WO2009115084A2 - Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen - Google Patents

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WO2009115084A2
WO2009115084A2 PCT/DE2009/000369 DE2009000369W WO2009115084A2 WO 2009115084 A2 WO2009115084 A2 WO 2009115084A2 DE 2009000369 W DE2009000369 W DE 2009000369W WO 2009115084 A2 WO2009115084 A2 WO 2009115084A2
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alkyl
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Hans Scheefers
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Schebo Biotech Ag
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to novel pyrrolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, uses of such compounds as an active substance or as a prodrug, and methods for
  • the reference EP 1810715 A2 discloses the use of pyrrolopyrimidine derivatives as inhibitors of EGF receptor tyrosine kinase. These own u.a. for the treatment of various diseases, in particular various cancers.
  • the invention teaches a compound according to claim 1.
  • Preferred embodiments are the dependent claims for claim 1 removable.
  • alkyl groups for the radicals described in the claims may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-butyl radical. Pentyl, 2, 2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-
  • Methylbutyl group and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched derivatives.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • the alkyl groups mentioned may optionally be substituted by 1-5 halogen atoms.
  • the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, I 7 1, 1-trifluoroethyl,
  • Tetrafluoroethyl pentafluoroethyl.
  • the alkoxy groups may be straight-chain or branched and, for example, a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert. Butoxy or n-pentoxy, 2, 2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • C 1 -C 5 - Alkoxy groups are preferred. A methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • the cycloalkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, (C 1 -C 5) alkyl, (Ci-C5) - alkoxy, NR 10 R 11 groups, COOR 12 groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic group with 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • a (C 1 -C 8 ) -alkyl (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl moiety.
  • Cycloalkyl group which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -Alkenylong with the ring system.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline are also included in the heterocyclyl groups.
  • Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14
  • a ring such as phenyl or phenylene or more condensed rings
  • Exemplary are phenyl, Naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient position resulting in a stable stereoisomer by one or more of hydroxy or halogen.
  • a (Ci-C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -Alkyliata with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • Monocyclic heteroaryl groups can be, for example, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, IH- and 4H-pyrazole, IH- and 2H-pyrrole, oxazole, Thiazole, furazane, IH and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • bicyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, Benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, Quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7- or 1,8-naph
  • a (C 1 -C 8) alkylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is attached via a linear or branched (Ci-C 8) alkyl moiety with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is one
  • Heteroaryl group as described above, which is linked via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl unit with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit.
  • a (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (Ci-C 8 ) - alkyl moiety with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above that has a straight-chain or branched chain
  • FIGS. 1 to 12 Examples of compounds according to the invention are given in FIGS. 1 to 12, the compounds shown on pages 1-8 being preferred according to the invention.
  • the invention further teaches a pharmaceutical
  • composition containing a compound of the invention containing a compound of the invention.
  • one or more physiologically acceptable excipients and / or excipients may be mixed with the compound and the mixture galenically administered locally or systemically, especially orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection (eg, iV, im, intracapsular or intralumbar ), for application in tooth pockets (space between tooth root and gums) and / or prepared for inhalation.
  • a target organ for injection
  • injection eg, iV, im, intracapsular or intralumbar
  • tooth pockets space between tooth root and gums
  • the galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way.
  • counterions for ionic compounds are Ca ++ , CaCl + , Na + , K + , Li + or Cyclohexylammonium, or Cl “ , Br " , acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, malate, maleate, citrate, benzoate, salicylate, 4-Methylbenzenesulfonate etc. in question.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols ), Formulations for dry powder inhalation, transdermal systems, and
  • Preparations with protracted release of active ingredient in the production of which customary auxiliaries such as carriers, disintegrants, binders, coating substances, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used. It is also possible to encapsulate the active ingredient in preferably biodegradable nanocapsules, for example for the preparation of a preparation for inhalation.
  • adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine,
  • Physiologically acceptable salts are salts with inorganic or organic acids, e.g. Lactic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p
  • Toluene sulfonic acid or with inorganic or organic bases such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, ethylenediamine, or with amino acids such as arginine, lysine, glutamic acid, etc. or with inorganic salts such as CaCl 2 , NaCl or their free ions, such as Ca 2+ , Na + , Cl " , SO 4 2 ' or combinations thereof, are prepared by standard methods.
