EP1943227A1 - Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1943227A1
EP1943227A1 EP06807617A EP06807617A EP1943227A1 EP 1943227 A1 EP1943227 A1 EP 1943227A1 EP 06807617 A EP06807617 A EP 06807617A EP 06807617 A EP06807617 A EP 06807617A EP 1943227 A1 EP1943227 A1 EP 1943227A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
group
compound
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06807617A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rainer Walter
Thomas Trieselmann
Matthew R. Netherton
Marco Santagostino
Bradford S. Hamilton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1943227A1 publication Critical patent/EP1943227A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals L, R 1 and R 2 have the meanings mentioned in the claims and the description, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
  • compounds of the general formula (I) in which the radicals L, R 1 and R 2 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases related to the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted by one to three fluorine, chlorine or bromine atoms or one to three C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, the substituents being the same or different .
  • L is a Ci-3-alkylene group in which a methylene group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an NH group, wherein L may be substituted in the alkyl part by one or two methyl groups, and
  • R 2 represents a carboxy or Ci-3-alkoxycarbonyl group
  • alkyl groups contained in the abovementioned groups can each be straight-chain or branched, as well as their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates, their mixtures and their salts, and optionally their prodrugs, double prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases.
  • R 2 is defined as mentioned above,
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a Ci-3-alkyl, Ci-3-alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, and
  • L is a Ci-3-alkylene group or a -O-CH 2 - group, where L may be substituted in the alkyl part by one or two methyl groups,
  • R 2 is defined as mentioned above,
  • R 1 is a phenyl group
  • L represents a -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - or -OC (CH 3 ) 2 - group
  • a preferred subgroup relates to those compounds of the general formula (I) in which the radicals L, R 1 and R 2 are defined as mentioned above, in which the group -LR 2 is in position 3 or 4 of the phenyl ring, in particular those compounds of the general formula (I), in which the group -LR is of the phenyl ring in position 4. 2
  • a third preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of formula (Ib)
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein administering an effective amount of a compound of general formula I to a patient.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptor
  • Another object of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I)
  • L and R 2 have the abovementioned meaning and the radicals R can each independently of one another denote a hydrogen atom or a linear or branched C 1-4 -alkyl group or together form an optionally branched C 2-6 -alkylene group,
  • L is a Ci-3-alkylene group in which the methylene group linked to the phenyl ring is replaced by an oxygen or sulfur atom, wherein L may be substituted in the alkyl part by one or two methyl groups, means a compound of formula (VIII)
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • a suitable protecting group for the NH group for example a tert-butyloxycarbonyl or a triphenylmethyl group
  • R 2 ' is identical to a group R 2 as defined above or is a radical convertible into a group R 2 as defined above and X is a suitable leaving group, for example a halogen atom or a C 1-3 -alkylsulphonyloxy, trifluoromethylsulphonyloxy or arylsulfonyloxy group, or a hydroxy group, into a compound of general formula (IX)
  • R 2 ' and Y are defined as mentioned above and n is a number selected from the group consisting of 0, 1 and 2, is transferred,
  • R 1 is in each case as defined above, for obtaining the compound of the general formula (I) in which L is a C 1-3 -alkylene group in which the methylene group linked to the phenyl ring is replaced by an oxygen or sulfur atom, wherein L may be substituted in the alkyl moiety by one or two methyl groups
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preference being given to groups having 1 to 6 carbon atoms. Particular preference is given to alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, in particular those having 1 or 2 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric groups n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert. Butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc.
  • alkyl groups it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 14 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O Pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O-piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxaziny
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl.
  • alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl stands for an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the substituents mentioned below OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl , -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -
  • Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl, -N (al
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, such as tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydrooxazinyl, isothiazole
  • the compounds of the above general formula (I) which contain a residue cleavable in vivo represent so-called prodrugs, and compounds of the general formula I which contain two in vivo cleavable residues, so-called double prodrugs.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 , where
  • R 11 hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (-alkyl) (-alkyl) -OC (O) -Alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl), -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, more preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso propyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • Cycloalkyl preferably C 1 -C 6 -cycloalkyl, particularly preferably cyclohexyl, - (C 1 -C 3 -alkyl) -aryl, preferably (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, particularly preferably benzyl, -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl), preferably -CHC (O) N (-Ci-C 3 -alkyl) (--C 1 -C 3 -alkyl), more preferably -CHC (O) N ( CH 3) 2,
  • -CH (-alkyl) OC (O) -alkyl preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) -methyl , -CH (CH 3) OC (O) -ethyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-propyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-butyl or -CH ( -CH 3 ) OC (O) -t-butyl, or
  • -CH 2 OC (O) -alkyl preferably -CH 2 OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH 2 OC (O) -methyl, -CH 2 OC (O) -ethyl, -CH 2 OC (O) -n-propyl, -CH 2 OC (O) -n-butyl or -CH 2 OC (O) -t-butyl.
