DD263761A5 - Verfahren zur herstellung von pyridin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridin-Derivaten, die als Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden koennen. Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitgestellt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass Pyridin-Derivate der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, indem beispielsweise eine Verbindung der Formel (II a) oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel (II b), worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, oder Tautomere, Salz und/oder Acetale davon umsetzt. Formeln (I), (II a), (II b)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zui Herstellung von neuen Pyridin-Derivaten, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und somit als Arzneimittel, wie Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel, verwendet werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekannte technische Lösungen zur Herstellung dieser neuen Verbindungen liegen bisher nicht vor.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitgestellt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue pharmakologisch wertvolle Verbindungen herzustellen, die als Arzneimittel, wie Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel verwendet weiden können. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Pyridin-Derivate der Formel

5>n

I R,

(I)

ihre Tautomeren und ihre Salze hergestellt werden, worin R, Wasserstoff oder C|—C₇-Alkyl bedeutet, einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff, C₁-C₇-AIkVl, Aryl-C,-C₇-alkyl, Cr-Ce-Alkenyl oder Cj-Ce-Alkinyl und der andere C|-C₇-Alkyl, Aryl-C,-C₇-alkyl, · Ci-Ce-Alkenyl oder C3-C₆-Alkinyl bedeutet, R₄ Wasserstoff, C,-C₇-Alkyl oder Aryl-Ci-C^alkyl bedeutet und R₅ Ci-C₇-Alkyl, Halogen, Ct-C₇-AIkOXy, Ci~C₇-Alkylthio, C₎-C₇-Alkansulfinyl, ^-Cf-Alkansulfonyl, Carboxy, Ca-Ce-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Ci-w-Alkylcarbamoyl, Di-Ci^-alkylcarbamoyl, Cyano oder Trifluormethyl bedeutet, und der Index η 0,1 oder 2 bedeutet, pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, ein Tautomeres oder ein Salz davon, und ihre Herstellung.

Aryl steht in erster Linie für carbocyclische Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder, z. B, durch Halogen, Ci-C₇-Alkyl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy und/oder Cj-Ce-Alkanoyloxy, ein- oder mehrfach, wie zwei- oder dreifach, substituiert sein können. Naphthyl ist z.B. 1-oder 2-Naphthyl. Bevorzugtes Aryl-Ci-C^alkyl ist z.B. Phenyl-C,~C₄-a!kyl, insbesondere Benzyl oder 2-Phenylethyl.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in einem dynamischen Gleichgewicht mit entsprechenden tautomeren Formen stehen. Die 2-Oxo-dihydro-pyridine der Formel I können z. B., falls R₄ Wasserstoff bedeutet bzw. falls R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten, als 2-Hydroxy-pyridine der Formel

HO

(la)

1 ''-NH-C=N-R₂

HO

(Ib)

vorliegen. Ebenso können die Verbindungen der Formel I, falls R₃ Wasserstoff ist, im Gleichgewicht mit Tautomeren der Formel

• ,--NH-C=N-R₂

(Ic)

stehen.

Vor- und nachstehend umfaßt der Ausdruck Tautomere der Formel I, ebenso entsprechende Verbindungen der Formeln la, I b sowie Ic.

Bedeutet der Index η 2, kann R₅ gleiche oder ferner verschiedene Bedeutungen haben. Falls η von O verschieden ist, ist R5 bevorzugt Ci-Cy-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl.

Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Säureadditionssalze vorliegen. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Ci-C₄-Alkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malei.i- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B.

Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie C|-C₄-Alkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure,

z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet.

Entsprechende Säureaddition&salze können mit einem oder beiden basischen Zentren gebildet werden, wobei dementsprechend z. B. Pyridinium- und/oder Amidiniumsalze vorliegen.

Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier erfindungsgemäßer Verbindungen oder deren pharmazeutisch verwendbarer Salze verwendet werden können.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben, sofern nicht abweichend definiert, in erster Linie die folgenden Bedeutungen.

C,-C₇-Alkyl ist z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Eutyl, tert.-Butyl und umfaßt ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste. Bevc zugt ist Ci-C₄-Alkyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor und Brom, ferner Iod.

-5- 283 761

Ci-Cy-Alkoxy ist ζ. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy und tert.-Butyloxy. Bevorzugt ist C₁-C₄-AIkOXy.

C,-C₇-Alkylthio ist z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isoprop/I-, η-Butyl-, sek-Butyl- und tert-Butylthio und umfaßt ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylthioreste. Bevorzugt ist C|-C₄-Alkylthio.

C|-C₇-Alkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist insbesondei β Ci-C₄-Alkansulfinyl bzw. -sulfonyl, wie Methan-, Ethan-, Propan-, Isopropan-, η-Butan-, sek-Butan- und tert-Butansulfinyl bzw -sulfonyl.

In C;r-C₆-Alkenyl bzw. -Alkinyl ist die MehrL„hbindung in höherer als in der a-Siellung lokalisiert. Bevorzugt ist C3-C₄-Alkenyl bzw. -Alkinyl, wie Allyl und Methallyl bzw. Propargyl.

In Cr-Cc-Alkoxycarbonyl hat Alkoxy die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

In C₁-C₇-A^yI- bzw. Di-^-Cralkyl-carbamoyl hat Alkyl die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Cr-Ce-Alkanoyl ist z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt ist C^Cs-Alkanoyl.

Die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende tautomere Formen davon und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze weisen z. B. wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So konnte für die erfindungsgemäße Verbindungsklasse ein neuartiges Wirkungsprofil ermittelt werden. Die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende tautomere Formen davon und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze erweisen sich als Catecholamin-O-methyl-transferase-(COMT-)Hemmer. Diese Eigenschatten können in drei in-vivo-Testsystemen nachgewiesen werden, wobei COMT-Hemmung in vivo durch die zu Deobachtende Senkung der Homovanillinsäure im C. striatum der Ratte bzw. durch Hemmung der 3-Methoxytyramin-Akkumulation nach Monoaminoxidase-Hemmung im C. striatum der Ratte jeweils ab einer Dosis von 0,1 mg/kg nach

i. p. Applikation verifiziert werden. Es kann ferner im Rahmen einer Einzelzellableitung in der narkotisierten Ratte ab etwa 3 mg/kg eine Erhöhung des Firing von locus-coeruleus-Zellen beobachtet werden.