  • inorganic or organic bases such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 , diethanolamine, ethylenediamine, or with amino acids such as arginine, lysine, glutamic acid, etc.
  • inorganic salts such as CaCl 2 , NaCl or their free ions, such as Ca 2+ , Na + , Cl " , SO 4 2 ' or combinations thereof, are prepared by standard methods.
  • the invention is based on the finding that by introducing at least one -O- for one of the groups X or Y improved efficacy is obtained, since compounds with
  • the invention further teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for treating one or more diseases selected from the group consisting of "cancer, such as lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), Leukemia, ovarian cancer, liver cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, thyroid cancer, chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteaoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowl disease, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, hashimoto-
  • cancer such as lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), Leukemia, ovarian cancer, liver cancer
  • Thyroiditis autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, goodpasture syndrome, disorders with impaired leukocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial Infections, especially with resistant bacteria, heart failure and Chronic Cardiac Failure (CCF).
  • treatment also includes prophylaxis.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may contain several different compounds falling within the formula I.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may additionally comprise one of the compound of the formula I different active ingredient included. Then it is a combination preparation.
  • the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie the active ingredients are mixed in the dosage form.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein at least one compound according to the invention is mixed with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients and brought into a suitable dosage form.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg.
  • daily doses of 0.1 to 1000 mg of active ingredient are indicated for the treatment of an adult patient weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg.
  • higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be done by single dose in the form of a single dosage unit or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.
  • AOA aminooxyacetate
  • NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example Cl-ClO alkyl or hydroxyalkyl esters.
  • AOA is particularly effective for small tumors ( ⁇ 0.1 to 1 cm 3 ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the invention is particularly effective against the large tumors. This is due to the different metabolisms in small or large tumors.
  • Composition additionally an active substance different from the compound according to the invention, in particular selected from the group consisting of aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, Edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, fludarabine, fuorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotecan, ixabepilone,
  • an active substance different from the compound according to the invention in particular selected from the group consisting of aldesleukin, amifostine, a
  • AOA The compound aminooxyacetate (AOA, NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example C 1 -C 10 alkyl or hydroxyalkyl esters) for use in the above-described combination therapy, as well as in monotherapy, trans -dermal be applied, for example, by AOA-containing patch.
  • AOA is also effective in the treatment of myocardial infarction, rheumatism and rheumatoid arthritis.
  • the invention therefore also relates to the use of AOA for the preparation of preparations for transdermal application and to the use of AOA for the preparation of preparations for the therapy of cancer, myocardial infarction, rheumatism or rheumatoid arthritis.
  • Another object of the invention are compounds of general formula IIa
  • X or Y is -NH-.
  • X and Y are -NH-.
  • the compounds of the general formulas IIa and IIb are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formula IIa and IIb can be prepared by methods known from the literature The indications described for the compounds of the general formula I, administration forms, Dosages and combinations are applicable analogously.
  • Another object of the invention are compounds of formula III
  • Ci-Cs esters Ci-C 5 -amides or Ci-C 5 -hydroxamates.
  • the compound of the formula III is likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active ingredients.)
  • the formula III can be prepared by methods known from the literature The indications, administration forms, dosages and methods described for the compounds of the general formula I Combinations are applicable analogously. Quite surprisingly, the compounds of the formula III are suitable for the therapy of thrombocytopenia.
  • Another object of the invention are compounds of general formula IV
  • each X independently represents a direct bond or an oxygen atom. At least one X preferably represents an oxygen atom, more preferably exactly one X represents an oxygen atom.
  • the compounds of the general formula IV are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formula IV can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I are analogously applicable.
  • Another object of the invention are compounds of general formula V, wherein each X independently represents a direct bond or an oxygen atom. Preferably, exactly one X represents an oxygen atom.
  • the compounds of the general formula V are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formula V can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I are analogously applicable.
  • Another object of the invention is the compound of general formula VI,
  • the compound of formula VI is also effective in cancer therapy (monotherapy or in combination with other active ingredients.
  • the compound of formula VI can be prepared by methods known from the literature.
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I can be used analogously.