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups:
  • -CO 2 -alkyl preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl, -CO 2 (-dC 3 -alkyl) -aryl, preferably -CO 2 (-dC 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyloxycarbonyl -, -C (O) -aryl, preferably benzoyl-,
  • -C (O) -Heteroaryl preferably pyridinoyl or nicotinoyl or -C (O) -alkyl, preferably -C (O) (- dC 6 -alkyl), more preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2- (2 ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, Diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic, ethanesulfonic, glutamic, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para Toluolsulfon-, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid present.
  • pharmacological acceptable acids such as acid addition salt
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts .
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy are those applications for which the effect of beta-3 agonists, in particular of selective beta-3 agonists play a role.
  • Such diseases include, for example:
  • urge incontinence, stress incontinence, mixed incontinence, overactive bladder (OAB) in the forms wet OAB or dry OAB OAB with imperative urgency, associated with or without urge incontinence, with or without increased frequency of micturition, with or without nocturnal urination, dysuria, nocturia, pollakiuria, residual urine formation.
  • OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.
  • the compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract.
  • the relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dysynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder voiding disorders (BOO) and / or prostateopathy.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of said indications, but also at the treatment of concomitant symptoms, in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • beta-3-agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, diabetes mellitus type 2, urinary incontinence, irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml collagenase in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 minutes at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and 50-15Og each over 5 min centrifuged.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • a quinoneimine dye is formed.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • active substances which are used for the same indications.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose , Voglibose), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogs (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering drugs such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL increasing compounds such as, for example, inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of topicals, such as sibutramine or te
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as all antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, and other modulators of the adrenergic system or combinations thereof is suitable.
  • drugs for influencing hypertension such as all antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, and other modulators of the adrenergic system or combinations thereof is suitable.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are prepared in a conventional manner, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents are optionally used as solubilizers or auxiliary solvents can be prepared, manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents are optionally used as solub
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clay, talc, chalk) synthetic minerals (eg highly disperse silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc , Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clay, talc, chalk) synthetic
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin, and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active substance, a part of the maize starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the maize starch and water to a granulate, which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Retention times were determined on an Agilent Type 1100 system (quaternary pump, diode array detector, LC-MSD).
  • N-r3- (2-ethoxy-2-hydroxypropyl) -phenyl-benzenesulfonamide To a solution of 1.65 g (6 mmol) of N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide in 10 ml of dioxane is added 1 ml of water, 1 g of activated charcoal and 2.66 g (24 mmol) of selenium dioxide. The reaction mixture is stirred for 4 days at 80 0 C and then concentrated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and heated to reflux for 4 hours. Thereafter, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator.
  • reaction mixture is cooled to 0 0 C and treated with 3.70 g (97.9 mmol) of sodium borohydride.
  • the mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature and then 20 ml of saturated, aqueous Potassium carbonate solution too.
  • the aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 20 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the crude product mixture thus obtained is dissolved in 15 ml of THF, admixed with 4 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in 30 ml of ethanolic hydrochloric acid and heated for 2 hours to reflux. Thereafter, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is freed from the solvent in vacuo.
  • the residue is partitioned between THF and saturated potassium carbonate solution.
  • the aqueous phase is extracted by shaking with THF.
  • the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. Yield: 234 mg (40% of theory)
  • N- (3-acetyl-phenyl) -dibenzenesulfonamide 2.75 g (10 mmol) of N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide are dissolved in 50 ml of acetonitrile and admixed with 3.3 ml (24 mmol) of triethylamine. With vigorous stirring, 3.89 g (22 mmol) of benzenesulfonyl chloride are added dropwise over a period of 10 minutes at room temperature. The reaction mixture is then stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated on a rotary evaporator. The residue is poured into ice-water, precipitating a beige solid.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste L, R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste L, R1 und R2 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R1 und R2 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta- 3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und
R2 eine Carboxy- oder Ci-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können, sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel- Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und
L eine Ci-3-Alkylengruppe oder eine -0-CH2- Gruppe bedeuten, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß, in denen
R2 wie oben erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe und
L eine -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2- oder -O-C(CH3)2- Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R1 und R2 wie obern erwähnt definiert sind, in denen sich die Gruppe -L-R2 in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen sich die Gruppe -L-R2 in Position 4 des Phenylrings befindet.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der Formel (Ia)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Reste L, R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie dessen Salze.
