DE3781703T2 - 2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel. - Google Patents
2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate, ihr Herstellungsverfahren sowie ihre Anwendung als Medikamente.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
- Inhibitor-Wirkungen der Magensäure-Sekretion sind bereits dokumentiert (vgl. insbesondere DE-A-3 404 610; US-A-4 472 409; EP-A-0 045 200 sowie EP-A- 0 005 129) für 2-Benzimidazolylthio- (oder sulfinyl-) alkylpyridin-Derivate der allgemeinen Formel
- in der n 0 oder 1 darstellt.
- Die neuen 2-Benzimidazolylalkylthio- (oder sulfinyl- oder sulfonyl-) pyridin- (oder pyrimidin-) Derivate der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I
- in der
- X ein Stickstoffatom (N) oder ein an ein anderes Radikal R&sub8; (C-R&sub8;) gebundenes Kohlenstoffatom darstellt;
- Y ein Stickstoffatom (N) oder eine N-Oxid-Gruppe (N-> O) bedeutet;
- Z ein Schwefelatom (S), eine Sulfinylgruppe (S-> O) oder eine Sulfonylgruppe (O< -S-> O) ist;
- R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein lineares oder verzweigtes, niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe (NO&sub2;), eine Trifluormethylgruppe (CF&sub3;), ein niederes Alkoxy-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Methylcarbonyl-Radikal, ein Methoxycarbonyl-Radikal oder ein Benzoyl-Radikal darstellen;
- R&sub3; ein Wasserstorfatom, ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein an ein anderes Radikal R&sub9; (-CO-R&sub9;) gebundenes Carbonyl-Radikal bedeutet;
- R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal oder ein Hydroxy-Radikal darstellt;
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal oder ein Nitro-Radikal (NO&sub2;) bedeutet;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal darstellt; und
- R&sub9; ein Alkoxy-Radikal bedeutet,
- jedoch mit der Ausnahme der Verbindung der Formel I, in der
- X CH darstellt,
- Y N bedeutet,
- Z Schwefel ist, und
- R&sub1; bis R&sub7; Wasserstoff darstellen.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
- Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze eignen sich zur Vorbeugung oder Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen bei Säugetieren, von denen beim Menschen hauptsächlich die Magensäure-Sekretion und die Cytoprotektor-Fähigkeit in Frage kommen.
- Die 2-(2-Benzimidazolyl-methylthio)-pyridine wurden bereits beschrieben, insbesondere in FR-A-2 261 007, ohne daß jedoch ihre Eigenschaften zur Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen quantifiziert wurden.
- Die Derivate der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
- Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
- Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- in denen die Radikale X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und eines der zwei Radikale Z&sub1; und Z&sub2; durch das Radikal SH und das andere durch eine Abgangsgruppe gebildet wird, insbesondere ausgewählt unter den Halogenen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; durch aus veresterten Gruppen gebildeten reaktiven Radikalen, insbesondere Acetyloxy, Tosyloxy oder Mesyloxy, oder auch durch Alkylthio- oder Alkylsulflnyl-Gruppen, beispielsweise Methylthio oder Methylsulfinyl.
- Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol; in Mischungen dieser Alkohole mit Wasser oder in Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer geeigneten Base durchgeführt, teils in Mineralbasen wie Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, teils in organischen Basen wie den tertiären Aminen. Die Reaktion zwischen diesen zwei Verbindungen erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -5 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
- In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Z stellt ein Schwefelatom dar.
- Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in denen X und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, Y eine N-Oxid-Gruppe (N-> O) darstellt, Z&sub1; durch das Radikal -SH gebildet wird und Z&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
- Die Reaktion zwischen diesen zwei Verbindungen erfolgt vorzugsweise in Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen 60 ºC und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen, Y stellt ein Stickstoffatom dar und Z bedeutet ein Schwefelatom.
- Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
- in denen die Radikale X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl oder Ethyl darstellt.
- Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 60 ºC und 150 ºC und unter Stickstoffatmosphäre.
- In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen, R&sub3; und R&sub4; stellen ein Wasserstoffatom dar und Z bedeutet ein Schwefelatom.
- Durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Schwefelatom darstellt, mit einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, stellt man Verbindungen der Formel I her, in der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Sulfinylgruppe (S-> O) darstellt.
