DE3855549T2 - Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer - Google Patents
Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen UlcerInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pyridinderivat mit einer ausgezeichneten Wirkung gegen Geschwüre.
- Eine allgemein akzeptierte Theorie über das Auftreten von peptischen Geschwüren, wie das Magen- oder das Zwölffingerdarmgeschwür ist, daß ein Umkippen des Gleichgewichts zwischen angreifenden Faktoren, wie einer Säure oder einem Pepsin, und beschützenden Faktoren, wie einen schleimigen Widerstand, Schleim, Blutfluß, oder einer Regulierung des Zwölffingerdarms, Selbstverdauung verursacht, welche dann wieder ein Geschwür hervorbringt.
- Prinzipiell wird das peptische Geschwür im Verdauungstrakt innerlich behandelt und verschiedenartige medizinische Behandlungen sind versucht worden. Beispiele von Agenzien, welche gegen Geschwüre wirken, und welche zur Zeit wegen ihres Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus die populärsten sind, schließen Cimetidin und Ranitidin ein. Hierzu wird jedoch berichtet, daß diese Arzneimittel Nebenwirkungen, wie eine antiandrogene Wirkung oder eine stoffwechselbebedingte die enzymatische Aktivität hemmende Wirkung auf die Leber haben.
- Unter diesen Umständen wurde in den letzten Jahren behauptet, daß Inhibitoren für ein Enzym mit dem Namen Atpase, welches speziell in der Magenwand vorhanden ist, als ein ausgezeichneter Säuresekretionshemmer fungieren können. Unter diesen ist omeprazol eine bekannte Verbindung, welche zur Zeit eine besondere Aufmerksamkeit auf sich zieht und welche durch die folgende Strukturformel dargestellt wird (siehe EP-A-0 005 129):
- Danach wurden verschiedenartige Benzimidazolverbindungen mit einer gegen Geschwüre wirkenden Aktivität vorgeschlagen. Beispiele von solchen Verbindungen schließen solche ein, welche in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen Nr. 18277/1984 und Nr. 24589/1986 beschrieben sind.
- Angesichts der oben beschriebenen Lage haben die Erfinder extensive und intensive Recherchen und Untersuchungen mit der Absicht fortgesetzt, eine Verbindung zu finden, welche eine gegen Geschwüre gerichtete Wirkung hat und in ihrer Sicherheit gegenüber den bekannten Benzimidazolverbindungen, wie Omeprazol, überlegen ist.
- Die erfinderische Verbindung ist ein Pyridinderivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon, welches durch die folgende allgemeine Formel
- dargestellt wird, worin R¹ und R², welche gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom sind und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist.
- Die Erfinder haben die Recherchen und Untersuchungen fortgesetzt, um die oben beschriebene Aufgabe zu lösen. Als Ergebnis ist gefunden wor den, daß ein durch die obige allgemeine Formel (1) dargestelltes Pyridin derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon überlegene Sicherheit und Wirksamkeit gegen Geschwüre zeigt, was zur Vollendung der vorliegende Erfindung führte.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Pyridinderivat und ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon bereitzustellen, welches als therapeutisches Agens gegen peptische Geschwüre wirkungsvoll fungieren kann. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung oder eines pharmakologisch annehmbares Salz hiervon bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegende Erfindung ist es, ein Arzneimittel bereitzustellen, welches die genannte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff enthält.
- Die Erfinder bemerkten besonders die 4-Stellung eines Pyridinrings, wie er durch die oben gezeigte allgemeine Formel (I) dargestellt wird, und vollendeten die vorliegende Erfindung. Ein Substituent an der 4- Stellung ist eine Alkoxyalkoxygruppe, d.h. [-O-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)n-H]. In dieser Gruppe ist die Anzahl der Kohlenstoffatome der ersten Alkoxygruppe 1-4 (d.h. n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4), während die Anzahl der Kohlenstoffatome in der zweiten Alkoxygruppe immer 2 ist.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist bisher nicht offenbart worden und deshalb eine neue Verbindung. Speziell offenbart beispielsweise jede der oben beschriebenen japanischen offengelegten Patentanmeldungen Nr. 18277/1984 und 49910/1979 eine Verbindung mit einer Methoxyethoxygruppe an der 4-Stellung des Pyridinrings. Jedoch sind die speziell offenbarten Verbindungen nur solche, welche erstens Wasserstoffatome sowohl an der 3- als auch der 5-Stellung des Pyridinrings tragen, in welchen zweitens der Phenylring des Benzimidazolrings mit einer Cycloaekylgruppe substituiert ist und welche drittens Wasserstoffatome der 3- als auch der 5-Stellung des Pyridinrings angelagert haben, und bei welchen die 4-, 5- und 6-Stellungen des Benzimidazolringes je mit einer Methylgruppe substituiert sind, und welche deshalb von der Verbindung der vorliegenden Erfindung verschieden sind.