Versuchsbeschreibungen Bestimmung der Homovanillinsäure (HVA) im c. striatum der Ratte

Striata werden aus Rattenhirn präpariert und bis zur Analyse bei -2O⁰C tiefgekühlt gelagert. Die Striata werden paarweise in 2 ml der mobilen Phase homogenisiert, die für die nachfolgend beschriebene HPLC-Trennung benötigt wird. Diese mobile Phase enthält pro Extrakt als Internen Standard 1000 ng Vanillinsaure. Zellfragmente werden durch Zentrifugation entfernt. 50 bis 200 μΙ des Überstandes werden in ein BAS Flüssigchromatographiesystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA) injiziert, welches mit einer C_ie-MBondapak Phasenumkehr jule (Waters Ass., Milford, USA), mit einer TL3 elektrochemischen Dektektorzelle und einem LC4-Kontrollsystem ausgestattet ist. Die Detektorzelle enthält cp_w Graphitpaste, und das Potential wird auf +0,85 V gegenüber einer Ag/Ag Cl-Referenzelektrode eingestellt. Die mobile Phase, die 0,1 Mol/l Zitronensäure, 0,075 Mol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 2,5% Tetrahydrofuran und 0,05 Mol/l Natriumoctylsulfat enthält, wird mit Salzsäure auf pH = 3 eingestellt. Die Säulentemperatur wird auf 28°C bis 4O⁰C und der Durchfluß auf 1 bis 1,3 ml/Min, gebracht, uri eine optimale Trennung zu erreichen. Fünf Tiere werden pro Gruppe eingesetzt.

Bestimmung der3-Methoxy-tyramine(3-MT)-Anreicherung nach MAO-Hemmung durch Clorgyline Ratten, denen die Testsubstanz 5 Minuten vor der Injektion von 10mg/kg Clorgyline (s.c.) peroral bzw. intraperitoneol verabreicht wurden, werden 30 Minuten später durch Bestrahlen mit Mikrowellen dOkWStromleistung, Dauer 1,7 bis 1,8 Sekunden, Puesv-hner Mikrowellen-Energietechnik, Schwanewede/Bremen, Bundesrepublik Deutschland) getötet. Nach dem Abkühlen der Tiere werden die Striata herauspräpariert und in einem Gemisch aus 2ml 0,1 Mol/l Zitronensäure, 0,075 Mol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 2,5% Tetrahydrofuran und 0,05 mMol/l Natriumoctylsulfat, das mit Salzsäure auf pH = 3 eingestellt wird und dem als interner Standard 10OOng Vanillinsäure zugesetzt wird, homogenisiert. Zeüfragmente werden durch Zentrifugation abgetrennt. 50 bis 200μΙ ds Überstandes werden in ein BAS-Flüssigchromatographiesystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayotte, Ind., USA) injiziert, welches ausgerüstet ist mit einer C₁₈-pBondapak Phasenumkehrsaule (Waters Ass., Milford, USA) und einem 5100-A-Coulometer-Detektor, Model ESA, mit einer Detektorzelle, Model 5010 (ESA Inc., Bedford, Mass., USA); Potential des Detektors 2: +0,45 V, Detektor 1 ausgeschaltet). Die mobile Phase besteht aus einem Citrat-Phosphat-Puffer (hergestellt durch Mischung von 0,1 M Zitronensäure und 0,1 M Dinatriumhydrogenphosphat bei pH = 3), dem 10% Ethanol und 1,55mM/l Natriumoctylsulfat zugesetzt ist; die Pumpgeschwindigkeit beträgt 1,3ml/min.

Infolge der COMT-Inhibition wird der metabolische Abbau der i.i den Neuronen gebildeten und in der Folge von Nervenreizen freigesetzten Catecholamine, z. B. Dopamin, gehemmt, und es erfolgt eine Konzentrationserhöhung dieser Amine im synaptischen Spalt. Damit wird beispielsweise die Ursache von depressiven Erscheinungen und der Parkinson-Krankheit, z. B. der Dopamin-Mangel, weitgehend beseitigt. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt gleichzeitig mit der COMT-Hemmung in den Neuronen eine Anreicherung des für die Methylierung benötigten S-Adenosyl-methionins. Nach herkömmlicher Auffassung bedingt eine erhöhung eier S-Adenosyl-methionin-Konzentration eine Steigerung der Lernfähigkeit.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende Tautomere darvon und deren pharmazeutisch verwendbare Salze z. B. als Pharmazeutika, wie al.; Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindu lysgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel, und zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung. Dabei kann auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen sein. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen tier Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R, Wasserstoff oder C|-C₇-Alkyl bedeutet, einer der Reste R₂ u'id R₃ Wasserstoff, C₁-C₇-AIkVl oder Aryl-C,-C₇-alkyl und der andere C₁-C₇-A^yI oder Aryl-d-C₇-alkyl bedeutet und R., Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkV-I bedeutet, R₅ C_t-C₇-Alkyl bedeutet und der Index η 0 oder 1 ist. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R₁ Wasserstoff oder Ct-C₇-Alkyl bedeutet, einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff, C,-C₇-Alky> oder Aryl-d-Cralkyl und der andere C₁-C₇-AIkVl oder Aryl-^-C^alkyl bedeutet und R₄ Wasserstoff bedeutet und der Index η ( ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff, C,-C₇-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C,-C₇-alkyl und der andere C,-C₇-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C^-alkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl bzw. Naphthyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C]-C₇-Alkyl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy und/oder C₂-C₈-Alkanoyloxy substituiert ist.

-6- 253 761

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R, Wasserstoff oder Ci-C₄-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R₂ und R₃ einerseits unabhängig voneinander C|-C₄-Alkyl, wie Propyl, bedeuten oder andererseits R₂ C|-C₄-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R₃ Phenyl-C|-C₄-alkyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, und R₄ Wasserstoff ist und der Index η

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der ^cormel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R₂ und R₃ einerseits unabhängig voneinander C|-C₄-Alkyl, wie Propyl, bedeuten oder andererseits R₂ C|-C₄-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R₃ Phenyl-C,-C₄-alkyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, R₄ C,-C₄-Alkyl, wie Methyl, ist und der Index η Oist.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R₁ und R₄ Wasserstoff bedeuten und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl, wie Propyl, bedeuten und der Index η 0 ist.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R, Wasserstoff bedeutet, R₄ C₁ -Ci-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl, wie Propyl, bedeuten und der Index η 0

Die Ei findung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren und ihre Salze, worin R₁ Methyl ist, R₄ Wasserstoff bedeutet und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-A^yI, wie Propyl, bedeuten und dor Index η 0 ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihrer Tautomeren und ihrer Salze erfolgt in an sich bekannter Weise und ist z. B. dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

•>^ks)n /Κ

-NH-Xi (^|la)

oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel R₂

X?.—\ (Mb)

R₃ '

worin einer der Reste Χ_Ί und X₂ für eine Gruppe der Forme! -CO-Ri steht und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Zi und Z₁ ein abspaltbarer Rest bedeutet, oder Tautomere, Salze und/oder Acetale davon umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel

· NCX (HD

⁰^ t

ein in -N

oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, worin X₃ ein in -N überführbarer Rest bedeutet, X₃ in -N^

R₃ Tl₃

überführt oder.