- Die Oxidation des Schwefelatoms zur Sulfinylgruppe erfolgt in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, das ausgewählt wird unter Wasserstoffperoxid, den Persäuren, wie meta-Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure, Natriummetaperiodat, Chromsäure, Mangandioxid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid. Die verwendeten, unterschiedlichen Lösungsmittel können sein: Essigsäure, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol und chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die Oxidation erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -70 ºC und etwa 50 ºC, vorzugsweise zwischen etwa -20 ºC und etwa 30 ºC.
- Einige der neuen Verbindungen können in Form von optischen Isomeren oder Racematen vorliegen, je nach dem Ausgangsprodukt des Verfahrens. In dem Fall, wo R&sub4; ein von Wasserstoff unterschiedlicher Substituent ist, gibt es zwei chirale Zentren,
- wodurch eine racemische Mischung erhalten wird, die mit Hilfe von chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in zwei reine diastereoisomere Racemate aufgetrennt werden kann. Die erhaltenen Racemate können unter Verwendung von optisch aktiven Säuren getrennt werden, um ihre Enantiomeren zu erhalten, und zwar über die Bildung der Salze, die dann durch unterschiedliche Löslichkeiten, Rekristallisation mit einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen getrennt werden.
- Durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Schwefelatom darstellt, mit einer zwei- bis dreimal höheren als der stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, stellt man Verbindungen der Formel I her, in der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Sulfonylgruppe (O< -S-> O) darstellt.
- Die Oxidationsmittel und die Lösungsmittel sind die gleichen wie in Methode D beschrieben. Die Oxidationsreaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen, bis hin zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.
- Durch Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome darstellen und X, Y, Z, R&sub1; und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in einer Mischung von Schwefelsäure und Salpetersäure stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in der X, Y, Z, R&sub1; und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, R&sub2; eine Nitrogruppe (NO&sub2;) bedeutet und R&sub3; ein Wasserstoffatom ist.
- Die Nitrierungsreaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen -5 ºC und 30 ºC, während einer Zeit zwischen einer und sechs Stunden.
- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub1; oder R&sub2; ein Methoxycarbonyl-Radikal (COOCH&sub3;) darstellen, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; oder R&sub1;, X, Y, Z und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub1; oder R&sub2; ein Carbonsäure-Radikal (COOH) darstellen, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; oder R&sub1;, X, Y, Z und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Methanol zur Reaktion.
- Die Veresterungsreaktion erfolgt unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder einer organischen Säure, wie p-Toluensulfonsäure, bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen, bis hin zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und während einer Zeitdauer zwischen zwei Tagen und zwei Stunden.
- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel zur Reaktion, wie Dimethylsulfat, Dimethylformamid-dimethylacetal oder einem Alkylhalogenld, worin die bevorzugten Halogene Chlor, Brom und Iod sind.
- Die Alkylierungsreaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, in Ketonen, wie Dimethylketon, in einer Mischung dieser Alkohole oder Ketone mit Wasser, in inerten Lösungsmitteln, wie Toluen oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid. Die besten Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktion sind, in Anwesenheit einer geeigneten Base (mit der Ausnahme, wenn als Reaktionspartner Dimethylformamiddimethylacetal verwendet wird), teils in Mineralbasen, wie Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, teils in organischen Basen, wie den tertiären Aminen, zu arbeiten.
- Die Alkylierungsreaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen, bis hin zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und während einer Zeitdauer zwischen 2 und 24 Stunden.
- Man kann die Alkylierung auch unter den Bedingungen des Phasen-Transfers durchführen, unter Verwendung eines quaternären Ammoniumsalzes als Katalysator, vorzugsweise von saurem Tetrabutylammonium-sulfat.
- Bei den Verbindungen, in denen R&sub1; von R&sub2; unterschiedlich ist, erhält man in einigen Fällen zwei Stellungsisomere, die durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden getrennt werden können.
- Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein an ein anderes Radikal R&sub9; (-CO-R&sub9;) gebundenes Carbonyl-Radikal bedeutet und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub9; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
- Cl - CO - R&sub9; VI
- zur Reaktion, in der R&sub9; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
- Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Ketonen, wie Dimethylketon, in Ethern, wie Tetrahydrofuran, in Mischungen der Ketone mit Wasser, in chlorierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die besten Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktion sind, in Anwesenheit einer geeigneten Base, teils in Mineralbasen, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, teils in organischen Basen, wie Triethylamin, zu arbeiten. Die am besten geeigneten Temperaturen schwanken zwischen etwa -5 ºC und etwa 35 ºC, und die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 24 Stunden.
