DE69201748T2 - Pyrazinderivate. - Google Patents

Pyrazinderivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazinderivate und deren Salze. Insbesondere betrifft die Erfindung diese Pyrazinderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff diese Pyrazinderivate oder deren Salze enthalten.
  • Bestimmte Literaturstellen des Standes der Technik, die Verbindungen offenbaren, die den Pyrazinderivaten der vorliegenden Erfindung ahnlich und verwandt sind, sind wie folgt bekannt, aber die pharmakologischen Wirkungen solcher bekannter Verbindungen sind ziemlich unterschiedlich von den Pyrazinderivaten der vorliegenden Erfindung und ihren Salzen.
  • (1) J. Org. Chem., Bd. 56, Nr 16, Seiten 4864 bis 4867 (1991);
  • (2) Tetrahedron Letters, Bd. 32, Nr. 42, Seiten 6019 bis 6020 (1991);
  • (3) J. Antibiot., Bd. 44, Nr. 1, Seiten 52 bis 58 (1991);
  • (4) JP-OS Nr. 53-88330 (1978), Chem. Abstr., Bd. 100, Nr. 19, 100:150675w (1984);
  • (5) Chem. Pharm. Bull., Bd. 29, Nr. 1, Seiten 88 bis 97 (1981);
  • (6) J. Med. Chem., Bd. 15, Nr. 2, Seiten 164 bis 168 (1972);
  • (7) SU-PS Nr. 959895 (1982);
  • (8) J.C.S. Perkin I., Seiten 953 bis 959 (1982);
  • (9) Phytochemistry, Bd. 27, Nr. 9, Seiten 3022 bis 3024 (1988);
  • (10) Chem. Pharm. Bull., Bd. 28, Nr. 9, Seiten 2720 bis 2733 (1980);
  • (11) Chem. Pharm. Bull., Bd. 27, Nr. 12, Seiten 2980-2987 (1979);
  • (12) Heterocycles, Bd. 31, Nr. 9, Seiten 1655 bis 1662 (1990;
  • (13) Chem. Abstr. Bd. 95, Nr. 17: 150589z, Chem. Pharm. Bull., Bd. 29, Nr. 6, Seiten 1510 bis 1517 (1981);
  • (14) Chem. Abstr., Bd. 82, Nr. 23: 151872e, J. Antibiot., Bd. 27, Nr. 10, Seiten 733 bis 737 (1974);
  • (15) Chem. Abstr., Bd. 102, Nr. 25: 221162f, Liebigs Ann. Chem., Nr. 2, Seiten 413 bis 417 (1985);
  • (16) EP-A1-181 152 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) (14. Mai 1986), JP-A2, 61-112060;
  • (17) US-PS 3 388 127 (Merck & Co., Inc.) (11. Januar 1968)
  • EP-A2-303 250 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (15. Februar 1989), JP-A2 01-131177, offenbart ein Pyrazinderivat, das zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die durch Superoxidradikale (O&sub2;&supmin;) verursacht werden, und von Nephritis verwendbar ist.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyrazinderivate und ihrer Salze.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Pyrazinderivate und ihrer Salze.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff dieses Pyrazinderivat oder eines ihrer Salze enthält, zur Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, die durch Superoxidradikale verursacht werden.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN:
  • Die erfindungsgemässen neuen Pyrazinderivate und deren Salze werden durch die Formel (1) dargestellt:
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist;
  • R¹ eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist;
  • R³ eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylniederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Indolyl-niederalkylgruppe ist;
  • R² ist: eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe; eine Gruppe der Formel
  • worin R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder voneinander verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe; eine Niederalkylgruppe; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe ausgewählt werden; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, wobei ausserdem die erwähnte Niederalkyleinheit in der erwähnten Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann;
  • eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann;
  • eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, die aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, ausgewählt sind, aufweist, wobei diese heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann;
  • eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, ausgewählt werden;
  • ausserdem R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne weitere Stickstoffatome oder Sauerstoffatome oder Schwefelatome kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten aufweisen kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann;
  • eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, ausgewählt werden;
  • eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe bestehenden Gruppe, haben kann;
  • eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann;
  • eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom bestehenden Gruppe, haben kann; oder
  • eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituentengruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
  • Die erfindungsgemässen neuen Pyrazinderivate und deren Salze, die durch die Formel (1) dargestellt werden, besitzen eine inhibitorische Wirkung gegen Superoxidradikale (O&sub2;&supmin;), die von den Makrophagen-Zellen von Meerschweinchen durch Stimulierung freigesetzt werden, und besitzen ebenfalls eine Anti-Albuminuriewirkung bei der Masugi-Nephritis. Somit sind die durch die Formel (1) dargestellten neuen Pyrazinderivate und deren Salze nützliche Mittel zur Verhinderung und Behandlung verschiedener Krankheiten, die durch die oben erwähnten Superoxidradikale verursacht werden, beispielsweise Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, Arteriosklerose, ischämischen Herzkrankheiten, transienten cerebra1-ischämischen Attacken, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und dergleichen, und ebenso nützliche Mittel zur Verhinderung und Behandlung der Nephritis in verschiedenen klinischen Bereichen. Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel (2) und deren Niederalkylester verwendbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Pyrazinderivate, die durch die obige Formel (1) dargestellt werden, und besitzen ebenfalls die oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften und sind verwendbare Mittel zu denselben Zwecken.
  • Jeder der in der Formel (1) angegebenen Substituenten wird genauer wie folgt anhand von Beispielen erläutert:
  • Die Niederalkoxygruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen.
  • Die Niederalkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutete eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
  • Die Niederalkylthiogruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert- Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthiogruppen.
  • Die Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Alkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe haben kann, bedeutet eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; beispielhaft angeführt werden können Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4,5- Trimethoxyphenyl-, 2-Methylthiophenyl-, 3-Methylthiophenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 2-Ethylthiophenyl-, 3-Ethylthiophenyl-, 4-Ethylthiophenyl-, 3-Isopropylthiophenyl-, 4-Hexylthiophenyl-, 3,4-Dimethylthiophenyl-, 2,5-Dimethylthiophenyl-, 3,4,5-Trimethylthiophenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 4-Hexylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethyl-3,4,5-trimethylphenyl-, 3,5-Di-tert-Butyl-4- hydroxyphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2,3-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3,5-Dihydroxyphenyl-, 3,4,5- Trihydroxyphenyl-, 2-Phenylphenyl-, 3-Phenylphenyl-, 4-Phenylphenyl-, 2-Methoxy-6-methylthiophenyl- und 4-Methyl-2-phenylphenyl-Gruppen.
  • Die Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat, bedeutet eine Phenylgruppe, die am Phenylring geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat; beispielhaft angeführt werden können 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl-, 2,3-Ethylendioxyphenyl-, 3,4-Trimethylendioxyphenyl- und 3,4-Tetramethylendioxyphenylgruppen.
  • Eine Niederalkylendioxygruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Methylendioxy-, Ethylendioxy-, Trimethylendioxy- und Tetramethylendioxygruppen.
  • Die Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in der Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann, bedeutet eine Phenyl-niederalkylgruppe, in der die Niederalkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Hydroxygruppen als Substituenten haben kann, wobei ausserdem diese Phenyl-niederalkylgruppe am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche ausgewählt werden aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, in der die Alkoxyeinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einer Hydroxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom; beispielhaft angeführt werden können Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, 2,2-Diphenylethyl-, 2-(3-Methoxyphenyl)ethyl-, 1-(4- Methoxyphenyl)ethyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-(2- Ethoxyphenyl)propyl-, 4-(3-Ethoxyphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl-, 5-(4- Isopropoxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2,5- Dimethoxybenzyl-, 1-Phenyl-1-hydroxymethyl-, 2-Hydroxy-2- phenylethyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4- phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-hydroxy-2-phenylethyl-, 5-Hydroxy-5-phenylpentyl-, 6-Phenyl-6-hydroxyhexyl-, 2-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl-, 2-(3-Ethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(3,4-di-methoxyphenyl)butyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,4-Diethoxybenzyl-, 2,3-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 2,6- Dimethoxybenzyl-, 4-Benzyloxybenzyl-, 2-(3- Benzyloxyphenyl)ethyl-, 1-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl-, 3-[2- (2-Phenylethoxy)phenyl]propyl-, 4-[3-(3- Phenylpropoxy)phenyl]butyl-, 1,1-Dimethyl-2-[4-(4- phenylbutoxy)phenyl]ethyl-, 5-[2-(5- Phenylpentyloxy)phenyl]pentyl, 6-[3-(6- Phenylhexyloxy)phenyl]hexyl, 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2- hydroxyethyl-, 2-[3-(2-Phenylethoxy)phenyl]-2- hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(3,4-dibenzyloxyphenyl)butyl-, 2-Hydroxybenzyl-, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-, 1-(4- Hydroxyphenyl)ethyl-, 3-(2-Hydroxyphenyl)propyl-, 4-(3- Hydroxyphenyl)butyl-, 5-(2-Hydroxyphenyl)pentyl-, 6-(3- Hydroxyphenyl)hexyl-, 3,4-Dihydroxybenzyl-, 3,4,5- Trihydroxybenzyl-, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(2,3-dihydroxyphenyl)butyl-, 3,5-Dimethoxy-4- benzyloxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di- tert-butoxy-4-hydroxybenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(3- Methylphenyl)ethyl-, 1-(4-Methylphenyl)ethyl-, 3-(2- Ethylphenyl)propyl-, 4-(3-Ethylphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethylphenyl)ethyl-, 5-(4- Isopropylphenyl)pentyl-, 6-(4-Hexylphenyl)hexyl-, 3,4-Dimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 2,5- Dimethylbenzyl-, 2-(4-Methylphenyl)-2-hydroxyethyl-, 2-(3- Ethylphenyl)-2-hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(3,4- dimethylphenyl)ethyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2-(3- Chlorphenyl)ethyl-, 2-Fluorbenzyl-, 1-(4- Chlorphenyl)ethyl-, 3-(2-Fluorphenyl)propyl-, 4-(3- Fluorphenyl)butyl-, 5-(4-Fluorphenyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2-bromphenyl)ethyl-, 6-(3- Bromphenyl)hexyl-, 4-Brombenzyl-, 2-(2-iodphenyl)ethyl-, 1-(3-iodphenyl)ethyl-, 3-(4-Iodphenyl)propyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dichlorbenzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl-, 2,3 -Dichlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3,4-Difluorbenzyl-, 3,5-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl- und 2-Methoxy-3-chlorbenzyl-Gruppen.
  • Eine Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert- Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppen.
  • Eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann, bedeutet eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben kann; beispielhaft angeführt werden können 2,3-Dihydroindenyl-, 2,2,4,6-Tetramethyl-7-hydroxy-2,3- dihydroindenyl-, 2,4-Dimethyl-2,3-dihydroindenyl-, 6-Hydroxy-2,3-dihydroindenyl-, 7-Hydroxy-2,3- dihydroindenyl-, 4-Methyl-7-hydroxy-2,7-dihydroindenyl-, 4-Methyl-2,3-dihydroindenyl-, 6-Ethyl-2,3-dihydroindenyl-, 4-Propyl-2,3-dihydroindenyl-, 6-tert-Butyl-2,3- dihydroindenyl-, 4-Pentyl-2,3-dihydroindenyl-, 6-Hexyl- 2,3-dihydroindenyl-, 2,2,4-Trimethyl-2,3-dihydroindenyl- und 2,2,4-Trimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydroindenyl-Gruppen.
  • Für die 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die durch Kombination des Stickstoffatoms, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, zusammen mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom gebildet wird, können beispielhaft Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- und Thiomorpholinylgruppen angeführt werden.
  • Die heterocyclische Gruppe, die als Substituenten eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die am Pyrazinring 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann, oder eine Phenylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkoxygruppe als Substituenten haben kann, haben kann, bedeutet eine heterocyclische Gruppe, die als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die am Pyrazinring 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben kann, oder eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben kann; beispielhaft angeführt werden können 4-Ethoxycarbonylpiperazinyl-, 4-(3- Methoxyphenyl)piperazinyl-, 4-(2-Pyridyl)piperazinyl-, 1-Oxothiomorpholino-, 1,1-Dioxothiomorpholino-, 4-[2,4- Dioxo-3-isobutyl-5-ethylpyrazin-6-yl]piperazinyl-, 2-Oxopyrrolidinyl-, 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidinyl-, 3-Oxopiperidinyl-, 4-(4-Pyridyl)piperidinyl-, 4-Methoxycarbonylpiperidinyl-, 3-Oxomorpholinyl-, 3-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)morpholinyl-, 2-(3- Pyridyl)morpholinyl-, 3-Ethoxycarbonylmorpholinyl-, 3-(2-Pyridyl)thiomorpholinyl-, 2-Ethoxycarbonylthiomorpholinyl- und 3-(4- Ethoxyphenyl)thiomorpholinyl-Gruppen.
  • Eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die am Pyrazinring 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann, bedeutet eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die am Pyrazinring 1 bis 4 Substituenten haben kann, die ausgewählt werden aus einer Oxogruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können Pyrazinylcarbonyl-, 2-Oxo- pyrazinylcarbonyl-, 2,4-Dioxopyrazinylcarbonyl-, 2-Oxo-3- methylpyrazinylcarbonyl-, 2-Oxo-3-ethylpyrazinylcarbonyl-, 3-Propylpyrazinylcarbonyl-, 3-Isobutyl-5- ethylpyrazinylcarbonyl-, 3-Isobutyl-5- pentylpyrazinylcarbonyl-, 3-Isobutyl-5- hexylpyrazinylcarbonyl-, 2,4-Dioxo-3-isobutyl-4- ethylpyrazinylcarbonyl- und 2,4-Dioxo-3-isobutyl-4- ethylpyrazinylcarbonyl-Gruppen.
  • Die Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche aus einer Alkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe ausgewählt werden, bedeutet eine Phenylgruppe, die am Phenylring einen Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, haben kann; beispielhaft angeführt werden können: Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 2-Pentyloxyphenyl-, 3-Hexyloxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4,5- Trimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 3-Hexylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,4,5-Trimethylphenyl-, 2-Formylhexyl-, 4-Acetylphenyl-, 3-Propionylphenyl-, 2-Butyrylphenyl-, 3-Isobutyrylphenyl-, 4-Pentanoylphenyl-, 2-tert-Butylcarbonylphenyl-, 3-Hexanoylphenyl- und 2-Methoxy-3-methylphenyl-Gruppen.
  • Die gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, kann exemplifiziert werden durch Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino-, Pyridyl-, Thienyl-, Chinolyl-, 1,4-Dihydrochinolyl-, Benzothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Carbostirylyl-, 3,4- Dihydrocarbostirylyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Imidazolidinyl-, Isochinolyl-, Chinazolidinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chromanyl-, Isoindolinyl-, Isochromanyl-, Pyrazolyl-, Imidazolinyl-, Pyrrazolidinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, 4H-Chromenyl-, 1H-indazolyl-, Thienyl-, Isoindolinyl-, 2-Imidazolinyl-, 2-Pyrrolinyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyranyl-, Pyrazolidinyl-, 2-Pyrrazolinyl-, Chinuclidinyl-, 1,4-Benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl-, 1,4-Benzothiazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl-, 1,3-Dithia-2,4- dihydronaphthalinyl- und 1,4-Dithianaphthalinyl-Gruppen.