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel!, einem Tautomeren und Salz davon, worin R₄ Wasserstoff bedeutet, in einer Verbindung der Formel

CRs) V ⁿ

C SJU

(IV)

xi V " " Λ.₃

oder einem Salz davon, worin X₄ für geschütztes Hydroxy steht, die Hydroxyschutzgruppe abspaltet oder d) eine Verbindung der Formel

er

oder ein Tautomeres oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X?— Nf (Vb)

R₃

einem Tautomeren oder einem Salz davon, worin X₆ für die Gruppe -N=CRi-NH-X₅ und X₇ für Wasserstoff stehen oder X₆ für -NH₂ und X₇ für die Gruppe -CRi = N-X₆ stehen und X₅ für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein

anderes Salz überführt. "

Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B.

in Ab- oder üblicher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -8O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10⁰C bis etwa +100⁰C, und, falls erforderlich in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.

Das vor- und nachstehend aufgeführte Ausgangsmaterial der Formeln Il a und Il b. III, IV sowie Va und V b, das für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Tautomeren und deren Salze entwickelt wurde, ist zum Teil bekannt oder kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten, hergestellt werden.

Salze der Ausgangsmaterialien der Formeln Il a, Il b, III, IV, Va und V b sind in erster Linie entsprechende Säureadditionssalze, da diese Ausgangsverbindungen mindestens ein basisches Zentrum aufweisen.

Geeignete Säuren für die Salzbildung sind beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, starke organische Carbonsäuren, wie Ci-C^AIkancarbonsäuren, z. B. Eisessig, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren,

z. B. Weinsäure oder Citronensäure, oder Sulfonsäuren, wie Ci-C-Alkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure,

z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die 2-Oxo-dihydro-pyridin-Derivate der Formeln Il a, III und Va können z. b. ebenfalls in Form entsprechender tautomerer 2-Hydroxypyridine vorliegen.

Acetale von Verbindungen der Formel Ua und Il b, worin einer der Reste Xi und X₂ für die Gruppe der Formel -CO-Ri und der andere für Wasserstoff steht, sind solche Verbindungen in denen die Carbonylfunktion mit einem ein- oder zweiwertigen aliphatischen Alkohol, wie C|-C₇-Alkanol oder C₂-C₆-Alkandiol, acetalisiert bzw. ketalisiert ist.

Variante a):

Ein abspaltbarer Rest Zi bedeutet beispielsweise reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls verethertes Hydroxy bzw. Mercapto. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Ci-C₇-Alkansulfonyloxy, z. B.

Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, CV-C^Cycloalkansulfonyloxy, z. B. Cyclohexansulfonyioxy, oder gegebenenfalls, z. B.

durch Ci~C₇-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyloxy. Verethertes Hydroxy ist z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Phenyl, substituiertes Ci-C₇-AIkOXy, wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, während als vgrethertes Mercapto ζ. B. C,-C₇-Alkylthio, wie Methyl- oder Ethylthio, in Frage kommt. Z| bedeutet bevorzugt Halogen, wie Chlor, oder Ci-C₄-AIkOXy, wie Methoxy oder Ethoxy.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln Ha und Mb, worin einer der Reste Xi und X₂ für eine Gruppe der Formel-CO-Ri und der andere für Wasserstoff steht, wird insbesondere in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Dehydratisierungsmittels oder eines Anhydrids einer anorganischen Säure, durchgeführt.

Als Dehydratisierungsmittel können insbesondere Carbodiimide, z. B. N.N'-Di-Ci-Ci-alkyl- oder N,N'-Di-Cs-C₇-cycloalkylcarbodiimid, wie N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, vorteilhaft unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid oder gegebenenfalls, z. B.

durch Hilogen, Ci-C₇-Alkyl oder Ci-C₇-AIkOXy, substituiertes N-Hydroxy-benzotriazol oder N-Hydroxy-b-norbornen-2,3-dicarboxamid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, z. B. Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, geeignete 1,2-Oxazoliumverbindungen,

z. B. 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, geeignete Acylaminoverbindungen, z. B. 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder geeignete Phosphorylcyanainide bzw. -azide, z.B. Diethylphosphorylcyanamid oder Diphenylphosphorylazid, ferner Triphenylphosphin-disulfid oder 1 -C_;-C4-Alkyl-2-halogeno-pyridinium-halogenide, z.B. 1-Methyl-2-chlor-pyridinium-iodid, eingesetzt werden.

Als Beispiele für Anhydride anorganischer Säuren seien Phosphorpentoxid, Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Thionylchlorid genannt.

Vorzugsweise werden solche Verbindungen der Formeln Il a und Il b eingesetzt, worin einer der Reste X, und X₂ für eine in acetalisierter bzw. ketalisierter Form vorliegende Gruppe der Formel -CO-Ri steht und der andere Wasserstoff bedeutet.

Bei der Reaktion von Verbindungen der Formel Il a und Il b, worin einer der Reste Xi und X₂ für eine Gruppe der Formel -CO-Ri und der andere für eine Gruppe der Formel -CO-Zi steht und Zi ein abspaltbarer Rest bedeutet, werden bevorzugt solche

Ausgangsmaterialien verwendet, worin Zi Halogen, wie Chlor, bedeutet. Die Umsetzung wird insbesondere unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von 5O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formeln Il a und Il b ist zum Teil bekannt und kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch N-Acylierung von Aminen der Formeln

! '.L_NHz (IIIa) bzw. H-N^ (Mc).

Vartf t'b):

R₂

Ein in -NT überführbarer Rest X₃ bedeutet beispielsweise Amino.