- Bei den Verbindungen, in denen R&sub1; und R&sub2; unterschiedlich sind, erhält man in einigen Fällen zwei Stellungsisomere, die durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden getrennt werden können.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung entweder in Form der freien Base oder als Salz synthetisiert werden, je nach Reaktionsbedingungen und Beschaffenheit der Ausgangsprodukte. Die Salze können unter Verwendung basischer Mittel, wie Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten, oder auch mittels Ionenaustausch in die freie Base überführt werden. Andererseits können die synthetisierten freien Basen ihrerseits mit Mineralsäuren oder organiscben Säuren Salze bilden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise nach der Methode A synthetisiert und ihre Sulfide wahlweise nach den Methoden D und E oxidiert. Die nachfolgende Alkylierung oder Acylierung kann jeweils nach den Methoden H oder I durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sind bekannt oder können nach zu bekannten Verfahren analogen Methoden ausgehend von einfach zugänglichen Verbindungen hergestellt werden. So ergeben sich beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel Il durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit α-Mercapto-alkansäuren [E.S.Milner, jun., S.Snyder, M.M. Joullie, J.Chem.Soc. 1964, 4151; P.Lochou, J.Schoenleber, Tetrahedron, 1976, 32, 2023], oder auch mit α-Hydroxyl-alkansäuren und, in diesem Fall, nachfolgende wahlweise Behandlung mit Tosylchlorid, Mesylchlorid oder Thionylchlorid [W.R. Siegart, A.R.Day, J.Amer.Chem.Soc. 1957 79, 4391]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V ergeben sich durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Thioglycolsäure oder einem Alkyl-thioglycolat, wenn Z&sub2; eine der in Methode A bezeichneten "Abgangsgruppen" oder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem letzten Fall Y N-> O bedeutet [F.M.Hershenson, L.Bauer, J.Org.Chem., 1969, 34, 655]. Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III, wenn Z&sub2; SH ist, mit einem Alkyl-chloracetat oder einem Alkyl-bromacetat im basischen Medium herstellen.
- In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Derivate der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Es werden ebenfalls einige typische Anwendungsformen für die verschiedenen Applikations-Gebiete beschrieben.
- Man gibt 10,0 g (0,06 Mol) 2-Chlormethyl-benzimidazol zu einer Lösung von 6,7 g (0,06 Mol) 2-Mercapto-pyrimidin und 2,4 g (0,06 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser. Dann hält man die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß und verdampft das Ethanol. Man nimmt den Rückstand mit Wasser (50 ml) auf und extrahiert mit Ethylacetat (3 x 50 ml). Anschließend trocknet man die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert und dampft bis auf ein Volumen von 40 ml Lösung ein, in der 10,2 g (70 %) 2-(2-Benzimidazolyl-methylthio)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 154-155 ºC kristallisieren.
- Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
- Die durch die Beispiele 2 bis 18 und 21 bis 26 in den Tabellen 1 und 2 identifizierten Verbindungen werden im allgemeinen nach den Methoden A oder C hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 6, 10 und 21 bis 26 können auch nach der Methode B hergestellt werden.
- Man erhitzt eine Lösung von 3,84 g (0,02 Mol) 5,6-Dimethyl-2-mercaptomethyl-benzimidazol und 1,9 g (0,02 Mol) Pyridin-N-Oxid in 50 ml Essigsäure-anhydrid 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 100 ºC. Dann verdampft man das Essigsäure-anhydrid, nimmt in Aceton auf, filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 20 ml. Aus dieser Lösung kristallisieren 2,6 g (48 %) 5,6-Dimethyl-2- (2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol.
- Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird als das nach der Methode A erhaltene identifiziert, und die entsprechenden Daten sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
- Man erhitzt 8,45 g (0,05 Mol) 2-(2-Pyridylthio)-essigsäure und 10,6 g (0,05 Mol) 4-Benzoyl-1,2-phenylendiamin in 100 ml 4N-Salzsäure zwei Tage lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung abkühlen und neutralisiert mit Ammoniak. Man extrahiert mit Ethylacetat (3 x 100 ml), trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 125 ml. Aus dieser Lösung kristallisieren 11,7 g (68 %) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist identisch mit dem nach der Methode A erhaltenen, und die entsprechenden Daten sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
- Man erhitzt 10,6 g (0,05 Mol) 2-(4-Methyl-2-pyridylthio)-essigsäure-ethylster und 8,8 g (0,05 Mol) 4-Methoxy-1,2-phenylendiamin in 400 ml 6N-Salzsäure zwei Tage lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung abkühlen und neutralisiert mit Ammoniak. Man extrahiert mit Ethylacetat (3 x 100 ml), trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 75 ml. Aus dieser Lösung kristallisieren 8,4 g (59 %) 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyfldyl-thiomethyl)- benzimidazol vom Schmelzpunkt 138-140 ºC. Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. TABELLE 1 Beispiel Nr. (Base) TABELLE 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. (Base) TABELLE 2 Beispiel Nr. TABELLE 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr.
- Zu einer Lösung von 17,3 g (0,05 Mol) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-thiomethyl)- benzimidazol in 250 ml auf eine Temperatur von -15 ºC gekühltem Dichlormethan gibt man langsam 10,1 g (0,05 Mol) m-Chlorperbenzoesäure (85 %ig). Dann rührt man 30 Minuten lang bei einer Temperatur von unter -10 ºC und setzt 100 ml einer Natriumcarbonat-Lösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Natriumcarbonat und mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Anschließend filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und rekristallisiert den Rückstand in Aceton. Man erhält 12,0 g (66,5 %) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 142-145 ºC.
- Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt.
- Die in den Tabellen 3 und 4 durch die Beispiele 28 bis 53 identifizierten Verbindungen werden nach der gleichen Methode wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt. TABELLE 3 Beispiel Nr. (Base) TABELLE 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. (Base) TABELLE 4 Beispiel Nr. TABELLE 4 (Fortsetzung) Beispiel Nr.
- Man gibt 5,7 g (0,028 Mol) m-Chlorperbenzoesäure (85 %ig) zu einer Lösung von 2,76 g (0,01 Mol) 5-Chlor-2-(2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol in 75 ml Chloroform. Dann rührt man 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gibt 50 ml Natriumcarbonat-Lösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Natriumbicarbonat und mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Anschließend filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, rekristallisiert den Rückstand in Ethylacetat und erhält 2,55 g (83 %) 5-Chlor-2-(2-pyridyl-sulfonylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 183-186 ºC.
- Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt.
- Die in den Tabellen 5 und 6 durch die Beispiele 55 bis 58 identifizierten Verbindungen werden nach der gleichen Methode wie in Beispiel 54 beschrieben hergestellt. TABELLE 5 Beispiel Nr. TABELLE 6 Beispiel Nr.
- Zu einer Lösung von 2,57 g (0,01 Mol) 2-(2-Pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, gekühlt auf -5 ºC, gibt man eine ebenfalls gekühlte Mischung von 2 ml Salpetersäure (65 %ig) und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure, und zwar in der Weise, daß die Temperatur 0 ºC nicht übersteigt. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man noch eine Stunde lang und gießt die Mischung dann über Eis.
- Man neutralisiert mit Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7,1 bis 7,2, filtriert und wäscht mit Wasser. Nach Trocknung erhält man 2,93 g (97 %) 5-Nitro- 2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 207-209 ºC.
- Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
- Man erhitzt eine Lösung von 5,98 g (0,02 Mol) 2-(4-Methyl-2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol-5-carbonsäure in 100 ml mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Methanol 6 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Methanol und nimmt den Rückstand in 25 ml Ethanol auf. Aus dieser Lösung kristallisieren 5,82 g(93 %)5-Methoxycarbonyl-2-(4-methyl-2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol- Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 121-124 ºC.
- Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
- Die in den Tabellen 1 und 2 durch das Beispiel 20 identifizierte Verbindung wird nach der gleichen Methode wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt.
- Eine Mischung von 3,61 g (0,01 Mol) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol, 0,40 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid und 2 ml (0,02 Mol) Dimethylsulfat in 50 ml Ethanol und 5 ml Wasser wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Dann verdampft man das Ethanol, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Anschließend chromatographiert man den Rückstand mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (99:1) und danach Chloroform/Methanol (95:5) als Eluent. Durch fraktionierte Kristallisation der letzten Fraktion in Ethylacetat erhält man 0,47 g (12,5 %) 5-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazolvom Schmelzpunkt 174-177 ºC und 1,5 g (40 %) 6-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 181 - 183 ºC.