  • Die heterocyclische Gruppe mit einer Niederalkoxygruppe oder einer Oxogruppe als Substituenten bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen oder Oxogruppen als Substituenten; beispielhaft angeführt werden können 4-Oxo- 1,4-dihydrochinolyl-, 1-Oxopyridyl-, 2-Oxopyridyl-, 6-Methoxybenzothiazolyl-, 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- benzothiazinyl-, 2-Methoxybenzothiazolyl-, 3-Oxo-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl-, 2-Oxobenzimidazolyl-, 2-Oxobenzothiazolyl-, 2-Oxobenzoxazolyl-, 3,4- Dimethoxychinolyl-, 4-Oxopyridyl-, 2-Ethoxybenzoxazolyl-, 2-Propoxybenzimidazolyl-, 2-Butoxybenzothiazolyl-, 6-Pentylcarbostiryl-, 7-Hexyloxycarbostiryl-, 4-Methoxypyrazolyl-, 2-Methoxypyridyl-, 4-Methoxy-2- oxopyridyl-, 2-Ethoxypyrrolyl-, 5-Methoxyindolyl-, 5-Ethoxy-1H-indanyl-, 6-Methoxybenzimidazolyl-, 6,7,8- Trimethoxychinolyl-, 3-Methoxyfuryl-, 2-Methoxythienylund 2-Oxoindolyl-Gruppen.
  • Die gesättigt oder ungesättigt, 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, in der die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist, bedeutet eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, in der die Alkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; beispielhaft angeführt werden können Pyrrolidinylmethyl-, 2-Piperidinylethyl-, 3-Piperazinylpropyl-, 4-Morpholinobutyl-, (3-Pyridyl)methyl-, (2-Thienyl)methyl-, 5-(6-Chinolyl)pentyl-, 6-(1,4-Dihydro- 2-chinolyl)hexyl-, (2-Benzothiazolyl)methyl-, 2-(3- Pyrazinyl)ethyl-, 1-(2-Pyrimidyl)ethyl-, 3-(3-Pyridazinyl)propyl-, 4-(2-Pyrrolyl)butyl-, 5-(3- Carbostiryl)pentyl-, 6-(3,4-Dihydrocarbostiryl-6- yl)hexyl-, (1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-8-yl)methyl-, (3- indolyl)methyl-, 2-(3-indolyl)ethyl-, (4-Isoindolyl)methyl-, 2-(3-indonylyl)ethyl-, (2-Benzimidazolyl)methyl-, 3-(5-Benzoxazolyl)propyl-, 4-(4-imidazolindinyl)butyl-, 5-(1-Isochinolyl)pentyl-, 6-(7-Chinazolidinyl)phenyl-, (8-Chinoxalinyl)methyl-, 1-(4-Cinnolinyl)ethyl-, 3-(5-Phthalazinyl)propyl-, 4-(6- Chromanyl)butyl-, 5-(4-Isoindolinyl)pentyl-, 6-(7- Isochromanyl)hexyl-, (3-Pyrazolyl)methyl-, 2-(2-imidazolyl)ethyl-, 3-(3-Pyrazolidinyl)propyl-, 4-(6-Benzofuryl)butyl-, 5-(5-Benzothienyl)pentyl-, [6-(4H- Chromenyl]methyl-, (5-1H-indazolyl)methyl-, Thienylmethyl-, 1-(5-Isoindolinyl)ethyl-, 3-(2- Imidazolinyl)propyl-, 4-(2-Pyrrolinyl)butyl-, (2-Furyl)methyl-, 5-(4-Oxazolyl)pentyl-, 6-(3- Isoxazolyl)hexyl-, (2-Thiazolyl)methyl-, 2-(3- Isothiazolyl)ethyl-, (2-Pyranyl)methyl-, 3-(3-Pyrazolidinyl)propyl-, 4-(2-Pyrazolidinyl)butyl-, 5-(2-Chinuclidinyl)pentyl-, 6-(1,4-Benzoxadinyl)methyl-, (3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)methyl-, (3,4-Dihydro- 2H-1,4-benzoxazin-2-yl)methyl-, 1,4-Benzothiazin-5- yl)methyl-, (1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl-6-yl)methyl-, (1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalin-6-yl)methyl- und (1,4- Dithianaphthalin-7-yl) methyl-Gruppen.
  • Die heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, in der die heterocyclische Einheit als Substituenten eine Oxogruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe aufweist, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe als Substituenten haben kann, bedeutet eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, in der die heterocyclische Einheit als Substituenten eine Oxogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen hat, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann; beispielhaft angeführt werden können: 2-(2- Oxoindo1-3-yl) ethyl-, 1-(1-Methoxycarbonyl-3- indolinyl)ethyl-, (1-tert-Butoxycarbonyl-3- indolyl)methyl-, 2-(1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)ethyl-, (4- Oxo-1,4-dihydrochinolin-2-yl)methyl-, 2-(1-Oxo-2- pyridyl)ethyl-, 1-(2-Oxo-4-pyridyl)ethyl-, 3-(3-Oxo-3,4- dihydro-2H-1,4-benzothiazin-5-yl)propyl-, 4-(3-Oxo-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxadin-6-yl)butyl-, 5-(2-Oxo-4- benzimidazolyl)pentyl-, 6-(2-Oxo-6-benzothiazolyl) hexyl-, (2-Oxo-5-nemzoxazolyl)methyl-, 2-(4-Oxo-2-pyridyl)ethyl-, (2-Oxo-3-pyridyl)methyl-, 1-Methoxycarbonyl-2-(3- indolyl)ethyl-, 1-Ethoxycarbonyl-1-(3-indolyl)methyl-, 1-[(2-Benzothiazolyl)aminocarbonyl]-1-(3-indolyl)methyl-, 1-Carboxyl-2-(3-indolyl)ethyl- und 1-Carboxyl-1-(3- indolyl)methyl-Gruppen.
  • Die Phenyl-niederalkylgruppe bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in der die Alkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; beispielhaft angeführt werden können: Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2- phenylethyl-, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl- und 2-Methyl- 3-phenylpropyl-Gruppen.
  • Die Indolyl-niederalkylgruppe bedeutet eine Indolylalkylgruppe, in der die Alkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; beispielhaft angeführt werden können: (3-Indolyl)methyl-, 2-(2-indolyl)ethyl-, 1-(4- Indolyl)ethyl-, 3-(5-Indolyl)propyl-, 4-(6-Indolyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(7-indolyl)ethyl-, 5-(2-Indolyl)pentyl-, 6-(3-indolyl)hexyl- und 2-Methyl-3-(3-indolyl)propyl- Gruppen.
  • Die Niederalkenylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können: Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenyl-Gruppen.
  • Die Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann, bedeutet eine Phenoxyalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann und bei denen ausserdem die Alkyleinheit der Phenoxyalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; beispielhaft angeführt werden können: Phenoxymethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 1-Phenoxyethyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 1,1-Dimethyl-2- phenoxyethyl-, 5-Phenoxypentyl-, 6-Phenoxyhexyl-, 2-Methyl-3-phenoxypropyl-, 2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl-, 1-(3-Methoxyphenoxy)ethyl-, 2-Methoxybenzyloxy-, 3-(2- Ethoxyphenoxy)propyl-, 4-(3-Ethoxyphenoxy)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethoxyphenoxy)ethyl-, 5-(4- Isopropoxyphenoxy)pentyl-, 6-(4-Hexyloxyphenoxy)hexyl-, 3,4-Dimethoxybenzyloxy-, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxy- und 2,5-Dimethoxybenzyloxy-Gruppen.
  • Das Halogenatom schliesst ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein.
  • Die Niederalkanoylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können: Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, tert-Butylcarbonyl - und Hexanoylgruppen.
  • Die Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann, bedeutet eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxygruppe, haben kann; beispielhaft angeführt werden können: Benzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3 -Methoxybenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2-Ethoxybenzoyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 3-Isopropoxybenzoyl-, 4-Hexyloxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 2,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 2-Hydroxybenzoyl-, 3-Hydroxybenzoyl-, 4-Hydroxybenzoyl-, 2,3-Dihydroxybenzoyl-, 3,4-Dihydroxybenzoyl-, 3,5-Dihydroxybenzoyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl- und 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl-Gruppen.
  • Die Benzoylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat, bedeutet eine Benzoylgruppe, die am Phenylring geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat; beispielhaft angeführt werden können: 3,4-Methylendioxybenzoyl-, 2,3-Methylendioxybenzoyl-, 2,3-Ethylendioxybenzoyl-, 3,4-Trimethylendioxybenzoyl- und 3,4 -Tetramethylendioxybenzoyl -Gruppen.
  • Die Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann, bedeutet eine Phenylalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygrüppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen, haben kann, wobei ausserdem die Alkyleinheit der Phenylalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; beispielhaft angeführt werden können ausser den oben erwähnten Phenyl-niederalkylgruppen 2-(3- Methoxyphenyl)ethyl-, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 3-(2- Ethoxyphenyl)propyl-, 4-(3-Ethoxyphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl-, 5-(4- Isopropoxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5- Trimethoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2-(3- Chlorphenyl)ethyl-, 1-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 3-(2- Fluorphenyl)propyl-, 4-(3-Fluorphenyl)butyl-, 5-(4- Fluorphenyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl-2-(2-bromphenyl)ethyl-, 6-(3-Bromphenyl)hexyl-, 4-Brombenzyl-, 2-(2- Iodphenyl)ethyl-, 1-(3-Iodphenyl)ethyl-, 3-(4- Iodphenyl)propyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dichlorbenzyl-, 2,6-Dichlorbenzyl-, 2,3-Dichlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3,4-Difluorbenzyl-, 3,5-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl- und 2-Methoxy-3-chlorbenzyl-Gruppen.
  • Die Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche ausgewählt werden aus einer Hydroxygruppe und einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; beispielhaft angeführt werden können Cinnamoyl-, 4-Phenyl-3-butenoyl-, 4-Phenyl- 2-butenoyl-, 5-Phenyl-4-pentenoyl-, 5-Phenyl-3-pentenoyl-, 5-Phenyl-2-pentenoyl-, 6-Phenyl-5-hexenoyl-, 6-Phenyl-4- hexenoyl-, 6-Phenyl-3-hexenoyl-, 6-Phenyl-2-hexenoyl-, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenyl-, 2-Methylcinnamoyl-, 1-Methylcinnamoyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxycinnamoyl-, 4-Ethoxyphenyl-3-butenoyl-, 4-(3-Propoxyphenyl)-2- butenoyl-, 5-(4-Butoxyphenyl)-4-pentenoyl-, 6-(2- Pentyloxyphenyl)-5-hexenoyl-, 2-Methyl-(3- hexyloxy)cinnamoyl-, 1-Methyl-(3-hydroxy)cinnamoyl-, 2-, 3- oder 4-Hydroxycinnamoyl-, 3,5-Dihydroxycinnamoyl-, 2,6- Dihydroxy-cinnamoyl-, 3,4,5-Trihydroxycinnamoyl-, 4-Hydroxyphenyl-3-butenoyl-, 5-(2-Hydroxyphenyl)-4- pentenoyl-, 6-(3-Hydroxyphenyl)-5-hexenoyl-, 3,4-Dimethoxycinnamoyl-, 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl- und 3-Methoxy-4-hydroxycinnamoyl-Gruppen.
  • Die Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann, bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in der ihre Alkyleinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und welche ausserdem am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche ausgewählt werden aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenylalkoxygruppe, in der die Alkoxyeinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einer Hydroxygruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; beispielhaft angeführt werden können: Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, 2,2-Diphenylethyl-, 2-(3-Methoxyphenyl)hexyl-, 1-(4- Methoxyphenyl)ethyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-(2- Ethoxyphenyl)propyl-, 4-(3-Ethoxyphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl-, 5-(4- Isopropoxyphenyl)pentyl-, 6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2,5-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Diethoxybenzyl-, 2,3-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Benzyloxybenzyl-, 2,6-Dimethoxybenzyl-, 2-(3- Benzyloxyphenyl)ethyl-, 1-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl-, 3-[2- (2-Phenylethoxy)phenyl]propyl-, 4-[3-(3- Phenylpropoxy)phenyl]butyl-, 1,1-Dimethyl-2-[4-(4- phenylbutoxy)phenyl]ethyl-, 5-[2-(5- Phenylpentyloxy)phenyl]pentyl-, 6-[3-(6- Phenylhexyloxy)phenyl]hexyl-, 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2- hydroxyethyl-, 2-[3-(2-Phenylethoxy)phenyl]-2- hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(3,4-dibenzyloxyphenyl)butyl-, 2-Hydroxybenzyl-, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-, 1-(4- Hydroxyphenyl)ethyl-, 3-(2-Hydroxyphenyl)propyl-, 4-(3- Hydroxyphenyl)butyl-, 5-(2-Hydroxyphenyl)pentyl-, 6-(3- Hydroxyphenyl)hexyl-, 3,4-Dihydroxybenzyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzyl-, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2- hydroxyethyl-, 4-Hydroxy-4-(2,3-dihydroxyphenyl)butyl-, 3,5-Dimethoxy-4-benzyloxybenzyl-, 1,5-Dimethoxy-4- hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert-butoxy-4-hydroxybenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(3-Methylphenyl)ethyl-, 1-(4- Methylphenyl)ethyl-, 3-(2-Ethylphenyl)propyl-, 4-(3- Ethylphenyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethylphenyl)ethyl-, 5-(4-isopropylphenyl)pentyl-, 6-(4-Hexylphenyl)hexyl-, 3,4-Dimethylbenzyl- und 3,4,5-Trimethylbenzyl-Gruppen.
  • Erfindungsgemässe neuen Pyrazinderivate und deren Salze der Formel (1) können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden und bevorzugte Beispiele der Verfahren sind wie folgt: REAKTIONSSCHEMA 1
  • worin R, R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und R2a eine Gruppe der Formel R&sup4;
  • ist (worin R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind).
  • Die oben erwähnte Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) kann durch Methoden ausgeführt werden, die gewöhnlich bei Reaktionen zur Bildung einer Amidbindung verwendet werden. Bezüglich der Bildungsreaktionen für Amidbindungen kommen verschiedene Methoden in Frage, wie beispielsweise
  • eine gemischte Anhydrid-Methode, d.h. ein Verfahren durch Umsetzung einer Carbonsäure (2) mit einem Halocarbonsäurealkylester unter Erhalt eines gemischten Säureanhydrids, und dann Umsetzung dieses gemischten Säureanhydrids mit einem Amin (3);
  • eine aktivierte-Ester-Methode, d.h. eine Methode, bei der eine Carbonsäure (2) in einen aktivierten Ester, beispielsweise den p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester oder dergleichen, umgewandelt wird und dann dieser aktivierte Ester mit einem Amin (3) umgesetzt wird;
  • eine Carbodiimid-Methode, d.h. eine Methode, bei der eine Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen, kondensiert wird;
  • andere Methoden, beispielsweise eine Methode der Umwandlung einer Carbonsäure (2) in ein Carbonsäureanhydrid durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, und dann Umsetzung dieses Carbonsäureanhydrids mit einem Amin (3); oder ein Verfahren der Umsetzung eines Niederalkoholesters der Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) unter hohem Druck und bei erhöhter Temperatur; oder ein Verfahren der Umwandlung einer Carbonsäure (2) in ein Carbonsäurehalogenid, dann wird ein solches Carbonsäurehalogenid mit einem Arnin (3) umgesetzt; oder ein Verfahren der Aktivierung einer Carbonsäure (2) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, Diethylchlorphosphat oder dergleichen, und dann Umsetzung dieser aktivierten Verbindung mit einem Amin (3); oder ein Verfahren der Umwandlung einer Carbonsäure (2) in ein N-Carboxyaminosäureanhydrid durch Verwendung von Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat oder dergleichen, und dann Umsetzung dieses N-Carboxyaminosäureanhydrids mit einem Amin (3). Ausserdem kann die oben erwähnte Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) durch ein Verfahren der Aktivierung einer Carbonsäure (2) durch Verwendung einer Acetylenverbindung, wie Trimethylsilylethoxyacetylen oder dergleichen, und dann Umsetzung dieser aktivierten Verbindung mit einem Amin (3) ausgeführt werden.