Eine dritte bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der Formel (Ib)
der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Reste L, R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, sowie dessen Salze.
Insbesondere bevorzugt sind folgende Verbindungen:
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure, [4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester,
[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure,
3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,
3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,
3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester,
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester,
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure und
2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
sowie deren Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammenset- zung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL-erhö- hende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(I), wobei a) zu Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, eine Verbindung der Formel (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
überführt wird,
die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-lodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),
(IV)
überführt wird, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
(V) wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)
(VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,
(VII) wobei L und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C2-6- Alkylengruppe bedeuten können,
und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt wird; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können und
L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (VIII)
(VIII),
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe für die NH-Gruppe (beispielsweise eine tert-Butyloxycarbonyl- oder eine Triphenylmethylgruppe) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R2'-X,
wobei R2' mit einer wie oben definierten Gruppe R2 identisch ist oder einen in eine wie oben definierte Gruppe R2 überführbaren Rest bedeutet und X eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Ci-3-Alkyl- sulfonyloxy-, Triflourmethylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, oder eine Hydroxygruppe, darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
R2'
(IX),
in der R2' und Y wie oben erwähnt definiert sind und n eine Zahl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2 bedeutet, überführt wird,
die Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X), (Xl) oder (XII)
(X) (Xl) (XII),
in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII),
(XIII),
in der Y, n und R2' wie oben erwähnt definiert sind, überführt wird, wobei gleichzeitig oder anschließend, etwa durch Umesterung, die Gruppe R2'gegebenenfalls in die Gruppe R2 überführt wird,
und die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIVa) oder (XIVb)
(XIVa) (XIVb)
wobei R1 jeweils die oben angegebene Bedeutung aufweist, zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L eine Ci-3-Alkylen- gruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird
und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung und/oder Enantiomeren- trennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eines ihrer Salze überführt wird.
Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (XIVa) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (XIVb) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (XIVb), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar. Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc.
In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein. Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, C6-Ci4-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und Cs-Cs-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein. Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc.
In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substitu- iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein. Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substitu- enten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)- SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, besonders bevorzugt d-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(Ci-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.
Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, bevorzugt d-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Hetero- cyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei
R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, d-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)- OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), -Alkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(Ci-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (d-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C3-Alkyl)(-Ci-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder
-CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder -CH2OC(O)-t-Butyl, bedeutet.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
-OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
-CO2-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-, -CO2(-d-C3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO2(-d-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-, -C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
-C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder -C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-d-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg- liehen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri- ethanolamin in Betracht.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische
Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin-Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt.
Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.
Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10~15 bis 10~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und A- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Gliben- clamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin. Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirk- Stoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Löse- mittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Ton- erden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Verwendete Abkürzungen:
DMF N,N-Dimethylformamid
DMPU 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon
NMP 1-Methyl-2-pyrrolidon
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC-Methoden:
Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) bestimmt.
Für Methoden 1 und 2 wurde eine Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 x 4.6 mm) verwendet und mit Gemischen aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit den folgenden Gradientenverläufen eluiert.
