NO318784B1 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo{2,3-d)pyrimidinforbindelser samt anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser som er inhibitorer av proteintyrosinkinaser, så som enzymet janus kinase 3 (nedenfor også referert til som JAK3) og som følgelig er

nyttige i terapi som immunsuppresive midler for organtransplantater, lupus,

multipel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre indikasjoner hvor immunsuppresjon vil være ønskelig.

JAK3 er et medlem av janusfamilien av proteintyrosinkinaser. Til tross for at de andre medlemmene av denne familien blir uttrykt av vesentlig alle vev, er JAK3-ekspresjon begrenset til hematopoetiske celler. Dette er i samsvar med dets vesentlige rolle ved signalisering gjennom reseptorene for IL2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15 ved ikke-kovalent assosiasjon av JAK3 med gammakjeden som er felles for disse multikjedereseptorene. XSCID-pasientpopulasjoner er blitt identifisert med betydelige reduserte nivåer av JAK3-protein eller med genetiske defekter i den vanlige gammakjeden og hvor dette tyder på at immunsuppresjon bør være resultat av blokkeringssignalering gjennom JAK3-reaksjonsveien. Dyrestudier har foreslått at JAK3 ikke bare spiller en kritisk rolle i B- og T-lymfocyttmodning, men at JAK3 er konstitutivt nødvendig for å opprettholde T-cellefunksjonen. Modulering av immunaktiviteten gjennom denne nye mekanismen kan vise seg å være nyttig for behandling av T-celleproliferative forstyrrelser, så som avstøtning av transplantat og autoimmune sykdommer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse ifølge formel

eller dens farmasøytisk akseptable salt derav, hvori R<1> er en gruppe kjennetegnet ved at den har formel:

eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori

R<1> er en gruppe ifølge formelen

hvori

Y er 0,1 eller 2;

R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Cz-Cejalkenyl, hvori alkyl og alkenylgruppene er eventuelt substituert med hydroksy, (d-C4)alkoksy, ((Ci-C6)alkyl)2amino eller (CrC6)acylamino; eller R4 er (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med hydroksy;

R<5> er valgt fra gruppen bestående av (C3-Ci0)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med 1-5 hydroksy, (d-Ce)alkyl, (d-Ce)-alkoksy, (d-C6)acyl, amino(Ci-C6)alkyl, (d-C6)alkoksy-CO-NH, (d-C6)alkylamino-CO-, (C2-C6)alkenyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, trifluormetyl, (Ci-C6)acylamino, (d-C6)acylamino(d-C6)alkyl, R15R<16>N-CO-(d-C6)alkyl, (d-C6)alkyl-S(0)m, hvori m er 0,1 eller 2, og hver R<15> og R<16> er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller R5 er R<M>(C3-do)cykloalkyl, hvori R<14> er (C2-C9)heterocykloalkyl, (d-Ce)-acylpiperazino, (d-C6)acylpiperidyr,

eller R5 er en gruppe ifølge formelen

hvori

w er 0, 1 eller 2;

xerO, 1,2 eller 3;

R2 og R<3> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, {CrC6)alkyl eller (C6-Ci0)aryl, hvori arylgruppen er eventuelt substituert med 1- 3 halogen, (Ci-C6)alkyl, karboksy, karboksy(CrC6)alkyl;

med den forutsetningen at sp<2> og sp-karboner til alkenyl eller alkynyl ikke kan være substituert med hydroksy eller amino;

med den forutsetningen at (C3-Cio)cykloalkylgruppen til R<5> inneholder ingen nivåer med umetning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge formel I. Syrer som blir anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av ovennevnte baseforbindelser ifølge oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syréfosfat, acetat, laktat, citrat, syrecitrat, tartrat, bitartrat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat (dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)salter).

Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. Kjemiske baser som kan bli anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelsene ifølge formel I som er sure av natur, er de som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer så som alkalimetallkationer (f.eks. kalium og natrium) og jordalkaliske metallkationer (f.eks. kalsium og magnesium); ammonium eller vann-oppløselige aminaddisjonssalter slik som N-metylglukamin-(meglumin) og lavere alkanolammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.

Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, innbefatter, dersom ikke annet er angitt, mettede énverdige hydrokarbon rester med lineære, forgrenede eller cykliske grupper eller kombinasjoner derav.

Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri, innbefatter O-alkylgrupper hvori "alkyl" er definert ovenfor.

Betegnelser "halogen", som anvendt heri, innbefatter, dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde dobbeltbind inger. Når slike bindinger er tilstede kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere som cis- og trans-konfigurasjoner og som blandinger derav.

Dersom ikke annet er angitt kan alkyl og alkenylgruppene referert til heri, samt alkylgruppene til andre grupper referert til heri (f.eks. alkoksy) være lineære eller forgrenede og de kan også være cykliske (f.eks. cykloalkyl, cyklobutyl, cykloheksyl eller cykloheptyl) eller være lineære eller forgrenede og inneholde cykliske grupper. Dersom annet ikke er angitt, innbefatter halogen, fluor, klorin, brom og jod.

(C3-Cio)cykloalkyl, når anvendt heri, refererer til cykloalkylgrupper inneholdende 0-2 nivåer med umetning så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, 1,3-cykloheksadien, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3.2.1]oktan, norbornanyl, osv.

(CrCgJheterocykoalkyl, når anvendt heri, refererer til pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oksiranyl, metylendioksyl, kromenyl, isoksazolidinyl, 1,3-oksazolidin-3-yl, isotiazolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, tiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, kromanyl, osv. Fagfolk innenfor dette området burde forstå at koplingen til nevnte (C^CgJheterocykloalkylringer er gjennom et karbon eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.

Forbindelser med formel (I) kan bli administrert i en farmasøytisk akseptabel form enten alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyr-immunsystem eller med antiinflammatoriske midler. Disse midlene kan innbefatte, men er ikke begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune elle Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoksyspergualin, mycofenolat (f.eks. Cellcept), azatioprin (f.eks. Imuran), daclizumab (f.eks. Zenapax, OKT3 (f.eks. Orthoclone), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroksikam, og antiinflammatoriske steroider (f.eks. prednisolon eller deksametason). Disse midlene kan bli administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller forskjellig administreringsvei, og ifølge samme eller forskjellige administreringsskjemaer ifølge standard farmasøytisk praksis.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter alle konformasjonsisomerer (f.eks. cis- og trans-isomerer) og alle optiske isomerer av forbindelsen ifølge formel I (f.eks. enantiomerer og diastereomerer), såvel som racemiske, diastereomeriske og andre blandinger av slike isomerer.

Foretrukne forbindelser ifølge formel I innbefatter de hvor R<1> er NR<4>R<5>.

Andre foretrukne forbindelser ifølge formel I innbefatter de hvori R<4> er

hydrogen(C<i-C6)-alkyt, (C2-Ce)alkenyl, hvori alkyl og alkynylgruppene er eventuelt substituert med hydroksy, ((C-i-CeJalkylfeamino eller (Ci-Cejacylamino; eller R<4> er (C3-Ci0)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substiutert med hydroksy.

Andre foretrukne forbindelser ifølge formel I innbefatter de hvori R<5> er (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med 1-5 av hydroksy, trifluormetyl, (Ci-C6)alkyl, hydroksy(CrC6)alkyl, (CrC6)acyl, (Cr C6)acylamino, (Ci-C6)alkoksy-CO-NH, (C2-C6)alkenyl, halogen(CrC6)alkyl eller (Ci-CeJ-acylaminofCrCeJalkyl.

Andre foretrukne forbindelser ifølge formel I innbefatter de hvori R<2> og R<3 >hver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen eller (C6-Cio)aryl.

Spesifikt foretrukne forbindelser ifølge formel I innbefatter følgende: 2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykoheksyl}-propan-2-ot;

2-{3-[(2-hydroksy-etyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-4-metyl-cykloheksyl}-propan-ol;

2-[(5-isopropenyl-2-metyl-cykloheksyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-aminoj-etanol;

2-{4-metyl-5-[metyl-(7H-pyrrolo[2T3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykloheks-3-enyl}-propan-2-ol;

2-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metylcykto-heksyl}-propan-2-ol;

(2-etyM-isopropenyl-cyklopent^ amin;

2-{3-etyl-4-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyklopentyl}-propan-2-ol;

2-{3-etyl-4-[(2-hydroksy-etyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykIopentyl}-propan-2-ol;

2-[(2-etyl-4-isopropenyl-cyklopentyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-etanol;

(5-(S)-isopropenyl-2-metyl-cykloheksyl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-4-yl)-amin.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lu pus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteintyrosinkinase eller janus kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effekt i slike forstyrrelser eller ved slike tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteintyrosinkinase eller januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyr-immunsystem eller med antiinflammatoriske midler, effektive i slike forstyrrelser eller tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosin-kinaser eller janus kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantasjonsavstøtning, lu pus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes, og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astmo, topisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosonkinaser eller janus kinase 3 (JAK3)

i et pattedyr, inkludert et menneske.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.