  • Das gemischte Säureanhydrid, das im oben erwähnten Verfahren (a) verwendet wird, kann durch eine herkömmliche Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden, und eine Verbindung (1a) wird durch Umsetzung dieses gemischten Säureanhydrids, ohne es vom Schotten-Baumann- Reaktionssystem abzutrennen, mit einem Amin (3) erhalten. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung ausgeführt. Für die basische Verbindung kann eine beliebige Verbindung, die gewöhnlich in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird, auch hier verwendet werden; beispielsweise können eine organische basische Verbindung, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DEN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder dergleichen; oder eine anorganische basische Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen, angeführt werden. Diese Reaktion wird bei -20 bis 100ºC, vorzugsweise bei 0 bis 50ºC, und während etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise während etwa 5 Minuten bis 2 Stunden, ausgeführt. Die Reaktion des so erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit einem Amin (3) wird bei einer Temperatur von etwa -20 bis 150ºC, vorzugsweise bei 10 bis 50ºC, während etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise während etwa 5 Minuten bis 5 Stunden, ausgeführt.
  • Die Reaktion des gemischten Säureanhydrid-Verfahrens wird im allgemeinen in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, das gewöhnlich bei dieser Art der gemischten Säureanhydrid-Methode verwendet wird, speziell einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan oder dergleichen; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; einem Ether, wie Diethylether, Dioxan, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder dergleichen; einem Ester, wie Methylacetat oder Ethylacetat oder dergleichen; einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie 1,1,3,3- Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid oder dergleichen; oder einer Mischung der oben erwähnten Lösungsmittel.
  • Für den Alkylester der Halocarbonsäure, der bei der Herstellung des oben erwähnten gemischten Säureanhydrids verwendet wird, können beispielhaft angeführt werden: Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat, isobutylchlorformiat oder dergleichen. Der Alkylester der Halocarbonsäure kann im allgemeinen mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in der 1- bis 1,5-fachen molaren Menge bezüglich des Amins (3) verwendet werden. Ausserdem kann die Carbonsäure (2) im allgemeinen mindestens in einer äquimolaren Menge, vorzugsweise in der 1- bis 1,5-fachen molaren Menge, bezogen auf die molare Menge des Amins (3), verwendet werden.
  • Die oben erwähnte aktivierte Ester-Methode (b) wird beispielsweise im Fall der Verwendung des N-Hydroxysuccinimidesters in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das keine nachteiligen Wirkungen für die Reaktion ergeben darf, ausgeführt. Bei der Ausführung dieser Reaktion kann ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- carbodiimid oder dergleichen zum Reaktionssystem zugesetzt werden. Für die basische Verbindung kann eine beliebige basische Verbindung, die im allgemeinen in der oben erwähnten Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden kann, ebenfalls verwendet werden, und darüber hinaus können ein Alkalimetallsalz einer Carbonsäure, wie Natriumacetat, Natriumbenzoat, Natriumformiat, Kaliumacetat, Lithiumbenzoat, Cäsiumacetat oder dergleichen; oder ein Alkalimetallhalogenid, wie Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder dergleichen, ebenfalls verwendet werden.
  • Bezüglich des Lösungsmittels können beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen; ein Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid oder dergleichen; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel angeführt werden. Die Reaktion kann bei 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei 10 bis 100ºC ausgeführt werden und ist in 5 bis 30 Stunden beendet. Die Menge des Amins (3) und des N-Hydroxysuccinimidesters ist im allgemeinen mindestens die äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis eine doppelte Molmenge pro Molmenge Verbindung (2).
  • Die Verbindung (1a) kann auch durch Umsetzung eines Amins (3) mit einer Carbonsäure (2) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, Triphenylphosphin- 2,2'- dipyridyldisulfid, Diethylchlorphosphat, Diphenylphosphonylchlorid, Phenyl-N- phenylphosphoramidochloridat, Diethylcyanophosphat, Bis(2- oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid oder dergleichen ausgeführt werden. Bezüglich der basischen Verbindung, die in dieser Reaktion verwendet wird, kann eine beliebige basische Verbindung, die im Stand der Technik weithin bekannt ist, verwendet werden, beispielsweise basische Verbindungen, die in der oben erwähnten Schotten-Baumann- Reaktion verwendet werden können, ausserdem können Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid beispielhaft angeführt werden. Bezüglich des Lösungsmittels können ausser den bei der oben erwähnten gemischten Säureanhydrid-Methode verwendeten Lösungsmitteln Pyridin, Aceton, Acetonitril oder dergleichen, oder eine Mischung dieser Lösungsmittel beispielhaft angeführt werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei -20 bis 150ºC vorzugsweise bei 0 bis 100ºC, ausgeführt, und im allgemeinen ist die Reaktion in 5 Minuten bis 30 Stunden beendet. Das Kondensierungsmittel und die Carbonsäure (2) können in mindestens äquimolarer Menge vorliegen, vorzugsweise einer 1- bis 2-fachen Molmenge pro Molmenge Amin (3).
  • Die Verbindung (1a) kann auch durch Umsetzung eines Amins (3) mit einer Carbonsäure (2) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels erhalten werden. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden. Bezüglich des in dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels können beispielhaft ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; Acetonitril oder Dimethylformamid angeführt werden. Bezüglich des Katalysators können beispielhaft eine organische basische Verbindung, wie Dimethylaminopyridin, 4-Piperidinopyridin oder dergleichen; ein organisches Salz, wie Pyridiniumcitrat oder dergleichen; Kampfersulfonsäure und Quecksilberoxid angeführt werden. Bezüglich des Kondensierungsmittels können beispielhaft eine Acetylenverbindung, wie Trimethylsilylethoxyacetylen oder dergleichen; angeführt werden. Das Kondensierungsmittel kann im allgemeinen in einer äquimolaren bis 10-fachen Molmenge, vorzugsweise der 2- bis 6-fachen Molmenge pro Molmenge Amin (3) verwendet werden. Die Carbonsäure (2) kann im allgemeinen in mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren bis 2-fachen Molmenge, bezogen auf die Molmenge des Amins (3), verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, ausgeführt und ist in etwa 1 bis 10 Stunden vervollständigt.
  • Bei der Ausführung der oben erwähnten Methode (d) durch Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (3) wird die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Als Dehydrohalogenierungsmittel wird eine gewöhnliche basische Verbindung verwendet. Als basische Verbindung können weithin bekannte Verbindungen des Standes der Technik verwendet werden; beispielsweise können ausser den basischen Verbindungen, die in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen angeführt werden. Als Lösungsmittel können ausser den in der oben erwähnten gemischten Säureanhydrid-Methode verwendeten Lösungsmitteln ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve oder dergleichen; Pyridin, Aceton, Acetonitril oder dergleichen beispielhaft angeführt werden. Das Verhältnis der Mengen des Amins (3) zum Carbonsäurehalogenid ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden; im allgemeinen dürfte das letztere in mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer äquimolaren bis 5-fachen Molmenge, bezogen auf die Molmenge des ersteren, verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -20 bis 180ºC, vorzugsweise bei etwa 0 bis 100ºC, ausgeführt, und die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
  • In der obigen Reaktion wird das Carbonsäurehalogenid hergestellt, indem man beispielsweise eine Carbonsäure (2) mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt. Als Lösungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, kann ein beliebiges Lösungsmittel, das keine negative Wirkung auf die Reaktion ergibt, verwendet werden, beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen; Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Als Halogenierungsmittel kann ein gewöhnliches Halogenierungsmittel, das die Hydroxygruppe in einer Carboxygruppe in ein Halogen umwandelt, verwendet werden, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachl orid, Phosphorpentabromid und dergleichen. Das Verhältnis der Mengen der Carbonsäure (2) zum Halogenierungsmittel ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden und im Fall der Ausführung der Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels wird im allgemeinen das letztere in einer grossen Überschussmenge bezüglich des ersteren verwendet. Während im Fall der Ausführung der Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels im allgemeinen das letztere in mindestens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise der 2- bis 4-fachen Molmenge, bezogen auf die Molmenge des ersteren, verwendet wird. Die Reaktionstemperatur (und die Reaktionszeit) ist nicht besonders beschränkt und im allgemeinen wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, vorzugsweise 50 bis 80ºC, und während etwa 30 Minuten bis 6 Stunden ausgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung (2) kann durch das Reaktionsschema 2 wie folgt hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 2
  • (worin R und R³ wie oben definiert sind; R&sup6; und R&sup7; jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen; R&sup8; eine Hydroxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe, die am Phenylring die Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Aminogruppe, haben kann, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Silyloxygruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe, oder eine Niederalkoxysubstituierte Niederalkoxygruppe ist; R&sup9; ist eine Niederalkylgruppe).
  • Als die Phenyl-niederalkoxygruppe, die am Phenylring die Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Aminogruppe, haben kann, kann beispielsweise eine Phenyl-niederalkoxygruppe angeführt werden, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe aus einem Halogenatom, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben kann, und wobei die Alkoxyeinheit in der Phenyl-niederalkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie z.B. Benzyloxy-, 2-Phenylethoxy-, 1-Phenylethoxy-, 3-Phenylpropoxy-, 4-Phenylbutoxy-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethoxy-, 5-Phenylpentyloxy-, 6-Phenylhexyloxy-, 2-Methyl-3- phenylpropoxy-, 2-Chlorbenzyloxy-, 2-(3- Chlorphenyl)ethoxy-, 1-(4-Chlorphenyl)ethoxy-, 3-(2- Fluorphenyl)propoxy-, 4-(3-Fluorphenyl)butoxy-, 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)ethoxy-, 5-(2- Bromphenyl)pentyloxy-, 6-(3-Bromphenyl)hexyloxy-, 2-Methyl-3-(4-bromphenyl)propoxy-, 3-Iodobenzyloxy-, 2-(4- Iodophenyl)ethoxy-, 1-(3,5-Dichlorphenyl)ethoxy- 2-(3,4-Dichlorphenyl)ethoxy-, 3-(2,6- Dichlorphenyl)propoxy-, 4-(3,4-Dichlorphenyl)butoxy-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-difluorphenyl)ethoxy-, 5-(3,5- Dibromphenyl)pentyloxy-, 6-(3,4,5- Trichlorphenyl)hexyloxy-, 4-Methylbenzyloxy-, 2-(2- Methylphenyl)ethoxy-, 1-(3-Methylphenyl)ethoxy-, 3-(3- Ethylphenyl)propoxy-, 4-(2-Ethylphenyl)butoxy-, 5-(4- Ethylphenyl)pentyloxy-, 6-(3-Isopropylphenyl)hexyloxy-, 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)propoxy-, 2-(3,4- Dimethylphenyl)ethoxy-, 2-(2,5-Dimethylphenyl)ethoxy-, 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)ethoxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 3,4-Dimethoxybenzyloxy-, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxy-, 1-(3- Methoxyphenyl)ethoxy-, 2-(2-Methoxyphenyl)butoxy-, 3-(2- Ethoxyphenyl)propoxy-, 4-(4-Ethoxyphenyl)propoxy-, 5-(3- Ethoxyphenyl)pentyloxy-, 6-(4-Isopropoxyphenyl)hexyloxy-, 1,1-Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)ethoxy-, 2-Methyl-3-(3,4- Dimethoxyphenyl)propoxy-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy-, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)ethoxy-, 2-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)ethoxy-, 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethoxy-, (2-Chlor-4-methoxy)benzyloxy-, 2-Aminobenzyloxy-, 1-(3- Aminophenyl)ethoxy-, 1-(4-Aminophenyl)propoxy-, 1-(2,3-Diaminophenyl)butoxy-, 1-(2,3,4- Triaminophenyl)pentyloxy-, 1-(2,4-Diaminophenyl)hexyloxy-, 2-Nitrobenzyloxy-, 1-(3-Nitrophenyl)ethoxy-, 1-(4- Nitrophenyl)propoxy-, 1-(2,4-Dinitrophenyl)butoxy-, 1-(2,4,6-Trinitrophenyl)pentyloxy-, 1-(2-Chlor-4- nitrophenyl)hexyloxy-, (3-Methyl-4-amino)benzyloxy-, Trityloxy- und Diphenylmethoxygruppen. Unter diesen Phenyl-niederalkoxygruppen sind solche mit 1 bis 3 unsubstituierten oder substituierten Phenylgruppen an der 1-Position in der Alkyleinheit, beispielsweise Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 1-(4-Chlorphenyl)ethoxy-, 1-(3,5- Dichlorphenyl)ethoxy-, 1-(3-Methylphenyl)ethoxy-, 1-(3- Methoxyphenyl)ethoxy-, 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethoxy-, Trityloxy- und Diphenylmethoxygruppen bevorzugt.
  • Als Silyloxygruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe, können beispielhaft Silyloxygruppen mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, wie Trimethylsilyloxy-, Triethylsilyloxy-, Tripropylsilyloxy-, Tributylsilyloxy-, tert-Butylsilyloxy-, tert-Butyldiphenylsilyloxy- Tripentylsilyloxy-, Trihexylsilyloxy- oder Dimethylethylsilyloxygruppen oder dergleichen, angeführt werden.
  • Als Niederalkoxy- substituierte Niederalkoxygruppe kann eine Alkoxy-substituierte Alkoxygruppe beispielhaft angeführt werden, in der die Alkoxyeinheit eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie z.B. Methoxymethoxy-, 2-Methoxyethoxy-, 1-Ethoxyethoxy-, 3 -Propoxypropoxy-, 4-Butoxybutoxy-, 5-Pentyloxypentyloxy-, 6-Hexyloxyhexyloxy-, 1,1-Dimethyl-2-methoxyethoxy- und 2-Methyl-3-methoxypropoxy-Gruppen und dergleichen. Unter diesen Gruppen sind speziell 1-Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppen, wie Methoxymethoxy- und 1-Ethoxyethoxy-Gruppen, bevorzugt.