- Darüber hinaus offenbart die japanische offengelegt Patentanmeldung Nr. 24589/1986 nur eine Verbindung, in welcher die 4-stellung des Pyridinrings mit einer Benzyloxyalkoxygruppe substituiert ist, und deshalb ist auch diese Verbindung von der Verbindung der vorliegenden Erfindung verschieden.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe" welcher in der vorgenannten Definition von R¹ und R² der Verbindung (1) benutzt wird, beinhaltet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiervon schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl und n-Hexylgruppen ein. Die bevorzugten Beispiele hiervon schließen die Methyl- und die Ethylgruppe ein.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe", der bei der Definition von R¹ und R² benutzt wird, soll eine Gruppe bedeuten, die von der oben beschriebenen niederen Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist. Die bevorzugtesten Beispiele hiervon schließen die Methoxy- und die Ethoxygruppe ein.
- Der Ausdruck "Halogenatom", soll Chlor, Brom, Jod und Fluor bedeuten.
- Darüber hinaus soll der Ausdruck "halogenierte niedere Alkylgruppe" eine Gruppe bedeuten, welche die oben beschriebene niedere Alkylgruppe enthält, in der ein Wasserstoffatom oder Wasserstoffatome mit einem oder mehreren der oben beschriebene Halogenatome substituiert ist (sind). Die bevorzugtesten Beispiele hiervon schließen eine Trifluormethylgruppe ein.
- Beispiele des pharmakologisch annehmbaren Salzes schließen Salze von anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, solche von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat und solche von Aminosäuren, wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure, ein.
- Darüber hinaus liegen einige Verbindungen in der Form von metallischen Salzen, wie Na-, K-, Ca- oder Mg-Salzen vor, und diese Metallsalze liegen sind auch innerhalb des Bereichs des pharmakologisch annehembaren Salzes.
- Speziell schließt beispielsweise das pharmakologisch annehmbare Salz das folgende ein:
- Darüber hinaus kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Hydrat bilden oder aus Stereoisomeren zusammengesetzt sein. Diese liegen natürlich auch innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann mittels verschiedenartiger Verfahren hergestellt werden. Typische Verfahren werden nun beschrieben werden. Verfahren A Oxidation
- worin R¹ und R² und n wie oben definiert sind, und Y ein Halogenatom oder eine von verschiedenartigen Sulfonyloxygruppen ist.
- Eine Verbindung (I'), welche eine der erfindungsgemäßen Substanzen ist, kann hergestellt werden, indem eine durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Verbindung mit einer Halogenverbindung oder einer durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Sulfonatverbindung zur Reaktion gebracht wird.
- In der Definition von Y soll der Ausdruck "Halogenatom" beispielsweise Chlor, Brom und Jod bedeuten, und der Ausdruck "verschiedenartige Sulfonyloxygruppen" soll beispielsweise Alkylsulfonyloxygruppen, wie eine Methylsulfonyloxy- oder eine Ethylsulfonyloxygruppe, und aromatische Sulfonyloxygruppen, wie eine Bezolsulfonyloxy- oder Tosyloxygruppe, bedeuten.
- Die Reaktion ergibt gute Ergebnisse, wenn sie in Gegenwart eines Desoxidationsmittels durchgeführt wird. Beispiele des Desoxydationsmittels schließen Carbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische Amine, wie Pyridin und Triethylamin, ein. Beispiele des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Alkohole, wie Methyl- und Ethylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und eine Mischung hiervon mit Wasser ein.
- Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen -40ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0ºC und etwa 60ºC.
- Ein Sulfinylderivat (I"), welches eine der erfindungsgemäßen Substanzen ist, kann leicht gestellt werden, indem die so erhaltene Verbindung (I') darüber hinaus der Oxidation unterworfen wird.
- Die Oxidation kann durchgeführt werden, indem beispielsweise Gebrauch von einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, n-Chlorperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumbromit gemäß einem üblichen Verfahren gemacht wird. Das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittel wird üblicherweise aus Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol usw. ausgewählt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen -70ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen -60ºC und 25ºC. Verfahren B Oxidation
- worin R¹, R² und n wie oben definiert sind, und Hal ein Halogenatom ist.
- Speziell kann die erfindungsgemäße, durch die allgemeine Formel (II) dargestellte Substanz hergestellt werden, indem eine durch die allgemeine Formel (IV) dargestellte Halogenverbindung mit einem durch die allgemeine Formel (V) dargestellten Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Auch bezüglich dieser Reaktion wird es bevorzugt, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Desoxidationsmittels durchgeführt wird. Beispiele Desoxidationsmittels schließen Carbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Triethylamin ein. Beispiele des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels schließen Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Lösungsmittel der Benzolsene, wie Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid ein. Die Reaktion wird unter Kühlung des Reaktionssystems mit Eis oder bei einer Temperatur bis hinauf zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
- Wie oben bezüglich des Verfahrens A beschrieben worden ist, kann die zu erhaltene Verbindung (I'), welche eine der erfindungsgemäßen Substanzen ist, mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert werden, um ein durch die allgemeine Formel (I") dargestelltes Sulfinylderivat herzustellen.