Methode 1
Zeit [min] Vol% Acetonitril
0,0 10
4,5 90
5,0 90
5,5 10
Methode 2
Zeit [min] Vol% Acetonitril
0,00 5
0,75 5
5,25 98
5,75 98
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
a. r3-(4-lod-imidazol-1-yl)-111-dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert-butylester
3,88 g (20 mmol) 4-lodimidazol werden in 30 ml DMPU gelöst und bei 5°C portionsweise mit 556 mg (22 mmol) 95-prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch 1 Stunden bei 100C gerührt. Danach werden eine Lösung von 4,44 g (20 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbamin- säure-tert-butylester in 5 ml DMPU sowie 739 mg (2,0 mmol) Tetrabutylammonium- iodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 24 Stunden auf 800C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 500 ml Eiswasser und 250 ml Essigsäureethylester gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester = 80:20 -> 0:100) chromatographiert. Ausbeute: 1 ,66 g (22 % der Theorie) Ci3H22IN3O2 (379,24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 380
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)
b. 3-(4-lod-imidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamin 1 ,9 g (5.0 mmol) [3-(4-lodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester werden in 90 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 ml (130 mmol) TFA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 1 N Natronlauge und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 1 ,37 g (98 % der Theorie) C8Hi4IN3 (279,12)
Massenspektrum: (M+H)+ = 280
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 :1 : 0,1)
c. N-r3-(2-Ethoxy-2-hvdroxyacetyl)-phenyll-benzolsulfonamid Zu einer Lösung von 1 ,65 g (6 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 800C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester gelöst, mehrmals mit je 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute an Rohprodukt: 917 mg (46 % der Theorie) Ci6Hi7NO5S (335,38)
d. N-(3-{1-Hvdroxy-2-r3-(4-iodimidazol-1-yl)-111-dimethyl-propylaminol-ethyl)-phenyl)- benzolsulfonamid 7,81 g (23,3 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 6,50 g (23,3 mmol) 3-(4-lodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin werden in 40 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 00C gekühlt und mit 3,70 g (97,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 20 ml gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung zu. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlor- methan/Methanol /NH4OH = 98:2 -> 75:25) chromatographiert. Ausbeute: 5,8 g (45 % der Theorie) C22H27IN4O3S (554,45) Massenspektrum: (M+H)+ = 555 Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 90:9:1 )
e. r4-(1-{3-r2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl)-
1 H-imidazol-4-yl)-phenyll-essigsäure-hydrotrifluoracetat
100 mg (0,18 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid werden unter einer Schutzgasatmosphäre in 1 ml THF gelöst und mit 47,2 mg (0,18 mmol) [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxa- borolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure, 2 mg (0,009 mmol) Palladium(ll)-acetat, 11 mg (0,036 mmol) Tri-o-tolylphosphin, 50 mg (0,36 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man erhitzt 10 min im Mikrowellenofen auf 1600C. Danach wird die Reaktionsmischung in Methanol gegeben und mit 4 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 16 mg (13 % der Theorie) C30H34N4O5S x C2HF3O2 (676,70) Massenspektrum: (M+H)+ = 563 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,12 Minuten
Beispiel 2
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester-hydrotrifluoracetat
Erhalten als Nebenprodukt in Beispiel 1e. Ausbeute: 10 mg (8 % der Theorie) C 31 H36N4O5S x C2HF3O2 (690,73) Massenspektrum: (M+H)+ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,36 min
Beispiel 3
[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und [3-(4,4,5,5-Tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure. Ausbeute: 16 % der Theorie C30H34N4O5S x C2HF3O2 (676,70) Massenspektrum: (M+H)+ = 563 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,12 min
Beispiel 4 [4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und [4-(4,4,5,5-Tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-essigsäure. Ausbeute: 43 % der Theorie C30H34N4O6S x C2HF3O2 (692,70) Massenspektrum: (M+H)+ = 579 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,15 min
Beispiel 5
3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[4-(4,4,5,5-Tetra- methyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester. Ausbeute: 26 % der Theorie
C31 H36N4O5S x C2HF3O2 (690,73) Massenspektrum: (M+H)+ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,03 min
Beispiel 6
3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[3-(4,4,5,5-Tetra- methyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester.
