JP2599665B2 - ピラジン誘導体 - Google Patents

ピラジン誘導体

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JP2599665B2 JP4110548A JP11054892A JP2599665B2 JP 2599665 B2 JP2599665 B2 JP 2599665B2 JP 4110548 A JP4110548 A JP 4110548A JP 11054892 A JP11054892 A JP 11054892A JP 2599665 B2 JP2599665 B2 JP 2599665B2
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俊樹 宮崎
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピラジン誘導体
及びその塩に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明のピラジン誘導体は、文献未記載
の新規化合物であって、下記一般式（１）で表わされ
る。
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を
示す。Ｒ1は水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ル基を示す。Ｒ2は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル環上に
置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、低級アルキル基及び水酸基なる群より選ばれた基
を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル基を
示す。Ｒ3は低級アルキル基、フェニル基、フェニル低
級アルキル基、低級アルケニル基又はインドリル低級ア
ルキル基を示す。但し、Ｒが水素原子、Ｒ 1 がメトキシ
基である場合には、Ｒ 2 及びＲ 3 は共にベンジル基であっ
てはならない。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素
原子、シクロアルキル基、低級アルキル基、フェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキル基、水酸基及びフェニル基なる群より
選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基、フ
ェニル環上に低級アルキレンジオキシ基を有するフェニ
ル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキル基及
びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有する
ことがあり、且つ低級アルキル基上に水酸基を有するこ
とのあるフェニル低級アルキル基、フェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのある
フェノキシ低級アルキル基、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する
５〜１０員環の単環又は二項環の飽和又は不飽和の複素
環残基（該複素環には置換基として低級アルコキシ基又
はオキソ基を有していてもよい。）、窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２
個有する５〜１０員環の単環又は二項環の飽和又は不飽
和の複素環置換低級アルキル基（該複素環には置換基と
して低級アルコキシカルボニル基又はオキソ基を有して
いてもよい。また該低級アルキル基には置換基としてカ
ルボキシル基、ベンゾチアゾリルアミノカルボニル基又
は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよ
い。）又は置換基として水酸基及び低級アルキル基なる
群より選ばれた基を１〜５個有することのある２，３−
ジヒドロインデニル基を示す。またＲ4及びＲ5は、これ
らが結合する窒素原子と共に他の窒素原子、酸素原子も
しくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合し
て５又は６員環の飽和の複素環を形成してもよい。該複
素環には、置換基としてオキソ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ピリジル基、ピラジン環上に置換基としてオ
キソ基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜
４個有することのあるピラジニルカルボニル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ基、低級アルキル
基及び低級アルカノイル基なる群より選ばれる基を１〜
３個有することのあるフェニル基、フェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基及び水酸基なる群から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるベンゾイル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルキレンジオキシ基を有す
るベンゾイル基、フェニル環上に置換基として低級アル
コキシ基及びハロゲン原子なる群から選ばれた基を１〜
３個有することのあるフェニル低級アルキル基、又はフ
ェニル環上に置換基として水酸基及び低級アルコキシ基
なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル低級アルケニルカルボニル基を有していてもよ
い。〕上記一般式（１）で表わされるピラジン誘導体及
びその塩は、例えばモルモットマクロファージから刺激
によって放出されるスーパーオキサイド（Ｏ2 -）に対す
る阻害効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を有して
おり、上記スーパーオキサイドラジカルの関与する疾患
や症例、例えばリウマチ等の自己免疫疾患、動脈硬化
症、虚血性心疾患、虚血性脳障害、肝不全、腎不全等に
対する予防及び治療剤として、また腎炎の予防及び治療
剤として各種臨床分野で有用である。
【０００５】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【０００６】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。
【０００７】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【０００８】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３
〜８のシクロアルキル基を例示できる。
【０００９】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキルチオ基を例示できる。
【００１０】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、水酸基及
びフェニル基なる群より選ばれた基を１〜３個有するこ
とのあるフェニル基としては、例えばフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニ
ル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−
トリメトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、３−
メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２−エ
チルチオフェニル、３−エチルチオフェニル、４−エチ
ルチオフェニル、３−イソプロピルチオフェニル、４−
ヘキシルチオフェニル、３，４−ジメチルチオフェニ
ル、２，５−ジメチルチオフェニル、３，４，５−トリ
メチルチオフェニル、２−メチルフェニル、３−メチル
フェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、
３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、３−イソプ
ロピルフェニル、４−ヘキシルフェニル、３，４−ジメ
チルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４，５
−トリメチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
２，３−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシ
フェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，４，５
−トリヒドロキシフェニル、２−フェニルフェニル、３
−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、２−メト
キシ−６−メチルチオフェニル、４−メチル−２−フェ
ニルフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基、炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基、水酸基及びフェニル基なる
群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル
基を例示できる。
【００１１】フェニル環上に低級アルキレンジオキシ基
を有するフェニル基としては、３，４−メチレンジオキ
シフェニル，２，３−メチレンジオキシフェニル、２，
３−エチレンジオキシフェニル，３，４−トリメチレン
ジオキシフェニル，３，４−テトラメチレンジオキシフ
ェニル基等のフェニル環上に炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖状アルキレンジオキシ基を有するフェニル基を例示
できる。
【００１２】低級アルキレンジオキシ基としては、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ基等の炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖状アルキレンジオキシ基を例示できる。
【００１３】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキ
ル基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個
有することがあり、且つ低級アルキル基上に水酸基を有
することのあるフェニル低級アルキル基としては、例え
ばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，
１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニ
ルプロピル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエ
チル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、１−（４
−メトキシフェニル）エチル、２−メトキシベンジル、
３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−（３−エ
トキシフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４
−エトキシフェニル）エチル、５−（４−イソプロポキ
シフェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルオキシフェ
ニル）ヘキシル、３，４−ジメトキシベンジル、３，
４，５−トリメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベ
ンジル、１−フェニル−１−ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル、３−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル、４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチル、５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル、６−
フェニル−６−ヒドロキシヘキシル、２−メチル−３−
フェニル−３−ヒドロキシプロピル、２−（４−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（３−エト
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキ
シ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、３−
メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジ
エトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，
４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジ
ル、４−ベンジルオキシベンジル、２−（３−ベンジル
オキシフェニル）エチル、１−（２−ベンジルオキシフ
ェニル）エチル、３−〔２−（２−フェニルエトキシ）
フェニル〕プロピル、４−〔３−（３−フェニルプロポ
キシ）フェニル〕ブチル、１，１−ジメチル−２−〔４
−（４−フェニルブトキシ）フェニル〕エチル、５−
〔２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル〕ペン
チル、６−〔３−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェ
ニル〕ヘキシル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル、２−〔３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル、４−ヒド
ロキシ−４−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）ブ
チル、２−ヒドロキシベンジル、２−（３−ヒドロキシ
フェニル）エチル、１−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル、４−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチル、５−（２−ヒドロ
キシフェニル）ペンチル、６−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキシル、３，４−ジヒドロキシベンジル、３，
４，５−トリヒドロキシベンジル、２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシ
−４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ブチル、３，
５−ジメトキシ−４−ベンジルオキシベンジル、３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル、３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシベンジル、２−メ
チルベンジル、２−（３−メチルフェニル）エチル、１
−（４−メチルフェニル）エチル、３−（２−エチルフ
ェニル）プロピル、４−（３−エチルフェニル）ブチ
ル、１，１−ジメチル−２−（４−エチルフェニル）エ
チル、５−（４−イソプロピルフェニル）ペンチル、６
−（４−ヘキシルフェニル）ヘキシル、３，４−ジメチ
ルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、２，５
−ジメチルベンジル、２−（４−メチルフェニル）−２
−ヒドロキシエチル、２−（３−エチルフェニル）−２
−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシ−４−（３，４−
ジメチルフェニル）エチル、２−クロロベンジル、２−
（３−クロロフェニル）エチル、２−フルオロベンジ
ル、１−（４−クロロフェニル）エチル、３−（２−フ
ルオロフェニル）プロピル、４−（３−フルオロフェニ
ル）ブチル、５−（４−フルオロフェニル）ペンチル、
１，１−ジメチル−２−（２−ブロモフェニル）エチ
ル、６−（３−ブロモフェニル）ヘキシル、４−ブロモ
ベンジル、２−（２−ヨードフェニル）エチル、１−
（３−ヨードフェニル）エチル、３−（４−ヨードフェ
ニル）プロピル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−
ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，３
−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，
４−ジフルオロベンジル、３，５−ジブロモベンジル、
３，４，５−トリクロロベンジル、２−メトキシ−３−
クロロベンジル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、該アルキル部分に
置換基として水酸基を有することがあり、且つフェニル
環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、
アルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基であるフェニルアルコキシ基、水酸基、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基及びハロゲン原
子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフ
ェニルアルキル基を挙げることができる。
【００１４】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基
を例示できる。
【００１５】置換基として水酸基及び低級アルキル基な
る群より選ばれた基を１〜５個有することのある２，３
−ジヒドロインデニル基としては、例えば２，３−ジヒ
ドロインデニル、２，２，４，６−テトラメチル−７−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロインデニル、２，４−ジ
メチル−２，３−ジヒドロインデニル、６−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロインデニル、７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロインデニル、４−メチル−７−ヒドロキシ
−２，７−ジヒドロインデニル、４−メチル−２，３−
ジヒドロインデニル、６−エチル−２，３−ジヒドロイ
ンデニル、４−プロピル−２，３−ジヒドロインデニ
ル、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロインデニ
ル、４−ペンチル−２，３−ジヒドロインデニル、６−
ヘキシル−２，３−ジヒドロインデニル、２，２，４−
トリメチル−２，３−ジヒドロインデニル、２，２，４
−トリメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロイン
デニル基等の置換基として水酸基及び炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基なる群より選ばれた基を１〜
５個有することのある２，３−ジヒドロインデニル基を
例示できる。
【００１６】Ｒ4 及びＲ5 がこれらが結合する窒素原子
と共に他の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介し
又は介することなく、互いに結合して形成する５又は６
員環の飽和の複素環としては、例えばピペラジニル、ピ
ロリジニル、モリホリニル、ピペリジニル、チオモルホ
リニル基等を例示できる。
【００１７】 オキソ基、低級アルコキシカルボニル
基、ピリジル基、ピラジン環上に置換基としてオキソ基
及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜４個有
することのあるピラジニルカルポニル基又はフェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基を有することのある
フェニル基が置換した上記複素環基としては、例えば４
−エトキシカルボニルピペラジニル、４−（３−メトキ
シフェニル）ピペラジニル、４−（２−ピリジル）ピペ
ラジニル、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ、４−〔２，４−ジオキソ−３−イソ
ブチル−５−エチルピラジン−６−イル）〕ピペラジニ