Følgende reaksjonsskjemaer illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Dersom ikke annet er angitt, er R<1>, R2 og R<3> i reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger som definert ovenfor.

I reaksjon 1 ifølge skjema 1 blir4-kloropyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XVI, hvori R er benzensulfonyl eller benzyl, ved behandling av XVII med benzensulfonylklorid, benzylklorid eller benzylbromid i nærvær av en base, så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat og et polart aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller

tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur mellom omtrent 0°C og til omtrent 70°C, fortrinnsvis omtrent 30°C, i en tidsperiode mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 2 timer.

I reaksjon 2 ifølge skjema 1 blir 4-kloropyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVI omdannet til tilsvarende 4-aminopynolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelse ifølge formel XV ved kopling av XVI med et amin ifølge formel HNR<4>R<5>. Reaksjonen blir utført i et alkoholoppløsningsmiddel, så som tert-butanol, metanol eller etanol, eller andre organiske løsningsmidler med høyt kokepunkt så som dimetylformamid, 1,4-dioksan eller 1,2-dikloretan ved en temperatur mellom omtrent 60°C til omtrent 120°C, fortrinnsvis omtrent 80°C. Typiske reaksjonstider er mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 16 timer.

I reaksjon 3 ifølge skjema 1 blir fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen ifølge formel XV, hvori R er benzensulfonyl, for å tilveiebringe tilsvarende forbindelse ifølge formel I, utført ved behandling av XV med en alkalibase, så som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, i et alkoholoppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol, eller blandede løsningsmidler, så som alkohol, tetrahydrofuran eller alkohol/vann. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 15 minutter til omtrent 1 time, fortrinnsvis 30 minutter. Fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen ifølge formel XV, hvori R er benzyl, blir utført ved behandling av XV med natrium i ammoniakk ved en temperatur på omtrent -78°C i en tidsperiode på mellom omtrent 15 minutter til omtrent 1 time.

I reaksjon 1 ifølge skjema 2 blir4-kloropyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XX1, hvori R er hydrogen eller benzensulfonat, omdannet til 4-klor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XX, hvori Y er klor, brom eller jod, ved omsetning av XXI med N-klorsuksinimid, N-bromsuksinimid eller N-jodsuksinimid. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp, i kloroform, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omrent 1 time. Alternativt, i reaksjon 1 i skjema 2, blir 4-kloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin ifølge formel XXI hvori R er hydrogen, omdannet til tilsvarende 4-klor-5-nitropyrrolo[2,3-djpyrimidinforbindelse ifølge formel XX, hvori Y er nitro, ved omsetning av XXI med salpetersyre i svovelsyre ved en temperatur på mellom omtrent -10°C til omtrent 10°C, fortrinnsvis omtrent 0°C, i en tidsperiode på mellom omtrent 5 minutter til omtrent 15 minutter, fortrinnsvis omtrent 10 minutter. Forbindelsen ifølge formel XXI, hvori Y er nitro, blir omdannet til tilsvarende 4-klor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin ifølge formel XX, hvori Y er amino, ved omsetning av XXI under forskjellige betingelser kjent for fagfolk innenfor dette område, så som palladiumhydrogenolyse eller tinn(IV)klorid og saltsyre.

I reaksjon 2 ifølge skjema 2 blir4-klor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelsen ifølge formel XX, hvori R er hydrogen, omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XIX hvori R2 er (Ci-C6)alkyl eller benzyl ved behandling av XX med N-butyllitium, ved en temperatur på omtrent -78°C, og omsetning av dianion-mellomproduktet dannet på denne måten med et alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur på mellom omtrent -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur. Alternativt blir dianionet dannet på denne måten omsatt med molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-5-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XIX, hvori R2 er hydroksy. Forbindelsen ifølge formel XX, hvori Y er brom eller jod og R er benzensulfonat, blir omdannet til forbindelsen ifølge formel XIX, hvori R2 er (ce-Ci2)aryl eller vinyl, ved behandling a XX med N-butyllitium, ved en temperatur på mellom omtrent -78°C, etterfulgt av tilsetning av sinkklorid, ved en temperatur på omtrent -78°C. Tilsvarende organosink-mellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt med aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom 50°C til omtrent 80°C, fortrinnsvis omtrent 70°C, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 32 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time.

I reaksjon 3 ifølge skjema 2 blir forbindelsen ifølge formel XIX omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XVI ved omsetning av XIX med N-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller natriumhydrid, ved en temperatur på omtrent -78°C, i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Det anioniske mellomproduktet dannet på denne måten blir videre omsatt med (a) alkylhalid eller benzylhalid, ved en temperatur på mellom omtrent -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis -78°C, når R3 er alkyl eller benzyl; (b) et aldehyd eller keton ved en temperatur mellom omtrent -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis - 78°C, når R<3> er alkoksy; og (c) sinkklorid ved en temperatur mellom omtrent -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis -78°C, og tilsvarende organosink-mellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt med aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Resulterende reaksjonsblanding blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 50°C til omtrent 80°C, fortrinnsvis omtrent 70°C, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time. Alternativt blir anionet dannet på denne måten omsatt med et molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-6-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVI, hvori R3 er hydroksy.

I reaksjon 1 ifølge skjema 3 blir 4-kloropyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XXI omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XXII, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 ifølge skjema 2.

I reaksjon 2 ifølge skjema 3 blir forbindelsen ifølge formel XXII omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XVI, ifølge prosedyrene beskrevet ovenfor i reaksjonene 1 og 2 ifølge skjema 3.

I reaksjon 1 ifølge skjema 4 blir 4-kloropyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XX omdannet til tilsvarende 4-aminopyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelse ifølge formel XXIV, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 2 i skjema 1.

I reaksjon 2 ifølge skjema 4 blir 4-amino-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelsen ifølge formet XXIV, hvori R er benzensulfonat og Z er brom eller jod, omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XXII ved omsetning av XXIV med (a) arylborsyre, når R<2> er aryl, i et aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av en katalytisk mengde palladium (0) ved en temperatur mellom omtrent 50°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis omtrent 70°C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 12 timer; (b) alkyner, hvor R<2> er alkynyl, i nærvær av en katalytisk mengde kobber(l)jodid og palladium (0), og et polart løsningsmiddel, så som dimetylformamid, ved romtemperatur, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 5 timer, fortrinnsvis omtrent 3 timer; og (c) alkener eller styrener, når R<2 >er vinyl eller styrenyl, i nærvær av en katalytisk mengde palladium i dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom omtrent 80°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis omtrent 100°C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 48 timer.

I reaksjon 3 ifølge skjema 4 blir forbindelsen ifølge formel XXII omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XV, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 ifølge skjema 2.

I reaksjon 1 ifølge skjema 5 blir 4-kloropyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XVI, hvori R er som definert ovenfor, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 1 ifølge skjema 1.

I reaksjon 2 ifølge skjema 5 blir4-kloropyrrolo[2.3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVI omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XXV ved kopling av XVI med en forbindelse ifølge formelen R<9>OH, i nærvær av natriumhydroksid. Reaksjonen blir utført i et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, og oppvarmet til tilbakeløp i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 4 timer, fortrinnsvis omtrent 3 timer. Fjerning av beskyttelsesgruppen blir utført ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 ifølge skjema 1.