Ausbeute: 22 % der Theorie
C3IH36N4O5S x C2HF3O2 (690,73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,08 min
Beispiel 7
3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester-hydrochlorid
18 mg (0,026 mmol) 3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluor- acetat werden in 3 ml ethanolischer Salzsäure 10 Minuten bei 1000C in der Mikrowelle erhitzt. Danach wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 10 mg, 63 % der Theorie C33H40N4O5S x HCl (641 ,22) Massenspektrum: (M+H)+ = 605 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,83 min
Beispiel 8
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester-dihydrotrifluoracetat
a. 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester
400 mg (1 ,66 mmol) 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol werden in 8 ml THF suspendiert und mit 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin versetzt. Man gibt 398 mg (1 ,83 mmol) Di-tert- butyldicarbonat zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 3 ml THF und 3 ml DMF wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 407 mg (94 % der Theorie) Ci4Hi6N2O3 (260,29) Massenspektrum: (M-H)" = 259 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 3,29 Minuten b. F3-(1 H-lmidazol-4-yl)-phenoxyl-essigsäure-methylester
400 mg (1 ,54 mmol) 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 424 mg (3,1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0,16 ml (1 ,7 mmol) Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird von Feststoff abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0]. Ausbeute: 267 mg (52 % der Theorie) Ci2Hi2N3O4 x C2HF3O2 (346,26) Massenspektrum: (M+H)+ = 233 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 1 ,38 Minuten
c. (3-H -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yll-phenoxy)-essigsäure-ethylester 220 mg (0,95 mmol) [3-(1 H-lmidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-methylester werden in 3 ml DMF gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 136 mg (1 ,2 mmol) Kalium- tert-butylat versetzt. Man rührt 20 Minuten in der Kälte und gibt anschließend 314 mg 4,4-Dimethyl-2,2-dioxo-2-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert-butylester zu. Nach 2 Studen Rühren bei Raumtemperatur werden 0,46 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Das so erhaltene Rohproduktgemisch wird in 15 ml THF gelöst, mit 4 ml 1 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 500C gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml ethanolischer Salzsäure auf und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zwischen THF und gesättigter Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit THF ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 234 mg (40 % der Theorie)
Ci8H25N3O3 (331 ,41 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 332
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 1 ,19 Minuten
d. r3-(1-{3-r2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxyl-essigsäure-ethylester-dihvdrotrifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 1d durch reduktive Aminierung von N-[3-(2-Ethoxy-2- hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid mit {3-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H- imidazol-4-yl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester und Chromatographie an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].
Ausbeute: 32 % der Theorie C32H38N4O6S (834,78) Massenspektrum: (M+H)+ = 607
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,30 Minuten
Beispiel 9
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure
55 mg (0,09 mmol) [3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester- dihydrotrifluoracetat werden in 3 ml THF gelöst und mit 0.4 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 3 h bei 500C, gibt anschließend 0.4 ml 1 N Salzsäure zu und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 52 mg (98 % der Theorie) C30H34N4O6S (578,68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 579 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 1 ,96 Minuten
Beispiel 10
2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure- hydrotrifluoracetat
x CFXOOH
a. 4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1 H-imidazol
15 g (49 mmol) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanon und 39 ml (0.98 mol) Formamid werden 7 Stunden auf 1500C erhitzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur Essigester und gesättigte Nathumhydrogenchloridlösung zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit wenig Acetonitril verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,7 g (38 % der Theorie) Ci6Hi4N2O (250,30) Massenspektrum: (M+H)+ = 251
b. {3-r4-(4-Benzyloxy-phenyl)-imidazol-1 -yll-1 , 1 -dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert- butylester
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1 H-imidazol und 4,4-
Dimethyl-2,2-dioxo-2-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert-butylester mit Kalium- tert-butylat in DMF und anschließender Chromatographie an Kieselgel
(Petrolether/Essigester = 100:0 -> 40:60).
Ausbeute: 63 % der Theorie
C26H33N3O3 (435,56)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436 Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) c. {3-r4-(4-Hvdroxyphenyl)-imidazol-1 -yll-1 , 1 -dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert- butylester
1 ,7 g (3,9 mmol) 3-[4-(4-Benzyloxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 30 mg Palladiumkatalysator (10% auf Kohle) versetzt und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 1 ,3 g (96% der Theorie) Ci9H27N3O3 (345,44) Massenspektrum: (M+H)+ = 346
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 90:10:0,1 )
d. 2-{4-ri-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-imidazol-4-yll-phenoxy)-2- methyl-propionsäure-ethylester 1 ,3 g (3,8 mmol) {3-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester, 0,67 ml (4,5 mmol) 2-Brom-2-methylpropionsäure- ethylester, 1 ,2 g (9 mmol) Kaliumcarbonat und 0,56 g (3,78 mmol) Natriumiodid werden in 10 ml DMF gelöst und 48 Stunden bei 6O0C gerührt. Danach wird das Reaktiongemisch in Wasser gegosssen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 40:60) chromatographiert. Ausbeute: 170 mg (10 % der Theorie) C25H37N3O5 (459,58) Massenspektrum: (M+H)+ = 460
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
e. 2-14-H -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yll-phenoxy)-2-methyl- propionsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 9c aus 2-{4-[1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure-ethylester in ethanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 90 % der Theorie C20H29N3O3 (359.47) Massenspektrum: (M+H)+ = 360
Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 90:10:0,1 )