Entsprechende Verbindungen der Formel III können beispielsweise mit einem R₂ und R₃ zugrundeliegendem Alkylierungsmittel, wie einem von R₂-OH und R₃-OH oder einem reaktionsfähigen veresterten Derivat davon oder einer entprechenden Carbonylverbindung abgeleiteten Alkylierungsmittel, alkyliert werden. Derartige Alkylierungsreagentien sind beispielsweise entsprechende Halogenide, Sulfate oder Sulfonate, z. B. der Formel R₂-Z₂ und Rr-Z₂, wobei Z₂ z. B. Halogen oder Sulfonyloxy, wie C₁-C₇-Alkan- oder gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet. Die Alkylierung entsprechender Verbindungen der Formel III wird insbesondere in Gegenwert einer Base durchgeführt. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hyride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -Oi-C₁-C7-alkylamide, -amino-C|-C₇-alkylamide oder -Ci-Crulkylsilylamide, Naphthalinamine, C|-C₇-Alkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -ethylat, Kalium-tert-butylat, -carbonat, Lithiumtriphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethylaminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt. Werden als Alkylierungsmittel z. B. Carbonylverbindungen eingesetzt, kann die Reaktion z. B. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. mit Ameisensäure und Formamid analog der Leuckart-Wallach-Reaktion, durchgeführt werden. X₃ der Formel III kann ferner für eine Abgangsgruppe wie reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls verethertes Hydroxy bzw. Mercapto stehen. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substiutiertes Ct-C₇-Alkansulfonyloxy, z. B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C₅-C₇-Cycloalkansulfonyloxy, z. B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Ci-C₇-Alkyl oaer Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyloxy. Verethertes Hydroxy ist z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Phenyl, substituiertes Ci-C₇-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, während als verethertes Mercapto ζ. B. Ci-C₇Alkylthio, wie Methyl- oder Ethylthio, in Frage kommt. X₃ bedeutet bovorzugt Halogen, wie Chlor, oder C₁-C₄-AIkOXy, wie Methoxy oder Ethoxy. Entsprechende Verbindungen der Formel III, worin X₃ für eine Abgangsgruppe steht, werden mit einem Amin der Formel

R₂ H-N (Hc) oder einem Salz davon umgesetzt.

Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin X₃ Amino bedeutet, ist z. B. zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

! "-NH-CO-Ri (IHa),

c/ Y

eines Tautomeren oder Salzes davon mit Ammoniak.

Zu Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X₃ für eine Abgangsgruppe steht, kann man z. B. gelangen, indem man eine Verbindung der Formel HIa zunächst mit einem Halogenierungsreagenz, wie Phosgen, behandelt (X₃ = Halogen) und die entsprechenden resultierenden Verbindungen der Formel III z.B. mit einem gewünschten Alkohol bzw. Mercaptan umsetzt.

Variante c):

Als geschütztes Hydroxy X4 kommt beispielsweise verestertes, verethertes oder acetalisiertes Hydroxy in Betracht, wie Acyloxy, Silyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Der Acylrest in Acyloxy bedeutet beispielsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Cr-C₅-Alkanoyl bzw. Benzoyl, wie Acetyl, Monochloracetyl oder Benzoyl, oder gegebenenfalls durch einen Phenylrest, substituiertes C₂-C5-Alkoxycarbonyl, wie Ethoxy-, tert.-Butyloxy-, Benzyloxy-, 2-Brombenzyloxy- oder 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl. SiIyI in Silyloxy ist z. B. Tri-C,-C₄-alkyl-silyl, wie Trimethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl. Gegebenenfalls substituiertes Alkyl gemäß entsprechendem Alkoxy steht beispielsweise für gegebenenfalls z. B. durch einen Phenylrest, substituiertes Ci-C.i-Alkyl, wie tert.-Butyl, Benzyl oder 3-Brombenzyl.

Die Abspaltung der jeweiligen Hydroxyschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse, Acidolyse, Reduktion, Hydrazinolyse oder Behandeln mit Thioharnstoff.

So werden beispielsweise Cr-Cs-Acetyl-, C₂-Cs-AIkSnOyI-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- Benzoyloxycarbonyl-, Totrahydropyranyl- oder Silylreste durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure oder in erster Linie einer Base, abgespalten, während

z. B. 2-Brombenzyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 3-Brcmbenzyl- oder tert.-Butylreste durch Acidolyse, z. B. durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure/Eisessig.

Flußsäure oder Trifluoressigsäuie, abgespalten werden. Aus Benzyloxy kann Hydroxy ebenfalls durch Heduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung, vorteilhaft in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, oder durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak, freigesetzt werden.

Die Verbindungen der Formei IV sind beispielsweise erhältlich durrh Umsetzung von Verbindungen der Formel

V-·

X₁,

,-CO-N^

^SR3

oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel Ri -CO-N^ (IVb) oder einem Acetal bzw. Ketal davon, wobei analog

der Verfahrensvariante a) vorgegangen wird.

Varianted):

Als Abgangsgruppe X₅ kommt vorzugsweise Cyano in Frage.

Das Ausgangsmaterial der Formel Vb, worin X₇ für die Gruppe -CRi = N-X₅ steht und X₅ Cyano bedeutet, kann z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

ß-z Htf (lic) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel NC-N=C-Z 2 (Vc), worin Z₂ eine Abgangsgruppe, z. B.

\₃ Ri

C|-C₄-Alkoxy, bedeutet, umsetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, worin X_efür-N=CR|-NH-X₅ und X₅ Cyano bedeutet, geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel III a aus und setzt diese mit einer Verbindung der Formel X₅-N=CR,-NH₂ (Vd), gegebenenfalls unter Erwärmen, um.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen.

Eine erfindungsgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I, ein Tautomeres oder Salz davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I bzw. eine tautomere Form davon übergeführt werden.

Bedeutet einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff können entsprechende Verbindungen der Formel I, ihre Tautomeren oder Salze in an sich bekannter Weise N-alkyliert werden; ebenso kann Carbamoyl R₅ N-alkyliert werden. Die (Aryl-)C₎-C₇-Alkylierung erfolgt z. B. mit einem reaktiven Ester eines (Aryl-)C|-C₇-Alkylhalogenids, z. B. -bromid oder -iodid, (Aryl-)Ci-C₇-Alkylsulfonat,

z. B. -methansulfonat oder -p-toluolsulfonat, oder einem Di-C,-C₇-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft eines Phasentransfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallamide, -hydride oder -alkoholate, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumsthanolat, erforderlich sein können.

Ebenso können die Verbindungen der Formel I, ihre Tautomere oder Salze, worin mindestens einer der Reste R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden ist, durch Behandeln mit einem entsprechenden Amin umamidiniert werden.

Verbindungen der Formel I, Tautomere oder Salze davon, worin R₄ Wasserstoff bedeutet, können mit Hilfe eines geeigneten Alkylierungsmittels zu solchen Verbindungen der Formel I, worin R₄ (Aryl)-C_t-C₇-Alkyl bedeutet, alkyliert werden.