I reaksjon 1 ifølge skjema 6 blir 4-kloropyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen ifølge formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse ifølge formel XVI ved kopling av XVII med en forbindelse ifølge formelen SR<9>, i nærvær av kaliumtert-butoksid og et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Den resulterende reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i en tidsperiode på mellom omtrent 2,5 timer til omtrent 5 timer, fortrinnsvis omtrent 3,5 timer. Forbindelsen ifølge formel XXVI kan bli ytterligere omsatt med et oksideringsmiddel kjent for fagfolk innenfor dette område, så som hydrogenperoksid, okson, 3-klorperoksybenzosyre ellertert-butylperoksid, fora danne tilsvarende 4- R<9> sulfinylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin eller 4- R<9 >sulfonpyrroloforbindelser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur har , evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter kun omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter av baseforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir lett fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgt mineral eller organisk syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdampning av løsningsmiddelet blir ønsket fastsalt oppnådd. Ønsket syresalt kan også blir presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral eller organisk syre.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur har evnen til å danne basesalter med forskjellige farmakologiske akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter og spesielt natrium og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Kjemiske baser som blir anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske basesalter med sure forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmakologiske akseptable kationer så som natrium, kalium, kalsium og magnesium osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskede farmakologiske akseptable kationer, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også bli fremstilt ved en blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksid sammen, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle blir støkiometriske mengder av reagensene fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli formulert på konvensjonell måte ved anvendelse av en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dermed bli formulert for oral, bu kal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller innånding. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert for vedvarende frigjøring.

For oral administrering inntar de farmasøytiske sammensetningene form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable eksipienter så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose; fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); oppløsningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykolat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tabletter kan bli belagt ifølge metoder som er velkjente innenfor fagområdet. Flytende preparater for oral administrering kan f.eks. være i form av løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan bli presentert som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan bli fremstilt ved konvensjonelle metoder med farmasøytiske akseptable additiver så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenerte spisbare fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasia); ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeholdige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).

For bukkal administrering kan sammensetningen være i form av tabletter eller piller formulert på konvensjonell måte.

Aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert ved anvendelse av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan blir presentert i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller flerdosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for gjenoppretting med en egnet bærer, f.eks., sterilt pyrogen-fritt vann, før bruk.

De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert i rektale sammensetninger så som suppositorier eller retensjonsenemaer, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser så som kakaosmør eller andre glycerider.

For intranasal administrering eller administrering ved inhalering, blir de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig levert i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpespraybeholder som blir trykket eller pumpet av pasienten eller som en aerosolspray-presentasjon fra en trykkbelastet beholder eller en forstøver, ved anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass. Når det gjelder en trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykkbelastede beholderen eller forstøveren kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelsen. Kapsler og beholdere (dannet f.eks. fra gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan bli formulert inneholdende en pulverformig blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverformet base så som laktose eller stivelse.

En foreslått dose av de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstander referert til ovenfor (f.eks. reumatoid artritt), er 0,1 til 1000 mg av den aktive ingrediensen pr. enhetsdose som f.eks. kan bli administrert 1-4 ganger pr. dag.

Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene referert til ovenfor (f.eks. astma) i et gjennomsnittlig voksent menneske, er fortrinnsvis arrangert slik at hver oppdelte dose eller puff av aerosol inneholder 20 ug til 1000 u,g av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Total daglig dose med en aerosol er innenfor området 0,1 mg til 1000 mg. Administreringen kan være flere ganger daglig, f.eks. 2, 3,4 eller 8 ganger, med f.eks. 1, 2 eller 3 doser hver gang.

En forbindelse ifølge formel I administrert i en farmasøytisk akseptabel form enten alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyr-immunsystem eller med antiinflammatoriske midler, midler som kan innbefatte, men som ikke er begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune eller Neoral, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoksyspergualin, mycofenolat (f.eks. Celicept, azatioprin (f.eks. Imuran), daclizumab (f.eks. Zenapax), OKT3 (f.eks. Orthoclone), AtGam, aspirin, acctaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam, og antiinflammatoriske steroider (f.eks. prednisolon eller deksametason); og slike midler, kan bli administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller annen administreringsvei, eller ifølge samme eller forskjellige administreringsskjemaer ifølge standard farmasøytisk praksis.

FK506 (Tacrolimus) blir gitt oralt med 0,10-0,15 mg/kg kroppsvekt, hver 12. time, i løpet av de første 48 timene postoperativt. Doser blir registrert ved serum Tacrolimus ved nivåene.

Cyklosporin A (sandimmun oral eller intravenøs formulering, eller Neoral, oral løsning eller kapsler) blir gitt oralt med 5 mg/kg kroppsvekt, hver 12. time i løpet av 48 timer postoperativt. Dosen blir registrert ved blod cyklosporin A gjennom nivåer.

De aktive midlene kan bli formulert for vedvarende frigjøring ifølge metoder velkjente for fagfolk innenfor dette området. Eksempler for slike formuleringer kan finnes i US-patentene 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 og 3.492.397.

Evnen som forbindelsene ifølge formel l eller deres farmasøytisk akseptable salter har til å inhibere janus kinase 3 og følgelig demonstrere deres effektivitet for behandling av forstyrrelser eller tilstander kjennetegnet ved janus kinase 3 er vist i følgende in vitro analysetester.

Biologisk analyse

JAK3 ( JH1:GST) enzymatisk analyse

JAK3 kinaseanalyse anvender et protein uttrykt i baculovirus-infiserte SF9-celler (et fusjonsprotein av GST og den katalytiske domenen til human JAK3) renset ved affinitetskromatografi på glutation-sepaharose. Substratet for reaksjonen er poly-glutaminsyre-tyrosine (PGT (4:1), Sigma-katalog nr. P0275), belagt på Nunc Maxi Sorp-plater med 100 (ag/ml over natt ved 37°C. Morgenen etter belegging blir platene vasket tre ganger og JAK3 blir tilsatt til brønnene inneholdende 100 ul kinasebuffer (50 mM HEPES, ph 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2) + 0,2 nM ATP + 1 mM Na ortovanadate). Reaksjonen forløper i 30 minutter ved romtemperatur og skålene blir vasket tre ytterligere ganger. Nivå av fosforylert tyrosin i en gitt brønn blir kvantifisert ifølge standard ELISA-analyse ved anvendelse av et anti-forsfotyrosin antistoff (ICN PY20, kat. nr. 69-151-1).

DND 39/ IL- 4 cellulær analyse for JAK3 kinaseinhibitorer

DND 39/IL-4 analyse blir konstruert for å finne inhibitorer av JAK3 kinaseaktiviteten som vil prime kandidater for immunosuppresiv og/eller allergi. Analysen anvender en B-cellelinje betegnet DND39 hvor luciferasegenet er drevet av kimlinjen IgE-promotor stabilt integrert inn i et av kromosomene. Når disse cellene er stimulerte med IL-4, fosforylerer kinase JAK3 som er assosiert med IL-4-reseptoren, signaltransduser STAT6. STAT6 bindes deretter til kimlinje IgE-promoteren og begynner transkripsjon av luciferasegenet Luciferase blir målt i et glycat av disse cellene ved anvendelse av Promega luciferaseanalyse-reagenssystemet.

Anmerkning: DND39-cellene blir dyrket i RPM11640 supplementet med 10% varmeinaktivert FCS, 2mM L-glutamin, og 100 enheter/ml Pen./Strep. Cellene blir opprettholdt fra 1x10<5> til 1x10<6> celler/ml. Splittet til 1x105 på fredag, og cellene vil være omtrent 1x10<6> på mandag. Deretter splitting 1:2 i løpet av uken som holder 200 ml i en flaske etter behov.

3x10<5> DND39-cellene blir sådd ut i 100 ul RPMI 1640 supplementert med 1% varmeinaktivert FCS, 2 mM L-glutamin, og 100 enheter/ml Pen./Step. i en 96-brønns Vee-bunnpiate (Nunc). Forbindelsene blir fortynnet i serie 1:2 i DMSO begynnende ved 4 mM til 1,9 uM. I en 96-brønns polypropylenplate ved bytting av tupper etter hver fortynning. Deretter blir 5 ul av hver fortynning tilsatt til 500 ul RPMI/1% serum i en 96-rørs rekke. 125 ul av fortynninger av forbindelsen blir tilsatt til cellene og inkubert ved 37°C, 5% C02 i 1 time. Etter en time blir 25 ul 25 ng/ml IL-4 tilsatt til cellene og blandet. Sluttkonsentrasjon av IL-4 er 2,5 ng/ml og sluttkonsentrasjon av forbindelsen er fra 20 uM til 156 nM. Cellene blir deretter inkubert over natten i 16-18 timer. Skålen blir deretter sentrifugert ved 2500-3000 rpm i en bordsentrifuge i 5 minutter. Kultursupernatanten blir forsiktig fjernet ved utsuging med en 8-brønns maifold. 100 ul PBS med kalsium og magnesium blir

tilsatt til de pelleterte cellene. Cellene blir resuspendert i PBS og overført til en Packard med OptiPlate. 100 ul Packards LucLite-reagens blir tilsatt til brønnene av OptiPlate.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene. Smeltepunktene er ukorrigerte. NMR-data er angitt i deler pr. million (5) og er referert til deuterium-lokksignaletfra prøveoppløsningsmiddelet (deuteriokloroform dersom ikke annet er angitt). Kommersielle reagenser blir anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetrahydrofuran. DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Lavoppløsningsmassespektre (LRMS) ble registrert på enten en Hewlett Packard 5989, som anvender kjemisk ionisering (ammonium), eller en Gisons (eller mikromasse) atmosfæretrykk kjemisk ioniserings (APCI) plattform som anvender en 50/50 blanding av acetonitril/vann med 0,1% maursyre som ioniseringsmiddel. Rom- og omgivelsestemperatur refererer til 20-25°C.