ル、２−オキソピロリジニル、４−（２，４−ジメトキ
シフェニル）ピペリジニル、３−オキソピペリジニル、
４−（４−ピリジル）ピペリジニル、４−メトキシカル
ボニルピペリジニル、３−オキソモルホリニル、３−
（２，３，４−トリメトキシフェニル）モルホリニル、
２−（３−ピリジニル）モルホリニル、３−エトキシカ
ルボニルモルホリニル、３−（２−ピリジル）チオモル
ホリニル、２−エトキシカルボニルチオモルホリニル、
３−（４−エトキシフェニル）チオモルホリニル基等の
オキソ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
カルボニル基、ピリジル基、ピラジン環上に置換基とし
てオキソ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基なる群から選ばれた基を１〜４個有することのある
ピラジルカルボニル基又はフェニル環上に置換基として
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３
個有することのあるフェニル基が置換した上記複素環基
を例示できる。
【００１８】ピラジン環上に置換基としてオキソ基及び
低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜４個有する
ことのあるピラジニルカルボニル基としては、例えばピ
ラジニルカルボニル、２−オキソピラジニルカルボニ
ル、２，４−ジオキソピラジニルカルボニル、２−オキ
ソ−３−メチルピラジニルカルボニル、２−オキソ−３
−エチルピラジニルカルボニル、３−プロピルピラジニ
ルカルボニル、３−イソブチル−５−エチルピラジニル
カルボニル、３−イソブチル−５−ペンチルピラジニル
カルボニル、３−イソブチル−５−ヘキシルピラジニル
カルボニル、２，４−ジオキソ−３−イソブチル−４−
エチルピラジニルカルボニル、２，４−ジオキソ−３−
イソブチルピラジニルカルボニル基等のピラジン環上に
置換基としてオキソ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基なる群から選ばれた基を１〜４個有する
ことのあるピラジニルカルボニル基を例示できる。
【００１９】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群よ
り選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基と
しては、例えばフェニル、２−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキ
シフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェ
ニル、３−イソプロポキシフェニル、４−ブトキシフェ
ニル、２−ペンチルオキシフェニル、３−ヘキシルオキ
シフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、
３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチル
フェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、
３−イソプロピルフェニル、４−ヘキシルフェニル、
３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフ
ェニル、２−ホルミルフェニル、４−アセチルフェニ
ル、３−プロピオニルフェニル、２−ブチリルフェニ
ル、３−イソブチリルフェニル、４−ペンタノイルフェ
ニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルフェニル、３−
ヘキサノイルフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェ
ニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルカノイル基なる群より選ばれる基を１〜３個有
することのあるフェニル基を例示できる。
【００２０】 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群
より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する５〜１０員環
の単環又は二項環の飽和又は不飽和の複素環残基として
は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリノ、ピリジル、チエニル、キノリル、１，
４−ジヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニ
ル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、カルボスチ
リル、３，４−ジヒドロカルボスチリル、１，２，３，
４−テトラヒドロキノリル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、イミダゾリジニル、イソキノリル、キナゾリジ
ニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、
クロマニル、イソインドリニル、イソクロマニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、４Ｈ−クロメニル、１Ｈ−インダ
ゾリル、チエニル、イソインドリニル、２−イミダゾリ
ニル、２−ピロリニル、フリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、
ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、キヌクリジニル、
１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，４−ベンゾチアジ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、
１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナフタレニル、１，
４−ジチアナフタレニル基等を例示できる。
【００２１】低級アルコキシ基又はオキソ基が置換した
前記複素環基としては、例えば４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリル、１−オキソピリジル、２−オキソピリ
ジル、６−メトキシベンゾチアゾリル、３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、
２−メトキシベンゾチアゾリル、３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、２−オ
キソベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾチアゾリ
ル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３，４−ジメトキ
シキノリル、４−オキソピリジル、２−エトキシベンゾ
オキサゾリル、２−プロポキシベンゾイミダゾリル、２
−ブトキシベンゾチアゾリル、６−ペンチルオキシカル
ボスチリル、７−ヘキシルオキシカルボスチリル、４−
メトキシピラゾリル、２−メトキシピリジル、４−メト
キシ−２−オキソピリジル、２−エトキシピロリル、５
−メトキシインドリル、５−エトキシ−１Ｈ−インダニ
ル、６−メトキシベンゾイミダゾリル、６，７，８−ト
リメトキシキノリル、３−メトキシフリル、２−メトキ
シチエニル、２−オキソインドリル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基又はオキソ基が１〜３
個置換した前記複素環基を例示できる。
【００２２】 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群
より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する５〜１０員環
の単環又は二項環の飽和又は不飽和の複素環置換低級ア
ルキル基としては、例えばピロリジニルメチル、２−ピ
ペリジニルエチル、３−ピペラジニルプロピル、４−モ
ルホリノブチル、（３−ピリジル）メチル、（２−チエ
ニル）メチル、５−（６−キノリル）ペンチル、６−
（１，４−ジヒドロ−２−キノリル）ヘキシル、（２−
ベンゾチアゾリル）メチル、２−（３−ピラジル）エチ
ル、１−（２−ピリミジル）エチル、３−（３−ピリダ
ジル）プロピル、４−（２−ピロリル）ブチル、５−
（３−カルボスチリル）ペンチル、６−（３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル−６−イル）ヘキシル、（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリル−８−イル）メチル、
（３−インドリル）メチル、２−（３−インドリル）エ
チル、（４−イソインドリル）メチル、２−（３−イン
ドリニル）エチル、（２−ベンゾイミダゾリル）メチ
ル、３−（５−ベンゾオキサゾリル）プロピル、４−
（４−イミダゾリジニル）ブチル、５−（１−イソキノ
リル）ペンチル、６−（７−キナゾリジニル）ヘキシ
ル、（８−キノキサリニル）メチル、１−（４−シンノ
リニル）エチル、３−（５−フタラジニル）プロピル、
４−（６−クロマニル）ブチル、５−（４−イソインド
リニル）ペンチル、６−（７−イソクロマニル）ヘキシ
ル、（３−ピラゾリル）メチル、２−（２−イミダゾリ
ル）エチル、３−（３−ピラゾリジニル）プロピル、４
−（６−ベンゾフリル）ブチル、５−（５−ベンゾチエ
ニル）ペンチル、〔６−（４Ｈ−クロメニル）〕メチ
ル、（５−１Ｈ−インダゾリル）メチル、チエニルメチ
ル、１−（５−イソインドリニル）エチル、３−（２−
イミダゾリニル）プロピル、４−（２−ピロリニル）ブ
チル、（２−フリル）メチル、５−（４−オキサゾリ
ル）ペンチル、６−（３−イソオキサゾリル）ヘキシ
ル、（２−チアゾリル）メチル、２−（３−イソチアゾ
リル）エチル、（２−ピラニル）メチル、３−（３−ピ
ラゾリジニル）プロピル、４−（２−ピラゾリニル）ブ
チル、５−（２−キヌクリジニル）ペンチル、（６−
１，４−ベンゾオキサジニル）メチル、（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メ
チル、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−２−イル）メチル、１，４−ベンゾチアジン−５