- Die Daten für die Identifizierung der den Beispielen 60 und 61 entsprechenden Produkte sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
- Zu einer Lösung von 3,61 g (0,01 Mol) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol und 1,41 g (0,014 Mol) Triethylamin in 60 ml Methylenchlorid gibt man 1,54 g (0,014 Mol) Chlorameisensäure-ethylester. Man rührt 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, wäscht mit einer verdünnten Natriumhydroxid-Lösung und danach mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Dann dampft man die organische Phase bis zur Trockne ein und chromatographiert mit Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent. Man erhält zwei Isomere: 1,2 g (27,7 %) 5- Benzoyl-1-ethoxycarbonyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol und 1,6 g (36,9 %) 6-Benzoyl-1-ethoxycarbonyl-2-(2-pyridyl-sulflnylmethyl)-benzimidazol.
- Die Daten rür die Identifizierung der den Beispielen 62 und 63 entsprechenden Produkte sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
- Die in den Tabellen 7 und 8 durch das Beispiel 64 identifizierte Verbindung wird nach der gleichen Methode wie in den Beispielen 60 und 61 beschrieben hergestellt. TABELLE 7 Beispiel Nr. Methode TABELLE 8 Beispiel Nr.
- [Shay, H.; Komarov, S.A.; Fels, 5.5.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) - Visscher, F.E.; Seay, P.H., Taxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vander Brook, M.J.: J.Pharmac.Exp.Ther., 110, 188 (1954) -"Animal Experiments in Pharmacological Analysis", F.R.Domer; C.C.Thomas Pub, Springfield, Illinois USA, 1970, S.140].
- Bei diesem Test verwendet man männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g, die man ab dem Tag vor dem Versuch nüchtern hält, bei freiem Zugang zu Wasser. Es werden Gruppen von jeweils mindestens 4 Tieren verwendet.
- Man anästhesiert die Ratten mit Ethylether, führt an ihnen eine Laparotomie durch und bindet den Pylorus ab, anschließend vernäht man die abdominale Inzision wieder. Die Verabreichung der Produkte, einschließlich des Trägerstoffes für die Kontrollgruppe, erfolgt auf intraduodenalem Weg (i.d.) vor dem Vernähen der abdominalen Inzision. Die verabfolgte Dosis für den ersten Versuch beträgt 40 mg/kg und man bestimmt ebenfalls in einem zweiten Versuch die wirksame Dosis 50 (DE-50) auf dem Weg i.d. Der verwendete Trägerstoff ist gummi arabicum, 5 %ig (p/v) in bidestilliertem Wasser.
- Zwei Stunden nach dem Abbinden des Pylorus werden die Ratten durch verlängerte Anästhesie mit Ethylether getötet, und man mißt das Volumen des Magensaftes und bestimmt die Gesamt-Azidität mit Hilfe eines pH-Meters, das mit einer automatischen Bürette versehen ist. Für jedes Produkt und für jede Versuchs-Dosierung wird der Prozentsatz der Inhibierung der Magensäure-Sekretion bestimmt, in bezug auf die Kontrollgruppe.
- Als Beispiele sind die für einige Derivate der vorliegenden Erfindung erhaltenen Resultate in der Tabelle 9 zusammengefaßt. TABELLE 9 Inhibierung der Magensäure-sekretion bei der Ratte Shay Produkt Prozentsatz der Inhibierung der Magensäure-Sekretion, Dosis 40 mg/kg Weg i.d. Beispiel
- Methode von Litchfield und Wilcoxon [Litchfield, J.T. und Wilcoxon, E.J., Pharmacol. Exp. Therap., 96, 19-113 (1949)].
- Man verabreicht das Produkt auf oralem Wege in Suspension von gummi arabicum (5 %ig in bidestilliertem Wasser). Das verabfolgte Volumen beträgt 10 ml/kg. Man berechnet gemäß der beschriebenen Methode die letale Dosis 50 (DL-50).