  • Die Reaktion einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (5) kann unter ähnlichen Bedingungen ausgeführt werden wie unter denen, die bei der Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) im oben erwähnten Reaktionsschema 1 eingesetzt werden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (6) in eine Verbindung (7) kann nach einer herkömmlichen Hydrolysereaktion ausgeführt werden. Diese Hydrolysereaktion kann speziell in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und dergleichen, einer organischen Säure, wie Essigsäure, einer aromatischen Sulfonsäure und dergleichen, oder in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid und dergleichen, und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder dergleichen, einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder dergleichen, oder einem Ether, wie Dioxan, Ethylenglykoldimethylether oder dergleichen, oder Essigsäure ausgeführt werden. Die Hydrolysereaktion kann im allgemeinen bei etwa 0 bis 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis etwa 150ºC, ablaufen, und im allgemeinen ist die Reaktion in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (7) in eine Verbindung (7a) kann durch Reduktion einer Verbindung (7), wenn R&sup8; eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- niederalkoxygruppe ist, ausgeführt werden. Diese Reduktionsreaktion kann durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt werden. Als das verwendete Lösungsmittel können beispielhaft angeführt werden: Wasser; Essigsäure; ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder dergleichen; ein Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat oder dergleichen; ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen; oder ein Lösungsmittelgemisch daraus. Als der verwendete Katalysator kann beispielhaft Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel erwähnt werden. Die Menge des Katalysators kann im allgemeinen etwa das 0,02-fache der äquivalenten Menge bezogen auf ein Teil der Verbindung (7) betragen. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen etwa 20 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 0, bis 80ºC, und der Wasserstoffdruck kann im allgemeinen 1 bis 10 Atm-Drücke betragen; die Reaktion ist im allgemeinen in 0,5 bis 20 Stunden vollständig.
  • Wenn ausserdem R&sup8; eine Tetrahydropyranyloxy- oder eine Silyloxygruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe, ist, wird die Reaktion der Überführung einer Verbindung (7) in eine Verbindung (7a) ausgeführt durch Hydrolyse einer Verbindung (7). Die Hydrolysereaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Als Lösungsmittel, das in dieser Hydrolyse verwendet wird, kann ein beliebiges Lösungsmittel, das keine nachteiligen Wirkungen ergibt, verwendet werden, beispielsweise Wasser; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen; ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol, isopropanol oder dergleichen; ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether oder dergleichen; eine aliphatische Fettsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen; oder ein Lösungsmittelgemisch daraus. Als die in dieser Hydrolyse verwendete Säure kann beispielsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen; eine organische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure oder eine aromatische Sulfonsäure, angeführt werden. Die Menge der in dieser Hydrolysereaktion verwendeten Säure ist nicht spezifisch beschränkt und kann geeignet aus einem breiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen kann eine äquimolare Menge bis eine grosse Überschussmenge, und vorzugsweise eine etwa 10 bis 20 molare Menge verwendet werden. Die Hydrolyse kann bei etwa 0 bis 200ºC ausgeführt werden, vorzugsweise kann die Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis 150ºC ablaufen, und die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 15 Stunden vollständig. Wenn ferner R&sup8; eine Silyloxygruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe, ist, kann die Reaktion unter Verwendung einer Fluorverbindung, wie Tetra-n- butylammoniumfluorid, Fluorwasserstoff, Cäsiumfluorid und dergleichen, ausgeführt werden.
  • Wenn ferner R&sup8; eine Niederalkoxy-niederalkoxygruppe ist, kann die Reaktion der Überführung einer Verbindung (7) in eine Verbindung (7a) durch Behandlung einer Verbindung (7) in einer Mischung einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, zusammen mit einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, unter der Temperaturbedingung von etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 120ºC, oder durch Hydrolyse einer Verbindung (7) ausgeführt werden. Bei der Ausführung der letzteren Hydrolysereaktion wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Als verwendetes Lösungsmittel in dieser Hydrolyse können beispielhaft Wasser; ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; ein polares Lösungsmittel, wie Acetonitril oder dergleichen; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel angeführt werden. Als Säure kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure; eine aliphatische Fettsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen; oder eine Lewis-Säure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Bortribromid oder dergleichen; ein Iodid, wie Natriumiodid, Kaliumiodid; oder eine Mischung der oben erwähnten Lewis- Säure mit einem Iodid angeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, ablaufen, und im allgemeinen ist die Reaktion in 0,5 bis 1,5 Stunden vollständig.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (7a) in eine Verbindung (8) kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) im oben erwähnten Reaktionsschema 1 eingesetzt werden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (8) in eine Verbindung (9) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines Katalysators durch Umsetzung des oben erwähnten, gebildeten Produkts mit einem Alkylierungsmittel ausgeführt werden. Als das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel können ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykolmonomethylether oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; oder ein Lösungsmittelgemisch daraus angeführt werden. Ausserdem kann als Katalysator eine Lewis-Säure wie Bortrifluorid, Bortrifluoriddiethylether, beispielhaft angeführt werden. Als Alkylierungsmittel kann im Fall von Diazomethan dieses im allgemeinen in einer 1- bis 2-fachen molaren Menge pro Mol Ausgangsmaterial verwendet werden, während im Fall der Verwendung eines anderen Alkylierungsmittels mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis das 3-fache der molaren Menge verwendet werden kann. Als Alkylierungsmittel können beispielhaft Diazomethan, Trimethylsilyldiazomethan, ein Alkylhalogenid, wie Methyliodid oder dergleichen, ein Niederalkylsulfonsäureester, wie FSO&sub3;CH&sub3;, CF&sub3;SO&sub3;CH&sub3;, (CH&sub3;)&sub2;SO&sub4; oder dergleichen; ein Niederalkoxoniumhalogenidchelat, wie (CH&sub3;)&sub3;O BF&sub4;&supmin;, (C&sub2;H&sub5;)&sub3;O BF&supmin; oder dergleichen; ein Niederalkoxoniumhalogenidchelat, wie (C&sub2;H&sub5;O)&sub3;O BF&sub4;&supmin;, oder dergleichen, angeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen bei etwa -30 bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa -20 bis 70ºC, ausgeführt werden und die Reaktion ist im allgemeinen in 0,5 bis 20 Stunden vollständig. Die Reinheit und Stabilität der Verbindung (8) kann durch Bildung ihres Salzes mit einem organischen Amin, wie DBU, DBN, Diisopropylethylamin oder dergleichen; oder mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, unter Bildung eines Alkalimetallsalzes erleichtert werden, so dass ein solches organisches Aminsalz oder Alkalimetallsalz vorteilhaft in den nächsten Reaktionsschritten verwendet werden kann.
  • Wenn unter den Reaktionsbedingungen zur Überführung einer Verbindung (8) in eine Verbindung (9) R in der Verbindung (8) ein Wasserstoffatom ist, dann kann eine Verbindung (9), in der die 1-Position im Pyrazinring gleichzeitig alkyliert wird, ebenso wie dieselbe Verbindung mit R als Niederalkylgruppe ebenfalls erhalten werden, und solche Verbindungen können leicht voneinander getrennt werden.
  • Die Hydrolysereaktion einer Verbindung (9) kann unter denselben Bedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der oben erwähnten Verbindung (6) eingesetzt wurden. REAKTIONSSCHEMA 3
  • (worin R, R³, R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert sind; R¹&sup0; eine Niederalkanoylgruppe ist und R¹¹ eine Niederalkylgruppe ist).
  • Als Niederalkanoylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppen, angeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung (10) mit einer Verbindung (5) wird unter denselben Bedingungen ausgeführt wie denen, die bei der Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) im oben erwähnten Reaktionsschema (1) eingesetzt wurden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (11) in eine Verbindung (12) wird in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Als Lösungsmittel können solche, die bei der Reaktion eines Säurehalogenids der Carbonsäure (3) mit einem Amin (2) verwendet werden, ebenfalls verwendet werden. Als Säure kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure oder dergleichen; eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, eine aromatische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-dimethyletherat oder dergleichen, angeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC, ausgeführt, und die Reaktion ist im allgemeinen in 1 Stunde bis 10 Tagen vervollständigt. Ausserdem kann ein Alkylsilylhalogenid, wie Trimethylsilylchlorid, zu diesem Reaktionssystem zugesetzt werden.
  • Die Hydrolysereaktion einer Verbindung (12) wird unter denselben Bedingungen wie denen ausgeführt, die bei der Hydrolyse einer Verbindung (9) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 eingesetzt wurden.
  • Bei einer Verbindung (1), in der R&sup4; eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe ist (worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, hat und die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe haben kann), dann kann die entsprechende Verbindung (1), in der R&sup4; eine heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe ist, in der die an das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring gebundene Niederalkoxycarbonylgruppe durch ein Wasserstoffatom substituiert wird, durch Hydrolyse der Ausgangsverbindung (1) eingeführt werden. Diese Hydrolysereaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung ausgeführt.
  • Als Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel, das keine negative Wirkung auf die Reaktion ergibt, verwendet werden; beispielhaft angeführt werden können Wasser; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen; ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether oder dergleichen; eine Fettsäure, wie Ameisensäure; Dimethylfonnamid oder dergleichen, oder ein Lösungsmittelgemisch daraus. Als Säure kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure oder dergleichen; eine organische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, eine aromatische Sulfonsäure oder dergleichen; und als basische Verbindung kann eine Verbindung, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; ein Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergleichen; ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumethylat oder dergleichen; angeführt werden. Die Menge der Säure oder basischen Verbindung ist nicht besonders beschränkt und kann geeignet aus einem breiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen kann eine äquimolare bis eine grosse überschussmenge, vorzugsweise eine 1 bis 2 molare Menge pro Molmenge Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion läuft im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 150ºC ab und ist in etwa 5 Minuten bis 7 Tagen beendet.
  • In einer Verbindung (1), worin R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe ist (worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, hat und die Niederalkyleinheit mit einer Niederalkoxycarbonylgruppe substituiert ist), kann die entsprechende Verbindung (1), in der R&sup4; eine heterocyclische Niederalkylgruppe ist, worin die Niederalkyleinheit mit einer Carboxygruppe substituiert ist, durch Hydrolyse der Ausgangsverbindung (1) erhalten werden. Diese Hydrolysereaktion wird unter denselben Bedingungen ausgeführt, wie sie bei der Hydrolyse einer Verbindung (6) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 verwendet wurden.
  • Bei einer Verbindung (1), worin R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Alkylgruppe ist (in der die Niederalkyleinheit mit einer Carboxylgruppe substituiert ist), kann die entsprechende Verbindung (1), in der R&sup4; eine heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe ist, wobei die Niederalkyleinheit mit einer Benzothiazolylaminocarbonylgruppe substituiert ist, durch Umsetzung dieser Verbindung (1) mit Benzothiazolylamin unter denselben Bedingungen, wie sie bei der Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) in dem oben erwähnten Reaktionsscheina (1) eingesetzt wurden, erhalten werden. REAKTIONSSCHEMA 4
  • (worin R, R³, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind; R¹&sup4; eine Phenyl-niederalkylgruppe ist, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; R¹&sup5; ist eine Silylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe).
  • Die Reaktion einer Verbindung (13) mit einer Verbindung (5) kann unter denselben Bedingungen ausgeführt werden, wie sie in der Reaktion einer Verbindung (4) mit einer Verbindung (5) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 eingesetzt wurden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (14) in eine Verbindung (15) kann unter denselben Bedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Überführung einer Verbindung (6) in eine Verbindung (7) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 eingesetzt wurden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (15) in eine Verbindung (16) kann unter denselben Bedingungen ausgeführt werden wie sie bei der Reaktion der Überführung einer Verbindung (7) in eine Verbindung (8) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 eingesetzt wurden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (16) in eine Verbindung (1a') kann unter denselben Bedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Uberführung einer Verbindung (8) in eine Verbindung (9) im oben erwähnten Reaktionsschema (2) eingesetzt wurden.
  • Wenn R in der Verbindung (16) ein Wasserstoffatom ist, kann die Reaktion der Überführung einer Verbindung (16) in eine Verbindung (17) durch Umsetzung einer Verbindung (16) mit einer Silylverbindung, beispielsweise einem Alkylsilylhalogenid, wie tert-Butyldimethylsilylchlorid oder dergleichen, einem Alkylsilylsulfonat, wie tert- Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung ausgeführt werden. Als die in der Reaktion verwendete basische Verbindung können eine organische basische Verbindung, wie Imidazol, Triethylamin, Dimethylaminopyridin, 2,6-Lutidin, Diisopropylethylamin, DBU, DBN und dergleichen, angeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen angeführt: werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa 0 bis 70ºC, ausgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet. Die Menge des Silylierungsmittels kann im allgemeinen mindestens eine äquimolare Menge sein, vorzugsweise liegt die 1- bis 3-fache Molmenge pro Molmenge Ausgangsmaterial vor. Danach wird die so erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Als das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel können beispielhaft ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol oder dergleichen; ein Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykolmonomethylether oder dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen; oder eine Mischung dieser Lösungsmittel angeführt werden. Als in der Reaktion verwendete Katalysatoren werden beispielhaft Lewis-Säuren, wie Bortribromid, Bortrifluorid-diethylether und dergleichen, angeführt. Im Fall der Verwendung von Diazomethan als Alkylierungsmittel kann es im allgemeinen in einer grossen Überschussmenge, vorzugsweise dem 10- bis 20-fachen der Molmenge pro Molmenge Ausgangsmaterial, verwendet werden. Dagegen kann im Fall der Verwendung anderer Alkylierungsmittel dieses in einer mindestens äquimolaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge bis dem 3-fachen der Molmenge pro Molmenge Ausgangsmaterial verwendet werden. Als Alkylierungsmittel können beispielsweise Diazomethan, Diazoethan, Trimethylsilyldiazomethan, ein halogeniertes Alkan, wie Methyliodid oder dergleichen, ein Niederalkylsulfonsäureester, wie FSO&sub3;CH&sub3;, CF&sub3;SO&sub3;CH&sub3;, (CH&sub3;)&sub2;SO&sub4; oder dergleichen, ein Niederalkyloxoniumhalogenidchelat, wie FSO&sub3;CH&sub3;, CF&sub3;SO&sub3;CH&sub3;, (CH&sub3;)&sub2;SO&sub4; oder dergleichen, ein Niederalkoxoniumnalogenidchelat, wie (CH&sub3;)&sub3;O BF&sub4;&supmin;, (C&sub2;H&sub5;)&sub3;O BF&sub4;&supmin; oder dergleichen, ein Niederalkylhalogenidchelat, wie (C&sub2;H&sub5;)&sub3; BF&sub4; oder dergleichen, erwähnt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen bei etwa -30 bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa -20 bis 70ºC, ausgeführt werden, und die Reaktion ist im allgemeinen in 0,5 bis 20 Stunden beendet.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (17) in eine Verbindung (1b) kann durch eine Desilylierungsreaktion ausgeführt werden. Diese Desilylierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder dergleichen, in Gegenwart eines Desilylierungsmittels, beispielsweise einem Tetraalkylammoniumnalogenid, wie Tetrabutylammoniumfluorid oder dergleichen; einem Fluorid, wie Flussäure, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Pyridiniumfluorwasserstoffsäuresalz oder dergleichen; einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen; einer organischen Säure, wie Essigsäure; einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumnydroxid, Kaliumnydroxid oder dergleichen, und im allgemeinen unter einer Temperaturbedingung von etwa -20 bis 50ºC, vorzugsweise bei etwa -20ºC bis Raumtemperatur, ausgeführt werden und benötigt etwa 10 Minuten bis 5 Stunden. Das Desilylierungsmittel kann im allgemeinen in einer grossen Überschussmenge zum Ausgangsmaterial verwendet werden. REAKTIONSSCHEMA 5
  • (worin R, R³, R und R&sup8; wie oben definiert sind, R¹&sup6; ist eine Niederalkylgruppe).