  • Another object of the invention is the compound of general formula VII,
  • the compound of the formula VII is likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the formula VII can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I can be used analogously ,
  • Another object of the invention is the compound of general formula VIII,
  • the compound of the formula VIII is likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the formula VIII can be prepared by methods known from the literature ,
  • Another object of the invention are compounds of general formula IX,
  • each X independently represents a direct bond or an oxygen atom. At least one X preferably represents an oxygen atom, more preferably exactly one X represents an oxygen atom.
  • the compounds of the general formula IX are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formula IX can be prepared by methods known from the literature The indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I are analogously applicable.
  • Another object of the invention are compounds of general formula X,
  • each X independently represents a direct bond or an oxygen atom. At least one X preferably represents an oxygen atom, more preferably exactly one X represents an oxygen atom.
  • the compounds of the general formula X are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formula X can be prepared by methods known from the literature described indications, application forms, dosages and combinations are analogously applicable.
  • Another object of the invention is the compound of general formula XI,
  • the compound of the formula XI is likewise active in cancer therapy (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the formula XI can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I can be used analogously ,
  • Another object of the invention are compounds of general formula XIIa
  • the compounds of the general formulas XiIa and XIIb are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the general formulas XIIa and XIIb can be prepared by methods known from the literature Compounds of general formula I described indications, administration forms, dosages and combinations are analogously applicable.
  • the compounds of the formula XIIa and XIIb are suitable for the preparation of platelet aggregation inhibitors. This property makes them suitable for the preparation of preparations for the prevention and / or treatment of arthero-thrombotic events (such as strokes, heart attacks and other thrombus-related circulatory disorders).
  • Another object of the invention is the compound of general formula XIII,
  • the compound of the formula XIII is likewise active in cancer therapy (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the formula XIII can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I can be used analogously Quite surprisingly, the compound of formula XIII is suitable for the preparation of preparations for the treatment of sleep disorders (insomnia).
  • Another object of the invention is the compound of general formula XIV,
  • R 1 is selected from the group consisting of "2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4-, or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 - or 3-pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-furazanyl, 2-, 3- or 4-quinolyl, 1-, 3- or 4-isoquinolyl, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 1, 8-naphthyridine-2- or -3- or 4-yl, and phenyl ", monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 2 is 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6-, or 7- isoindolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6 - or 7-benzoxazolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a radical according to
  • V and W independently of one another represent a bond or -NH-, wherein R 3 is - (CO) -NH-alkyl, or - (CO) -O-NH-alkyl or - (CO) -NH-oxyalkyl,
  • left-hand ring in formula II may be monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or trisubstituted, identically or differently, with halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine,
  • the metabolites include in particular glucuronates of the above compound and N-pyridine oxide.
  • R 1 can be mono-, di- or tri-halogenated with -F, -Cl, -Br, - I, (C 1 -C 8 ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -br, or -I, or (C 1 -C 8 ) -oxyalkyl, where the substituents may be the same or different.
  • R 1 is preferably phenyl, quinolyl, or 1, 8-naphthyridin-4-yl, in particular with -F, -Cl-, Br-, -I, and / or (C 1 -C 8 ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or - I, halogenated, substituted.
  • R 1 is preferably 4-bromo-, 4-chloro- or 4-fluoro-3- (C 1 -C 3 ) -alkylphenyl, where (C 1 -C 3 ) -alkyl is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with -F, Cl, or -Br halogenated methyl or ethyl is particularly preferred.
  • R 2 can be mono-, di- or trihydric with -F, -Cl, -Br, -I, (Q L - C 8 ) -alkyl, optionally monosubstituted or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or (Ci-C 8 ) -oxyalkyl substituted, wherein the substituents may be the same or different. It may in particular be an N-substituent act, for example N-methyl. In the case of benzoxazolyl, it may be a 2-substituent.
  • the compounds of the general formula XIV are likewise active in the treatment of cancer (monotherapy or in combination with other active compounds.)
  • the compounds of the formula XIV can be prepared by methods known from the literature
  • the indications, administration forms, dosages and combinations described for the compounds of the general formula I are analogous applicable.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidinderivate, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind.

Description

Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendungen
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen als Wirksubstanz oder als Pro-Drug, sowie Verfahren zur
Herstellung solcher Verbindungen (Wirksubstanzen und Pro- Drugs) .
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt folgende Prioritäten in Anspruch: DE 102008016183.7 (Anmeldetag: 20.3.2008) und DE 102008021699.2 (Anmeldetag: 25.4.2008).