- [1] Eine durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Verbindung, welche als Ausgangsmaterial in dem Verfahren A benutzt wird, kann beispielsweise mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden: erster Schritt zweiter Schritt dritter Schritt vierter Schritt
- worin Y und n wie oben definiert sind, und Hal ein Halogenatom ist.
- Ein durch die allgemeine Formel (VIII) dargestelltes Alkoxyderivat kann hergestellt werden, indem ein 4-Halogenpyridinoxid-derivat (VI), wie 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-1-oxid mit einem durch die allgemeine Formel (VII) dargestellten Alkohol in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht wird.
- Beispiele der Base schließen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, Natriumalkoholat wie Natriummethoxid, und Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein. Diese Reaktion wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, welches beispielsweise aus Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Lösungsmittel der Bezolserien, wie Benzol, Toluol und Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid ausgewählt wird.
- Es ist angemessen, wenn die Reaktion unter Kühlung des Reaktionssystems mit Eis oder bei einer Temperatur bis hinauf zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
- Ein durch die allgemeine Formel (VIII) dargestelltes Alkoxyderivat, welches im ersten Schritt hergestellt worden ist, wird auf etwa 60ºC bis 100ºC in Essigsäureanhydrid erhitzt, um ein durch die allgemeine Formel (IX) dargestelltes Acetoxymethylpyridinderivat herzustellen.
- In diesem Schritt wird das im zweiten Schritt hergestellte Acetoxymethylpyridinderivat (IX) hydrolysiert, um ein durch die allgemeine Formel (X) dargestelltes 2-Hydroxymethylpyridinderivat herzustellen.
- Die Hydrolyse wird üblicherweise mit einer alkalischen Verbindung durchgeführt.
- Ein durch die allgemeine Formel (III) dargestelltes 2-Halogenmethylpyridin kann hergestellt werden, indem das im dritten Schritt hergestellte 2-Hydroxymethylpyridinderivat (X) beispielsweise mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, halogeniert wird. In diesem Fall wird beispielsweise Chloroform, Dichlormethan oder etwas ähnliches als Lösungsmittel eingesetzt. Darüber hinaus kann ein durch die allgemeine Formel (III) dargestelltes Sulfonyloxyderivat hergestellt werden, indem das 2-Hydroxymethylpyridinderivat (X) beispielsweise mit einem aktiven Sulfonylchlorid wie Methansulfonylchlorid sulfonyliert wird. Beispiele des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Pyridin und Benzol ein.
- [2] Bei dem obigen Verfahren kann die durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellte Verbindung auch mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden: erster Schritt zweiter Schritt dritter Schritt vierter Schritt fünfter Schritt
- worin n wie oben definiert ist, und Hal ein Halogenatom ist.
- Eine Verbindung welche durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt wird, worin Hal ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ist, wird einer Kondensationsreaktion mit einer durch die allgemeine Formel (XI) dargestellten Verbindung gemäß einer üblichen Methode unterworfen, um eine, durch die allgemeine Formel (XII) dargestellte Verbindung herzustellen.
- Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, eines Alkalimetalls, wie metallisches Natrium, und eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt.
- Darüber hinaus wird diese Reaktion in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Ketons, wie Aceton oder Methylethylketon, oder eines Lösungsmittels der Benzolserien, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt. Es ist angemessen die Reaktion unter Kühlung des Reaktionssystems mit Eis oder bei einer Temperatur bis hinauf zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen.
- Dieser Schritt beinhaltet die Reduktion des oben gebildeten Alkoxyderivats (XII), um die Verbindung (XIII) herzustellen. Speziell kann das Reduktionsprodukt (XIII) beispielsweise durch Hydrierung des Alkoxyderivats (XII) in einer Essigsäureanhydrid-Mischung in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden, welcher 10%-igen Palladiumkohlenstoff enthält.
- Ein durch die allgemeine Formel (XIV) dargestelltes 2-Halogenethylderivat kann hergestellt werden, indem die oben gebildete Verbindung (XIII) beispielsweise mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, halogeniert wird. Beispiele des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Chloroform und Dichlormethan ein.
- Eine durch die allgemeine Formel (V) dargestellte Verbindung kann hergestellt werden, indem die oben gebildete Verbindung (XIV) mit einem durch die Formel (V) dargestellten Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Ebenso wie die Reaktion im Verfahren (B) kann diese Reaktion auch gute Ergebnisse bringen, wenn sie in Gegenwart eines Desoxidationmittels durchgeführt wird.