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (15) in eine Verbindung (18) kann in Gegenwart eines Säureanhydrids und einer basischen Verbindung in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Säureanhydrid kann ein Säureanhydrid einer niederen Alkansäure, wie Essigsäureanhydrid, beispielhaft angeführt werden. Als basische Verbindung und Lösungsmittel können dieselben Arten wie die, die bei der Reaktion eines Säurehalogenids einer Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) eingesetzt wurden, verwendet werden. Als basische Verbindung kann eine Mischung der oben erwähnten basischen Verbindungen ebenfalls verwendet werden. Die Menge des Säureanhydrids beträgt im allgemeinen das 1- bis 15-fache der Molmenge, vorzugsweise kann das 1- bis 10-fache der Molmenge, pro Mol Verbindung (15) verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC ausgeführt werden und ist in etwa 1 bis 20 Stunden beendet.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (18) in eine Verbindung (19) kann unter denselben Reaktionsbedingungen, wie sie bei der Reaktion der Überführung einer Verbindung (7) in eine Verbindung (7a) im oben erwähnten Reaktionsschema 2 eingesetzt wurden, ausgeführt werden.
  • Die Reaktion der Überführung einer Verbindung (19) in eine Verbindung (1c) kann unter denselben Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Überführung einer Verbindung (11) in eine Verbindung (12) im oben erwähnten Reaktionsschema 3 eingesetzt wurden.
  • Bei einer Verbindung (1) kann, wenn R&sup4; und R&sup5; einen Piperazinring durch Kombination des Stickstoffatoms, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, zusammen mit oder ohne Bindung eines weiteren Stickstoffatoms, Sauerstoffatoms oder Schwefelatoms bilden, die entsprechende Verbindung (1), in der R&sup4; und R&sup5; einen Piperazinring bilden und die 4-Position im Piperazinring mit einer Gruppe R¹² oder R¹³ substituiert ist, erzeugt werden, indem man den unsubstituierten Piperazinring in der Verbindung (1) mit einer Verbindung der Formel R¹²X (worin R¹² eine Niederalkoxycarbonylgruppe; eine Pyridylgruppe; eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe am Phenylring haben kann; oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten am Phenylring, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe und Halogenatomen, haben kann; und X ein Halogenatom ist) oder einer Verbindung der Formel R¹³-OH (worin R¹³ eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die am Pyrazinring 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Pheny1ring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten hat; eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann) umsetzt.
  • Unter den Pyrazinderivaten der Formel (1) der vorliegenden Erfindung können solche mit basischen Gruppen leicht in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem man sie mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzt. Als Säuren können beispielsweise eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen; eine organische Säure, wie Oxalsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, alonsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder dergleichen, angeführt werden.
  • Ausserdem können unter den Pyrazinderivaten der Formel (I) der vorliegenden Erfindung solche mit sauren Gruppen leicht in Salze umgewandelt werden, indem man sie mit einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Verbindung umsetzt. Als basische Verbindungen können beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder dergleichen erwähnt werden.
  • Die in jedem der Reaktionsschritte erhaltenen Zielprodukte können durch herkömmliche Trennungsschritte, wie ein Lösungsmittel-Extraktionsverfahren, ein Verdünnungsverfahren, ein Umkristallisationsverfahren, ein Säulenchromatografieverfahren, ein präparatives Dünnschichtchromatografieverfahren oder dergleichen, leicht isoliert und gereinigt werden.
  • Die Pyrazinderivate der Formel (1) der vorliegenden Erfindung schliessen optische Isomere und Stereoisomere ein.
  • Die Pyrazinderivate und ihre Salze der Formel (1) können im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, Tablettensprengmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Gleitmittel, hergestellt werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer beliebigen gewünschten Einheitenform gewählt werden, einschliesslich Tabletten, Pillen, Pulvern, Sirupen, Suspensionen, Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen und Suspensionen) und dergleichen.
  • Zum Zweck der Formgebung als Tabletten können Träger, die auf diesem Gebiet bekannt sind, eingesetzt werden, beispielsweise Arzneiträger, wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dergleichen; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, eine Glucoselösung, eine Stärkelösung, eine Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat oder Polyvinylpyrrolidon oder dergleichen; Tablettensprengmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminariapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Ester von Polyoxyethylensorbitan-Fettsäuren, Natriumlaurylsulfat Monoglyceride der Stearinsäure, Stärke, Lactose oder dergleichen; Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearin, Kokosnussbutter, hydrierte Öle oder dergleichen; Absorptionsbeschleuniger, wie eine quaternäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat oder dergleichen; Benetzungsmittel, wie Glycerin, Stärke oder dergleichen; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure oder dergleichen; Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglykol oder dergleichen.
  • Im Fall der Herstellung von Tabletten können die Tabletten ausserdem mit einem gewöhnlichen Dragiermaterial dragiert werden, um sie als zuckerbeschichtete Tabletten, Gelatinefilm-beschichtete Tabletten, Tabletten, die mit dünndarmlöslichen Überzügen dragiert sind, Tabletten, die mit Filmen dragiert sind, oder Doppelschichttabletten und Mehrschichttabletten herzurichten.
  • Zum Zweck der Formung als Pillen können Träger, die bekannt sind und in diesem Gebiet weithin verwendet werden, eingesetzt werden. beispielsweise Arzneiträger, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talk oder dergleichen; Bindemittel, wie Gummiarabikumpulver, Tragacanthgummipulver, Gelatine, Ethanol oder dergleichen; Tablettensprengmittel, wie Laminaria, Agar-Agar oder dergleichen.
  • Zum Zweck der Formung als Suppositorien können Träger, die bekannt sind und in diesem Bereich weit verwendet werden, eingesetzt werden, beispielsweise Polyethylenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetische Glyceride oder dergleichen.
  • Zum Zweck der Herstellung von Injektionspräparaten werden Lösungen und Suspensionen sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch mit Blut. Bei der Herstellung der Injektionspräparate können beliebige Träger, die gewöhnlich auf diesen Gebieten verwendet werden, ebenfalls verwendet werden, beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Stearylalkohol, Polyoxyethylensorbitan- Fettsäureester oder dergleichen. In diesen Fällen kann eine adäquate Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugesetzt werden, so dass es in den gewünschten pharmazeutischen Präparaten zum Zweck der Herrichtung einer isotonischen Lösung enthalten ist. Ausserdem können gewöhnliche Auflösungsmittel, Pufferlösungen und Analgetika zugesetzt werden, ebenso wie Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Aromen, Gewürze, Süssstoffe und andere Medikamente in die gewünschten pharmazeutischen Präparate, falls erforderlich, zugegeben werden können.
  • Die Menge der durch die Formel (1) dargestellten Pyrazinderivate, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten ist, ist nicht besonders beschränkt und kann geeignet in einem breiten Bereich ausgewählt werden; im allgemeinen können 1 bis 70 Gew. %, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.% der Gesamtzusammensetzung verwendet werden.
  • Die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen in Abhängigkeit vom Zweck ohne Beschränkung verabreicht werden; so wird die pharmazeutische Zusammensetzung in einem geeigneten Verfahren, je nach Präparateform, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht des Patienten, des Zustands der Symptome und anderen Faktoren verabreicht. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssigpräparate, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, und Injektionspräparate werden intravenös einzeln verabreicht oder werden mit Injektionstransfusionen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, gemischt; falls erforderlich werden die Injektionspräparate einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht; Suppositorien werden in das Rektum gegeben.
  • Die Verabreichungsdosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird geeignet nach Verwendung, Alter des Patienten, Unterschied der Geschlechter der Patienten, dem Zustand der Symptome und anderen Faktoren gewählt, und im allgemeinen können 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag Pyrazinderivat der Formel (1) als Wirkstoff verabreicht werden, und etwa 10 bis 1000 mg Wirkstoff können in der Verabreichungseinheit enthalten sein.
  • Die vorliegende Erfindung wird spezieller durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Herstellung der Verbindungen, die als Ausgangsstoffe verwendet wurden, in Referenzbeispielen gezeigt wird und die Herstellung der Zielprodukte in Beispielen gezeigt wird. Ausserdem werden danach auch Beispiele pharmazeutischer Präparate und pharmakologische Testergebnisse offenbart.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von Diethyl-N-(2-hydroxyimino-4-methylpentanoyl) aminomalonat:
  • Zu einer Suspension von 17,5 g Diethylaminomalonat in 150 ml Dichlormethan wurden 30 ml Wasser und 7,0 g Natriumhydrogencarbonat gegeben; nach 20 Minuten wurde die Dichlormethanschicht durch Abtrennung erhalten und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, so dass Diethylaminomalonat als farbloses öliges Produkt erhalten wurde. Dann wurden zu einer Lösung des so erhaltenen Diethylaminomalonats und von 10,0 g α- Hydroxyiminoisocapronsäure und 8,7 g N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dioxan 15,7 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die ganze Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das so erhaltene Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels einer Destillation unterworfen. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, dann wurden in die Ethylacetatschicht 10 % Salzsäure, Wasser, eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge zur Wäsche gegeben, dann die Ethylacetatschicht mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, so dass 29,19 g Diethyl-N- (2-hydroxyimino-4- methylpentanoyl) aminomalonat erhalten wurden.
    • Farbloses öliges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (6H, d, J=6,5Hz), 1,30 (6H, t, J=7Hz), 2,04 (1H, m), 2,52 (1H, d, J=7,5Hz), 4,30 (4H, m), 5,21 (1H, d, J=7Hz), 7,76 (1H, brd, J=7Hz), 8,71 (1H, s)
  • Durch Verwendung der in Referenzbeispiel 1 eingesetzten Verfahrensschritte und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Diethyl-N-(2-hydroxyimino-2-phenylacetyl)aminomalonat:
  • Schmelzpunkt 93 bis 95ºC
  • Weisses pulveriges Produkt (umkristallisiert aus Diethylether-n-Hexan)
    • Diethyl-N-(2-hydroxyimino-3-phenylpropionyl)aminomalonat: Farbloses öliges Produkt
  • ¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ: 1,27 (6H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (1H, d, 7Hz), 7,13-7,44 (5H, m), 7,79 (1H, d, J=7Hz), 8,91 (1H, brs)
    • Diethyl-N-[2-hydroxyimino-3-(indol-3-yl)propionyl)aminomalonat: Gelbes öliges Produkt
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,26 (6H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,19 (1H, d, J=7Hz), 7,04 (1H, d, J=2,5Hz), 7,09 (1H, dt, J=7,5Hz, 1,5Hz), 7,16 (1H, dt, J=7,5Hz, 1,5Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,5Hz, 1,5Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5Hz), 7,78 (1H, d, J=7Hz), 7,96 (1H, brs), 8,56 (1H, brs)
    • REFERENZBEISPIEL 2 Synthese von N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)- aminomalonsäuremonoethylester:
  • Zu einer Lösung von 29,19 g Diethyl-N-(2-hydroxyimino-4- methylpentanoyl)aminomalonat in 200 ml Ethanol wurden 2,8 g Natriumhydroxid und 200 ml Wasser gegeben und dann die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10-% Salzsäure neutralisiert und dann konzentriert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde 10 %-ige Salzsäure zur Ansäuerung zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, so dass 23,0 g N-(2- Hydroxyimino-4-methylpentanoyl) aminomalonsäuremonoethylester erhalten wurden.
    • Blassgelbes festes Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,91 (6H, d, J=6,5Hz), 1,32 (3H, d, J=7,OHz), 2,56 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=8,OHz), 4,31 (2H, q, J=7,OHz), 5,26 (1H, d, J=7,5Hz), 7,85 (1H, brd, J=7, 5Hz)
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 2 eingesetzten Verfahrensschritte und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • N-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetyl)aminomalonsäuremonoethylester:
  • Schmelzpunkt: 95 bis 96ºC
  • Farblose Prismen (umkristallisiert aus Dichlormethan-n- Hexan)
    • N-(2-Hydroxyimino-3-phenylpropionyl)aminomalonsäuremonoethylester:
  • Schmelzpunkt: 132 bis 133ºC
    • Weisses pulveriges Produkt N-[2-Hydroxyimino-3-(indol-3-yl)propionylaminomalonsäuremonoethylester:
  • Schmelzpunkt: 82 bis 85ºC
    • Weisses pulveriges Produkt
  • 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,87 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (1H, d, J=6,5Hz), (1H, t, J=7Hz), 7,02 (1H, d, J=2,5Hz), (1H, t, J=7Hz), 7,30 (1H, d, J=7,5Hz), 7,89 (1H, d, J=6,5Hz), 10,82 (1H, brs), 12,14 (1H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 3 Synthese von 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-isobutyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid:
  • Zu einer Lösung von 23,0 g N-(2-Hydroxyimino-4- methylpentanoyl)aminomalonsäuremonoethylester in 600 ml Dichlormethan wurden 15,2 g 2,2-Dipyridylsulfid bei 0ºC und ausserdem 18,1 g Triphenylphosphin zugegeben und dann die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2,5 %-iger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und einer wässrigen gesättigten Hydrogencarbonatlösung extrahiert und dann mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde sie mit einer konzentrierten Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, so dass 9,28 g 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-isobutyl-1,2-dihydropyrazin- 2-on-4-oxid erhalten wurden.
    • Gelbliches festes Produkt
  • Schmelzpunkt: 153 bis 155ºC
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 3 eingesetzten Verfahren und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • 8-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-phenyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid: Gelbes pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 7,45-7,55 (3H, m), 7,60-7,70 (2H, m)
    • 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-benzyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt 147 bis 149ºC
    • Gelbe nadelförmige Kristalle 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-(indol-3-yl)methyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt: 154 bis 155ºC
    • Gelbes pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,22 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 6,95 (1H, t, J=7Hz), 7,04 (1H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=2,5Hz), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=7,5Hz), 10,92 (1H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 4 Synthese von 6-Ethoxycarbonyl-3-isobutyl-5-methoxy-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid:
  • Zu einer Suspension von 5,54 g 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-3-isobutyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid in Chloroform wurde tropfenweise allmählich ungefähr eine äquivalente Menge einer Diethyletherlösung von Diazomethan bei -15ºC zugesetzt. 30 Minuten nach der Zugabe wurden 0,5 ml Essigsäure zur Reaktionsmischung zugegeben und diese Mischung 30 Minuten stehen gelassen. Dann wurde die ganze Mischung mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt; zum so erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Chloroform gegeben und durch Erwärmung aufgelöst, dann wurden 200 ml Diisopropylether allmählich zugegeben, so dass Kristalle gebildet wurden. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gesammelt und dieses Verfahren zweimal wiederholt, so dass 3,10 g 6-Ethoxycarbonyl-3-isobutyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin- 2-on-4-oxid erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 153 bis 155ºC
    • Blassgelbes festes Material
  • Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 4 eingesetzten Verfahrensschritte und geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • 6-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt 147 bis 149ºC
    • Gelbes pulveriges Produkt (umkristallisiert aus Dichlormethan-n-Hexan) 6-Ethoxycarbonyl-3-benzyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt 150 bis 152ºC
    • Farblose nadelförmige Kristalle (umkristallisiert aus Diethylether) 6-Ethoxycarbonyl-3- (indol-3-yl)methyl-5-methoxy-1,2- dihydropyrazin-2 -on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt: 186 bis 188ºC
    • Gelbe nadelförmige Kristalle (umkristallisiert aus Dichlormethan) 6-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-5-methoxy-1-methyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid:
  • Schmelzpunkt: 106 bis 110ºC
    • Gelbe nadelförmige Kristalle (umkristallisiert aus Diethylether-n-Hexan) REFERENZBEISPIEL 5 Synthese von3-Isobutyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on- 6-carbonsäure-4-oxid:
  • 932 mg 6-Ethoxycarbonyl-3-isobutyl-5-methoxy-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid in 21 ml Methanol und 10 ml einer wässrigen 1 N Natronlauge wurden gemischt und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 10-%-iger Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und in Chloroform-Methanol gelöst; dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, so dass 830 mg 3-Isobutyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on-6- carbonsäure-4-oxid erhalten wurden.