Aus der Literaturstelle EP 1810715 A2 ist der Einsatz von Pyrrolopyrimidin-Derivaten als Inhibitoren der EGF Rezeptor Tyrosin Kinase bekannt. Diese eigenen sich u.a. für die Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere verschiedener Krebsarten.
Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen sowie das Wachstum von neuen, krankhaften Gefäßen in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) gehemmt werden.
Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind den Unteransprüchen zum Anspruch 1 entnehmbar.
Die Alkylgruppen für die in den Ansprüchen beschriebenen Reste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso- Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2, 2-Dimethylpropyl- , 2-Methylbutyl- oder 3-
Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome. Für eine teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1, 1-Difluorethyl, 1, 2-Difluorethyl, I71, 1-Trifluorethyl,
Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
Die Alkoxygruppen (= Oxyalkyl) können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy- , Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy- , n-Butoxy, iso-Butoxy, tert . -Butoxy- oder n-Pentoxy- , 2 , 2-Dimethylpropoxy- , 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5- Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (C1-C5) -Alkylgruppen, (Ci-C5) - Alkoxygruppen, NR10R11-Gruppen, COOR12-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl .
Unter einer (Ci-C8) Alkyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Unter einer (C2-C8) Alkenyl (C3-C7) cycloalkylgruppe ist ein
Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt .
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen .
Eine (Ci-C8) Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .
Eine (C2-C8) Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, IH- und 4H-Pyrazol, IH- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, IH- und 4H-Imidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl- , Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl- , Dihydroisoindolyl- , Indazolyl- , Benzothiazolyl- , Indolonyl- , Dihydroindolonyl- , Isoindolonyl- , Dihydroisoindolonyl- , Benzofuranyl- , Benzimidazolyl- , Dihydroisochinolinyl- , Dihydrochinolinyl- , Benzoxazinonyl- , Phthalazinonyl- , Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl- , Chinolonyl- , Isochinolonl- , Chinazolinyl- , Chinoxalinyl- , Cinnolinyl-, Phthalazinyl- , Dihydrophthalazinyl- , 1,7- oder 1 , 8-Naphthyridinyl- . Cumarinyl-, Isocumarinyl- , Indolizinyl- , Isobenzofuranyl- , Azaindolyl- , Azaisoindolyl- , Furanopyridyl- , Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl- , Furanopyidazinyl- , Dihydrobenzofuranyl- , Dihydrofuranopyridyl- , Dihydrofuranopyrimidinyl- , Dihydrofuranopyrazinyl- , Dihydrofuranopyridazinyl- , Dihydrobenzofuranyl- , Chromenyl- , Isochromenyl- , Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.
Eine (C1-C8) Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkenylheteroarylgruppe ist eine
Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) -Alkenyl- einheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8) - Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (Ci-C8) Alkylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C8) - Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8) Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte
(C2-C8) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Figuren 1 bis 12 angegeben, wobei die auf den Seiten 1-8 dargestellten Verbindungen erfindungsgemäß bevorzugt sind.
Die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen kann analog der
Synthesen, wie in den Literaturstellen
DE 10 2006 014 165.2, DE 10 2006 024 834.1 oder
DE 10 2006 029 795.4 beschrieben, erfolgen.
Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische
Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.V., i.m., intrakapsulär oder intralumbal), zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) und/oder zur Inhalation hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Malat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, 4-Methylbenzenesulfonate usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole) , Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie
Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch abbaubaren Nanokapseln zu verkapseln, beispielsweise zur Herstellung einer Zubereitung zur Inhalation. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N'~Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat,
Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-
Toluolsulfon-säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl", SO4 2' oder Kombinationen hieraus . Sie werden nach Standardmethoden hergestellt .