Ferner kann man gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen verestern, z. B. durch Behandeln mit einem C₂-C₇-Alkancarbonsäureanhydrid bzw. -halogenid in Cz-Ce-Alkanoyloxy überführen oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, insbesondere Brom- oder Chlorwasserstoffsäureesters, eines d-C₇-Alkanols in entsprechendes verethertes Hydroxy überführen. Umgekehrt kann man in veresterten oder veretherten Hydroxygruppen, wie C₂-C₈-AIkBnOyIoXy oder Ci-C₇-Alkoxy, d\e Hydroxygruppe(n) solvolytisch freisetzen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. In analoger Weise kann man auch acyliertes Hydroxy zu Hydroxy hydrolysieren.

Thio in C,—Cy-Alkylthio (Rs) kann man z. B. auf übliche Weise zu entsprechendem Sulfinyl bzw. Sulfonyl oxidieren. Als geeignetes Oxydationsmittel für die Oxidation zur Sulfoxidstufe kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie entsprechende Percarbon- oder Persulfonsäuren, z. B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig-, p-Nitroperbenzoe-, m-Chlorperbenzoe- bzw. Perbenzoesäure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z. B. Gemisch aus Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, in Betracht. Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der V. oder Vl. Nebengruppe, z. B. Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird vorteilhaft unter milden Bedingungen durchgeführt. Die Oxidation zur Sulfonstufe kann man auch mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff bei tiefen Temperaturen entsprechend durchführen, ebenso wie die direkte Oxidation von Thio zu Sulfonyl. Jedoch setzt man hierbei üblicherweise das Oxidationsmittel im Überschuß ein.

Eine Cyanogruppe (R₅) kann z. B. hydrolytisch, vorzugsweise unter sauren oder basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, und, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasserstoffperoxid in einem wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel, in die Carbamoylgruppe übergeführt werden.

Ebenso kann der Substituent Cyano beispielsweise durch Behandeln mit einem C₁-C₇-Alkanol, z. 8. in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, in Cz-Ce-Alkoxycarbonyl (R₅) übergeführt werden.

In Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe (RO aufweisen, kann man eine solcho Gruppe z. B. mittels Hydrolyse, z. B. in Gegenwart oinos basischen Mittels, oder eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, in nine freie Carboxygruppe überführen.

Forner kann man in Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine Carboxygruppe (Rj) aufweisen, diese z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart einos geeigneten Veresterungsmittels, wie eines sauren Reagons, z. B. einer anorganischen oder organischen Säure oder einer Lewissäure, 2.6. Zinkchlorid, oder eines wasserbindenden Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids, wie N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, oder durch Behandeln mit einem Diazoreagens, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, in eine veresterte Carboxygruppe (R₅) überführen. Diese kann man auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin die Carboxygruppe (R₅) in freier Form oder in Salz-, wie Ammonium- oder Metall-, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines C₎-C₇-Alkylhalogonid, z. B. Methyl- oder Ethylchlorid, -bromid oder -iodid, oder einem organischen Sulfonsäureester, wie einem entsprechenden C|-C₇-Alkylester, z. B. Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäuremethylester oder -ethylester, behandelt. Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe (R₆) aufweisen, kann man durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, üblicherweise einem höheren als dem der veresterten Carboxygruppe im Ausgangsmaterial entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Umesterungsmittels, wie eines basischen Mittels, z. B. eines Alkalimetall-C,-C₇-dlkanoats, -Ci-Cralkanolats oder -cyanids, wie Natriumacetat, -methanolat, -ethylat, -tert-butanolat oder -cyanid, oder eines geeigneten sauren Mittels, gegebenenfalls unter Entferung des entstehenden Alkohols, z. B. durch Destillation, in andere Esterverbindungen der Formel (I) umestern. Man kann auch von entsprechenden, sogenannten aktivierten Estern der Formel (I) ausgehen, die als Substituenten eine aktivierte veresterte Carboxygruppe aufweisen (siehe unten), und diese durch Behandeln mit einem Ci-C₇-alkanol, in einen anderen Ester umwandeln.

Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine amidierte Carboxygruppe aufweisen, könnon vorteilhaft auch aus den entsprechenden Säure- und Esterverbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe aufweisen, erhalten werden. So kann man z. B. Verbindungen der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe aufweisen, mit Harnstoff bei erhöhten Temperaturen, mit einem Formamid, z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Phosphorpentoxid, bei erhöhten Temperaturen, oder mit einem Amin in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Ν,Ν'-Diethyl-carbodiimid, ferner eines Phosphins, wie Triphenylphosphin (z. B. zusammen mit Bis-2-pyridyl-disulfid), oder eines Silans, wie Trichlorsilan (z. B. zusammen mit Pyridin) umsetzen, und die entsprechenden Amidverbindungen der Formel (I), die als Substituenten eine amidierte Carboxygruppe (R₅) enthalten, erhalten. Sie können auch aus Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine in Salzform vorliegende Carboxygruppe (R₅) aufweisen, erhalten werden, z. B. indem man ein entsprechendes Ammoniumsalz, z. B. durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxid, dehydratisiert, oder ein entsprechendes Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz, mit einem Amin,»' jrzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Phenylphosphonsäuredichlorid, umsotzt.

Man kann in Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten die Carboxylgruppe (R₅) enthalten, diese auch zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes Anhydrid, wie ein Säurehalogenid, z. B. -chlorid (z. B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, z. B. -chlorid), oder ein Anhydrid mit einem Ameisensäureester, z. B. -Ci-Cralkylester (z. B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Ammonium- oder Alkalimetallsalzes, mit einem Halogen-, wie Chlorameisensäureester, wie C|-C₇-Alkylester), oder in einen aktivierten Ester, wie einen Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, z. B. 4-Nitro-phenyl-, oder Polyhalogenphenyl-, z. B. Pentachlorphenylester (z. B. durch Behandeln mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines geeigneten KondensationsmittRls, wie Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid) überführen, und ein solches reaktionsfähiges Derivat dann mit einem Amin umsetzen und so zu Amidverbindungen der Formel (I) gelangen, die als Substituenten eine amidierte Carboxygruppe aufweisen. Dabei kann man diese direkt oder über Zwischenverbindungen erhalten; so kann man z. B. einen aktivierten Ester, wie einen 4-Nitrophenylester, einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe zuerst mit einem 1 -unsubstituierten Imidazol umsetzen und die so entstandene 1 -Imidazolylcarbony!verbindung mit dem Amin in Reaktion bringen. Man kann aber auch andere, nicht-aktivierte Ester, wie C|-C₇-Alkylester von Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten z. B. Cj-Ca-Alkoxycarbonyl (R₅) aufweisen, mit Aminen zur Reaktion bringen. Enthalten dia Verbindungen der Formel (I) C₃-C₆-AIkCrIyI- oder C^-Ce-Alkinylgruppierungen, können diese in an sich bekannter Weise in entsprechende gesättigte Reste überführt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z. B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z. 8. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z. B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100at durchgefürt werden.