EKSEMPEL 1

Cvkloheksvl- metvl( 7H- pvrrolor2, 3- dTpvrimidin^- vl) amin

METODE A

Cykloheksyl- metyl- amin

Til en løsning av cykloheksan (98 mg/1 mmol) og eddiksyre (120 mg/2 mmol) oppløst i 2,0 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt 2,0 ml av en 2 M løsning av metylamin i metanol og resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 41. Polymerbåret borhydrid (1 g/2,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 11 og deretter filtrert og konsentrert til tørrhet i vakuum, som ga 66 mg (40%) av tittelforbindelsen som acetatsalt. H NM R (400 MHz)(CD3OD) 8: 1,17-1,37 (m, 5H), 1,67 (brd, 1H, J=12,5 Hz), 1,83 (brd, 2H, J=18,7 Hz), 1,86 (s, 3H), 2,04 (br d, 2H, J=10,2 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 1H).

METODE B

Cvkloheksvl- metvl-( 7H- pvrrolor2, 3- dlpyrimidin- 4- vn- amin

En blanding av 200 mg (1,30 mmol) 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (fremstilt ifølge metoden til Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1960), 82,131), produktet fra metode A (589 mg/5,21 mmol) og 3 ml tert-butanol ble omrørt i et forseglet rør ved 100°C i 241. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann, surgjort til pH 1 med 1 N Hel (aq), vasket to ganger med dietyleter (eter) og gjort basisk til pH 14 med 1 N natriumhydroksid (NaOH). Det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket i vakuum for oppnåelse av 263 mg (88%) av tittelforbindelsen. Smp. 177-180°C. <1>H NMR(400 MHz, CDCI3): 8 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-1,63 (m, 4H), 1,73 (brd, 1H, J=13,3 Hz), 1,83-1,90 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 10,6 (br, 1H). LRMS: 231 (M+1).

Tittelforbindelsene ifølge eksemplene 2-84 ble fremstilt ifølge en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 2

Benzvl- etvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin Benzyletylamin. Smp. 170-172°C; LRMS: 252,3.

EKSEMPEL 3

Metvl-( S)- 2- fenvl- etvh- ( 7H- pyrrolor2. 3- dlpvrimidin^- vll- amin Metyl-(S)-1-fenyletylamin. Smp.: 131°C; LRMS: 253.

EKSEMPEL4

Cvklopentvl- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin^ 4- vlVamin Cyklopentylmetylamin. LRMS: 217,3.

EKSEMPEL 5

Allvl- cvkloheksvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin" 4- vh- amin Allylcykloheksylamin. LRMS: 257.

EKSEMPEL 6

Allyl- cyklopentyl-( 7H- pyrrolo[ 2. 3- d] pvrimidin- 4- vl)- amin Allylcyklopentylamin. Smp. 173-175°C. LRMS: 243.

EKSEMPEL 7

AIM- cvklopentvl-( 7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVamin Cykloheksyletylamin. LRMS: 245,3.

EKSEMPEL 8

f1- cvkloheksvl- etvh- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin (l-cykloheksyletyl)metylamin. LRMS: 259,4.

EKSEMPEL 9

Cvkloheptvl- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVamin Cykloheptylmetylamin. Smp. 177-178°C. LRMS: 245,3.

EKSEMPEL 10

Cvklooktvl- metvl- f7H- pyrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vn- amin Cyklooktylmetylamin. Smp. 188-189°C. LRMS: 259,4.

EKSEMPEL 11

Metvl- f3- metvl- cvkloheksvn- f7H- pvrrolor2. 3- d1pyirmidin- 4- vn- amin Metyl-(3-metylcykloheksyl)amin. LRMS: 245,3.

EKSEMPEL 12

Metvl- f4- metvl- cvkloheksvh- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- amin Metyl-(4-metylcykloheksyl)-amin. LRMS: 245,3.

EKSEMPEL 13

Metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvirmidin- 4- vl)- f3. 3. 5- trimetvl- cvkloheksvl)- amin Metyl-(3,3,5-trimetylq^kloheksyl)-amin. LRMS: 273,4.

EKSEMPEL 14

Cvkloheptvl- etvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vlVamin Cykloheptyletylamin. Smp. 168-169°C. LRMS: 259,4.

EKSEMPEL15

Cvklooktvl- etvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- amin Cyklooktyletylamin. Smp. 155-156°C. LRMS: 273,4.

EKSEMPEL 16

ri-( 4- klor- fenyl)- propyll- met^

[1-(4-klorfenyl)-propyl]metylamin. LRMS: 301,7.

EKSEMPEL 17

[ 2-( 2- metoksy- fenyl)- 1- metyl- ety^^

[2-(2-metoksy-fenyl)-1-metyl-etyl]-metylarnin. LRMS: 297,4.

EKSEMPEL 18

( Dekahvdro- naftalen- 1- vh- metvl-( 7H- pvr^^ Dekahydronaftalen-1-yl-metylamin. LRMS: 285,4.

EKSEMPEL 19

Cyklodekyl- metyl-( 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amin Cyklodekylmetylamin. LRMS: 287,1.

EKSEMPEL 20

Cyklononyl- metvl-{ 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amin Cyklononylmetyl. LRMS: 273,1.

EKSEMPEL 21

2- rcyklopentyl-( 7H- pyirolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amino1- etanol 2-cyklopentylaminoetanol. Smp. 156-158°C. LRMS: 247,3.

EKSEMPEL 22

Cvklohept\ d-( 2- metoksv- etv0- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vtVamin Cykloheptyl-(2-metoksy-etyl)amin. LRMS: 289.

EKSEMPEL 23

Cvkloheptvl- cvklopropvl- f7H- pvrrolof2, 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin Cykloheptyl-cyklopropylamin. LRMS: 271,4.

EKSEMPEL 24

CvklohepWI- cvklopropvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vl)- amino1- etøno Cykloheksylaminoetanol. Smp. 200-201°C. LRMS: 261,3.

EKSEMPEL 25

Cvklooktvl-( 2- metoksv- etvl)- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- amin Cyklooktyl-(2-metoksy-etyl)amin. LRMS: 303.

EKSEMPEL 26

sec- butvl- metvl- f7H- pyrrolor2, 3- dlpvrimidin- 4- vl)- amin sec-butyl-metylamin. Smp. 146-148°C. LRMS: 205.

EKSEMPEL 27

2- rmetvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vl)- aminp1- 1- fenyl- propan- 1- ol 2-metyl-1-fenyl-propan-1-ol. LRMS: 283, 265.

EKSEMPEL 28

r2- f4- klor- fenoksvV1- meWI- etvn- meWI- f7H- pvrrolor2. 3- d1pyrimidin- 4- yl)- amin [2-(4-klorfenoksy)-1-metyletyl]-metylamin. Smp. 139-141°C. LRMS: 319, 317, 189.

EKSEMPEL 29

N- cvkloheksvl- N\ N'- dimetvl- N- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVpix>pan- 1. 3- dia N-cykloheksyl-^.N<->dimetylpropan-I.S-diamin. LRMS: 302,4.

EKSEMPEL 30

N-( 2- rcvkoheksvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vO- aminp1- etvl)- acetamid N-cyktoheksylaminoetylacetamid. LRMS: 302,4. N-

EKSEMPEL 31

2- fcvkloheptvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amino1- etanol 2-cykloheksylaminoetanol. Smp. 69-72°C. LRMS: 275,4.

EKSEMPEL 32

2- rcvk1ookWI-( 7H- pvrrolof2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- aminol- etanol 2-cyklooktylaminetanol. Smp. 66-77°C. LRMS: 289,4.