- Als Beispiele sind die für einige Derivate der vorliegenden Erfindung erhaltenen Resultate in der Tabelle 10 zusammengefaßt. TABELLE 10 Produkt Geschlecht Beispiel
- In der Humantherapeutik richtet sich die zu verabreichende Dosis der Derivate der vorliegenden Erfindung nach der Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Die Dosis wird im allgemeinen zwischen etwa 30 und etwa 60 mg/Tag liegen. Die erfindungsgemäßen Derivate werden in Form von Tabletten oder Injektions-Ampullen verabreicht.
- Nachstehend werden als Beispiele zwei besondere galenische Formen der Derivate der vorliegenden Erfindung angegeben. Formulierungsbeispiel für Tabletten Tabletten von 30 mg Beispiel Lactose Stärke Polyvinylpyrrolidon mikrokristalline Zellulose kolloidale Kieselerde Magnesiumstearat Tabletten von 60 mg Beispiel 27 Lactose Stärke Polyvinylpyrrolidon mikrokristalline Zellulose kolloidale Kieselerde Magnesiumstearat Formulierungsbeispiel für Injektions-Ampullen Injektions-Dosis 6 mg/ml Beispiel 27 Natriumchlorid q.s Ascorbinsäure Wasser zur Injektion, zu
Claims (10)
1. 2-Alkylbenzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I
sowie ihre therapeutisch akzeptablen Salze, in der
X ein Stickstoffatom (N) oder ein an ein anderes Radikal R&sub8; (C-R&sub8;) gebundenes
Kohlenstoffatom darstellt;
Y ein Stickstoffatom (N) oder eine N-Oxid-Gruppe (N-> O) bedeutet;
Z ein Schwefelatom (S), eine Sulflnylgruppe (S-> O) oder eine Sulfonylgruppe
(O< -S-> O) ist;
R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein
lineares oder verzweigtes, niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe (NO&sub2;), eine Trifluormethylgruppe (CF&sub3;), ein niederes
Alkoxy-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Methylcarbonyl-Radikal,
ein Methoxycarbonyl-Radikal oder ein Benzoyl-Radikal darstellen;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, ein an ein anderes Radikal R&sub9; (-CO-R&sub9;) gebundenes Carbonyl-Radikal
bedeutet;
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal oder ein Hydroxy-Radikal darstellt;
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal oder ein Nitro-Radikal (NO&sub2;)
bedeutet;
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal darstellt; und
R&sub9; ein Alkoxy-Radikal bedeutet,
jedoch mit der Ausnahme der Verbindung der Formel I, in der
X CH darstellt,
Y N bedeutet,
Z Schwefel ist, und
R&sub1; bis R&sub7; Wasserstoff darstellen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus
der folgenden Gruppe:
- 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-pyrimidin,
- 2-(2-Benzimidazolytmethylthio)-4-hydroxy-6-(n-propyl)-pyrimidin,
- 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-4,6-dimethyl-pyrimidin,
- 2-(5-Nitro-2-pyridylthiomethyt)-benzimidazol,
- 5-Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 2-(1-Oxid-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Chlor-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Trifluormethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxy-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 2-[2-Pyridylthio-(methyl)-raethyl]-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(3,5-dimethyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(3-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 2-(3-Methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 2-(4-Methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Trifluormethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxycarbonyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxycarbonyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Acetyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Methyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5,6-Dimethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol,
- 5-Chlor-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus
der folgenden Gruppe:
- 5-Benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(2-Pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(5-Nitro-2-pyridylsulflnylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methyl-2-(2-pyridylsulflnylmethyl)-benzimidazol
- 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Chlor-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(2-Benzimidazolylmethylsulfinyl)-4,6-dimethylpyrimidin,
- 5-Trifluormethyl-2-(2-pyridylsulflnylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxy-2-(2-pyridytsulflnylmethyl)-benzimidazol,
- erythro-2-[2-Pyridylsulfinyl-(methyl)-methyl]-benzimidazol,
- threo-2-[2-Pyridylsulfinyl-(methyl)-methyl]-benzimidazol,
- 2-(1-Oxid-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(2-Benzimidazolylmethylsulfinyl)-pyrimidin,
- 5-Benzoyl-2-(3,5-dimethyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(3-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(3-Methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxycarbonyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(4-Methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Trifluormethyl-2-(4-methyl-2-pyridyisulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxycarbonyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Acetyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5,6-Dimethyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Chlor-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus
der folgenden Gruppe:
- 5-Chlor-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol,
- 2-(2-Pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Methyl-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol,
- 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol,
- 2-[2-Pyridylsulfonyl-(methyl)-methyl]-benzimidazol.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus
der folgenden Gruppe:
- 5-Nitro-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 6-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 5-Benzoyl-1-ethoxycarbonyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 6-Benzoyl-1-ethoxycarbonyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol,