−イル）メチル、（１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリニル−６−イル）メチル、（１，３−ジチア−
２，４−ジヒドロナフタレン−６−イル）メチル、
（１，４−ジチアナフタレン−７−イル）メチル基等の
アルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基である前記複素環置換アルキル基を例示できる。
【００２３】オキソ基もしくは低級アルコキシカルボニ
ル基が置換した前記複素環又は／及び低級アルキル部分
に置換基としてカルボキシル基、ベンゾチアゾリルアミ
ノカルボニル基もしくは低級アルコキシカルボニル基が
置換した前記複素環置換アルキル基としては、例えば２
−（２−オキソインドール−３−イル）エチル、１−
（１−メトキシカルボニル−３−インドリル）エチル、
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリ
ル）メチル、２−（１−エトキシカルボニル−３−イン
ドリル）エチル、（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リル−２−イル）メチル、２−（１−オキソ−２−ピリ
ジル）エチル、１−（２−オキソ−４−ピリジル）エチ
ル、３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−５−イル）プロピル、４−（３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジン−６−イル）ブチル、５−（２−オキソ−４−ベ
ンゾイミダゾリル）ペンチル、６−（２−オキソ−６−
ベンゾチアゾリル）ヘキシル、（２−オキソ−５−ベン
ゾオキサゾリル）メチル、２−（４−オキソ−２−ピリ
ジル）エチル、（２−オキソ−３−ピリジル）メチル、
１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチ
ル、１−エトキシカルボニル−１−（３−インドリル）
メチル、１−〔（２−ベンゾチアゾリル）アミノカルボ
ニル〕−１−（３−インドリル）メチル、１−カルボキ
シル−２−（３−インドリル）エチル、１−カルボキシ
ル−１−（３−インドリル）メチル基等のオキソ基もし
くは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボ
ニル基が置換した前記複素環又は／及びアルキル部分に
置換基としてカルボキシル基、ベンゾチアゾリルアミノ
カルボニル基もしくは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシカルボニル基が置換したアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である前記複
素環置換アルキル基を例示できる。
【００２４】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−
ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチ
ル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニル
プロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を例示で
きる。
【００２５】インドリル低級アルキル基としては、（３
−インドリル）メチル、２−（２−インドリル）エチ
ル、１−（４−インドリル）エチル、３−（５−インド
リル）プロピル、４−（６−インドリル）ブチル、１，
１−ジメチル−２−（７−インドリル）エチル、５−
（２−インドリル）ペンチル、６−（３−インドリル）
ヘキシル、２−メチル−３−（３−インドリル）プロピ
ル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であるインドリルアルキル基を例示でき
る。
【００２６】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を例示できる。
【００２７】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェノキシ低級アルキ
ル基としては、例えばフェノキシメチル、２−フェノキ
シエチル、１−フェノキシエチル、３−フェノキシプロ
ピル、４−フェノキシブチル、１，１−ジメチル−２−
フェノキシエチル、５−フェノキシペンチル、６−フェ
ノキシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピ
ル、２−（４−メトキシフェノキシ）エチル、１−（３
−メトキシフェノキシ）エチル、２−メトキシベンジル
オキシ、３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル、４
−（３−エトキシフェノキシ）ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−（４−エトキシフェノキシ）エチル、５−（４
−イソプロポキシフェノキシ）ペンチル、６−（４−ヘ
キシルオキシフェノキシ）ヘキシル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシ、３，４，５−トリメトキシベンジル
オキシ、２，５−ジメトキシベンジルオキシ基等のアル
キル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であり、且つフェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェ
ノキシアルキル基を挙げることができる。
【００２８】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００２９】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基が挙げられる。
【００３０】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるベンゾイル基としては、例えばベンゾイル、
２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４
−メトキシベンゾイル、２−エトキシベンゾイル、３−
エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、３−イ
ソプロポキシベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイ
ル、３，４−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメトキ
シベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、
２−ヒドロキシベンゾイル、３−ヒドロキシベンゾイ
ル、４−ヒドロキシベンゾイル、２，３−ジヒドロキシ
ベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、３，５
−ジヒドロキシベンゾイル、３，４，５−トリヒドロキ
シベンゾイル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及び水酸基なる群よ
り選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイル基
を例示できる。
【００３１】フェニル環上に置換基として低級アルキレ
ンジオキシ基を有するベンゾイル基としては、３，４−
メチレンジオキシベンゾイル、２，３−メチレンジオキ
シベンゾイル、２，３−エチレンジオキシベンゾイル、
３，４−トリメチレンジオキシベンゾイル、３，４−テ
トラメチレンジオキシベンゾイル基等のフェニル環上に
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状アルキレンジオキシ基
を有するベンゾイル基を例示できる。
【００３２】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及びハロゲン原子なる群から選ばれた基を１〜３個
有することのあるフェニル低級アルキル基としては、前
記フェニル低級アルキル基に加えて、２−（３−メトキ
シフェニル）エチル、１−（４−メトキシフェニル）エ
チル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、
３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−（３−エ
トキシフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４
−エトキシフェニル）エチル、５−（４−イソプロポキ
シフェニル）ペンチル、６−（４−ヘキシルオキシフェ
ニル）ヘキシル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４
−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベン
ジル、２−クロロベンジル、２−（３−クロロフェニ
ル）エチル、１−（４−クロロフェニル）エチル、３−
（２−フルオロフェニル）プロピル、４−（３−フルオ
ロフェニル）ブチル、５−（４−フルオロフェニル）ペ
ンチル、１，１−ジメチル−２−（２−ブロモフェニ
ル）エチル、６−（３−ブロモフェニル）ヘキシル、４
−ブロモベンジル、２−（２−ヨードフェニル）エチ
ル、１−（３−ヨードフェニル）エチル、３−（４−ヨ
ードフェニル）プロピル、３，４−ジクロロベンジル、
３，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジ
ル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベン
ジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジブロモ
ベンジル、３，４，５−トリクロロベンジル、２−メト
キシ−３−クロロベンジル基等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、且つフ
ェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基及びハロゲン原子なる群から選ばれた基を１〜３個
有することのあるフェニルアルキル基を例示できる。
【００３３】フェニル環上に置換基として水酸基及び低
級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基として