EKSEMPEL 33

f3. 5- dimetvl- cvkloheksvl)- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vh- amin (3,5-dimetylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 259,4.

EKSEMPEL 34

2- fbenzvl- f7H- pvrrolor2. 3- d1pyrimidin- 4- vl)- amino1- etanol 2- benzylaminoetanol. LRMS: 269, 251.

EKSEMPEL 35

3-[ cyklopentyl-( 7H- pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin- 4- yl)- amino1- propan- 1- ol 3- cyklopentylamino-propan-1-ol. Smp. 162-164°C. LRMS: 261,3.

EKSEMPEL 36

3- rcvklohept^-( 7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 4- vl)- amino1- propan- 1- ol 3-cykloheptylaminopropan-1-ol. Smp. 62-66°C. LRMS: 289,4.

EKSEMPEL 37

2- f( dekahvdro- naftalen- 2- v0- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVamino1- etanol 2-dekahydronaftalen-2-yl-aminoetanol. Smp. 75°C. LRMS: 315.

EKSEMPEL 38

2- ffetvl- propvh- f7H- pvrrolor2, 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amino1- etanol 2-(1-etytpropyl)aminetanol. Smp. 49-53°C. LRMS: 249,3.

EKSEMPEL 39

1-[ cykloheksyl-( 7H- pyrrolo[ 2, 3- dlpYrimidin- 4- yl)- amino]- butan- 2- ol Cykloheksylamino-butan-2-ol. LRMS: 289.

EKSEMPEL 40

Bicvklor2. 2. 11hept- 2- vl- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlDvrimidin- 4- vh- am BycykloE2.2.1]hept-2-yl-metylamin. LRMS: 243.

EKSEMPEL 41

2( SHrcvkloheksvl- f7H- pyrrolor^

2-{cykloheksylamin)metylcykloheksanol. LRMS: 329.

EKSEMPEL42

2( RHrcvkloheks>d-( 7H- pyrrolof2. 3- d1py^

2-(cykloheksylamin)metylcykloheksanol. LRMS: 329.

EKSEMPEL 43

f2- etvl- cvklopentvlVmetvl- f7H- pvrTolor2, 3- dlpyrimidin- 4- vlVamin (2-etylcyklopentyl)metylamin. LRMS: 287.

EKSEMPEL44

Cvklononvl- metvl- f7H- pyrrolor2. 3- d1pvrimidin^- vn- amin Cyklononylmetylamin. LRMS: 273.

EKSEMPEL 45

Metvl- f7H- Pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVf2. 4. 4- trimetvl- cvklopentvlVamin Metvl- 2. 4. 4- trimetvl- cvklopentvlVamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL46

f3- etvl- cvklopenWI)- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vn- amin (3-etyi-cyklopentyl)metylamin. LRMS: 245.

EKSEMPEL47

f2. 5- dimetvl- cvkloheksvlVmet\/ l- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin^- vh- amiri (2,5-dimetylcykloheksyl)metyl-amin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 48

( 3. 4- dimeM- cvkloheksvlVmet^

(3,4-dimetylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 49

f4- isopropvl- wkloheksvlVmetvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- am (4-isopropylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 273.

EKSEMPEL 50

( Dekahvdrc- naftalen- 1- vlVmetv^

(Dekahydronaftalen-l-yl)metylamin. LRMS: 285.

EKSEMPEL 51

f2. 2- dimetvl- cvkloheksvlVmetvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVamin (2,2-dimetylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 52

( 2- isopropyl- 5- meM- cvkloheksviym (2-isopropyl-5-metylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 287.

EKSEMPEL 53

Metvl-( 3- metvl- cvklopentvlV f7H- pvrrolor2. 3- dlpyirmidin- 4- vllamin Metyl-(3-metyl-cyklopenty1)amin. LRMS: 231.

EKSEMPEL 54 n- benzv)- piperidin- 4- vl)- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVa (1-benzylpiperidin-4-yl)metylamin. LRMS: 322.

EKSEMPEL 55

( 4- tert- butvl- cvkloheksvl)- metvl- f7H- pyrrolof2. 3- dlpvrimidin^- vl)- amin (4-tert-butylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 287.

EKSEMPEL 56

lndan- 1- vl- metvl- f7H- pvrrolor2, 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin lndan-1-yl-metylamin. LRMS: 265.

EKSEMPEL 57

f4- etvl- cvkloheksvlVmetvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlPvirmidin- 4- vlVamin (4-etylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 58

Metyl-( 7H- pyiTolo[ 2. 3- dlpyirmidin- 4^

Metyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)amin. LRMS: 279.

EKSEMPEL 59

Bicvklof3. 2. 11okt- 2- vl- metvl- f7H- Pvrrolo[ 2. 3<l1pvrimidin- 4- vl)- amiri Bicyklo[3.2.1]okt-2-yl-metylamin. LRMS: 257.

EKSEMPEL 60

Metvl- foktahvdro- 4. 7- metano- inden- 5- vlV ( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vl)- amin Metyl-(oktahydro-4,7-metano-inden-5-yl)amin. LRMS: 283.

EKSEMPEL 61

Bicvklor2. 2. 1lhept- 2- yl- metvl-( 7H- pyrrolor2. 3- d1pyirmidin^- yl)- amin Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-metylamin. LRMS: 243.

EKSEMPEL 62

( 5- klor- indan- 1- yl)- metyl- f7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- yl)- amin (5-klor-indan-1-yl)metylamin. LRMS: 299.

EKSEMPEL 63

Adamantan- 2- vl- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin Adamantan-2-yl-metylamin. LRMS: 283.

EKSEMPEL 64

( Dekahvdro- naftalen- 2- vlVmetvl-( 7H- p^

(Dekahydro-naftalen-2-yl)metylamin. LRMS: 285.

EKSEMPEL 65

f3. 5- dimetyl- cvkloheksvl)- meM^

(3,5-dimetylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 66

Bicvklor3. 3. 1lnon- 9- vl- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin^- vlVamin Bicyklo[3.3.1]non-9-yl-metylamin. LRMS: 271.

EKSEMPEL 67

( 1- isopropvl- 4- metvl- bicyklor3. 1. 0^^

<y>lVamin

(1-isopropyl-4-metylbicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-metylamin. LRMS: 285.

EKSEMPEL 68

Cvklobutvl- metvl- f7H- pyrrolof2. 3- dlpvrimidin" 4- vl>- amin Cycklobutylmetylamin. LRMS: 203.

EKSEMPEL 69

( 2. 2- dimetvl- cvklopentvl)- metvl-( 7H^^

(2,2-dimetyl-cyklopentyl)metylamin. LRMS: 245.

EKSEMPEL 70

4-[ metyl-( 7H- pyirolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amino1-c<y>kloheksankarboksvls<y>reet<y>lester 4-[metylamino]cykloheksankarboksylsyre. LRMS: 303.

EKSEMPEL 71

( 2- isoporpyl- 5- metvl- cvkloheksvl>m

2- isopropyl-5-metyl-cykloheksy1)metylamin. LRMS: 287.

EKSEMPEL 72

( 3. 3- dimeWI- cvkoheksvl)- metyl- f7H- pyrit) lof2. 3- d] pyrimidin- 4- vl)- a (3,3-dimetyl-cykloheksyl)metylamin. LRMS: 259.

EKSEMPEL 73

1fSHcvkloheksvl-( 7H- pviTolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVaminol- propan- 2- ol 1-[cykloheksylamino]-propan-2ol. LRMS: 275,4.

EKSEMPEL 74

1( R)- rcykloheksyl-( 7H- pyrrolof2. 3- d1pyrimidin- 4- yl)- amino1- porpan- 2- ol 1- [cykloheksylamino]-propan-2-ol. LRMS: 275,4.

EKSEMPEL 75

3- fcykloheksyl- f7H- pvrrolor2, 3- d1pvirmidin- 4- yl)- aminol- propan- 1. 2- diol 3-[cykloheksylamino]-propan-1,2-diol. LRMS: 291,4.

EKSEMPEL 76

2- r( dekahvdro- naftalen- 1- vl)- f7H- pvrrolor2, 3- dlpvrimidin^ 4- vl)- amino1- etanol 2- [(dekahydro-naftalen-1-yl)-amino]-etanol. LRMS: 315,4.

EKSEMPEL 77

{ 2- rcvkloheptvl-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvri butvlester

2-[(cyklohektylamino)etyl]karbamidsyre. LRMS: 374,5.