    • Weisses festes Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8: 0,98 (6H, d, J=6,5Hz), 2,28 (1H, m), 2,84 (2H, d, J=7Hz), 4,04 (3H, s)
  • Unter Verwendung der Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 und geeigneter Ausgangsstoffe wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • 1-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on-6- carbonsäure-4 -oxid: Blassgelbes pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,53 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,82 (1H, br), 7,45-7,55 (3H, m), 7,70-7,80 (2H, m)
    • REFERENZBEISPIEL 6
  • Zu einer Lösung von 8,62 g α-Hydroxyiminoisocapronsäure und 7,18 g N-Hydroxysuccinimid in 100 ml trockenem Dioxan wurden 12,26 g DCC gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das DCC wurde durch Filtration entfernt und das so erhaltene Filtrat zu 90 ml einer trockenen Dioxansuspension mit 8,89 g Methyl-2- amino-propionylacetat-hydrochlorid und 7,3 ml Triethylamin gegeben und dann die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, und dann einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatografie gereinigt (Eluent: n-Hexan- Ethylacetat = 4:1) und dann aus n-Hexan umkristallisiert, so dass 10,39 g 2-[N-(2-Hydroxyimino-4- methyl) pentanoylamino-3-oxopentansäuremethylester erhalten wurden.
    • Farblose plättchenförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 79 bis 81ºC
    • REFERENZBEISPIEL 7
  • 59,2 g 2-[N-(2-Hydroxyimino-4-methyl)pentanoyl]amino-3- oxopentansäuremethylester wurden in 300 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei 50 bis 55ºC 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck bei 30ºC entfernt und der resultierende Rückstand in Diethylether aufgelöst. Die Diethyletherlösung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatografie (Eluent: n-Hexan-Ethylacetat = 4:1) gereinigt und dann aus Diethylether-n-Hexan umkristallisiert, so dass 32,6 g 5-Ethyl-3-isobutyl-6- methoxycarbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid erhalten wurden. Bei der Reinigung mittels Silicagel- Säulenchromatografie wie oben wurden 32,6 g 2-[N-(2- Hydroxyimino-4-methyl)pentanoyl]amino-3- oxopentansäuremethylester ebenfalls gewonnen.
    • Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 143 bis 146ºC
    • REFERENZBEISPIEL 8
  • Zu einer Lösung von 7,99 g 5-Ethyl-3-isobutyl-6- methoxycarbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid in 120 ml Methanol wurden 63 ml einer 2 N wässrigen Natronlauge gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand in Wasser gelöst; dann wurde unter Eiskühlung und Rühren die Lösung durch Zugabe von 11 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch iltration gesammelt und mit Wasser gewaschen, dann aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, so dass 6,24 g 5- Ethyl-3-isobutyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-6-carbonsäure-4- oxid erhalten wurden.
    • Blassgelbe plättchenförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt 209 bis 212ºC
    • REFERENZBEISPIEL 9
  • Unter Verwendung der selben Verfahrensschritte wie in Referenzbeispiel 5 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • 3-Benzyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on-6-carbonsäure- 4-oxid: Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,86 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,05- 7,45 (5H, m)
    • 3-(Indol-3-yl)methyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on-6- carbonsäure-4-oxid: Gelbes pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,86 (3H, s), 4,15 (2H, s), 8,94 (1H, t, J=7,5Hz), 7,03 (1H, t, J=7,5Hz), 7,22 (1H, d, J=2Hz), 7,30 (1H, d, J=7,5Hz), 7,71 (1H, d, J=7,5Hz), 10,87 (1H, s)
    • REFERENZBEISPIEL 10
  • Zu einer Lösung von 34,47 g 3,4,5-Trimethoxyphenylalaninmethylester, 18,87 g α-Hydroxyiminoisocapronsäure und 14,96 g N-Hydroxysuccinimid in 1 l Dioxan wurden 26,82 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels einer Destillation unterworfen. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat-n-Hexan = 1:2) gereinigt, so dass 42,70 g N-(2-Hydroxyimino-4- methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)phenylalaninmethylester erhalten wurden.
    • Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8: 0,90 (6H, d, J=6,5Hz), 1,90-2,11 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=7,5Hz), 3,08 (2H, ddd, J=15Hz, 9Hz, 6Hz), 3,74 (s), 3,81 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,91 (1H, dt, J=8,5Hz, 6Hz), 6,32 (2H, s), 7,17 (1H, d, J=8,5Hz), 7,83 (1H, nrbs)
    • REFERENZBEISPIEL 11
  • Unter Verwendung der selben Verfahrensschritte wie in Referenzbeispiel 10 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • N-(2-Hydroxyimizio-4-methylpentanoyl)-L-phenylalaninmethylester: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 71 bis 73ºC
    • N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-O-benzyl-L- tyrosinmethylester: farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt 108 bis 110ºC
    • N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,5-di-tert- butyl)tyrosinethylester: Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8: 0,90 (6H, dd, J=6,5Hz, 1Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (18H, s), 1,80-2,15 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=7,5Hz), 3,04 (2H, ddd, 16,5Hz, 13,5Hz, 6Hz), 4,000-4,23 (2H, m), 4,82 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz), 5,10 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,15 (1H, brd, J=8,5Hz), 7,56 (1H, brs)
    • REFERENZBEISPIEL 12
  • Zu einer Ethanollösung (500 ml) von 31,98 g N-(2- Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)- phenylalaninmethylester wurden 180 ml 1 N Natronlauge gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurden 30,93 g N-(2- Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)- phenylalanin erhalten.
    • Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, d, J=6,5Hz), 0,86 (3H, d, J=6,5Hz), 1,88-2,07 (1H, m), 2,49 (2H, ddd, J=19,5Hz, 12,5Hz, 5Hz), 3,12 (2H, ddd, J=38Hz, 14Hz, 6Hz), 3,77 (6H, s), 3,80 (3H, s), 4,92 (1H, dt, J=8,5Hz, 6Hz), 6,38 (2H, s), 7,28 (1H, d, J=8,5Hz)
    • REFERENZBEISPIEL 13
  • Durch die selben Verfahrensschritte wie in Referenzbeispiel 12 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-L-phenylalanin: Weisses pulveriges Produkt
  • Schmelzpunkt 120 bis 122ºC
    • N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-O-benzyl-L-tyrosin: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt 147 bis 148ºC
    • N-(2-Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,5-di-tert- butyl)tyrosin: Braunes pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8: 0,60-1,04 (6H, m), 1,36 (18H, s), 1,80- 2,04 (1H, m), 2,47-2,53 (2H, m), 2,91-3,11 (1H, m), 3,17- 3,38 (1H, m), 4,78-4,95 (1H, m), 5,11 (1H, s), 6,94 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,0-7,7 (1H, brs)
    • REFERENZBEISPIEL 14
  • Zu einer Lösung von 7,50 g N-(2-Hydroxyimino-4- methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)phenylalaninmethylester in getrockneten Dimethylformamid (150 ml) wurden 0,9 g Natriumhydrid (60-%) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurden 2,75 ml Benzylbromid zur Reaktionsmischung zugesetzt und weiter bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung eingebracht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung dreimal gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt; der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat-n-Hexan = 1:3) gereinigt, so dass 8,35 g N-(2-Benzyloxyimino-4- methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)phenylalanininethylester erhalten wurden.
    • Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (6H, dd, J=6,5Hz, 1Hz), 1,87-2,12 (1H, m), 2,49 (2H, d, J=7Hz), 3,08 (2H, ddd, J=17Hz, 10,5Hz, 6Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,87 (1H, dt, J=8Hz, 6Hz), 5,15 (2H, s), 6,32 (2H, s), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,27-7,53 (5H, m)
    • REFERENZBEISPIEL 15
  • Zu einer ethanolischen Lösung (100 ml) von 6,43 g N-(2- Benzyloxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)phenylalaninmethylester wurden 15 inl einer wässrigen 1 N Natronlauge gegeben und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, so dass 5,69 g N-(2-Benzyloxyimino- 4-methylpentanoyl)-(3,4,5-trimethoxy)phenylalanin erhalten wurden.
    • Weisses pulveriges Produkt
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (6H, d, J=6,5Hz), 1,88-2,06 (1H, m), 2,48 (2H, d, J=7,5Hz), 3,14 (2H, ddd, J=30Hz, 14Hz, 6,5Hz), 3,78 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,86 (1H, dt, J=8Hz, 6,5Hz), 5,14 (2H, s), 6,39 (2H, s), 7,13 (1H, d, LI=8Hz), 7,26-7,52 (5H, m)
    • REFERENZBEISPIEL 16
  • Zu einer Triethylaminlösung (120 ml) mit 5,67 g N-(2- Benzyloxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,4,5- trimethoxy)phenylalanin wurden 6 ml Propionsäureanhydrid und 0,15 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck getrocknet und zum Rückstand Ethylacetat und Wasser gegeben; dann wurde die organische Schicht durch Abtrennung erhalten und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der resultierende Rückstand in 180 ml Methanol gelöst, dann wurden 6,6 g Kaliumcarbonat zugegeben und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der so erhaltene Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatografie (Eluent: Ethylacetat-n-Hexan = 1:2) gereinigt, so dass 1,74 g 2-[N-(2-Benzyloxyimino-4- methylpentanoyl)amino-1-(3,4,5-trimethoxy)phenylpentan-3- on erhalten wurden.
    • Blassgelbes pulveriges Produkt
  • ¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H, d, J=6,5Hz), 0,86 (3H, d, J=6,5Hz), 1,00 (3H, t, J=7Hz), 1,89-2,05 (1H, m), 2,37 (2H, q, J=7Hz), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 3,00 (2H, d, J=7Hz), 3,79 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,82 (1H, dt, J=8Hz, 7Hz), 5,16 (2H, s), 6,34 (2H, s), 7,29-7,52 (6H, m)
    • BEISPIEL 1
  • 1,00 g 3-Isobutyl-5-methoxy-1,2-dihydropyrazin-2-on-6- carbonsäure-4-oxid, 0,57 g m-Methoxybenzylamin und 0,52 g N-Hydroxysuccinimid wurden in 40 ml trockenem Dioxan gelöst; dann wurden 0,94 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zur Reaktionsmischung zugegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde vom Unlöslichen abfiltriert und das resultierende Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent: Methanol-Chloroform = 1:50) und aus Methanol- Diisopropylether umkristallisiert, wodurch 1,5 g 3-Isobutyl-5-methoxy-6-N-(3-methoxybenzyl)carbamoyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid erhalten wurden.
    • Weisses pulveriges Produkt
  • Schmelzpunkt: 156 bis 159ºC
    • BEISPIELE 2 BIS 44
  • Durch Verwendung von Verfahrensschritten ähnlich denen von Beispiel 1 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 44 hergestellt:
    • BEISPIEL 2
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 142 bis 147ºC
  • Kristallform: Blasses gelbliches, pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol- Diisopropylether
    • BEISPIEL 3
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 149 bis 150ºC
  • Kristallform: Gelbliche Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
    • BEISPIEL 4
  • Struktur:
  • R¹: -OCH3, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 194ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Gelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Dimethylformamid-Wasser
    • BEISPIEL 5
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 185ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: blasses gelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol- Diisopropylether
    • BEISPIEL 6
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 144 bis 146ºC
  • Kristallform: Gelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan- Diethylether
    • BEISPIEL 7
  • Struktur: R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 180ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Gelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 8
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 189ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Gelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 9
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 158ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Gelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol-Dichlormethan
    • BEISPIEL 10
  • Struktur:
  • R¹: -OCH3, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 201 bis 202ºC
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 11
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 176ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Oranges pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 12
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 224ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
    • BEISPIEL 13
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 191ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 14
  • Struktur: R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 214 bis 215ºC
  • Kristallform: Gelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 15
  • Struktur:
  • R¹: -OCH3, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 161 bis 163ºC
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsinittel: Ethanol
    • BEISPIEL 16
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 167 bis 167,5ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 17
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: - NMR(1)
  • Kristallform: Gelblicher Schaum Umkristallisations-Lösungsmittel:
    • BEISPIEL 18
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 177 bis 179ºC
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol- Diisopropylether
    • BEISPIEL 19
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 122 bis 129ºC
  • Kristallform: Blassgelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol- Diisopropylether
    • BEISPIEL 20
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 204ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Blassgelbliche Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 21
  • Struktur:
  • R¹: -OCH3, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 189ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Blassgelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 22
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 195ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Gelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol
    • BEISPIEL 23
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 90 bis 94ºC
  • Kristallform: Gelbliche plättchenförmige Kristalle
  • Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan- Diethylether
    • BEISPIEL 24
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC
  • Kristallform: Braunes pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: 50 % Ethanol-Wasser
    • BEISPIEL 25
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 129,5 bis 131ºC
  • Kristallform: Weisses pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Diisopropylether
    • BEISPIEL 26
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 178,5 bis 179ºC
  • Kristallform: Weisses pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 27
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 172ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Blassgelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 28
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 151 bis 152ºC
  • Kristallform: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 29
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • R²: -CONH&sub2; R:H
  • Schmelzpunkt 206 bis 210ºC
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol-Diethylether
    • BEISPIEL 30
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • R²: -CONHCH&sub3; R:H
  • Schmelzpunkt 162ºC (Zersetzung)
  • Kristallfarm: Gelbliche Blättchen Umkristallisations-Lösungsmittel: Methanol-Diethylether
    • BEISPIEL 31
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 161,5-163ºC
  • Kristallform: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan- Diethylether
    • BEISPIEL 32
  • Struktur:
  • R¹: -OCH3, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 176 bis 182ºC
  • Kristallform: Weisses pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 33
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol
    • BEISPIEL 34
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 166 bis 168ºC
  • Kristallform: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol
    • BEISPIEL 35
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 232 bis 234ºC
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol
    • BEISPIEL 36
  • Struktur: R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 230 bis 232ºC
  • Kristalltorm: Blassgelbliche nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethylacetat
    • BEISPIEL 37
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt 157 bis 158ºC
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 38
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 193 bis 195ºC
  • Kristallform: Blassgelbliche Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Ethanol
    • BEISPIEL 39
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 275 bis 278ºC
  • Kristallform: Farblose Prismen Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan-Methanol:
    • BEISPIEL 40
  • Struktur:
  • R¹: -C&sub2;H&sub5;, R³: -CH&sub2;CR(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 194 bis 195ºC
  • Kristallform: Farblose nadelförmige Kristalle Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 41
  • Struktur:
  • Schmelzpunkt: 171 bis 174ºC
  • Kristallform: Gelbliches pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Dichlormethan- Diethylether
    • BEISPIEL 42
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 175ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Weisses pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel:
    • BEISPIEL 43
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Schmelzpunkt: 203ºC (Zersetzung)
  • Kristallform: Braunes pulveriges Produkt Umkristallisations-Lösungsmittel: Diethylether
    • BEISPIEL 44
  • Struktur:
  • R¹: -OCH&sub3;, R³: -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • Kristallform: Blassgelbliches öliges Produkt, NMR(2)
    • NNR(1)
  • ¹H-NMR (250MHz, DMSOd-&sub6;) δ: 0,99 (6H, d, J=7Hz), 2,23 (1H, m), 2,76 (2H, d, J=7,5Hz), 3,96 (3H, s), 4,58 (2H, d, J=6Hz), 7,48 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, d, J=5Hz) , 8,67 (1H, s), 9,16 (1H, brt, J=6Hz)
    • NNR(2)
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,97 (6H, J=7Hz), 1,68 (9H, s), 2,26 (1H, m), 2,84 (2H, d, J=7,5Hz), 3,93 (3H, s), 4,78 (2H, d, J=5,5Hz), 7,26 (1H, t, J=7Hz), 7,37 (1H, t, J=7Hz), 7,54 (1H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, s), 7,82 (1H, brt, J=5,5Hz), 8,14 (1H, d, J=7Hz)
    • BEISPIELE 45 BIS 86
  • Unter Verwendung von Verfahrensschritten ähnlich zu denen von Beispiel 1 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 45 bis 86 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt. TABELLE 1 Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) farblose Nadeln (Ethanol) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) farblose Platten (Ethanol) glebe Platten (Ethanol) farblose Nadeln (Ethanol-Diethylether) farblose Nadeln (Ethanol) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Nadeln (Ethanol-Diethylether) farblose Nadeln (Diethylether-n-Hexan) blassglebe Nadeln (Ethanol) blassglebe Flocken (Ethanol) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Nadeln (Ethanol) blassgelbes Pulver farblose Flocken (Ethanol) farblose Nadeln (Ethanol) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Nadeln (Ethanol) farblose Flocken (Ethanol-Diethylether) blassgelbe Flocken (Dichlormethan-n-Hexan) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Prismen (Ethanol-Diethylether) farblose Flocken (Ethanol-Diethylether) farblose Nadeln (Ethanol) blassglebe Flocken (Ethanol) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Prismen (Ethanol) farblose Flocken (Diethylether) gelbe Nadeln (Methanol) gelbes Pulver (Methanol) gelbes Pulver (Ethylacetat) (Zersetzung) FORTSETZUNG TABELLE 1 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) blassgelbe Nadeln (Ethylacetat) farblose Nadeln (Ethylacetat) blassgelbes Pulver (Diisopropylether) weisses Pulver (Ethanol) gelbes Pulver
    • BEISPIEL 87
  • Zu einer Suspension (90 ml) von trockenem Dichlormethan mit 3,00 g 5-Hydroxy-3-isobutyl-6-(3,4,5- triinethoxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid wurden 1,16 g tert-Butyldimethylsilylchlorid und 1,05 g Imidazol gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiuinsultat getrocknet. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde zum Filtrat eine Diethyletherlösung von Diazomethan gegeben und dann diese Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand in 50 in Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol gelöst und dann 5 ml Tetrahydrofuranlösung von 1 M n-Bu&sub4;N F&supmin; zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und Wasser gegeben, dann wurde die organische Schicht durch Abtrennung erhalten und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent: Dichlormethan) und die blassgelbe ölige Substanz aus Diethylether kristallisiert, so dass 0,74 g 3-Isobutyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid erhalten wurden.