は、例えばシンナモイル、４−フェニル−３−ブテノイ
ル、４−フェニル−２−ブテノイル、５−フェニル−４
−ペンテノイル、５−フェニル−３−ペンテノイル、５
−フェニル−２−ペンテノイル、６−フェニル−５−ヘ
キセノイル、６−フェニル−４−ヘキセノイル、６−フ
ェニル−３−ヘキセノイル、６−フェニル−２−ヘキセ
ノイル、２−メチル−４−フェニル−３−ブテニル、２
−メチル−シンナモイル、１−メチル−シンナモイル、
２−，３−もしくは４−メトキシシンナモイル、４−エ
トキシフェニル−３−ブテノイル、４−（３−プロポキ
シフェニル）−２−ブテノイル、５−（４−ブトキシフ
ェニル）−４−ペンテノイル、６−（２−ペンチルオキ
シフェニル）−５−ヘキセノイル、２−メチル−（３−
ヘキシルオキシ）シンナモイル、１−メチル−（３−ヒ
ドロキシ）シンナモイル、２−，３−もしくは４−ヒド
ロキシシンナモイル、３，５−ジヒドロキシシンナモイ
ル、２，６−ジヒドロキシシンナモイル、３，４，５−
トリヒドロキシシンナモイル、４−ヒドロキシフェニル
−３−ブテノイル、５−（２−ヒドロキシフェニル）−
４−ペンテノイル、６−（３−ヒドロキシフェニル）−
５−ヘキセノイル、３，４−ジメトキシシンナモイル、
３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３−メトキシ
−４−ヒドロキシシンナモイル基等のフェニル環上に置
換基として水酸基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有するこ
とのあるフェニル基を有する炭素数３〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルケニルカルボニル基を例示できる。
【００３４】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキル基及び
水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、ジ
フェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、２−（３
−メトキシフェニル）エチル、１−（４−メトキシフェ
ニル）エチル、２−メトキシベンジル、３−（２−エト
キシフェニル）プロピル、４−（３−エトキシフェニ
ル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４−エトキシフ
ェニル）エチル、５−（４−イソプロポキシフェニル）
ペンチル、６−（４−ヘキシルオキシフェニル）ヘキシ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリメ
トキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，４
−ジエトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、
２，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベン
ジル、４−ベンジルオキシベンジル、２−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）エチル、１−（２−ベンジルオキシ
フェニル）エチル、３−〔２−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル〕プロピル、４−〔３−（３−フェニルプ
ロポキシ）フェニル〕ブチル、１，１−ジメチル−２−
〔４−（４−フェニルブトキシ）フェニル〕エチル、５
−〔２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル〕ペ
ンチル、６−〔３−（６−フェニルヘキシルオキシ）フ
ェニル〕ヘキシル、２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル、２−〔３−（２−フェニ
ルエトキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル、４−
ヒドロキシ−４−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）ブチル、２−ヒドロキシベンジル、２−（３−ヒド
ロキシフェニル）エチル、１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル、４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル、５−（２
−ヒドロキシフェニル）ペンチル、６−（３−ヒドロキ
シフェニル）ヘキシル、３，４−ジヒドロキシベンジ
ル、３，４，５−トリヒドロキシベンジル、２−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル、４−ヒ
ドロキシ−４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ブチ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ベンジルオキシベンジ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル、
３，５−ジｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシベンジ
ル、２−メチルベンジル、２−（３−メチルフェニル）
エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、３−（２
−エチルフェニル）プロピル、４−（３−エチルフェニ
ル）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４−エチルフェ
ニル）エチル、５−（４−イソプロピルフェニル）ペン
チル、６−（４−ヘキシルフェニル）ヘキシル、３，４
−ジメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル
基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であり、且つフェニル環上に炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、アルコキシ部分の炭
素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフ
ェニルアルコキシ基、水酸基及び炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基なる群より選ばれた基を１〜３個
有することのあるフェニルアルキル基を挙げることがで
きる。
【００３５】上記一般式（１）で表わされる本発明の化
合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい
一例を挙げれば例えば下記に示す方法により製造され
る。
【００３６】〔反応式−１〕
【００３７】
【化３】
【００３８】〔式中Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前
記に同じ。Ｒ2aは基−ＣＯＮＲ4 Ｒ5 （Ｒ4 及びＲ5 は
前記に同じ）を示す。〕 化合物（２）と化合物（３）との反応は、通常のアミド
結合生成反応に従って実施される。アミド結成生成反応
は、公知の各種方法、例えば（イ）混合酸無水物法、例
えばカルボン酸（２）にハロカルボン酸アルキルエステ
ルを反応させて混合酸無水物とし、これにアミン（３）
を反応させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカル
ボン酸（２）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステル等の活性エステルとし、これにア
ミン（３）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド
法；即ちカルボン酸（２）にアミン（３）をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の
活性剤の存在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方
法、例えばカルボン酸（２）を無水酢酸等の脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これにアミン（３）を反応
させる方法、カルボン酸（２）と低級アルコールとのエ
ステルにアミン（３）を高圧高温下に反応させる方法、
カルボン酸（２）の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハ
ライドにアミン（３）を反応させる方法等により実施す
ることができる。またカルボン酸（２）をトリフェニル
ホスフィンやジエチルクロロホスファート等のリン化合
物で活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法、
更にカルボン酸（２）をホスゲン又はクロロ蟻酸トリク
ロロメチルエステル等によりＮ−カルボキシアミノ酸無
水物とした後、これとアミン（３）とを反応させる方法
等によることもできる。また更にカルボン酸（２）をト
リメチルシリルエトキシアセチレン等のアセチレン化合
物で活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法等
によることもできる。
【００３９】上記（イ）に示す混合酸無水物法におい
て、使用される混合酸無水物は通常のショッテン−バウ
マン反応により得られ、これを通常単離することなくア
ミン（３）と反応させることにより、一般式（１ａ）の
化合物が製造される。ショッテン−バウマン反応は塩基
性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合
物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合物
が用いられ、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基等を例示できる。該反応は、約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃において約５分〜１０時間、
好ましくは５分〜２時間程度で行なわれる。得られた混
合酸無水物とアミン（３）との反応は、約−２０〜１５
０℃、好ましくは１０〜５０℃において約５分〜１０時
間、好ましくは約５分〜５時間程度を要して行なわれ
る。また上記混合酸無水物は、一般にこの種混合酸無水