EKSEMPEL 78

Metvl-( 3- metyl- cvkloheksv0- ( 7H- pyrrolof2, 3- dlpvrimidin- 4- vlVamin Metyl-(3-metylcykloheksyl)amin. LRMS: 359,4.

EKSEMPEL 79

Metvl-( 2- metvl- cvkloheksvl)- ( 7H- pvrrolor2. 3- dlpyirmidin" 4- vn- amin Metyl-(2-metylcykloheksyl)amin. LRMS: 359,4.

EKSEMPEL 80

f2- etvl- cvkloheksvh- metvl- f7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVamin (2-etyl-cykloheksyl)metylamin. LRMS: 373,4.

EKSEMPEL 81

Metvl- f2- propvl- cykloheksvlH7H- pvrrolof2. 3- d1pyrimidin- 4- yl)- amin Metyl-(2-propylcykloheksyl)amin. LRMS: 387,4.

EKSEMPEL 82

( 2. 4- dimetyl- cykloheksyl)- metyl- f7H- pyrrolo[ 2. 3- d1pyrimidin- 4- yl)- amin (2,4-dimetylcykloheksyl)metylamin. LRMS: 373,4.

EKSEMPEL 83

Metyl-( 7H- pyrrolo[ 2. 3- d1pvrimidin- 4- yl)-( 2. 5. 5- trimetyl- cykloheksyl)- amin Metyl-(2,5,5-trimetylcykloheksyl)-amin. LRMS: 387,4.

EKSEMPEL 84

Metvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vlVf2. 2. 5. 54etrametvl- cvkloheksvlVamin Metyl-(2,2,5,5-tetrametylcykloheksyl)-amin. LRMS: 401.

EKSEMPEL 85

Cvkloheksvl- metvl- f6- fenyl- 7H- pvrrolor2, 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin Cykloheksylmetylamin.

METODE C

7- benzensulfonvl" 4- klor- 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin

I en flammetørket flaske under nitrogen ble 780 mg 60% natriumhydrid (19,5 mmol) i mineralolje tilsatt til 30 ml dimetylformamid (DMF) og resulterende

blanding ble avkjølt til 0°C. En løsning av 2,0 g (13,0 mmol) 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin i 10 ml DMF ble sakte tilsatt over en periode på 5 min. Reaksjonen ble omrørt i 10 min. hvorpå hydrogen (H2) -dannelsen opphørte. Benzensulfonylklorid (1,7 ml/13,0 mmol) ble tilsatt, reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 11. Vann ble tilsatt og resulterende presipitat ble filtrert og tørket i vakuum for oppnåelse av 3,4 g (89%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff. Smp. 163-167°C.

METODE D

7- ben2ensulfonyl- 4- klor- 6- fenyl- 7H- pyrrolo[ 2, 3- dlpyrimidin

I en flammetørket flaske under nitrogen ble 0,53 ml (3,79 mmol)

. diisopropylamin oppløst i 5 ml tetrahydrofuran (THF) og løsningen avkjølt til -78°C. n-butyllitium (3,75 mmol som en 2,5 M løsning i heksaner) ble tilsatt og resulterende blanding ble brakt til 0°C med kontinuerlig omrøring i 10 min. Reaksjonsblandingen ble påny avkjølt til -78°C og til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 1,0 g (3,40 mmol) av produktet fra metode C i 10 ml THF over en 10 min. periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 t ved -78°C hvorpå 8,2 ml (4,10 mmol) av en 0,5 M løsning av sinkklorid i THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt 1 t. Jodbenzen (0,46 ml/4,11 mmol) og en suspensjon av 197 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium i 2 ml THF ble tilsatt. Resultende blanding ble omrørt ved tilbakeløp i 31, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom diklormetan og vann. Det vandige laget ble gjort surt med 1 N HCI og ekstrahert to ganger med diklormetan. Diklormetanlagene ble kombinert, vasket med 1 N HCI og saltvann, tørket over magnesiumsulfat (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for oppnåelse av tittelforbindelsen. LRMS: 370, 372 (M+2).

METODE E

4- klor- 6- fenyl- 7H- pyrrolo[ 2. 3- d] pyrimidin

Produktet fra metode D ble løst opp i 10 ml THF og til denne løsningen ble det tilsatt 5,0 ml metanol og 1,0 g NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min., konsentrert i vakuum og fordelt mellom mettet vandig løsning av ammoniumklorid (NH4CI) og etylacetat. Det resulterende vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (1:5 etyl-acetat/heksan) for å oppnåelse av 0,59 g

(76%) av tittelforbindelsen som et svakt gult faststoff. Smp. 145°C. LRMS: 230, 232 (M+2).

METODE F

Cvkloheksvl- metvl-( 6- fenvl- 7H- pyrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- yl)- amin Produktet fra metode E (50 mg/0,218 mmol) ble omsatt med 0,12 ml N-metylcykloheksylamin (0,920 mmol) som beskrevet i metode B. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, metanol ble tilsatt og det resulterene presipitatet ble filtrert for tilveiebringelse av 7 mg (10%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8:1,18-1,25 (m, 1H), 1,47-1,66 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 4,74 (br, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J=7,9 Hz), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (M+1).

Tittelforbindelsen ifølge eksempel 86 ble fremstilt ifølge en metode som er analog med den som er beskrevet i eksempel 85.

EKSEMPEL 86

( 1H- indol- 5- vh-( 6- fenvl- 7H- pvrrolof2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin 1H-indolamin. LRMS: 326,4.

EKSEMPEL 87

Cvkloheksvl- metvl-( 6- metvl- 7H- pvrroloF2. 3- dl- amin Cykloheksytmetylamin.

METODE G

7- benzensulfonyl- 4- klor- 6- metvl- 7H- pvrrolo[ 2. 3- d1pyrimidin

Til en flammetørket flaske under N2 ble det tilsatt 0,57 ml (4,07 mmol) diisopropylamin og 5,0 ml tørr THF. Løsningen ble avkjølt til -78°C og 1,63 ml (4,08 mmol) av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksaner ble tilsatt. Resulterende blanding ble brakt tii 0°C og omrørt i 10 min. Etter avkjøling igjen av blandingen til -78°C ble en løsning av 1,0 g (3,40 mmol) av råproduktet fra metode C i 10 ml tørr THF tilsatt over en periode på 10 min. Resulterende blanding ble omrørt i 1 t hvorpå 0,28 ml (4,50 mmol) av jod metan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 21, stoppet med en mettet løsning av NH4CI og varmet til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 min., fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og avdampet i vakuum for oppnåelse av tittelforbindelsen. LRMS: 308, 310 (M+2).

METODE H

4- klor- 6- metvl- 7H- pyrrolor2. 3- dlpvrimidin

Produktet fra metode G ble avbeskyttet som beskrevet i metode E. Råproduktet ble renset ved triturering med heksaner overt diklormetan for å oppnå 250 mg (44%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Smp. 205°C. LRMS 168, 170 (M+2).

METODE I

Cvkloheksvl- metvl-( 6- metyl-( 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 4- yl)- amin Produktet fra metode H (50 mg/0,298 mmol) ble omsatt med 100 mg (0,883 mmol) N-metylcykloheksylamin som beskrevet i metode B. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som i metode B med unntagelse av at etylacetat ble anvendt istedenfor eter. Tittelforbindelsen (42 mg, 58% utbytte) ble oppnådd som et hvitt faststoff. Smp. 221°C dek. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,15-1,25 (m, 1H), 1,43-1,62 (m,4H), 1,73 (br s, 1H, J=13,7 Hz), 1,82-1,90 (m, 4H), 2,41 (d, 3H, J=0,8 Hz), 3,21 (s, 3H), 4,63 (brs, 1H), 6,20 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H). LRMS: 245 (M+1).

Tittelforbindelsen i eksempel 88 ble fremstilt ifølge en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 87.

EKSEMPEL 88

Cvkloheksvl-( 6- metvl- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vl)- amin Cykloheksylamin. LRMS: 231,3.

EKSEMPEL 89

4- cvkloheksv1oksv- f7H- pvrrolor2. 3- cnpvrimidin

METODE L

7- benzvM- klor-( 7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin

Til en omrørt løsning av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (250 mg/1,63 mmol) i 12 ml DMF ble det tilsatt 676 mg (4,89 mmol) kaliumkarbonat og resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Benzylklorid (310 mg/2,45 mmol) ble tilsatt og den nye blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 241 og deretter filtrert, konsentrert og resten ble renset ved silikagelkromatografi (3:1 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe 318 mg (80%) av tittelforbindelsen. LRMS: 244,1 (M+1).