- Eine N-Oxid-verbindung (VIII) kann durch das Oxidieren der oben gebildeten Verbindung (XV) beispielsweise mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure oder n-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden.
- [3] In dem Verfahren A kann die durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Verbindung, welche als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
- worin n und Hal wie oben definiert sind.
- Ein durch die allgemeine Formel (III') dargestelltes Halogenmethylpyridinderivat kann hergestellt werden, indem eine durch die allgemeine Formel (X) dargestellte Verbindung mit beispielsweise einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, bei Raumtemperatur bis 0ºC halogeniert wird. Beispiele des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Chloroform und Dichlormethan ein.
- [4] Die Verbindung (IV), welche bei dem Verfahren B ein Ausgangsmaterial ist, kann beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden: erster Schritt zweiter Schritt dritter Schritt vierter Schritt
- worin Hal ein Halogenatom ist, und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
- In diesem Schritt wird eine durch die allgemeine Formel (XII) dargestellte Verbindung in eine acetylierte Verbindung (XVI) umgewandelt. Speziell wird die Verbindung beispielsweise mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid acetyliert.
- Die so gebildete Verbindung wird in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolisiert, um eine Diolverbindung (XVII) herzustellen.
- Die Diolverbindung (XVII) wird beispielsweise mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, halogeniert, um eine durch die allgemeine Formel (XVIII) dargestellte dihalogenierte Verbindung herzustellen. Beispiele des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Chloroform und Dichlormethan ein.
- In diesem Schritt wird die so gebildete dihalogenierte Verbindung (XVIII) mit einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindung zur Reaktion gebracht, um ein durch die allgemeine Formel (IV) dargestelltes Sulfidderivat herzustellen.
- Es wird bevorzugt, wenn die Reaktion in der Gegenwart eines Desoxidationsmittels durchgeführt wird, welches unter Carbonaten und Bicarbonaten von Alkalimetallen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, und Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ausgewählt ist. Beispiele des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Alkohole, wie Ethanol und Methanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und eine Mischung hiervon mit Wasser ein. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen etwa 40ºC und 60ºC.
- [5] Die als Ausgangsmaterial in dem Verfahren B verwendete Verbindung (IV) kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Halogenierung
- worin Hal ein Halogenatom ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
- Speziell kann eine Verbindung (IV), welches eine halogenierte Verbindung ist, hergestellt werden, indem die Verbindung (I"") mittels einer üblichen Methode halogeniert wird. Die Halogenierung wird beispielsweise mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels schließen Chloroform und Dichlormethan ein. Eine Reaktionstemperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und 80ºC ergibt gute Ergebnisse.
- Die Wirkung der vorliegenden Erfindung wird nun detaillierter, unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele pharmakologischer Versuche, beschrieben.
- H&spplus;/K&spplus;-ATPase wurde aus einem Drüsenteil des Magenfundus der Magenschleimhaut eines frischen Schweins mittels einer Modifikation einer Methode von Saccomani i.a. hergestellt, welche in Biochem. und Biophys. Acta 464, 313 (1977) veröffentlicht ist.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde in unterschiedlichen Konzentrationen zusammen mit H&spplus;/K&spplus;-ATPase und 10µg/ml Protein in 40 mmol/l Tris-HCl, das einen pH Wert von 7,40 hatte, bei 37ºC 30 Minuten lang inkubiert und 15 mmol/l KCl wurden hierzu zugegeben. 10 Minuten nach der Zugabe wurde eine Atpasen-Reaktion durch Zugabe von 3 mmol/l MgCl&sub2; und ATP initiiert. 10 Minuten nach der Initiierung der Reaktion wurde die Menge der freigesetzten anorganischenr Phosphorsäure gemäß der Methode von Yoda und Hokin gemessen, welche in Biochem. Biophys. Res., Com., 40, 880 (1970 ) veröffentlicht ist.
- Die Testverbindung wurde vor der Verwendung in Methanol gelöst.
- Die Hemmungswirkung wurde wie folgt bestimmt. Der gemessene Wert der Testverbindung wurde von dem gemessenen Wert der Kontrollgruppe abgezogen, um die Differenz zwischen den gemessenen Werten zu bestimmen. Die Hemmwirkung wurde als prozentualer Anteil der Differenz relativ zu dem gemessenen Wert der Kontrollgruppe berechnet. In der Tabelle ist die Hemmwirkung in Form von IC&sub5;&sub0; ausgedrückt.
- In der Tabelle 1 steht Bu für eine Butylgruppe, Et für eine Ethylgruppe und Me für eine Methylgruppe. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.)