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch die Einführung zumindest eines -0- für eine der Gruppen X oder Y eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mit
—C—0—N— oder —C—N—0— Gruppen I H ' H
einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden und andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-
Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete Darreichungsform gebracht wird.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2- O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise Cl -ClO Alkyl- oder Hydroxyalkylester) . AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm3) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog. Des weiteren kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung zusätzlich einen von der erfindungsgemäßen Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone,
Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe", enthalten. Weitere Gegenstände der Erfindung
Die Verbindung Aminooxyacetat (AOA, NH2-O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise C1 -C10 Alkyl- oder Hydroxyalkylester) kann für die Verwendung in der weiter oben geschilderten Kombinationstherapie, wie auch in der Monotherapie, trans-dermal appliziert werden, beispielsweise durch AOA-haltige Pflaster. Neben der Verwendung in der Krebstherapie ist AOA auch in der Therapie des Myocard-infarktes, des Rheuma und der rheumatoiden Arthritis wirksam.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung von AOA zur Herstellung von Zubereitungen für die transdermale Applikation sowie die Verwendung von AOA zur Herstellung von Zubereitungen für die Therapie von Krebs, Myocard- infarkt, Rheuma oder rheumatoider Arthritis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IIa
Figure imgf000013_0001
und IIb
Figure imgf000013_0002
wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -NH-, -0-, -S-, -(C=O)-, -0(C=O)- oder -(C=O)-O- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y keine Bindung ist. Bevorzugt steht entweder X oder Y für -NH- . In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen X und Y für -NH- .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel III
Figure imgf000014_0001
sowie deren Ci-Cs-Ester, Ci-C5-Amide oder Ci-C5-Hydroxamate.
Die Verbindung der Formel III ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel III ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar. Völlig überraschend sind die Verbindungen der Formel III für die Therapie der Thrombozytopenie geeignet .
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000015_0001
worin jedes X unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom steht. Bevorzugt steht mindestens ein X für ein Sauerstoffatom, besonders bevorzugt steht genau ein X für ein Sauerstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000016_0001
worin jedes X unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom steht. Bevorzugt steht genau ein X für ein Sauerstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000016_0002
Die Verbindung der Formel VI ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel VI ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000017_0001
Die Verbindung der Formel VII ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel VII ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000018_0001
Die Verbindung der Formel VIII ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel VIII ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX ,
Figure imgf000018_0002
worin jedes X unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom steht. Bevorzugt steht mindestens ein X für ein Sauerstoffatom, besonders bevorzugt steht genau ein X für ein Sauerstoffatom. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel X,
Figure imgf000019_0001
worin jedes X unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom steht. Bevorzugt steht mindestens ein X für ein Sauerstoffatom, besonders bevorzugt steht genau ein X für ein Sauerstoffatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel XI,
Figure imgf000020_0001
Die Verbindung der Formel XI ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel XI ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa
Figure imgf000021_0001
und XIIb
Figure imgf000021_0002
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XiIa und XIIb sind ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIa und XIIb sind durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar. Völlig überraschend sind die Verbindungen der Formel XIIa und XIIb für die Herstellung von Thrombozytenaggregationshemmern geeignet. Durch diese Eigenschaft sind sie zur Herstellung von Zubereitungen zur Prävention und/oder Behandlung von arthero-thrombotischen Ereignissen (wie Schlaganfällen, Herzinfarkten und anderen thrombenbedingten Durchblutungsstörungen) geeignet .
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
Figure imgf000022_0001
Die Verbindung der Formel XIII ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel XIII ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar. Völlig überraschend ist die Verbindung der Formel XIII für die Herstellung von Zubereitungen zur Behandlung von Schlafstörungen (Insomnia) geeignet . Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000023_0001
wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1, 8-Naphthyridin-2- oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ,
wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7- Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß
Figure imgf000023_0002
wobei Z für C oder N steht,
wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht, wobei R3 - (CO) -NH-Alkyl, oder - (CO) -O-NH-Alkyl oder -(CO)- NH-Oxyalkyl ist,
wobei der in Formel II linksseitige Ring einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, gleich oder verschieden, mit Halogenatomen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann,
und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zu den Metaboliten zählen insbesondere Glucuronate der vorstehenden Verbindung sowie N-Pyridinoxid.
Rl kann einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, - I, (Ci-C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Rl ist bevorzugt Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4- yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (Ci-C8)- Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder - I, halogeniert, substituiert. Weiterhin bevorzugt ist Rl 4- Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (Ci-C3) -Alkylphenyl, wobei für (Ci-C3) -Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt ist .
R2 kann im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (QL- C8) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (Ci-C8) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es kann sich insbesondere um einen N-Substituenten handeln, beispielsweise N-Methyl. Im Falle des Benzoxazolyl kann es sich um einen 2-Substituenten handeln.