物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、１，１，
３，３−テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒もし
くは混合溶媒中又は非存在下で行なわれる。尚、上記混
合酸無水物の製造において使用されるハロカルボン酸ア
ルキルエステルとしては、クロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロ
ロ蟻酸イソブチル等を例示できる。ハロカルボン酸アル
キルエステルは通常アミン（３）に対し少なくとも等モ
ル量、好ましくは約１〜１．５倍モル量用いられる。ま
たカルボン酸（２）の使用量は、通常アミン（３）に対
して少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．５倍モ
ルとするのが好ましい。
【００４０】上記（ロ）に示す活性エステル法は、例え
ばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基
性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。また該反
応の反応系内にはジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３´−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤を添
加してもよい。ここで塩基性化合物としては、前記ショ
ッテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物をいず
れも使用可能であり、それらに加えて酢酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、酢酸カリウム、
安息香酸リチウム、酢酸セシウム等のカルボン酸アルカ
リ金属塩、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のハロゲ
ン化アルカリ金属塩等をも使用可能である。また溶媒と
しては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反
応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃で、５
〜３０時間で終了する。アミン（３）とＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステルとの使用割合は、化合物（２）
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２
倍モルとするのが望ましい。
【００４１】またアミン（３）とカルボン酸（２）と
を、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン
−２，２´−ジピリジルジスルフィド、ジエチルクロロ
ホスファート、ジフェニルホスフィニルクロリド、フェ
ニル Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、シアノ
リン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロリド等のリン化合物の縮合剤
の存在下に反応させることによっても、化合物（１ａ）
を得ることができる。ここで使用される塩基性化合物と
しては、公知のものを広く使用でき、例えば前記ショッ
テンーバウマン反応に用いられる塩基性化合物の他に水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができ
る。溶媒としては、前記混合酸無水物法に用いられる溶
媒の他、例えばピリジン、アセトン、アセトニトリル等
又は上記溶媒の二種以上の混合溶媒等を挙げることがで
きる。
【００４２】該反応は、通常−２０〜１５０℃程度、好
ましくは０〜１００℃付近にて行なわわれ、一般に５分
〜３０時間にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン酸
（２）の使用量は、アミン（３）に対して、それぞれ少
なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度
とするのがよい。
【００４３】またアミン（３）とカルボン酸（２）とを
縮合剤の存在下に反応させることによっても化合物（１
ａ）を得ることができる。該反応は、適当な溶媒中、触
媒の存在下又は非存在下に行なわれる。ここで使用され
る溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等を例示できる。
使用される触媒としては、ジメチルアミノピリジン、４
−ピペリジノピリジン等の有機塩基、ピリジニウムトシ
ラート等の塩、カンファースルホン酸、酸化水銀等を例
示できる。縮合剤としては、例えばトリメチルシリルエ
トキシアセチレン等のアセチレン化合物が挙げられる。
縮合剤は、アミン（３）に対して通常等モル〜１０倍モ
ル量、好ましくは２〜６倍モル量用いるのがよい。また
カルボン酸（２）は、アミン（３）に対して通常少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度用い
るのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好まし
くは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般には１〜１
０時間程度にて反応は終了する。
【００４４】上記（ニ）に示す、カルボン酸ハライドに
アミン（３）を反応させる方法を採用する場合、該反応
は脱ハロゲン化水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれ
る。この脱ハロゲン化水素剤としては通常の塩基性化合
物が用いられる。塩基性化合物としては公知のものを広
く使用でき、例えばショッテン−バウマン反応に用いら
れる塩基性化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げる
ことができる。溶媒としては前記混合酸無水物法に用い
られる溶媒の他、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノー
ル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコー
ル類、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等は上記溶
媒の二つ以上の混合溶媒等を挙げることができる。アミ
ン（３）とカルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定
されず広範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５
倍モル量程度用いるのがよい。該反応は、通常−２０〜
１８０℃程度、好ましくは約０〜１５０℃で行なわれ、
一般に約５分〜３０時間で反応は完結する。
【００４５】上記においてカルボン酸ハライドは、例え
ばカルボン酸（２）とハロゲン化剤と無溶媒下又は溶媒
の存在下に反応させることにより製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲ
ン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変
える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リン等が例示される。カルボン酸（２）とハロゲ
ン化剤との使用割合は特に限定されず適宜選択される
が、無溶媒下で反応を行なう場合には、通常前者に対し
て、後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合に
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、
好ましくは２〜４倍モル量を用いる。その反応温度（及
び反応時間）も特に限定されないが、通常室温〜１００
℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて、３０分間〜６時
間程度で行なわれる。
【００４６】出発原料である化合物（２）は、例えば以
下の反応式にて製造されることができる。
【００４７】〔反応式−２〕
【００４８】
【化４】
【００４９】〔式中Ｒ及びＲ3 は前記に同じ。Ｒ6 及び
Ｒ7 はそれぞれ低級アルキル基を示す。Ｒ8 は水酸基、
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基よりな
る群から選ばれた基を有することのあるフェニル低級ア
ルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、低級アル
キル基及びフェニル基からなる群から選ばれた基を１〜
３個有するシリルオキシ基又は低級アルコキシ置換低級
アルコキシ基を示す。Ｒ9 は低級アルキル基を示す。〕 ここでフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基
よりなる群から選ばれた基を有することのあるフェニル
低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、２−フェ
ニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプ
ロポキシ、４−フェニルブトキシ、１，１−ジメチル−
２−フェニルエトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、
６−フェニルヘキシルオキシ、２−メチル−３−フェニ
ルプロポキシ、２−クロロベンジルオキシ、２−（３−
クロロフェニル）エトキシ、１−（４−クロロフェニ
ル）エトキシ、３−（２−フルオロフェニル）プロポキ
シ、４−（３−フルオロフェニル）ブトキシ、１，１−
ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エトキシ、５
−（２−ブロモフェニル）ペンチルオキシ、６−（３−
ブロモフェニル）ヘキシルオキシ、２−メチル−３−
（４−ブロモフェニル）プロポキシ、３−ヨードベンジ
ルオキシ、２−（４−ヨードフェニル）エトキシ、１−
（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ、２−（３，４