- Aus den obigen experimentellen Beispielen ist ersichtlich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine starke hemmende Wirkung auf die H&spplus;/K&spplus;-ATPasen-Aktivität zeigt. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist anderen Benzimidazolverbindungen bezüglich der hemmenden Wirkung auf die H&spplus;/K&spplus;-ATPase überlegen und die Wirkung ist weit besser als die von Omeprazol (siehe offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 14783/1979), welches im Augenblick die stärkste Aufmerksamkeit auf sich zieht.
- Darüber hinaus ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine neue Verbindung, welche nicht in einer der offengelegten japanischen Patentanmeldungen Nr.18277/1984 und 24589/1986 offenbart ist, auf welche im Abschnitt "Stand der Technik" Bezug genommen wird, und weiter nicht dadurch charakterisiert ist, daß sie als ein therapeutisches Mittel für peptische Geschwüre fungieren kann. Diese Dokumente legen diese Besonderheit niemals nahe. Speziell liegt die Besonderheit der Verbindung der vorliegenden Erfindung darin, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung in ihrer Fähigkeit die Sekretion von Magensaft wieder auf den Normalzustand zu bringen gegenüber üblichen Verbindungen, wie Omeprazol, überlegen ist. Dies ist eine Eigenschaft, welche bei den gängigen therapeutischen Agenzien für peptische Geschwüre erforderlich ist. Deshalb ist die vorliegende Erfindung von unschätzbarem Wert.
- Darüber hinaus hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Sicherheit, welche sie als ausgezeichneten Verzögerer für die Magensaftsekretion nützlich macht. Dies macht dann die Verbindung der vorliegenden Erfindung wieder nützlich, als ein therapeutisches und vorbeugendes Agens für peptische Geschwüre bei Menschen und Tieren.
- Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein therapeutisches und vorbeugendes Agens für peptische Geschwüre verwendet wird, kann sie oral, in der Form von Pulvern, Körnchen, Kapseln, medizinischen Sirupen usw., oder parenteral in der Form von Suppositorien, parenteralen Zubereitungen, externen Zubereitungen oder tropfenden Zubereitungen verabreicht werden. Die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird stark in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter, der Art des Geschwürs usw. variieren. Jedoch wird die Verbindung normalerweise in einer Dosis von etwa 0,01-200 mg/kg, bevorzugt von 0,05-50 mg, bevorzugter von 0,1-10 mg/kg pro Tag in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden.
- Pharmazeutische Zubereitungen werden aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung entsprechend einer üblichen Methode hergestellt, indem von einem allgemein akzeptierten Träger für pharmazeutische Zubereitungen Gebrauch gemacht wird.
- Speziell wird, wenn eine feste Zubereitung für die orale Verabreichung hergestellt wird, der Wirkstoff mit einem Träger, und wenn notwendig einem Bindemittel, einem Desintegrator, einem Gleitmittel, einem Färbemittel, einem Korrigenz usw. gemischt, worauf die Herstellung von Tabletten, überzogenen Tabletten, Körnchen, Pulvern und Kapseln folgt.
- Beispiele des Trägers schließen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliziumdioxid ein. Beispiele des Bindemittels schließen Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Ethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylyrrolidon ein. Beispiele des Desintegrators schließen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin ein. Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtetes Pflanzenöl ein. Jedes Färbemittel, dessen Zusatz zu Pharmazeutika offiziell erlaubt ist, kann als das Färbemittel verwendet werden. Beispiele des Korrigens schließen Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzpulver, Borneol und gepulverte Zimtbaumrinde ein. Selbstverständlich können, ein Zuckerüberzug, ein Gelatineüberzug und geeignete andere Überzüge auf diesen Tabletten und Körnchen aufgebracht werden.
- Wenn parenterale Zubereitungen hergestellt werden, werden ein pH- Wert-Regulator, ein Pufferagens, ein Stabilisator, ein Lösungsverbesserer usw. zu dem Wirkstoff zugefügt, worauf die Herstellung der parenteralen Zubereitungen (gemäß einer üblichen Methode) für die subkutane Injektion, die intramuskuläre Injektion und die intravenöse Injektion folgt.
- In den Beispielen soll der Ausdruck "Herstellungsbeispiel" die Herstellung eines Ausgangsmaterials bedeuten, das für die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanz eingesetzt wird.