Weitere Details zu den bevorzugten Gruppen Rl und R2 sind der WO 2008/000252 Al zu entnehmen. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind nachfolgend dargestellt :
Figure imgf000025_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV ist ebenfalls in der Krebstherapie wirksam (Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die Verbindung der Formel XIV ist durch literaturbekannte Methoden herstellbar. Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I geschilderten Indikationen, Applikationsformen, Dosierungen und Kombinationen sind analog anwendbar.

Claims

Patentansprüche :
1) Verbindung gemäß Formel I:
Figure imgf000026_0001
Formel I
wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- , -S-, -(C=O)-, -0(C=O)- oder -(C=O)-O- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y keine Bindung ist,
wobei n 0 oder 1 ist, wobei Rl und R2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus „H, pyridyl, substituiertes Pyridyl, beispielsweise mit F, Cl, Br, I, oder mit Cl-C4-alkyl, phenyl, substituiertes Phenyl, beispielsweise mit carbamoyl-methoxy, carboxy-methoxy, benzyloxycarbonyl- methoxy, Cl-C4-alkoxycarbonyl-methoxy, phenyl, amino, Cl-C4-alkanoylaτnino, Cl-C4 alkylamino, N,N-di-Cl-C4- alkylamino, hydroxy, Cl-C4-alkanoyloxy, carboxy, Cl- C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-Cl-C4-alkyl-carbamoyl, N, N-di-Cl-C4-alkyl-carbamoyl, cyano, oder mit nitro, N-benzyl-pyridiniuτn-2-yl, naphtyl, cyano, carboxy, Cl- C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-Cl-C4-alkyl-carbamoyl, N-N-di-Cl-C4-alkyl-carbamoyl , N-benzylcarbamoyl , formyl, Cl-C4-alkanoyl, Cl-C4-alkenyl, C1-C4- alkenyloxy, Cl-C4-alkyl, und substituiertes Cl-C4- alkyl, beispielsweise substituiert mit F, Cl, Br, I, amino, Cl-C4-alkylamino, piperazin-1-yl, 4-C1-C4- alkyl-piperazin-1-yl, piperazino, di-Cl-C4-alkylamino, phenylamino, substituiertes phenylamino, oder mit Cl- C4-alkyl-S(O) z- (z=0, 1, oder 2)λ\
wobei R3 ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus ,, H, Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-C1-C4- carbamoyl, und N, N-di-Cl-C4-alkyl-carbamoyl,
wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „H, F, Cl, Br, I, Cl-C4-alkyl, hydroxy, C1-C4- alkanoyloxy, Cl-C4-alkoxy, carboxy, Cl-C4- alkoxycarbonyl , carbamoyl, N-Cl-C4-carbamoyl, und N, N- di-Cl-C4-alkyl-carbamoyl, cyano, amino, Cl-C4- alkanoylamino, Cl-C4-alkylamino, N,N-di-Cl-C4- alkylamino, trifluoromethyl, wobei R4 einfach, zweifach oder dreifach vorhanden sein kann, wobei bei mehrfachem R4 R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein kann,
und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen.
2) Verbindung nach Anspruch 1, wobei entweder X für eine Gruppe -0- und Y für eine Bindung steht oder Y für eine Gruppe -0- und X für eine Bindung steht .
3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Rl substituiertes phenyl, insbesondere mit hydroxy oder mit (mit 4-ethyl-piperazin-l-yl substituiertes) methyl substituiertes phenyl, ist.
4) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 H ist.
5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 Cl-C4-alkyl, insbesondere methyl, ist. 6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 stets H ist.
7) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gemäß einer Formel einer der Figuren 1 bis 8.
8) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
9) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, zusätzlich enthaltend einen von der Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe" 10) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung oder zur Hemmung des Wachstums neuer krankhafter Gefäße in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) .
11) Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs (nicht-kleinzellige Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Lungenkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome) , Bronchialkarzinom, insbesondere nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom,
Leberzellkarzinom (HCC) , primärer Leberkrebs, primärer Hautkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs , Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, malignes Melanome, chronische
Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit
Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes , Hashimoto-Thyreoiditis , Autoimmunthrombozytopenie , Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture- Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten- Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".
12) Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.
13) Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer
Erkrankung, welche mit einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC) , Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture- Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten- Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 dargereicht wird.
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