−ジクロロフェニル）エトキシ、３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）プロポキシ、４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブトキシ、１，１−ジメチル−２−（３，４−ジ
フルオロフェニル）エトキシ、５−（３，５−ジブロモ
フェニル）ペンチルオキシ、６−（３，４，５−トリク
ロロフェニル）ヘキシルオキシ、４−メチルベンジルオ
キシ、２−（２−メチルフェニル）エトキシ、１−（３
−メチルフェニル）エトキシ、３−（３−エチルフェニ
ル）プロポキシ、４−（２−エチルフェニル）ブトキ
シ、５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ、６−
（３−イソプロピルフェニル）ヘキシルオキシ、２−メ
チル−３−（４−ヘキシルフェニル）プロポキシ、２−
（３，４−ジメチルフェニル）エトキシ、２−（２，５
−ジメチルフェニル）エトキシ、２−（３，４，５−ト
リメチルフェニル）エトキシ、４−メトキシベンジルオ
キシ、３，４−ジメトキシベンジルオキシ、３，４，５
−トリメトキシベンジルオキシ、１−（３−メトキシフ
ェニル）エトキシ、２−（２−メトキシフェニル）エト
キシ、３−（２−エトキシフェニル）プロポキシ、４−
（４−エトキシフェニル）ブトキシ、５−（３−エトキ
シフェニル）ペンチルオキシ、６−（４−イソプロポキ
シフェニル）ヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−
（４−ヘキシルオキシフェニル）エトキシ、２−メチル
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ、２−
（３，４−ジエトキシフェニル）エトキシ、２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）エトキシ、１−（２，
５−ジメトキシフェニル）エトキシ、（２−クロロ−４
−メトキシ）ベンジルオキシ、２−アミノベンジルオキ
シ、１−（３−アミノフェニル）エトキシ、１−（４−
アミノフェニル）プロポキシ、１−（２，３−ジアミノ
フェニル）ブトキシ、１−（２，３，４−トリアミノフ
ェニル）ペンチルオキシ、１−（２，４−ジアミノフェ
ニル）ヘキシルオキシ、２−ニトロベンジルオキシ、１
−（３−ニトロフェニル）エトキシ、１−（４−ニトロ
フェニル）プロポキシ、１−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ブトキシ、１−（２，４，６−トリニトロフェニ
ル）ペンチルオキシ、１−（２−クロロ−４−ニトロフ
ェニル）ヘキシルオキシ、（３−メチル−４−アミノ）
ベンジルオキシ、トリチルオキシ、ジフェニルメトキシ
基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ニトロ基、ア
ミノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるア
ルコキシ部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基であり、該フェニル基が１〜３個置換したフェニ
ルアルコキシ基を例示できる。これらの中では特にベン
ジルオキシ、１−フェニルエトキシ、１−（４−クロロ
フェニル）エトキシ、１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エトキシ、１−（３−メチルフェニル）エトキシ、
１−（３−メトキシフェニル）エトキシ、１−（２，５
−ジメトキシフェニル）エトキシ、トリチルオキシ、ジ
フェニルメトキシ基等のアルキル部分の１位に上記置換
又は未置換のフェニル基が１〜３個置換したフェニル低
級アルコキシ基が好ましい。
【００５０】低級アルキル基及びフェニル基なる群より
選ばれた基を１〜３個有するシリルオキシ基としては、
トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ト
リプロピルシリルオキシ、トリブチルシリルオキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ、トリペンチルシリルオキ
シ、トリヘキシルシリルオキシ、ジメチルエチルシリル
オキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基及びフェニル基なる群より選ばれた基を１〜３個有す
るトリアルキルシリルオキシ基を例示できる。
【００５１】低級アルコキシ置換低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシメトキシ、２−メトキシエトキ
シ、１−エトキシエトキシ、３−プロポキシプロポキ
シ、４−ブトキシブトキシ、５−ペンチルオキシペンチ
ルオキシ、６−ヘキシルオキシヘキシルオキシ、１，１
−ジメチル−２−メトキシエトキシ、２−メチル−３−
メトキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシ置
換アルコキシ基を例示できる。この中で特にメトキシメ
トキシ、１−エトキシエトキシ基等の１−低級アルコキ
シ置換低級アルコキシ基が好ましい。
【００５２】化合物（４）と化合物（５）との反応は、
前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）の
反応と同様の条件下で行なわれる。
【００５３】化合物（６）を化合物（７）に導く反応
は、通常の加水分解反応に従い行なわれる。この加水分
解反応は、より具体的には例えば硫酸、塩酸、硝酸等の
鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下
に、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合
物の存在下に、水、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又
はそれらの混合溶媒中にて行なうことができる。該反応
は通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付
近にて進行し、一般に０．５〜１５時間程度にて終了す
る。
【００５４】化合物（７）を化合物（７ａ）に導く反応
は、Ｒ8 が置換もしくは無置換フェニル低級アルコキシ
基である場合には、化合物（７）を還元することにより
行なわれる。この還元反応は、例えば適当な溶媒中触媒
の存在下、接触水素添加することにより行なうことがで
きる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が
挙げられる。また使用される触媒としては、例えばパラ
ジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸
化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられ
る。触媒の使用量は、化合物（７）に対して一般に０．
０２〜１倍量程度とするのがよい。反応温度は、通常−
２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素
圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に
０．５〜２０時間程度で終了する。
【００５５】またＲ8 がテトラヒドロピラニルオキシ基
又は低級アルキル基及びフェニル基からなる群から選ば
れた基を１〜３個有するシリルオキシ基である場合、化
合物（７）を化合物（７ａ）に導く反応は、化合物
（７）を加水分解することにより行なわれる。この加水
分解は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、酸の存在下で行
なわれる。溶媒としては、反応に影響を与えないものを
いずれも使用でき、例えば水、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ
ル類、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、これらの混合溶媒等を挙
げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳
香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。酸
の使用量は、特に制限されず広い範囲から適宜選択でき
るが、通常化合物（７）に対して等モル〜大過剰量、好
ましくは１０〜２０倍モル程度とするのがよい。該反応
は、通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃
程度にて好適に進行し、通常０．５〜１５時間程度で反
応は終了する。またＲ8 が低級アルキル基及びフェニル
基からなる群から選ばれた基を１〜３個有するシリルオ
キシ基の場合は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド、弗化水素、弗化セシウム等の弗素化合物を用い
て、反応を行なってもよい。
【００５６】またＲ8 が低級アルコキシ低級アルコキシ
基である場合、化合物（７）を化合物（７ａ）に導く反
応は、化合物（７）を、臭化水素酸、塩酸等の鉱酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等の溶媒との混合物中で
０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃の温度条件下
で処理するか、又は加水分解することにより行なわれ
る。後者の加水分解は、適当な溶媒中酸の存在下に行な
われる。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒
等を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、三
弗化硼素、塩化アルミニウム、三臭化硼素等のルイス
酸、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化物、上記ル
イス酸と沃化物の混合物等を挙げることができる。該反
応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃に
て好適に進行し、一般に０．５〜１５時間程度で終了す
る。
【００５７】化合物（７ａ）を化合物（８）に導く反応
は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物
（３）の反応と同じ条件が採用できる。
【００５８】化合物（８）を化合物（９）に導く反応
は、適当な溶媒中、触媒の存在下又は非存在下に、上記
で生成する化合物とアルキル化剤とを反応させることに