METODE M

7- benzvl- 4- cvkloheksvloksv- 7H- Pvrrolor2. 3- dlpyrimidin

Til en flammetørket flaske under nitrogen ble det tilført 84 mg (2,10 mmol) 60% natriumhydrid i mineralolje og 3,0 ml THF og blandingen avkjølt til 0°C. Cykloheksanol (0,18 ml/1,70 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 5 min. En løsning av 102 mg (0,419 mmol) av produktet fra metode L i 1,0 ml THF ble tilsatt og blandingen oppvarmet tii tilbakeløp i 31. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 1 med 2 N HCI og konsentrert i vakuum. Resulterende rest ble deretter oppslemmet i etylacetat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for tilveiebringing av 76 mg (59%) av tittelforbindelsen som en olje. LRMS: 308 (M+1).

METODE N

4- cvkloheksvloksv- 7H- pyrrolor2, 3- dlpvrimidin

Til flytende ammoniakk (6,0 ml) ved -78°C ble det tilsatt 33 mg (1,43 mmol) natriummetall og resulterende mørkeblå løsning ble omrørt ved -78°C i 10 min. En løsning av 75 mg (0,244 mmol) av produktet fra metode M i 3,0 ml eter ble det dråpevis tilsatt over en periode på 5 min. Resulterende løsning ble omrørt ved - 78°C i 1 t, etterfulgt av slokking med tilsetning av 500 mg fast ammoniumklorid. Etter avdampning ved romtemperatur ble gjenværende faststoff triturert med 25 ml etylacetat inneholdende 1 ml eddiksyre i 11. Filtrering og konsentrering i vakuum ga råmateriale som ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (slikagel, 2:1 etylacetat/heksaner) for å danne 5 mg av tittelforbindelsen. <1>H NMR (400 MHz) (CDCI3) 6: 1,27-1,35 (m, 6H), 1,62-1,67 (m, 4H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J=3,2 Hz), 8,37 (brs, 1H). LRMD: 218,2 (M+1).

EKSEMPEL 90

METODE O

4- cvkloheksylsulfanvl- 7H- pyrrolo[ 2. 3- d) pyrimidin

Til en løsning av 100 mg (0,651 mmol) 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin oppløst i 3,0 ml THF ble det tilsatt 0,10 ml (0,818 mmol) cykloheksylmerkaptan og 100 mg (0,847 mmol) 95% kalium-tert-butoksid og resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3,51. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 1 med 2 N HCI og konsentrert i vakuum. Resten ble deretter fordelt mellom etylacetat og 1 N HCI. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, etylacetatlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og avdampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (1:3 etylacetat/heksaner) for å tilveiebringe 34 mg (22%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Smp. 162-163°C. <1>H NMR (400 MHz) d: 1,22-1,36 (m, 1H), 1,45-1,64 (m, 5H), 1,75-1,79 (m, 2H), 2,12-2,14 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 1H), 6,50 (d,1H, J=3,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,61 (s. 1H), 10,0 (br s, 1H). LRMS: 234 (M+1).

EKSEMPEL 91

5- klor- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin

METODE R

4. 5- diklor- 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin

4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (154 mg, 1,0 mmol) ble suspendert i 6,0 ml tørr diklormetan i en flammetørket flaske og til denne blandingen ble det tilsatt N-klorsuksinimid (147 mg, 1,1 mmol) i en porsjon. Resulterende blanding ble tørket ved romtemperatur i 181 hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble triturert med vann og isolert ved filtrering for tilveiebringing av 137 mg (72%) av tittelforbindelsen som et grått faststoff. Smp. 224-227°C (dek). LRMS: 188 (M+1).

METODE S

5- klor- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin

Produktet fra metode R (57 mg, 0,3 mmol) ble suspendert i 3,0 ml tert-butanol og.til denne løsningen ble det tilsatt piperidin (9 ul, 0,9 mmol) og resulterende system ble varmet ved tilbakeløp i 11. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt (4,0 ml). Løsningen ble justert til pH 1 med 1 N HCI og deretter vasket med eter. Det vandige laget ble fjernet og justert til pH 12 med 2 N NaOH. Løsningen ble deretter ekstrahert 2x15 ml med diklormetan og kombinerte organiske stoffer ble vasket med vann og deretter saltvann og tørket over MgS04. Avdampning av løsningsmidlet ga 45 mg av et gult faststoff som ble renset ved silikagelkromatografi (3:1 etylacetat/heksaner) for å tilveiebringe 23 mg (32%) av tittelforbindelsen som et lysegult faststoff. Smp. 170-172°C. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1,67-1,74 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (M+1).

Tittelforbindelsene ifølge eksemplene 92-94 ble fremstilt ved en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 91.

EKSEMPEL 92

5- klor- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVf3- etvnvl- fenvn- amin 3-(etynylfenyl)amin. Smp.: 250°C.

EKSEMPEL 93

( 5- klor- 7H- pvrrolo[ 2. 3- dlpvrimidin- 4- vn- cvkloheptvl- metvl- amin Cykloheptylmetylamin. Smp.: 152-153°C. LRMS: 279,8.

EKSEMPEL 94

( 5- klor- 7H- pyiTolo[ 2. 3- dlpyrimi^^ Cyklooktylmetylamin. Smp. 151-153°C. LRMS: 293,8.

EKSEMPEL 95

5- fenvl- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolof2. 3- d1pyrimidin

METODE T

5- brom^ 4- klor- 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin

Til en omrørt løsning av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol) oppløst i 75 ml kloroform ble det tilsatt 3,5 g (0,02 mol) N-bromsuksinamid og resulterende blanding ble tilbakestrømmet i 11. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitatet fjernet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi 4,1 g (89%) av tittelforbindelsen. <1>H NMR (400 MHz) (CDCI3) 5: 7,93 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,60 (s, 1H).

METODE U

7- benzensulfonyl- 5- brom- 4- klor- 7H- pyrrolor2, 3- d1pvrimidin

Til en oppslemming av produktet fra metode T (4,1 g/0,018 mol) i DMF (15 ml) og avkjølt til 0°C ble det tilsatt 1,0 g (0,025 mol) 60% natriumhydrid i mineralolje og resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 min. Benzensulfonylklorid ble tilsatt (3,2 g/0,018 mol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og omrørt i 21. Vann ble deretter tilsatt (15 ml) og resulterende faststoff fjernet ved filtrering og tørket i vakuum ved tilveiebringing av 5,9 g (89%) av tittelforbindelsen.

METODE V

7- benzensulfonvn- 5- brom- 4- piperidin- 1- vl- 7H- Pvrrolor2. 3- d1pvrimidin En blanding av 2,0 g (5,37 mmol) av produktet fra metode U og 1,1 g (13,4 mmol) piperidin i 10 ml tert-butanol ble oppvarmet med omrøring ved 60°C i 21. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom diklormetan (25 ml) og vann (25 ml). Diklormetanlaget ble tørket over natriumsulfat (Na2S04) og konsentrert til tørrhet i vakuum for tilveiebringing av 2,2 g (97%) av

tittelforbindelsen. <1>H NMR (400 MHz) (CDCI3) 5:1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3,57 (m, 4H), 7,53 (t, 2H, J=2,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7 (M+1).

METODE W

5- fenvl- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolof2. 3- dlpyrimidin

Til en omrørt løsning av produktet fra metode V (100 mg/0,237 mmol) i 1,0 ml dioksan ble det tilsatt 32 mg (0,261 mmol) fenylborsyre og 75 mg (0,356 mmol) tribasisk kaliumfosfat etterfulgt av 7 mg (0,006 mmol)

tetrakis/trifenylfosfin)palladium. Den resulterende blanding ble avgasset med nitrogen og omrørt ved 100°C i 481. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1,0 ml metanoll tilsatt etterfulgt av 50 mg NaOH og den nye blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11. Den resulterende blanding ble deretter fordelt mellom diklormetan og vann, diklormetanlaget ble tørket over MgS04 og konsentrert til tørrhet i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (2:1 etylacetat/heksaner) for tilveiebringing av 13 mg (20%) av tittelforbindelsen.

<1>H NMR (400 MHz)(CDCI3) 8: 1,33-1,34 (m, 4H), 1,43-1,44 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J=0,8 Hz), 8,42 (s, 1H). LRMS: 279,2 (M+1).