- 6,3 g 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-1-oxid und 7,2 g 2-Ethoxylethanol wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 3,2 g Natriumhydrid (60%-ig) wurden hierzu portionsweise bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang und dann bei 40ºC eine Stunde lang gerührt. Dimethylsulfoxid wurde abdestilliert, worauf die Reinigung mittels Silicagel Säulenchromatographie folgte, wobei 7,1 g 4-[(2-Ethoxy)ethoxy]-2,3-dimethylpyridin-1-oxid hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,59 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J=4,6 Hz, 2H), 6,42 (d, J=7,5 Hz, 1H) 8,39 (d, J=7,5 Hz, 1H)
- 7,0 g 4-[(2-Ethoxy)ethoxy]-2,3-dimethylpyridin-1-oxid wurden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 90ºC zwei Sunden lang gerührt. Essigsäureanhydrid wurde dann abdestilliert. 60 ml Ethanol und 4,0 g Natriumhydroxid wurden zu dem Rückstand gegeben, worauf eine Stunde lang bei 40ºC gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Ethanol wurde vom Filtrat abdestilliert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, worauf eine Extraktion mit Chloroform folgte. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 6,1 g 4-[(2-Ethoxy)ethoxy]-2-hydroxymethyl-3- methylpyridin hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,71 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J=6,1 Hz, 1H)
- 1,5 g 4-[(2-Ethoxy)ethoxy]-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. 2,5 g Thionylchlorid wurden hierzu bei 0ºC tropfenweise gegeben. Danach wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurden Dichlormethan und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurden zu dem Rückstand gegeben, worauf eine Extraktion mit Dichlormethan folgte. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Dichlorethan wurde abdestilliert, wodurch 1,5 g 2-Chlormethyl-4-[(2-ethoxy)ethoxy]-3- methylpyridin hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,61 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,15 (T, J=4,8 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,72 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- 40 ml Ethanol wurden zu einer Mischung aus 1,6 g 2-Chlormethyl-4- [(2-ethoxy)ethoxy]-3-methylpyridin mit 0,73 g 2-Mercaptobenzimidazol und 0,6 g Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde dann bei 40ºC zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung dann als solche konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,55 g 2- [4-{(2-ethoxy)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazol hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,59 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,15 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,71 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,95 7,24 (m, 2H), 7,30 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- Dieselben Vorgehensweisen, wie sie oben beschrieben sind, wurden wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,59 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 3,9 (2H), 4,16 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,6 7,3 (m, 4H), 8,31 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (COCl&sub3;) δ:
- 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 3,57 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,70 3,86 (m, 2H) 4,02 4,22 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,69 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,82 7,44 (m, 3H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
- 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,57 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,70 3,89 (m, 2H), 4,07 4,23 (m, 2H), 4,34 (s, 3H), 6,72 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,15 7,79 (m, 3H), 8,27 (d, J=6,3 Hz, 1H)
- 0,8 g 2-[4-{(2-Ethoxy)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5- trifluormethyl-1H-benzimidazol wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst. 0,45 g m-Chlorperbenzoesäure wurde hierzu bei -65ºC gegeben. Zwei Stunden nach der Beendigung der Zugabe wurde 0,7 g Triethylamin hierzu bei -30ºC gegeben und 30 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlosung wurde zusätzlich hierzu gegeben, worauf ein 30 Minuten dauerndes Rühren bei Raumtemperatur folgte. Die erhaltenen Phasen wurden voneinander getrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit 20 ml Dichlormethan gewaschen. Eine wäßrige 2 m Ammoniumacetatlösung wurde zu der Wasserphase gegeben, um den pH-Wert auf 11 einzustellen, anschließend wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet. 20 ml einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand gegeben und das Wasser abdestilliert, wodurch 0,71 g des erwünschten Produkts hergestellt wurde.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,52 (g, J=7,0 Hz, 1H), 3,67 3,80 (m, 2H), 4,10 4,21 (m, 2H), 4,61 (ABq, J=12,7 Hz, Δν=18,5 Hz, 2H), 6,80 7,05 (m, 3H), 7,38 7,60 (m, 2H), 3,26 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- Dieselben Vorgehensweisen, wie sie oben beschrieben sind, wurden wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,52 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 3,80 (2H), 4,01 4,22 8M,2H), 4,59 (ABq, J=13,2 Hz, Δν=22,0 Hz, 2H), 6,61(dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=S,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 1,12 (t, J=7,03 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,52 (q, J=7,03 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,57 (ABq, J=13,19 Hz, Δν=15,89 Hz, 2H), 6,93 (d, J=5,71 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=7,35 Hz, 1,76 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,8 (d, J=1,76 Hz, 1H), 8,28 (d, J=5,71 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 1,13 (t, J=7,03 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,51 (q, J=7,03 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,57 (ABq, J=13,19 Hz, Δν=11,62 Hz, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 8,22 (d, J=5,72 Hz, 1H)