    • Blassgelbe Nadeln
  • Schmelzpunkt 134 bis 135ºC
    • BEISPIELE 88 BIS 92
  • Unter Verwendung von ähnlichen Verfahrensschritten wie in Beispiel 87 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die Verbindungen der Beispiele 88 bis 92 wie in der folgenden Tabelle 2 gezeigt hergestellt: TABELLE 2 Beispiel Nr. Kristallform (Umkristallisations-Lösungsmittel) Schmelzpunkt (ºC) farblose Nadeln Methanol farblose Nadeln (Chloroform-Methanol) farblose Nadeln (Ethylacetat-Methanol) blassgelbe Nadeln farblose Nadeln (Diethylether)
    • BEISPIEL 93
  • Zu einer Dioxanlösung (200 ml) von 18,71 g N-(2- Hydroxyimino-4-methylpentanoyl)-(3,4,5- trimethoxy)phenylalanin und 6,04 g N-Hydroxysuccinimid wurden 18,83 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurden zum so erhaltenen Filtrat 4,31 g Natriumacetat gegeben und dann diese Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 600 ml Eiswasser mit 5 ml Essigsäure eingetragen, der ausgefallene Halbfeststoff gesammelt und in Dichlormethan gelöst und vom Unlöslichen abfiltriert; die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Erhalt eines gelben halbfesten Stoffs entternt; dann wurden 30 ml Diethylether zugegeben und die Mischung 2 Tage in einem Kühlschrank zur Kristallisation stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, so dass 6,11 g 5-Hydroxy-3-isobutyl-6-(3,4,5- trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid als gelbes Pulver erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,90 (6H, d, J=6,5Hz), 2,04-2,23 (1H, m), 2,64 (2H, d, J=6,5Hz), 3,62 (3H, s), 3,74 (6H, s), 3,88 (2H, s), 6,61 (2H, s)
    • BEISPIEL 94
  • Unter Verwendung ähnlicher Verfahrensschritte wie in Beispiel 93 und geeigneter Ausgangsstoffe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • 6-Benzyl-5-hydroxy-3-isobutyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid: Gelbes Pulver
  • Schmelzpunkt: 174 bis 176ºC
    • 6-(4-Benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-3-isobutyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid: Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,89 (6H, d, J=7Hz), 2,03-2,23 (1H, m), 2,63 (2H, d, J=7,5Hz), 3,86 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,10 (1H, brs), 6,93 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5Hz), 7,28-7,55 (5H, m)
    • 6-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy)benzyl-5-hydroxy-3- isobutyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid: Gelbes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,99 (6H, d, J=6,5Hz), 1,41 (18H, s), 2,20-2,37 (1H, m), 2,85 (2H, d, J=7,5Hz), 3,92 (2H, s), 5,20 (1H, brs), 7,24 (2H, s)
    • BEISPIEL 95
  • 1,87 g 2-[N-(2-Benzyloxyimino-4-methylpentanoyl]amino-1- (3,4,5-trimethoxy)phenylpentan-3-on wurden in 35 ml Ethanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst; dann wurden 0,7 ml Trifluoressigsäure und 0,2 g 10 %-ige Palladium- Kohle zugegeben und dann die Reaktionsmischung einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur während 5 Stunden und danach bei 50ºC während 5 Stunden unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und dann wurden 0,36 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und 90 Stunden refluxiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent: Ethylacetat-n-Hexan = 1:2), dann aus Ethanol umkristallisiert, so dass 0,72 g 5-Ethyl-3-isobutyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid erhalten wurden.
    • Farblose Prismen
  • Schmelzpunkt 126,5 bis 127ºC
    • BEISPIEL EINES PHARMAZEUTISCHEN PRÄPARATS
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Hydrazinderivat der Formel (1) der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt:
  • 3-Isobutyl-5-methoxy-6-N-(3-methoxybenzyl)- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid 150,0 g
  • Zitronensäure 1,0 g
  • Lactose 33,5 g
  • Dicalciumphosphat 70,0 g
  • Pluronic F-68 (Warenzeichen für ein Polyoxyalkylenglykol, hergestellt von BASF-Wyandott Corp., N.J. USA) 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 15,0 g
  • Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g
  • Maisstärke 30,0 g
  • getrocknetes Natriumlaurylsulfat 3,0 g
  • getrocknetes Magnesiumstearat 3,0 g
  • Ethanol q.s.
  • Das erfindungsgemässe Pyrazinderivat, Zitronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, Pluronic F-68 und Natriuinlaurylsulfat wurden sorgfältig miteinander gemischt und so eine Mischung erhalten. Die so erhaltene Mischung wurde durch ein Sieb Nr. 60 gesiebt und dann wurde dieses gesiebte Pulver der Mischung einer Nassgranulierung mit einer ethanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und Carbowax 6000 unterworfen. Das Mischungspulver wurde zu einem pastenartigen Klumpen geformt, erforderlichenfalls durch Zusatz einer adäquaten Ethanolmenge. Maisstärke wurde diesem Klumpen zugesetzt und gut geknetet, so dass der Klumpen zu Körnern mit einheitlicher Partikelgrösse ausgebildet wurde. Die so erhaltenen Granulatkörner wurden durch ein Nr. 10-Sieb gesiebt und dann die gesiebten Granulatkörner auf ein Blech gesetzt und in einem Ofen bei 100ºC 12 bis 14 Stunden getrocknet. Die getrockneten Granulatkörner wurden durch ein Nr. 16-Sieb gesiebt und dazu wurde getrocknetes Natriumlaurylsulfat und getrocknetes Magnesiumstearat gegeben und dann die ganze Mischung gut gemischt und in die gewünschte Form unter Verwendung einer Tablettenmaschine gepresst, so dass Tabletten erhalten wurden, die als Kernteile von Dragees verwendet wurden.
  • Die Kernteile wurden mit einem Lack behandelt und ausserdem wurde ihre behandelte Oberfläche mit Talk überzogen, um die Adsorption von Feuchtigkeit auf der Oberfläche zu verhindern. Die behandelte Oberfläche der Kernteile wurde ausserdem mit einer primären Überzugsschicht überzogen und danach mit einem Lack überzogen, so dass eine hinreichende Anzahl von Schichten hergestellt wurde, um Dragees zur oralen Verabreichung bereitzustellen. Um die überzogenen Kernteile der Tabletten in eine vollständig kugelförmige Form zu bringen und die behandelte Oberfläche zu glätten, wurden die überzogenen Tabletten weiter mit primären Überzugsschichten überzogen und die Überzugsschichten geglättet. Die Dragees wurden mit einem Farblack überzogen, bis die gewünschte Farbe der Oberfläche erhalten wurde. Nach Trocknung der Dragees wurde ihre Oberfläche poliert, um ihnen einen einheitlichen Glanz zu verleihen.
    • PHARMAKOLOGISCHE TESTS
  • Unter Verwendung der folgenden Testverbindungen wurden pharmakologische Tests ausgeführt.
    • Testverbindung Nr.
  • (1) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3-methoxybenzyl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (2) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3-methoxyphenyl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (3) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3-methylthiophenyl)]-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (4) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,4-methylendioxyphenyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (5) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid
  • (6) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2-biphenyl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (7) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(benzothiazo1-2-yl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (8) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(6- methoxybenzothiazol-2-yl)]carbamoyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (9) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(carbostyril-3-yl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (10) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(indol-5-yl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (11) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-N-(benzopyrazol-5- yl) carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (12) 3-Isobutyl-5-methoxy-6- [N-(pyridin-3-yl)- methyl]-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (13) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(furan-2-yl)methyl]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (14) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(indol-3-yl)-methyl]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (15) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[2-(indol-3-yl)]- ethyl}-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (16) 3-Isobutyl-5-methyl-6-{N-[2-(2-oxyindol-3-yl)- ethyl}-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (17) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-(benzimidazol-2-yl)- methyl}carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (18) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[(S)-1-methoxy- carbonyl-2-(indol-3-yl)ethyl]}-carbamoyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (19) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[1-carboxy-1-(indol- 3-yl)methyl)}-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on- 4-oxid
  • (20) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-(1-[(benzothiazol-2- yl)carbamoyl]-1-(indol-3-yl)methyl))}-carbamoyl- 1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (21) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[(1-piperidinyl)- carboxy]-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (22) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-methylcarbamoyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (23) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-cyclopropylcarbamoyl- 1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (24) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2,3-dihydro-7- hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-inden-1- yl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (25) 3-Isobutyl-5-ethyl-6-[N-(benzothiazol-2-yl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (26) 3-Isobutyl-5-ethyl-6-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (27) 3-Isobutyl-5-ethyl-6-[N-(pyridin-2-yl)-1- piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (28) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[(5)-1-carboxyl-2- indol-3-yl)ethyl]}carbamoyl-1,2-dihydropyrazin- 2-on-4-oxid
  • (29) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2,6-dimethoxybenzyl)]-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (30) 3-Isobutyl-5-methoxy-6[N-(3-methoxy-4- hydroxybenzyl)carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid
  • (31) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,4,5- trimethoxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin- 2-on-4-oxid
  • (32) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,5-dimethoxy-4- benzyloxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin- 2-on-4-oxid
  • (33) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,5-dimethoxy-4- hydroxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid
  • (34) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid
  • (35) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2-fluorbenzyl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (36) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2,4-diethoxybenzyl)]-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (37) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(2,4-dichlorbenzyl)]- carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (38) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[2-(3-methoxyphenyl)- ethyl]}-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (39) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-{N-[2-(4-methoxy-3 phenoxy)ethyl]}-carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2- on-4-oxid
  • (40) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-methyl-N-(3-methoxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (41) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]-carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (42) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(4-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (43) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxyphenyl- 1-piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on- 4-oxid
  • (44) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(4-acetylphenyl)-1- piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (45) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(2,4-dichlorbenzyl)- 1-piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on- 4-oxid
  • (46) 3-Benzyl-5-methoxy-6-[N-(benzothiazol-2- yl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (47) 3-(3-Butenyl)-5-methoxy-6-[N-(benzothiazol-2- yl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (48) 3-(3-Butenyl)-5-methoxy-6-[N-(2-methoxybenzyl)]carbamoyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
  • (49) 3-(3-Butenyl)-5-methoxy-6-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (50) 3-(3-Butenyl)-5-methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]carbonyl-1,2- dihydropyrazin-2-on- -oxid
  • (51) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(3,5-dimethoxy-4- hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbonyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (52) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(3-methoxy-4- hydroxycinnamoyl)-1-piperazinyl]carbonyl-1,2- dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (53) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (54) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-benzyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (55) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (56) 3-Isobutyl-5-ethoxy-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (57) 3-Isobutyl-5-ethyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid
  • (58) 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4- oxid
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST 1 Inhibitorische Wirkung gegen Superoxidradikale (O&sub2;&supmin;), freigesetzt von peritonealen Makrophagenzellen von eerschweinchen durch Stimulation:
  • Mineralöl (15 ml) wurde einem Meerschweinchen intraperitoneal verabreicht und dann wurden 96 Stunden nach Verabreichung die peritonealen Makrophagenzellen als Probe entnommen.
  • Superoxidradikale (O&sub2;&supmin;) wurden durch die Cytochrom C- Reduktionsmethode nach dem Verfahren bestimmt, das in einem Artikel von T. Matsumoto, K. Takeshige und S. Minakami: Biochemical and Biophysical Research Communication, Bd. 88, Nr. 3, Seiten 974 bis 979 (1979) beschrieben ist.
  • Die peritonealen Makrophagenzellen wurden auf eine Endkonzentration von 2 x 106 Zellen/ml in 1 ml 80 uM- Cytochrom C-Lösung gegeben und die Testverbindung, das Pyrazinderivat der vorliegenden Erfindung, zugegeben, um so die Testgruppenprobe herzustellen. Andererseits wurde Wasser anstelle der Testverbindung der vorliegenden Erfindung zugesetzt und so die Kontrollgruppenprobe hergestellt. Sowohl die Testgruppenprobe wie auch die Kontrollgruppenprobe wurden einer Präinkubation bei 37ºC während 1 Minute unterworfen.