Salze von Verbindungen der Formel (I) oder deren Tautomeren können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) oder ein Ta_utomeres davon durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagRnz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze ζ. Β durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel. Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die neuen Verbindungen einschließlich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen isomeren oder als Gemische derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, ζ. B. unter Verwendung chiraler Kronene'r>°r, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch ÜLerführun-j in diastereomere Salze^ z. B. durch Umsetzung eines basischen Endstoff racemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, ζ. B. Wein- oder Apfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomernngemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeitei ι, in die Diasterer». -oron, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetii werden kann. Vorteilhaft isoliai ·' man das wirksame Enantiomere. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs o!s besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindmgen entwickelt wurden, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I bzw. Tautomere davon angegebenen Bedeutungen haben. Insbesondere sind Verbindungen der Formel III, ihre Tautomeren und Salze, worin X₃ Amino bedeutet, als Ausgangsmaterial bevorzugt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bzw. Tautomere davon oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzer· von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, insbesondere als pharrnükologische, in erster Linie nootrop, antidepressiv und antiparkinson-wirksame, Wirksubstanzen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Nootropika, Antidepressiva und Mittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, verwenden.

Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Vemindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zu enteralen, wie oralen ferner rektalen, und parent jralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffes hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung f'halten, indem man den Wirkstoff mit feste.ι Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferne Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fließ-. Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragoe-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalst oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenvvasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, ζ. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, ζ. B. Ethyloleat oder Trifjlyccjride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcollulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 150mg bis etwa 1500mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

8,3g (76mMol) 6-Amino-2-hydoxypyridin und 20g (114mMol) N.N-Di-n-propylformamid-dimethylacetal werden in 70ml Xylol unter Argon vorgelegt. Unter Rühren wird während einer '/2 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Dann läßt man abkühlen, dampft im Wasserstrahlvakuum ein und filtriert den Rückstand über die zehnfache Menge Florisil mittels Methylenchlorid. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und anschließend aus η-Hexan kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N,N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin vom Smp. 102-104⁰C.

Zur Überführung ins Methansulfonat löst man die freie Base in Methylenchlorid und versetzt dann mit Methansulfonsäure, bis ein pH von 3 erreicht wird. Dann wird unter Rühren Ether zugegeben, wobei das Produkt spontan auskristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Ether gut nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-Ν',Ν'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat

I IJ _# · y

HO⁷VV Y ' - CH₁SO₃H

•

bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat

I Il · ·

/V'vY ; . CH3SO3H

vom Smp. 160-162'C.

Beispiel 2:

In Analogie zu Beispiel 1 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dimethyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dimethylformamidin vom Smp. 159-161⁰C hergestellt werden; ausgehend von 3,3g (3OmMoI) 6-Amino-2-hydroxypyridin und 5,4g (45mMol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal in 30ml Xylol.

Deispiel3:

Analog zu Beispiel 1 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-butyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-butylformamidin vom Smp. 85-86⁰C erhalten werden; ausgehend von 3g (27mlvlol) 6-Amino-2-hydroxypyridin und 6,6g (41 mMol) N-Methyl-N-butyl-formamid-dimethylacetal in 30ml Toluol.

Beispiel 4:

Analog zu Beispiel 1 erhält man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin-dihydrochlorid bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin-diliydrochlorid vom Smp. 177-179X; ausgehend von 4g (24mMol) N-l^-Hydroxy-e-pyridyO-acetimidsäuremethylester und 4,9g (36mMol) Methyl-phenylethylamin in 20ml Xylol.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

4,4g (4OmMoI) 6-Amino-2-hydroxypyridin werden in 30m! Orthoessigsäuretrimethylester während 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether unter Rühren versetzt, wobei das Produkt spontan auskristallisiert. Es wird abgenutscht und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsäuremethylester vom Smp. 128-129⁰C.

Beispiel 5:

In Analogie zu Beispiel 4 kann N-(2-Hydroxv-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylacetamidin vom Smp. 140-141⁰C erhalten werden; ausgehend von 2g (12 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsäuremethyiester und 1,8g (18mMol) Di-n-propylamin in 20ml Xylol.

Beispiele:

Zu einer Suspension von 1,1g (22,4mMoi) NaH (50% Dispersion in Mineralöl) in 30ml abs. Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Argon und unter Rühren eine Lösung von 4,5g (20,3 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-npropylformamidin in 15 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt für weitere 15 Minu'en bei dieser Temperatur und gibt dann eine Lösung von 1,4ml (22,4mMol) in 5ml Tetrahydrofuran zu. Dieses Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigsäureethylestor verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann an Kieselgel chromatogrsphisch gereinigt.

Das gereinigte Produkt wird mit einem halben Äquivalent Fumarsäure in Ether versetzt und durch nachfolgende Zugabe von Petrolether auskristallisiert. Man erhält N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin-hemifumarat vom Smp. 92-94⁰C.

Beispiel 7:

Zu einer Lösung von 2,7g (1OmMoI) N-(2-Methoxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidinhydrochlorid in Methylenchlorid wird bei -60⁰C unter Rühren 1,2g (1OmMoI) BCI₃ langsam zudosiert. Dann wird noch 30 Minuten bei dieser Temperatur verrührt. Man läßt darauf auf 0°C erwärmen und versetzt nach einer weiteren Stunde vorsichtig mit 15ml absolutem Methanol. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die oiganischen Phasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, über eine Florisilschicht filtriert und dann eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyriciyl)-N',N'-din-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin vom Smp. 102-104⁰C. Das Ausgangsmaterial N-(2-Methoxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-hydrochlorid vom Smp. 148-149⁰C kann in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt werden; ausgehend von 1,24g (1OmMoI) 2-Amino-6-methoxypyridin und 2,63g (15mMol) Ν,Ν-Di-n-propyl-formamid-dimethylacetal in 20ml Xylol.

Beispiel 8:

In analoger Weise wie in einem der Beispiele 1-7 beschrieben kann man herstellen:

N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-acetamidin,

N-(1-Benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formamidin,

N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-acetamidinbzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-acetamidin, N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-fomamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-formarnidin, N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-propionan.^!dinbzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dipropyl-propionamidin, N-(1-Propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-fomamidin.

Beispiel 9:

In Analogie zu Beispiel 6 kann man N-(1-Propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin herstellen, ein viskoses Öl mit Rf = 0/.3 (Toluol/Ethanol/konz. wäßriges NH₃ = 90:20:1).

Man geht aus von 3g (14mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-npropylformamidin, 710mg (15mMol) NaHals 50% Dispersion in Mineralöl und 1,5ml (15mMol)n-Propyljodid in30ml absolutem Tetrahydrofuran. Im Unterschied zu Beispiel 6 läßt man 56 Stunden unter Rückfluß reagieren.