Tittelforbindelsene ifølge eksemplene 96-99 ble fremstilt ifølge en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 95.

EKSEMPEL 96

Cykloheksyl- metyl-( 5- fenyl- 7H- pyrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yl)- amin Cykloheksylmetylamin. Smp.: 200°C. LRMS: 307,4.

EKSEMPEL 97

Cvkloheksvl- f5-( 4- fluor- fenyl)- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4- vl1- metyl- amin Cykloheksylmetylamin. Smp.: 220°C. LRMS: 325,4.

EKSEMPEL 98

Bicvklor2. 2. 1lhept- 2- vl- f5- fenvl- 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vl)- amin Bicvklor2. 2. nhept- 2- vl- amin. LRMS: 305,4.

EKSEMPEL 99

[ 5-( 3- klor- fenyl)- 7H- pYrrolo[ 2. 3- dlpyrimidin- 4- yll- cykloheksyl- metyl- amin Cykloheksyl-metylamin. LRMS: 455,9.

EKSEMPEL 100

METODE X

4- DiDeridin- 1- vl- 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrirnidin- 7- karbonitril

Til en omrørt løsning av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-karbonitril (54 mg/0,3 mmol) (fremstilt ifølge metoden til Townsend, et al., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2102) suspendert i 3,0 ml tert-butanol ble det tilsatt piperidin (59 ul/0,60 mmol). Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2,51 og etter avkjøling til romtemperatur ble den overført til en skilletrakt og fortynnet med eter (20 ml). Løsningen ble ekstrahert 2x10 ml med 1 N HCI, det kombinerte vandige lag ble justert til pH 7 med 2 N kaliumhydroksid (KOH) -løsning som dannet et presipitat som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å tilveiebringe 29 mg (42%) av titelforbindelsen som et fargeløst faststoff. Smp. 209-211°C. <1>H NMR (400 MHz) (aceton-d6) 5: 1,72-1,74 (m, 6H), 3,72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). LRMS: 228 (M+1).

EKSEMPEL 101

5- etvnvl- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin

METODE Y

4- klor- 5- iod- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin

Til en omrørt løsning av 4-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (30 g/0,02 mol) oppløst i 80 ml kloroform ble det tilsatt 4,5 g (0,02 mol) N-jodsuksinimid og resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 11. Etter avkjøling til romtemperatur ble presipitatet fjernet ved filtrering og tørket under redusert trykk for tilveiebringing av 4,6 g (82%) av tittelforbindelsen.

METODE Z

7- benzensulfonvl- 4- klor- 5- iod- 7H- pyrrolor2, 3- dlpvrimidin Tittelforbindelsen ble fremstilt som tidligere beskrevet i metode U under anvendelse av produktet fra metode X for tilveiebringing av 5,4 g (80%) av materiale.

LRMS: 419,6 (M+1), 279,7.

METODE AA

7- benzensulfonyl- 5- jod- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i metode V og ved anvendelse av produktet fra metode Z for å produsere tittelforbindelsen. LRMS: 469 (M+1), 329,1.

METODE BB

7- benzensulfonvl- 4- piperidin- 1- vl- 54rietvlsilanvletvnvl- 7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin Til en flammetørket flaske under nitrogen ble det tilsatt 211 mg (0,5 mmol) av produktet fra metode AA, 19 mg (0,1 mmol) kobber(l)jodid og 58 mg (0,05 mmol) tetrakis(frifenylfosfin)palladium. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt 0,14 ml (1,0 mmol) trietylamin og 0,27 ml (1,5 mmol) trietylsilylacetylen som en løsning i 1,5 ml tørr DMF. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 31, hvorpå 5,0 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket og MgS04 og konsentrert i vakuum. Resulterende råprodukt ble deretter renset ved silikagelkromatografi (7:1 heksaner/etylacetat) som ga 194 mg (89%) av tittelforbindelsen. LRMS: 481 (M+1), 341.

METODE CC

5- etvnvl- 4- piperidin- 1- vl- 7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin

Til en omrørt løsning av produktet fra metode BB (194 mg/0,40 mmol) oppløst i 2,0 ml tørr THF ble det dråpevis tilsatt 0,4 ml (0,4 mmol) av en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF. Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. og deretter overført til en metanolløsning (3,0 ml) inneholdende 1 g KOH, den nye blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. og konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat, etylacetatlaget ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert til tørrhet i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (2:1 etylacetat/heksaner) for tilveiebringing av 72 mg (64%) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff. Smp. 179-181°C. <*>H NMR (400 MHz) (CDCI3) d: 1,72 (brs, 6H), 3,20 (s, 1H), 3,82-3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (M+1).

Nedenfor er biologiske aktivitetsdata vist:

BIOLOGISKE AKTIVITETSDATA

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1> er en gruppe ifølge formelen hvori Y er 0,1 eller 2; R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (d-CeJalkenyl, hvori alkyl og alkenylgruppene er eventuelt substituert med hydroksy, (d-C4)alkoksy, ((Ci-C6)alkyl)2amino eller (d-C6)acylamino; eller R<4> er (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med hydroksy; R<5> er valgt fra gruppen bestående av (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med 1-5 hydroksy, (Ci-C6)alkyl, (d-Ce)-alkoksy, (CrC6)acyl, amino(d-C6)alkyl, (CrC6)alkoksy-CO-NH, (d-C6)alkylamino-CO-, (C2-C6)alkenyl, hydroksy(d-C6)alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, trifluormetyl, (Ci-C6)acylamino, (d-C6)acylamino(d-C6)alkyl, R<15>R<16>N-CO-(d-C6)alkyl, (d-C6)alkyl-S(0)m> hvori m er 0,1 eller 2, og hver R<15> og R<16> er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller R5 er R14(C3-do)cykloalkyl, hvori R<14> er (C2-Cg)heterocykloalkyl, (d-Ce)-acylpiperazino, (d-C6)acylpiperidyl; eller R<5> er en gruppe ifølge formelen hvori w er 0,1 elter 2; x er 0,1, 2 eller 3; R2 og R<3> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkyl etler (C6-Cio)aryl, hvori arylgruppen er eventuelt substituert med 1- 3 halogen, (CrC6)alkyl, karboksy, karboksy(CrCe)alkyl; med den forutsetningen at sp<2> og sp-karboner til alkenyl eller alkynyl ikke kan være substituert med hydroksy eller amino; med den forutsetningen at (C3-Cio)cykloalkylgruppen til R<5> inneholder ingen nivåer med umetning.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er NR4R5.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er hydrogen(Ci-C6)-alkyl, (Ca-Cgjalkenyl, hvori alkyl og alkynylgruppene er eventuelt substituert med hydroksy, ((Cr C6)alkyl)2amino eller (CrCe)acylamino; eller R<4> er (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substiutert med hydroksy.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> er (C3-Cio)cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er eventuelt substituert med 1-5 av hydroksy, trifluormetyl, (CrC6)alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (CrC6)acyl, (CrC6)acylamino, (CrC6)alkoksy-CO-NH, (C2-C6)alkenyl, halogen(Ci-C6)alkyl eller (CrC6)-acylamino(Ci-C6)alkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R3 er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen eller (C6-Cio)aryl.

6. Forbindelse ifølgel krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 244-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-arnino]-cykoheksyl}-propan-2-ol; 2^3-[(2-h<y>droks<y-e>t<y>l)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-arnino]-4-metyl-cykloheksyl}-propan-ol; 2-[(5-isopropenyl-2-metyl-cykloheksyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino}-etanol; 2-{4-metyl-5-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykloheks-3-enyl}-propan-2-ol; 2-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metylcyklo-heksy1}-propan-2-ol; (2-ety1-4-isopropenyl-cyklopentyl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-amin; 2-{3-etyl-4-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-y1)-amino]-cyklopentyl}-propan-2-ol; 2-{3-etyl-4-[(2-hydroksy-etyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cyklopentyl}-propan-2-ol; 2-[(2-etyl-4-isopropenyl-cyklopentyl)- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-etanol; (5-(S)-isopropenyl-2-metyl-cykloheksyl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin.

7. Farmasøytisk sammensetning for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteintyrosinkinase eller janus kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effekt i slike forstyrrelser eller ved slike tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Farmasøytisk sammensetning for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteintyrosinkinase eller januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyr-immunsystem eller med antiinflammatoriske midler, effektive i slike forstyrrelser eller tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosin-kinaser eller janus kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantasjonsavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes, og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astmo, topisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosonkinaser eller janus kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, lupus, multiple sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.