f. N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid 2.75 g (10 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 3.3 ml (24 mmol) Triethylamin versetzt. Unter heftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3.89 g (22 mmol) Benzol- sulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, wobei ein beigefarbener Feststoff ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (87 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433 Rf = 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
g. N-r3-(2-Chlor-acetyl)-phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu 3.6 g (8.66 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid in 70 ml DCM und 2.11 ml (52 mmol) Methanol werden bei 00C unter heftigem Rühren 2.1 ml (26 mmol) Sulfurylchlorid über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert. Ausbeute: 2.55 g (65 % der Theorie) C20Hi6CINO5S2 (449.93) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 459, 457 Rf = 0.56 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
h. N-r(R)-3-Oxiranyl-phenyll-dibenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 5.00 g (11.1 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzol- sulfonamid in 70 ml THF werden bei -300C über einen Zeitraum von 60 Minuten 7.84 g (24.4 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 15 ml THF getropft. Nach einer Stunde werden bei -300C nochmals 2.00 g (6.24 mmol) (-)-B-Chlor- diisopinocampheylboran gelöst in 5 ml THF zugetropft. Man rührt 14 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend in Mischung aus Eiswasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen und trocknet über Magnesiumsulfat. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/Essigester = 97.5:2.5 ->90:10) chromatographiert. Das Zwischenprodukt wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in 30 ml DMF gelöst und bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 8.33 ml 4 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Unterdessen werden zur besseren Rührbarkeit 3 ml DMF und 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei - 5°C mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. (Das Produkt kann in racemischer Form erhalten werden durch Umsetzung von N-[3-(2- Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzolsulfonamid mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF) und anschließend mit 4 M Lithiumhydroxid.) Ausbeute: 3.65 g (79 % der Theorie) C20Hi7NO5S2 (415.49) Massenspektrum: (M+NH4)+ = 433
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )
i. 2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxyl-2-methyl-propionsäure-hvdrotrifluoracetat 132 mg (0,32 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid und 115 mg (0,32 mmol) 2-{4-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yl]-phenoxy}-2-methyl- propionsäure-ethylester werden 2.5 Stunden in der Schmelze auf 1200C erhitzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur in Ethanol und wenig Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 1 ml 4 N Natronlauge zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triflouressigsäure angesäuert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 - > 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 80 mg (35 % der Theorie) C32H38N4O6S x C2HF3O2 (720,75)
Massenspektrum: (M+H)+ = 607
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,17 Minuten

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und
R2 eine Carboxy- oder Ci-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und L eine Ci-3-Alkylengruppe oder eine -O-CH2- Gruppe bedeuten, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen
R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
R1 eine Phenylgruppe und
L eine -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2- oder -O-C(CH3)2- Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R2 in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R2 in Position 4 des Phenylrings befindet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel handelt.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
handelt.
8. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester,
[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,
[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure,
3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure, 3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,
3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester,
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester,
[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure und
2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
sowie deren Enantiomere und Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
10. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von
Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
13. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen können, eine Verbindung der Formel (II)
(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
überführt wird, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-lodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),
(IV)
überführt wird, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
(V)
wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)
(VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,
(VII) wobei L und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C2-6-Alkylengruppe bedeuten können,
und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt wird; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen können und L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (VIII)
in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe für die NH-Gruppe (beispiels- weise eine tert-Butyloxycarbonyl- oder eine Triphenylmethylgruppe) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R2'-X,
wobei R2' mit einer wie in Anspruch 1 definierten Gruppe R2 identisch ist oder einen in eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe R2 überführbaren Rest bedeutet und X eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Ci-3-Alkyl- sulfonyloxy-, Triflourmethylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppe, oder eine Hydroxygruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
(IX),
in der R2' und Y wie oben erwähnt definiert sind und n eine Zahl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2 bedeutet, überführt wird,
die Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X), (Xl) oder (XII)
(X) (Xl) (XII),
in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII),
(XI I I),
in der Y, n und R2' wie oben erwähnt definiert sind, überführt wird, wobei gleichzeitig oder anschließend, etwa durch Umesterung, die Gruppe R2'gegebenenfalls in die Gruppe R2 überführt wird,
und die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIVa) oder (XIVb)
(XIVa) (XIVb)
wobei R1 jeweils die Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L eine Ci-3-Alkylen- gruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei
Methylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird
und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung und/oder Enantiomeren- trennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eines ihrer Salze überführt wird.
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