DE102008021699A1 - Neue Pyrrolopyrimidin-Derivate und deren Verwendung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidinderivate, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind.

Description

• Die Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen als Wirksubstanz oder als Pro-Drug, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (Wirksubstanzen und Pro-Drugs).
• Aus der Literaturstelle EP 1810715 A2 ist der Einsatz von Pyrrolopyrimidin-Derivaten als Inhibitoren der EGF Rezeptor Tyrosin Kinase bekannt. Diese eigenen sich u. a. für die Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere verschiedener Krebsarten.
• Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z. B. septischer Schock, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen sowie das Wachstum von neuen, krankhaften Gefäßen in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD)) gehemmt werden.
• Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind den Unteransprüchen zum Anspruch 1 entnehmbar.
• Die Alkylgruppen für die in den Ansprüchen beschriebenen Reste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome. Für eine teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte C₁-C₃-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
• Die Alkoxygruppen (= Oxyalkyl) können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C₁-C₅-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
• Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (C₁-C₅)-Alkylgruppen, (C₁-C₅)-Alkoxygruppen, NR¹⁰R¹¹-Gruppen, COOR¹²-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
• Unter einer (C₁-C₈)Alkyl(C₃-C₇)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₈)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Unter einer (C₂-C₈)Alkenyl(C₃-C₇)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.
• Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z. B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z. B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.
• Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen.
• Eine (C₁-C₈)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₈)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₂-C₈)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₂-C₈)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und 4H-Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
• Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl-Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.
• Eine (C₁-C₈)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₈)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₂-C₈)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₂-C₈)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₁-C₈)Alkylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₈)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Eine (C₂-C₈)Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
• Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind in den 1 bis 12 angegeben, wobei die auf den Seiten 1–8 dargestellten Verbindungen erfindungsgemäß bevorzugt sind.
• Die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen kann analog der Synthesen, wie in den Literaturstellen DE 10 2006 014 165.2 , DE 10 2006 024 834.1 oder DE 10 2006 029 795.4 beschrieben, erfolgen.
• Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z. B. i. v., i. m., intrakapsulär oder intralumbal), zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) und/oder zur Inhalation hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca⁺⁺, CaCl⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl^–, Br^–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Malat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, 4-Methylbenzenesulfonate usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch abbaubaren Nanokapseln zu verkapseln, beispielsweise zur Herstellung einer Zubereitung zur Inhalation. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
• Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
• Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfon-säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z. B. NaOH, KOH, Mg(OH)₂, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl₂, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca²⁺, Na⁺, Cl^–, SO₄ ^2– oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
• Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch die Einführung zumindest eines -O- für eine der Gruppen X oder Y eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mit

  

  einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden und andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht.
• Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z. B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC), Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)”. Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
• Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i. e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
• Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete Darreichungsform gebracht wird.
• Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen.
• Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
• Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2-O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise C1C10 Alkyl- oder Hydroxyalkylester). AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm³) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog. Des weiteren kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der erfindungsgemäßen Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ”Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe”, enthalten.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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• Zitierte Patentliteratur
• - EP 1810715 A2 [0002]
• - DE 102006014165 [0024]
• - DE 102006024834 [0024]
• - DE 102006029795 [0024]

Claims (13)

1. Verbindung gemäß Formel I:

   

   Formel I wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O-, -S-, -(C=O)-, -O(C=O)- oder -(C=O)-O- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y keine Bindung ist, wobei n 0 oder 1 ist, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus „H, pyridyl, substituiertes Pyridyl, beispielsweise mit F, Cl, Br, I, oder mit C1-C4-alkyl, phenyl, substituiertes Phenyl, beispielsweise mit carbamoyl-methoxy, carboxy-methoxy, benzyloxycarbonyl-methoxy, C1-C4-alkoxycarbonyl-methoxy, phenyl, amino, C1-C4-alkanoylamino, C1-C4 alkylamino, N,N-di-C1-C4-alkylamino, hydroxy, C1-C4-alkanoyloxy, carboxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-C1-C4-alkyl-carbamoyl, N,N-di-Cl-C4-alkyl-carbamoyl, cyano, oder mit nitro, N-benzyl-pyridinium-2-yl, naphtyl, cyano, carboxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-C1-C4-alkyl-carbamoyl, N-N-di-C1-C4-alkyl-carbamoyl, N-benzylcarbamoyl, formyl, C1-C4-alkanoyl, C1-C4-alkenyl, C1-C4-alkenyloxy, C1-C4-alkyl, und substituiertes C1-C4-alkyl, beispielsweise substituiert mit F, Cl, Br, I, amino, Cl-C4-alkylamino, piperazin-1-yl, 4-Cl-C4-alkyl-piperazin-1-yl, piperazino, di-C1-C4-alkylamino, phenylamino, substituiertes phenylamino, oder mit C1-C4-alkyl-S(O)z- (z = 0, 1, oder 2)”, wobei R3 ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus „H, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-C1-C4-carbamoyl, und N,N-di-C1-C4-alkyl-carbamoyl, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „H, F, Cl, Br, I, C1-C4-alkyl, hydroxy, C1-C4-alkanoyloxy, C1-C4-alkoxy, carboxy, C1-C4- alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-C1-C4-carbamoyl, und N,N-di-C1-C4-alkyl-carbamoyl, cyano, amino, C1-C4-alkanoylamino, C1-C4-alkylamino, N,N-di-C1-C4-alkylamino, trifluoromethyl, wobei R4 einfach, zweifach oder dreifach vorhanden sein kann, wobei bei mehrfachem R4 R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein kann, und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei entweder X für eine Gruppe -O- und Y für eine Bindung steht oder Y für eine Gruppe -O- und X für eine Bindung steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 substituiertes phenyl, insbesondere mit hydroxy oder mit (mit 4-ethyl-piperazin-1-yl substituiertes) methyl substituiertes phenyl, ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 H ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 C1-C4-alkyl, insbesondere Methyl, ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 stets H ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gemäß einer Formel einer der 1 bis 8.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, zusätzlich enthaltend einen von der Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ”Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe”.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung oder zur Hemmung des Wachstums neuer krankhafter Gefäße in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD)).
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs (nicht-kleinzellige Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Lungenkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome), Bronchialkarzinom, insbesondere nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Leberzellkarzinom (HCC), primärer Leberkrebs, primärer Hautkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, malignes Melanome, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)”.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.
13. Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z. B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC), Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)”, wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 dargereicht wird.