  • Als Stimulierungsmittel zur Freisetzung von Superoxidradikalen (O&sub2;&supmin;) wurde FMLP (Formylmethionylleucylphenylalanin) sowohl zur Testgruppenprobe wie auch zur Kontrollgruppenprobe zugegeben, so dass seine Endkonzentration 10 M betrug. Dann wurden beide Proben einer weiteren Reaktion durch Inkubation während 1 Minute unterworfen.
  • Die Differenz der gemessenen optischen Absorptionen bei 550 nm (OD&sub5;&sub5;&sub0;) der Testgruppen- und Kontrollgruppenproben wurden bestimmt und die 50 % inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) als Verhältnis der OD&sub5;&sub5;&sub0; der Testgruppenprobe zu der der Kontrollgruppenprobe durch Berechnung erhalten. Die IC&sub5;&sub0; (x 10&supmin;&sup6; g/ml)-Werte, die aus dem Test erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. TABELLE 3 Testverbindung Nr. FORTSETZUNG TABELLE 3 Testverbindung Nr.
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST 2 Inhibitorische Wirkung gegen die Freisetzung von Lysosomen aus den Neutrozyten von Ratten:
  • Ratten-Neutrozyten wurden aus der Abdominalhöhle der Ratten 16 Stunden nach Verabreichung einer 10 ml 1 %-igen Caseinlösung (physiologische Kochsalzlösung) entnommen.
  • Die Reaktion der Freisetzung von Lysosomen aus den Neutrozyten von Ratten wurde mittels der Methode bestimmt, die in einem Artikel von T. Matsumoto, K. Takeshige und S. Minakami: Biochemical and Biophysical Research Communications, Bd. 88, Nr. 3, Seiten 974 bis 979 (1979) beschrieben wurde.
  • Die gesammelten Neutrozyten wurden zu Hank'scher Lösung zugegeben, so dass ihre Konzentration 5 x 10&sup5; Zellen/ml betrug, und dann wurde die Pyrazinderivat-Testverbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Testgruppenprobe zugesetzt. Andererseits wurde Wasser anstelle des Pyrazinderivats der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Kontrollgruppenprobe zugesetzt. Sowohl die Testgruppenprobe wie die Kontrollgruppenprobe wurden einer Präinkubation bei 37ºC während 1 Minute unterworfen.
  • Als Stimulierungsmittel wurden 10&supmin;&sup6; M FMLP (Formylmethionylleucylphenylalanin) und 5 ug/ml Cytochalasin B zur Lösung zugesetzt. Die so erhaltene Mischung der Lösungen wurde durch Inkubation 15 Minuten umgesetzt. Nach Inkubation wurde die Mischung der Lösungen einer Zentrifugation bei 2000 U/min 10 Minuten unterworfen. Der Überstand, 0,2 ml, wurde mit 0,5 ml einer 0,1 M Essigsäure-Pufferlösung (pH 4,5), in der 0,3 mM Phenolphthaleinglucuronsäure gelöst war, gemischt. Dann wurde die resultierende Mischung der Lösungen bei 37ºC 5 Stunden durch Inkubation umgesetzt. Nach der Reaktion wurde 1 N NaOH-Lösung zur Reaktionsmischung zugesetzt, so dass ihr pH-Wert auf 8 bis 9 eingestellt wurde, und die optische Absorption der Testgruppenproben und Kontrollgruppenproben bei 450 nm bestimmt (OD&sub4;&sub5;&sub0;).
  • Die 50 % inhibitorischen Konzentrationswerte (IC&sub5;&sub0;) wurden durch Berechnung als Verhältnis der OD&sub5;&sub4;&sub0; der Testgruppenproben zu denen der Kontrollgruppenproben erhalten. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (x 10&supmin;&sup6; g/ml), die aus dem Test erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle 4 gezeigt. TABELLE 4 Testverbindung
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST 3
  • Inhibitorische Wirkung gegen die Freisetzung von Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;) aus den Neutrozyten der Ratten- Abdominalhöhle:
  • (1) 1 %-ige Caseinlösung wurde in die Abdominalhöhle einer SD-Stamm-Ratte gegeben; dann wurden 16 Stunden nach Verabreichung die Neutrozyten durch Spülen der Abdominalhöhle erhalten. Die erhaltenen Neutrozyten wurden mit Hank'scher Lösung gewaschen.
  • (2) Die Formulierung der Reaktionsmischung (*) war wie folgt:
  • NaN&sub3; 1 mM
  • NaCl 140 mM
  • Glucose 5,5 mM
  • Phenolrot 0,28 mM
  • Meerrettichperoxidase 8,5 E/ml
  • HEPES (pH 7,0) 10 mM
  • Ratten-Neutrozyten 10&supmin;&sup6; Zellen/ml
  • FMLP 2 x 10&supmin;&sup6; M
  • KCl 5mM
  • MgCl&sub2; 1mM
  • CaCl&sub2; 1mM
  • Die Testverbindung wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt und dann die ganze Mischung bei 37ºC 1 Stunde inkubiert.
  • (3) Dann wurde die umgesetzte Mischung einer Zentrifugaltrennung bei 2000 U/min 10 Minuten unterworfen; dann wurde 1 ml der Überstandslösung als Probe entnommen und 10 ul 1 N NaOH-Lösung zugesetzt.
  • (4) Die optische Absorption bei 510 nm (OD&sub5;&sub1;&sub0;) wurde mittels eines Spektrophotometers bestimmt. Die 50 %-ige inhibitorische Konzentration wurde durch Berechnung als Verhältnis der OD&sub5;&sub1;&sub0; der Testgruppenprobe zu der der Kontrollgruppenprobe erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 wie folgt angegeben: TABELLE 5 Testverbindung (*) A. Sodhi, et al: Int. J. Immunopharmac., Bd. 8, Nr. 7, Seiten 709 bis 714 (1986)
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST 4 Induktion der Heymann-Nephritis: (1) Testtiere und Gewinnung des Antiserums:
  • SD-Stamm männliche Ratten (7 Wochen alt, 200 bis 230 g Körpergewicht) wurden als Testtiere verwendet.
  • Das Antiserum, das die passive Heymann-Nephritis induziert, wurde durch Verfahrensschritte nach der Methode von T.S. Edington et al (**) wie folgt hergestellt.
  • Zuerst wurde das Antigen (FXIA-Fraktion) der venaltubulären Haargrenze aus der SD-Ratte gesammelt. Dann wurde das Antigen mit Freund'schem vollständigen Adjuvans gemischt und dann wurde ein weisses New Zealand-Kaninchen damit sensibilisiert. Dann wurden Sensibilisierungen dreimal alle zwei Wochen ausgeführt und zwei Wochen nach der letzten Sensibilisierung das Blut entnommen.
    • (2) Induktion der Heymann-Nephritis und Experimentalmethode:
  • Die Testratten wurden in Testgruppen aus jeweils 7 Ratten eingeteilt (**)
  • Die Heymann-Nephritis der Ratten wurde durch Injektion des Antiserums in die Schwanzvene der Ratten induziert. Die Testverbindung wurde in 0,5 % CMC (Carboxymethylcellulose) wässriger Lösung suspendiert und oral kontinuierlich sieben Tage einmal täglich ab dem vierten Tag der Injektion verabreicht. Urinproben wurden aus den Testratten sequentiell am 11. Tag nach der Injektion entnommen und dann die Proteinmenge in den Urinproben bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6 Testverbindung Nr. Dosis (mg/kg/Tag) Proteinmenge in der Urinprobe am 12. Tag (mg/Tag) Inhibierungsrate (%) Kontrolle (**) T.S. Edington, R.J. Glassock und F.J. Dixon: Autologous immune complex nephritis induced with renal tubular antigen. I. Identifioation and isolation of the pathogenic antigen. J. Exp. Med. Bd. 127, Seiten 555 bis 572 (1968)

Claims (49)

1. Pyrazinderivate und deren Salze, dargestellt durch die Formel (1)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist;
R¹ eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist;
R³ eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe oder eine Indolyl-niederalkylgruppe ist;
R² ist: eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkyloxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe; eine Gruppe der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder voneinander verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe; eine Niederalkylgruppe; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe ausgewählt werden; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, wobei ausserdem die erwähnte Niederalkyleinheit in der erwähnten Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann;
eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann;
eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, die aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, ausgewählt sind, aufweist, wobei diese heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann;
eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, ausgewählt werden;
ausserdem R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne weitere Stickstoffatome oder Sauerstoffatome oder Schwefelatome kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann;
eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten haben kann, welche aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, ausgewählt werden;
eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe bestehenden Gruppe, hat;
eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann;
eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom bestehenden Gruppe, haben kann; oder
eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituentengruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe haben kann,
wobei die Niederalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
die Niederalkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
die Niederalkenylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom ist und R¹ eine Niederalkoxygruppe ist.
3. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom und R¹ eine Niederalkylgruppe ist.
4. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R eine Niederalkylgruppe ist.
5. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R³ eine Niederalkylgruppe ist.
6. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R³ eine Niederalkenylgruppe ist.
7. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R³ eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niederalkylgruppe oder eine Indolyl-niederalkylgruppe ist.
8. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3, worin R³ eine Niederalkylgruppe ist.
9. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3, worin R³ eine Niederalkenylgruppe ist.
10. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3, worin R³ eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niederalkylgruppe oder eine Indolyl-niederalkylgruppe ist.
11. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, Phenyl-niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, darstellen, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl-niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
12. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom oder Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann; oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
13. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte, 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig, monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoff, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, haben kann, und diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
14. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 5, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten haben kann; eine Phenoxy- niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann; oder eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
15. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
16. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom oder Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann; oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
17. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig, monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, in der die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, hat, wobei diese heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
18. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 6, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann; oder eine 2,3- Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
19. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
20. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom oder Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann, oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
21. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig, monocyclisch oder bicyclisch-heterocyc1isch substituierte Niederalkylgruppe, wobei die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist, wobei die heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
22. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann; oder eine 2,3- Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
23. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
24. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann; oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
25. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei die heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist, wobei diese heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
26. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 8, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten hat; oder eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
27. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
28. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann; oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
29. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte, 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, wobei die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom hat, wobei die heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
30. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 9, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe mit Niederalkylendioxygruppen als Substituenten am Phenylring; eine Phenoxy- niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann; oder eine 2,3-Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
31. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einem Halogenatom, haben kann, wobei ausserdem die Niederalkyleinheit in dieser Phenyl- niederalkylgruppe Hydroxygruppen als Substituenten haben kann.
32. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, bei denen R&sup4; und R&sup5; eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden können, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, wobei diese heterocyclische Einheit als Substituenten haben kann: eine Oxogruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylcarbonylgruppe, die 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Oxogruppe und einer Niederalkylgruppe, am Pyrazinring haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Niederalkanoylgruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring eine Niederalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann; eine Phenyl-niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom, haben kann; oder eine Phenyl-niederalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkoxygruppe, haben kann.
33. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, wobei diese heterocyclische Gruppe eine Niederalkoxygruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann; eine gesättigt oder ungesättigt 5- bis 10-gliedrig monocyclisch oder bicyclisch-heterocyclisch substituierte Niederalkylgruppe, worin die heterocyclische Einheit 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppen bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, hat, wobei diese heterocyclische Einheit eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Oxogruppe als Substituenten haben kann, und ausserdem die Niederalkyleinheit eine Carboxygruppe, eine Benzothiazolylaminocarbonylgruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe als Substituenten haben kann.
34. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 10, bei denen R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sind und darstellen: ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe, haben kann; eine Phenylgruppe, die am Phenylring Niederalkylendioxygruppen als Substituenten hat; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niederalkoxygruppen als Substituenten haben kann; oder eine 2,3- Dihydroindenylgruppe, die 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxygruppe und einer Niederalkylgruppe, haben kann.
35. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 12, 16, 20, 24, 28 oder 32, worin die heterocyclische Gruppe, die gebildet wird, indem das Stickstoffatom, an das R&sup4; und R&sup5; direkt gebunden sind, entweder zusammen mit oder ohne ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom kombiniert wird, eine Piperazinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinylgruppe, eine Piperidinylgruppe oder eine Thiomorpholinylgruppe ist.
36. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 13, 17, 21, 25 oder 29, worin die gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige, monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, eine Benzothiazolylgruppe ist.
37. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom und R¹ eine Hydroxygruppe ist.
38. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R² eine Gruppe der Formel
ist.
39. Pyrazinderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R² eine Phenyl-niederalkylgruppe ist, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann.
40. 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(3-methoxybenzyl)]carbamoyl- 1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid.
41. 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[N-(benzothiazol-2-yl)]carbamoyl- 1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid.
42. 3-Isobutyl-5-methoxy-6-[4-(3-methoxyphenyl)-1- piperazinyl)carbonyl-1,2-dihydropyrazin-2-on-4-oxid.
43. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Wirkungen des Superoxidradikals, enthaltend das Pyrazinderivat, das durch die in Anspruch 1 beanspruchte Formel (1) dargestellt wird, oder dessen Salz als Wirkstoff.
44. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung und Behandlung von Autoimmunkrankheiten, Arteriosklerose, ischämischen Herzkrankheiten, ischäinischen cerebralen Störungen, Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz, die durch das Superoxidradikal verursacht werden, enthaltend das Pyrazinderivat der in Anspruch 1 beanspruchten Formel (1) oder dessen Salz als Wirkstoff.
45. Pharmazeutische Zusarmnensetzung zur Verhinderung und Behandlung von Nephritis, enthaltend das Pyrazinderivat der in Anspruch 1 beanspruchten Formel (1) oder dessen Salz als Wirkstoff.
46. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazinderivats der Formel (Ia)
worin R, R¹ und R³ wie oben definiert sind; und R2a eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind, durch Umsetzung einer Pyrazinverbindung der Formel (2)
worin R, R¹ und R³ wie oben definiert sind, mit einer Aminverbindung der Formel (3)
worin R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
47. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazinderivats der Formel (1a')
worin R und R³ wie oben definiert sind, R&sup9; eine Niederalkylgruppe ist und R¹&sup4; eine Phenyl- niederalkylgruppe ist, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkoxygruppe, einer Phenyl- niederalkoxygruppe, einer Niederalkylgruppe und einer Hydroxygruppe, haben kann,
durch Unterwerfung einer Verbindung (15)
worin R, R³ und R¹&sup4; wie oben definiert sind, einer Ringschlussreaktion unter Erhalt einer Verbindung der Formel (16)
worin R, R³ und R¹&sup4; wie oben definiert sind, wobei dann die Verbindung (16) einer Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel zur Herstellung der gewünschten Verbindung (1a') unterworfen wird.
48. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazinderivats der Formel (1b)
worin R³, R&sup9; und R¹&sup4; wie oben definiert sind, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (17)
worin R³, R&sup9; und R¹&sup4; wie oben definiert sind; und R¹&sup5; eine Silylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niederalkylgruppe und einer Phenylgruppe, ist.
49. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazinderivats der Formel (1c)
worin R, R³ und R¹&sup4; wie oben definiert sind; und R¹&sup6; eine Niederalkylgruppe ist, durch Unterwerfung einer Verbindung der Formel (19)
worin R, R³, R¹&sup4; und R¹&sup6; wie oben definiert sind, einer Ringschlussreaktion.
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