Beispiel 10:

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben kano N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin hergestellt werden. Es wird als viskoses Öl erhalten, Rf = 0,28 (Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges NH₃ = 300:10:1).

Ausgegangen wird von 1g (4,4mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-npropyl-acetamidin, 230mg (4,6mMol) NaH (50% Dispersion) und 290μΙ (4,6mMol) Methyljodid in 10ml absolutem Tetrahydrofuran.

Beispiel 11:

In Analogie zu Beispiel 6 kann N-(1-Benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin als viskoses Öl, Rf = 0,35 (Hexan/ Essigsäureethylester = 1:4), hergestellt werden. Man ghetaus von 3g (14mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-nprooylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, 720mg (15mMo!) NaH (50% Dispersion) und 1,8ml (15mMol) Benzylbromid in 30ml absoluten*, Tetrahydrofuran.

Beispiel 12:

Zu einer Lösung von 9,1 g (58mMol) N,N-Di-n-propyl-propionamid in 90 ml absolutem Chloroform wird bei O⁰C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 37 ml einer 1,9 molaren Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Dieses Gemisch wird 5 Stunden bei 0°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 40ml absolutem Chloroform aufgenommen und zu einer Suspension von 6,4g (58mMol) 2-Amino-6-hydroxypyridin in 50 ml absolutem Chloroform getropft. Anschließend wird noch mit 20ml (145mMol) Triethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wapser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSCu getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und darauf aus Ether/ Petrolether kristallisiert. Man erhält N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propy l-propionamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-npropvl-propionamidin vom Smp. 112-113°C.

Beispiei 13:

In Analogie zu Beispiel 12 kann man N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropanol-acetarnidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin vom Smp. 110-111⁰C herstellen; ausgehend von 8,4g (65mMol) N-Ethyl-N-isopropyl-acetamid, 40ml 1,9 molare Lösung von Phosgen in Toluol, 7,2g (65mMol) 2-Amino-6-hydoxypyridin und 16,5g (163mMol) Triethylamin.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

8,7g (1UOmMoI) N-Ethyl-N-isopropylamin werden mit 50ml Essigsäureanhydrid vorsichtig vermischt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen, je einmal mit 2 N Salzsäure, 2 N Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält N-Ethyl-N-isopropyl-acetamid vom Sdp. 60-62°C/0,08mm/kg.

Beispiel 14:

Zu einer gerührten Lösung von 8,3ml (99mMol) n-Propylamin in 8ml Wasser wird bei Raumtemperatur im Zeitraum von 20 Minuten portionsweise 2,3g (14mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin zugegeben. Das Reaktionsqemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert und anschließend aus Ether/n-Hexan kristallisiert. Man erhält N-(2-Pyridon-6-yl)-N^l'-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-formamidin vom Smp. 178-179⁰C

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

11 g(100mMol)2-Amino-6-hydroxypyridin und 9,8g (100mMol) Ethyl-N-cyanoformamidin werden in 100ml Ethanol 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird in Chloroform/Methanol gelöst und durch Zugabe von Ether auskristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyMdyl)-N'-cyano-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-cyano-formamidin vom Smp. 216-218°C.

Beispiel 15:

Analog wie in Beispiel 14 beschrieben kann man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin vom Smp. 102-104⁰C herstellen; ausgehend von 13,7ml (10OmMoI) Di-n-propylamin und 2,3g (14mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin in 10ml Wasser.

Beispiel 10:

in Analogie zu Beispiel 12 kann N-i2-Hyuroxy-6-pyriuyi)-N', N'-u'i-ii-propyi-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-Ö-yÜ-N^:, N^r-di-npropyl-formaniidin vom Smp. 102-104⁰C erhalten werden; ausgehend von 6,5g (5OmMoI) Ν,Ν-Di-n-propylformamid, 35ml 1,9molare Lösung von Phosgen in Toluol, 5,5g (5OmMoI) 2-Amino-6-hydroxypyridin und 12,7g (125mMol) Triethylamin.

Beispiel 17:

4,25g (50 mMol) N-Cyano-acetamidin und 6,9 g (50 mMol) Ν,Ν-Dipropylamin-hydrochlorid werden in 40 ml Wasser unter Rühren für 3 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt, worauf sich ein Öl abscheidet. Dies wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden "ereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in Dioxan aufgenommen und zu einer Suspension von 4,9g (44mMol) 2-Amino-6-hydroxy-pyridin in 20ml Xylol gegeben und 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird aus Chloroform/Ether kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-acetamidin vom Smp. 140-141⁰C.

Beispiel 18:

3,3g (2OmMoI) N-(2-Hydroxy-S-pyridyl)-N', N'-dimethyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-dimethy'-formamidin und 5,1 g (5OmMoI) N,N-Di-n-propylamin werden in 20 ml Xylol während 12 Stunden unter Rückfluß verrührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und dann über die zehnfache Menge Florisil mittels Dichlormethan filtriert. Die produktehaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation aus Dichlormethan/n-Hexan ergibt N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-npropylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propylformamidin vom Smp. 102-104⁰C.

Beispiel 19:

1,8g (1OmMoI) N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-formamidin, 1,9g (11 mMol) Propyljodid und 1,5g (11 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml absolutem Ethanol bei 80⁰C 24 Stunden verrührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Kristal^ation aus Methylenchlorid/Ether liefert N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-npropyl-formamidin vom Smp. 102-104⁰C.

Beispiel 20:

Analog wie in Beispiel 14 beschrieben kann man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-ylj-formamidin herstellen; ausgehend von 1,8g (1OmMoI) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin und 40ml Ammoniak gesättigtes Ethanol bei 6O⁰C.

Beispiel 21:

Analog wie in einem der üeispiele 1-20 beschrieben kann man herstellen:

N-(2-Hydroxy-3-methyl-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(3-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propylformamidin, N-(5-Trifluoimethyl-2-hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(5-Trifluormethyl-2-pyridon-6-yO-N', N'-di-n-propyl-formamidin,

N-(4-Chlor-2-hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(4-Chlor-2-pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propylformamidin.

Beispiel 22:

Tabletten, enthaltend je 50mg des Wirkstoffs, z. B. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat, können wie folgt hergestellt werden.