- 40 ml Ethanol wurden zu einer Mischung von 1,32 g 4-{(2- Butoxy)ethoxy}-2-chlormethyl-3-methylpyridin mit 0,67 g 2- Mercaptobenzimidazol und 0,54 g Natriumhydroxid zugefügt, worauf ein zweistündiges Rühren bei 40ºC folgte. Die Raktionsmischung wurde als solche konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,66 g des gewünschten Produkts hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 0,92 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,80 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,53 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,17 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,74 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,00 7,30 (m, 2H), 7,30 7,60 (m, 2H), 8,32 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- Dieselben Vorgehensweisen wie diejenigen, welche oben beschrieben sind, wurden wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 0,91 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,10 1,70 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 3,90 (2H), 4,15 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,60 6,86 (m, 2H), 7,02 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 0,91 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,10 1,70 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,53 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,17 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,76 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 0,91 (t, J=6,1 Hz, 3H), 1,10 1,70 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (S, 6H) 3,53 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,72 (d, 1=5,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 8,31 (d, 1=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 0,91 (t, 1=6,6 Hz, 3H), 1,10 1,70 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 3,53 (t, 1=6,6 Hz, 2H),3,79 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,17 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,75 (d, 1=5,7 Hz, 1H), 7,11 (d, 1=8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,2 7,5 (m, 2H), 8,30 (d, 1=5,7 Hz, 1H)
- 1,0 g 2-[4-{(2-Butoxy)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5- chlor-1H-benzimidazol wurde in 40 ml Dichlormethan gelöst. 0,55 g m- Chlorperbenzoesäure wurde hierzu bei -65ºC zugefügt. Zwei Stunden nach der Beendigung der Zugabe wurde bei -35ºC hierzu 0,8 g Triethylamin gegeben und weiter 30 ml einer wäßrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, worauf ein 30 Minuten dauerndes Rühren bei Raumtemperatur erfolgte. Die erhaltenen Phasen wurden voneinander getrennt. Danach wurde die Wasserphase zweimal mit 20 ml Dichlormethan gewaschen. Eine wäßrige 2 m Ammoniumacetatlösung wurde zu der Wasserphase zugegeben, um den pH-Wert auf 11 einzustellen, worauf eine Extraktion mit Dichlormethan folgte. Der Extrakt wurde konzentriert, indem das Lösungsmittel entfernt wurde, und im Vakuum getrocknet. 20 ml einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung wurden zu dem Rückstand gegeben und das Wasser abdestilliert, wodurch 1,0 g des gewünschten Produkts hergestellt wurde.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 0,87 (t., J=6,2 Hz, 3H), 1,10 1,70 (m. 4H), 2,16 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,5 3,8 (m, 2H), 4,0 4,2 (m, 2H), 4,63 (ABq, J=13,2 Hz, Δν=19,8 Hz, 2H), 6,8 7,1 (m, 3H), 7,3 7,6 (m, 2H), 8,25 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- Dieselben Vorgehensweisen wie die, welche oben beschrieben sind, wurden wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 0,87 (t, J=5,7 Hz, 3H), 1,1 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 3,75 (m, 2H), 4,0 4,2 (m, 2H), 4,53 (ABq, J=12,7 Hz, Δν=19,9 Hz, 2H), 6,57 (dd, J=5,7 Hz, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 0,87 (t, J=5,7 Hz, 3H), 1,1 1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H) 3,46 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,55 3,76 (m, 2H), 3,98 4,20 (m, 2H), 4,56 (ABq, J=13,6 Hz, Δν=17,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,23 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 0,87 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,1 1,7 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 3,46 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,55 3,75 (m, 2H), 3,95 4,15 (m, 2H), 4,52 (ABq, J=13,2 Hz, Δν=18,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,7 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 0,88 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,1 1,7 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) 3,46 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,55 3,75 (m, 2H), 3,95 4,20 (m, 2H), 4,54 (ABq, J=13,2 Hz, Δν=18,9 Hz, 2H), 6,7 6,9 (m, 2H), 7,3 7,5 (m, 2H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- Eine Mischung aus 1,50 g 2-Mercapto-1H-benzimidazol und 2,37 g 2- Chlormethyl-4-(2-methoxy)ethoxy-3-methylpyridin, 0.51 g Natriumhydroxid (95%) und 60 ml Ethanol wurde bei 40ºC 1,5 Stunden gerührt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Ethanol wurde vom Filtrat abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan-System) gereinigt, wobei 2,17 g des erwünschten Produktes hergestellt wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,20 (s, 3H), 3,29 (9, 3H), 3,55 3,74 (m, 2H), 4,02 4,22 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,86 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,92 7,14 (m, 2H), 7,22 7,46 (m, 2H), 8,13 (d, J=6,2 Hz, 1H)