- 1-Ethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbinduiigen nach einem der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden
Operationen durchgeführt wird:
A) Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in denen die Radikale X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und eines der zwei Radikale Z&sub1; und Z&sub2; durch das Radikal SH und das
andere durch eine Abgangsgruppe gebildet wird, insbesondere ausgewählt unter den
Halogenen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; durch aus veresterten Gruppen
gebildeten reaktiven Radikalen, insbesondere Acetyloxy, Tosyloxy oder Mesyloxy, oder
auch durch Alkylthio- oder Alkylsulfinyl-Gruppen, beispielsweise Methylthio oder
Methylsulfinyl; oder
B) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III, in denen X und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, Y eine N-Oxid-Gruppe (N-> O) darstellt, Z&sub1;
durch das Radikal -SH gebildet wird und Z&sub2; ein Wasserstoffatom ist, stellt man eine
Verbindung der allgemeinen Formel I her, in der X und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Y ein Stickstoffatom darstellt und Z ein
Schwefelatom bedeutet; oder
C) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in denen die Radikale X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal
wie Methyl oder Ethyl darstellt, stellt man eine Verbindung der allgemeinen
Formel I her, in der X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellen und Z ein Schwefelatom
bedeutet; oder
D) durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y
und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein
Schwefelatom darstellt, mit einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels,
stellt man Verbindungen der Formel I her, in der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Sulfinylgruppe (S-> O)
darstellt; wobei das genannte Oxidationsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter
Wasserstoffperoxid, den Persäuren, wie meta-Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure,
Natriummetaperiodat, Chromsäure, Mangandioxid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid;
oder
E) durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y
und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein
Schwefelatom darstellt, mit einer zwei- bis dreimal höheren als der
stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, stellt man Verbindungen der Formel I her, in
der X, Y und R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
Z eine Sulfonylgruppe (O< -S-> O) darstellt; wobei das genannte Oxidationsmittel
vorzugsweise ausgewählt wird unter Wasserstoffperoxid, den Persäuren, wie meta-
Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure, Natriummetaperiodat, Chromsäure, Mangandioxid,
Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden
Operationen durchgeführt wird:
F) Durch Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub2; und
R&sub3; Wasserstoffatome darstellen und X, Y, Z, R&sub1; und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, in einer Mischung von Schwefelsäure und
Salpetersäure stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in der X, Y, Z, R&sub1;
und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R&sub2; eine
Nitrogruppe (NO&sub2;) bedeutet und R&sub3; ein Wasserstoffatom ist; oder
G) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub1; oder
R&sub2; ein Methoxycarbonyl-Radikal (COOCH&sub3;) darstellen, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und
R&sub2; oder R&sub1;, Y, Z und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub1; oder R&sub2; ein
Carbonsäure-Radikal (COOH) darstellen, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; oder R&sub1;,
X, Y, Z und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
Methanol zur Reaktion; oder
H) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein
niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und
R&sub1; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, bringt man eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und X, Y,
Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem Alkylierungsmittel zur Reaktion, wie Dimethylsulfat,
Dimethylformamid-dimethylacetal oder einem Alkylhalogenid, wonn die bevorzugten Halogene Chlor, Brom
und Iod sind; oder
I) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein
an ein anderes Radikal R&sub9; (-CO-R&sub9;) gebundenes Carbonyl-Radikal bedeutet und X,
Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub9; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom
ist und X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; bis R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Cl - CO - R&sub9; VI
zur Reaktion, in der R&sub9; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
8. Als Medikamente die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre
therapeutisch akzeptablen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, insbesondere als
Medikamente zur Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen, hauptsächlich
bezeichnet als Inhibitoren der Magensäure-Sekretion und als Cytoprotektor-Mittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
außer einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff mindestens ein Derivat der
allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze nach einem
der Ansprüche 1 bis 5 enthalten.
10. Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer
physiologisch akzeptablen Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von
Medikamenten zur Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen, insbesondere
für die Herstellung von Inhibitor-Mitteln der Magensäure-Sekretion und von
Cytoprotektor-Mitteln.
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