Zusammensetzung (10000 Tabletten)	500,0 g
Wirkstoff	500,0 g
Lactose	352,0 g
Kartoffelstärke	8,0 g
Gelatine	60,0 g
Talk	10,0 g
Magnesiumstearat	20,0 g
Siliciumdioxid (hochdisper.)	q.s.
Ethanol

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0mg Gewicht und 50,0mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 23:

Lacktabletten, enthaltend je 100 mg des Wirkstoff, z. B. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)	100,00 g
Wirkstoff	100,00 g
Lactose	70,00 g
Maisstärke	8,50 g
Talk	1,50 g
rOl^ilimetoora*	2,36 g
Hydroxypropyl-methylcellulose	0,64 g
Schellack	q.s.
Wasser	q.s.
Methylenchlorid

Der Wirkstoff, die Lactose und 40g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen) befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283mg.

Beispiel 24:

In analoger Weise wie in den Beispielen 22 und 23 beschrieben können auch Tabletten bzw. Lacktabletten, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, z. B. gemäß der Beispiele 1-21, hergestellt werden.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der Formel

i ¹J -N=O-N

ihre Tautameren und ihre Salze, worin Ri Wasserstoff oder Ci-C₇-Alkyl bedeutet, einer der Reste R₂ und H₃ Wasserstoff, Ci-C₇-Alkyl, Aryl-C)-C₇-alkyl, C₃-C₆-Alkenyl oder QHVAIkinyl und der andere Ci-Cy-Alkyl, Aryl-C,-C₇-alkyl, QrCg-Alkenyl oder C₃-C₆-Alkinyl bedeutet, R₄ Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl oder Aryl-Ci-C^alkyl bedeutet und R₅ C₁-C₇-A^yI, Halogen, Ci-C₇-AIkOXy, Ci-C₇-Alkylthio, Ci-CrAlkansulfinyl, Ci-CrAlkansulfonyl, Carboxy, C^Cs-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Ci-C₇-Alkyl-carbamoyl, Di-Ci-Cralkylcarbamoyl, Cyano oderTrifluormethyl bedeutet, und der Index η Ο, 1 oder 2 bedeutet und gegebenenfalls der üblichen pharmazüutischen Anwendungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel

<Vn
'LnH-X. ("al

^R4
oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel

(Hb),

worin einer der Reste X₁ und X₂ für eine Gruppe der Formel -CO-Ri steht und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Z₁ und Zi ein abspaltbarer Rest bedeutet, oder Tautomere, Salze und/oder Acetale davon umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel

- ,''-N=J-X₃ (III)

y"² oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, worin X₃ ein in -n überführbarer Rest

R₃

R₂

bedeutet, X₃ in -n überführt oder,

R₃

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, einem Tautomeren und Salz davon, worin R₄ Wasserstoff bedeutet, in einer Verbindung der Formel

Χ< V

oder einem Salz davon, worin X₄ für gaschütztes Hydroxy steht, die Hydroxyschutzgruppe abspaltet oder

d) eine Verbindung der Formel

oder ein Tautomeres oder Salz davon mit einer Verbindu 11 der Fei r. .!

Tautomeren oder einem Salz davon, worin Xe für die Gruppe -N=CR₁-NH-X₅ und X₇ für Wasserstoff stehen oder X₆ für-NH₂ und X₇ für die Gruppe -CRi=N-X₅ stehen und X₅ für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt

und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung eine andere Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Von- idung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz überführt und gegebenenfalls j.e Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen gallenischen Hilfs- und Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIKyI bedeutet, einer der Rpste R₂ und R₃ Wasserstoff, C₁-C₇-AIlCyI oder Aryl-d-Cralkyl und der andere C₁-C₇-AIRyI oder Aryl-Cr-Cralkyl bedeutet und R₄ Wasserstoff oder C,-C₇-Alkyl bedeutet, R₅C₁-C₇-AIRyI bedeutet und der Index η 0 oder 1 ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkV^-I bedeutet, einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff, C₁-C₇-AIRyI oder Aryl-^-Cralkyl und insbesondere C₁-C₇-Alkyl oder Aryl-Cp-Cralkyl bedeutet und R₄ Wasserstoff bedeutet und der Index η 0 ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin einer der Reste R₂ und R₃ Wasserstoff, C₁-C₇AIRyI, Phenyl- oder Naphthyl-CHValkyl und andere C₁-C₇-A^yI, Phenyl- oder Naphthyl-C^Cralkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl bzw. Naphthyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-A^yI, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy und/oder C2-C₈-Alkanoyloxy substituiert ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIRyI, wie Methyl, bedeutet, R₂ und R₃ einerseits unabhängig voneinander C₁-C₄-AIRyI, wie Propyl, bedeutet oder andererseits R₂ C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, bedeutet und R₃ Phenyl-C^C^alkyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, und R₄ Wasserstoff ist und der Index η O ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIRyI, wie Methyl, bedeutet, R₂ und R₃ einerseits unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl, wie Propyl, bedeuten oder andererseits R₂ C₁-C₄-AIRyI, wie Methyl, bedeutet und R₃ Phenyl-C^Cj-AIRyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, R₄ C₁-C₄-AIRyI, wie Methyl, ist und der Index η O ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ und R₄ Wasserstoff bedeuten und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIRyI, wie Propyl, bedeuten und der Index η O ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R₄ C₁-C₄-

Alkyl, wie Methyl, bedeutet, und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIkYl, wie Propyl, bedeuten und der Index η 0 ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, ihren Tautomeren und ihren Salzen hergestellt werden, worin R₁ Methyl ist, R₄ Wasserstoff bedeutet und R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-AIlCyI, wie Prcpyl, bedeuten und der Index η 0 ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin oder einem Salz davon hergestellt werden.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylacetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylacetamidin oder einem Salz davon hergestellt werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-Ν',Ν'-dimethylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dimethyl-formamidin, N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-butyl-formamidinbzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-butyl-formamidin oder

N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-(2-phenyl)-acetamidinbzw. N-(2-Typridon-6-yl)-N'-methyl-N'-(2-phenyl-ethyl)-acetamidin oder einem Salz davon hergestellt werden.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformarnidin,

N-(2-Hydroxy-6-pyrodiyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-npropylformamidin,

N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-acetamidin,
N-(1-Benzy!-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-acetamidin,

N-(2-Pyndon-6-yl)-N'-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-acetamidin, N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-formamidinbzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-formamidin,

N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-propionamidinbzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dipropionamidin,
N-(1-propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formamidin oder einem Salz davon hergestellt werden.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropylacetamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin, N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-forrnamidin, N-(2-Hydroxy-3-methyl-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidinbzw. N-(3-Methyl-2-pyridyl)-Ν',Ν'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(3-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N'-N'-di-n-propyl-formamidin, N-(5-Trifluormethyl-2-hyxdroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(5-Trifluormethyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, N-(4-Chlor-2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(4-Chlor-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin oder einem Salz davon hergestellt werden.