- 1,00 g 2-[{4-(2-Methoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H- benzimidazol wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst. 0,54 g m- Chlorperbenzoesäure wurde hierzu bei -60ºC in einem Stickstoffstrom zugefügt, worauf ein halbstündiges Rühren folgte. Nach Beendigung der Reaktion wurde 0,5 g Triethylamin der Reaktionsmischung zugefügt und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf -10ºC angehoben. 30 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung wurden hierzu zugefügt, worauf ein halbstündiges Rühren bei Raumtemperatur folgte. Die Dichlormethanphase wurde herausgenommen und mit einem Extrakt vereinigt, welcher bei der Extraktion der Wasserphase mit 50 ml Dichlormethan und anschließenden Trocknen erhalten worden war. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und Dichlormethan wurde vom Filtrat abdestilliert. 0.70 g des so erhaltenen Kristalls wurde abgewogen und in 20 ml einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung gelöst, worauf eine Zugabe von Ethanol folgte. Die erhaltene Mischung wurde zur Trockne konzentriert mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,75 g des gewünschten Produkts in Form eines Kristalls hergestellt wurde.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,16 (51 3H), 3,33 (s, 3H), 3,60 3,76 (m, 2H), 4,08 4,24 (m, 2H), 4,55 (ABq, J=12,5 Hz, Δν=17,3 Hz, 2H), 6,77 6,99 (m, 3H), 7,37 7,56 (m, 2H), 8,30 (d, J=6,2 Hz, 1H)
- Dieselben Vorgehensweisen wie die, welche oben beschrieben sind, wurden wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,22 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 4,26 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,66 7,44 (m, 3H), 8,24 (d, J=6,2 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,28 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,70 3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,20 4,47 (m, 2H), 4,75 (ABq, J=13,4 Hz, Δν=19,9 Hz, 2H), 6,65 8,04 (m, 3H), 8,39 (d, J=6,2 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,61 3,30 (m, 2H), 4,06 4,23 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,97 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,32 7,86 (m, 3H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,17 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,50 3,84 (m, 2H), 4,10 4,26 (m, 2H), 4,65 (ABq, J=12,5 Hz, Δν=16,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,18 8,96 (m, 3H), 8,23 (d, J=6,2 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,54 3,75 (m, 2H), 3,84 4,04 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,94 7,19 (m, 2H), 7,30 7,56 (m, 2H), 8,16 (s, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 3,37 (s, 3H), 3,60 3,78 (m, 2H), 4,00 4,18 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,64 6,86 (m, 2H), 6,97 7,20 (m, 2H), 7,32 7,58 (m, 2H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1H)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
- 2,16 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,46 3,64 (m, 2H), 3,76 3,94 (m, 2H), 4,47 (ABq, J=12,5 Hz, Δν=19,5 Hz, 2H), 6,68 6,91 (m, 2H), 7,26 7,49 (m, 2H), 8,11 (s, 1H)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ :
- 3,19 (s, 3H), 3,31 3,62 (m, 2H), 3,72 3,99 (m, 2H), 4,41 (ABq, J=11,6 Hz, Δν=11,0 Hz, 2H), 6,56 6,96 (m, 4H), 7,28 7,51 (m, 2H), 8,44 (d, J=6,2 Hz, 1H)
Claims (16)
1. Eine Pyridinverbindung mit der unten gezeigten Formel und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon:
worin R¹ und R², welche gleich oder unterschiedlich sein können, ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine
halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom sind, und n eine
ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist.
2. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ Methoxy ist, R² Wasserstoff ist, und n 2 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
3. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ und R² Wasserstoff sind, und n 1 ist, und ein pharmakologisch
annehmbares Salz hiervon.
4. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ -CF&sub3; ist, R² Wasserstoff ist, und n 1 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
5. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ Methoxy ist, R² Wasserstoff ist, und n 1 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
6. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ Methoxy ist, R² Wasserstoff ist und n 4 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
7. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ und R² Wasserstoff sind, und n 2 ist, und ein pharmakologisch
annehmbares Salz hiervon.
8. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ -CF&sub3; ist, R² Wasserstoff ist, und n 2 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
9. Die Verbindung wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R Methyl ist, R Wasserstoff ist, und n 2 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
10. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ und R² Wasserstoff sind, und n 4 ist, und ein pharmakologisch
annehmbares Salz hiervon.
11. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ Chlor ist, R² Wasserstoff ist, und n 4 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
12. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ -CF&sub3; ist, R² Wasserstoff ist, und n 4 ist, und ein
pharmakologisch annehmbares Salz hiervon.
13. Die Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, in
welcher R¹ und R² Methyl sind, und n 4 ist, und ein pharmakologisch
annehmbares Salz hiervon.
14. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie sie in
Anspruch 1 definiert ist, das einschließt, eine Verbindung, welche die
Formel (II) hat, mit einer Verbindung, welche die Formel (III) hat,
zur Reaktion zu bringen und das erhaltene Produkt zu oxidieren, wobei R¹,
R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y ein Halogenatom oder
eine Sulfonyloxygruppe ist.
15. Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie sie in
Anspruch 1 definiert ist, das einschließt, eine Verbindung, welche die
Formel (IV) hat, mit einer Verbindung, welche die Formel (V) hat,
zur Reaktion zu bringen und das erhaltene Produkt zu oxidieren, wobei R¹,
R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hal ein Halogenatom ist.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen
pharmakologisch wirksamen Anteil der Pyridinverbindung sind, wie sie in
Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz
hiervon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger einschließt.
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