より行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、プロピルアルコール等の低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類や之等の混合溶媒を
例示できる。また使用される触媒としては、三臭化硼
素、三弗化硼素−ジエチルエーテル等のルイス酸等を例
示できる。アルキル化剤は、ジアゾメタンを用いる場合
には原料化合物に対して通常１〜２倍当量程度用いられ
るのがよく、他のアルキル化剤は原料化合物に対して少
なくとも等モル量、好ましくは等モル量〜３倍モル量程
度用いるのがよい。ここでアルキル化剤としては、ジア
ゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ヨウ化メチ
ル等のハロゲン化アルキル類、ＦＳＯ3 ＣＨ3 、ＣＦ3
ＳＯ3 ＣＨ3 、（ＣＨ3 ）2 ＳＯ4 等の低級アルキルス
ルホン酸エステル類、（ＣＨ3 ）3 Ｏ+ ＢＦ4 - 、（Ｃ
2 Ｈ5 ）3 Ｏ+ ＢＦ4 - 等の低級アルキルオキソニウム
ハロゲン化キレート塩類、（Ｃ2 Ｈ5 Ｏ）3 Ｏ+ ＢＦ4
- 等の低級アルコキシオキソニウムハロゲン化キレート
塩類等を挙げることができる。該反応は、通常−３０〜
１００℃程度、好ましくは−２０〜７０℃付近にて行な
われ、一般に０．５〜２０時間程度で該反応は完結す
る。化合物（８）は、ＤＢＵ、ＰＢＮ、ジイソプロピル
エチルアミン等の有機アミン、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属塩等と塩を形成することで、化合物
（８）の純度及び安定性が増し、次の反応に供するのに
有利である。
【００５９】Ｒが水素原子を示す化合物（８）の場合、
該化合物（８）を化合物（９）に導く反応の条件下でピ
ラジン環の１位も同時にアルキル化された化合物（Ｒが
低級アルキル基を示す化合物（９））が得られることが
あるが、このものは容易に分離可能である。
【００６０】化合物（９）の加水分解反応は、前記化合
物（６）の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。
【００６１】〔反応式−３〕
【００６２】
【化５】
【００６３】〔式中、Ｒ、Ｒ3 、Ｒ6 、及びＲ8 は前記
に同じ。Ｒ10は、低級アルカノイル基を示す。Ｒ11は低
級アルキル基を示す。〕 ここで低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。
【００６４】化合物（１０）と化合物（５）の反応は、
前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）の
反応と同様の条件下に行なわれる。
【００６５】化合物（１１）を化合物（１２）に導く反
応は、溶媒中又は無溶媒下、酸の存在下に行なわれる。
溶媒としては、カルボン酸（３）の酸ハライドとアミン
（２）の反応に用いられるのと同様のものが使用でき
る。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸の鉱
酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スル
ホン酸、三弗化ホウ素・ジメチルエーテル等の有機酸等
を挙げることができる。反応は、通常０〜１５０℃程
度、好ましくは室温〜１００℃程度の温度下で行なわ
れ、通常１時間〜１０日間程度で終了する。尚、該反応
の系内にはトリメチルシリルクロリド等のアルキルシリ
ルハロゲン化物を添加することもできる。
【００６６】化合物（１２）の加水分解反応は前記反応
式−２における化合物（９）の加水分解反応と同様の条
件下に行なわれる。
【００６７】上記で得られる化合物（２）及びその低級
アルキルエステルは、本発明の化合物（１）を合成する
ための中間体として有用であるばかりでなく、それ自体
例えばモルモットマクロファージから刺激によって放出
されるスーパーオキサイド（Ｏ2 - ）に対する阻害効
果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を有しており、上
記スーパーオキサイドラジカルの関与する疾患や症例、
例えばリウマチ等の自己免疫疾患、動脈硬化症、虚血性
心疾患、虚血性脳障害、肝不全、腎不全等に対する予防
及び治療剤として、また腎炎の予防及び治療剤として各
種臨床分野で有用である。
【００６８】〔反応式−４〕
【００６９】
【化６】
【００７０】〔式中、Ｒ、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は
前記に同じ。Ｒ14は、フェニル環上に置換基として低級
アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基及び水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有する
ことのあるフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ15は、低
級アルキル基及びフェニル基なる群から選ばれた基を１
〜３個有するシリル基を示す。〕 化合物（１３）と化合物（５）の反応は、前記反応式−
２における化合物（４）と化合物（５）の反応と同様の
条件下に行なわれる。
【００７１】化合物（１４）を化合物（１５）に導く反
応は、前記反応式−２における化合物（６）を化合物
（７）に導く反応と同様の条件下に行なわれる。
【００７２】化合物（１５）を化合物（１６）に導く反
応は、前記反応式−２における化合物（７ａ）を化合物
（８）に導く方法と同様の条件下に行なわれる。
【００７３】（１６）を化合物（１ｂ）に導く反応は、
前記反応式−２における化合物（８）を化合物（９）に
導く反応と同様の条件下に行なわれる。
【００７４】Ｒが水素原子を示す化合物（１６）をまず
シリル化し、次いで生成する化合物をアルキル化するこ
とにより化合物（１７）に誘導することができる。
【００７５】化合物（１６）のシリル化は、例えばｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のアルキルシリ
ルハライド類、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフ
ルオロメチルスルホネート等のアルキルシリルスルホネ
ート類等のシリル化合物と適当な溶媒中で、塩基性化合
物の存在下に反応させることにより実施することができ
る。ここで用いられる塩基性化合物としては、例えばイ
ミダゾール、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＢＵ、ＤＢＮ等の有機塩基を例示できる。また溶媒と
しては例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等を例示できる。反応は、通常０〜１００℃、
好ましくは０〜７０℃付近にて、１〜１０時間程度で終
了する。シリル化剤の使用量としては、通常出発原料に
対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モ
ル量程度が採用できる。
【００７６】次いで行なわれるアルキル化は、適当な溶
媒中、触媒の存在下又は非存在下に、上記で生成する化
合物とアルキル化剤とを反応させることにより行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類等や之等の混合溶媒を例示でき
る。また使用される触媒としては、三臭化硼素、三弗化
硼素−ジエチルエーテル等のルイス酸等を例示できる。
アルキル化剤は、ジアゾメタンを用いるときは原料化合
物に対して通常大過剰量、好ましくは１０〜２０倍当量
程度用いられるのがよい。他のアルキル化剤は原料化合
物に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル量〜
３倍モル量程度用いるのがよい。ここでアルキル化剤と
しては、ジアゾメタン、ジアゾエタン、トリメチルシリ
ルジアゾメタン、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル
類、ＦＳＯ3 ＣＨ3 、ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 、（ＣＨ3 ）
2 ＳＯ4 等の低級アルキルスルホン酸エステル類、（Ｃ
Ｈ3 ）3 Ｏ+ ＢＦ4 - 、（Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｏ+ ＢＦ4 - 等
の低級アルキルオキソニウムハロゲン化キレート塩類、
（Ｃ2 Ｈ5 Ｏ）3 Ｏ+ ＢＦ4 - 等の低級アルコキシオキ
ソニウムハロゲン化キレート塩類等を挙げることができ
る。該反応は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは
−２０〜７０℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜２０
時間程度で該反応は完結する。
【００７７】化合物（１７）を化合物（１ｃ）に導く反
応は、化合物（１７）を脱シリル化することにより行な
われる。該脱シリル化反応は、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類等の
溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のテ
トラアルキルアンモニウムハライド類、フッ化水素酸、
フッ化カリウム、フッ化セシウム、ピリジニウムフッ化
水素酸等のフッ化物類、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢
酸等の有機酸、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の無機塩基等の脱シリル化剤の存在下、通
常−２０〜５０℃程度、好ましくは−２０℃〜室温付近
の温度条件下に、１０分〜５時間程度を要して実施する
ことができる。上記脱シリル化剤は、出発原料に対して
通常大過剰量使用することができる。
【００７８】〔反応式−５〕
【００７９】
【化７】
【００８０】〔式中、Ｒ、Ｒ3 、Ｒ8 及びＲ14は前記に
同じ。Ｒ16は、低級アルキル基を示す。〕 化合物（１５）を化合物（１８）に導く反応は、酸無水
物及び塩基性化合物の存在下，溶媒中又は無溶媒下に行
なわれる。酸無水物としては、例えば無水酢酸等の低級
アルカン酸無水物等を挙げることができる。塩基性化合
物及び溶媒としては、カルボン酸（２）の酸ハライドと
アミン（３）の反応で用いられるのと同様のものを使用
できる。また、塩基性化合物としては、上記塩基性化合
物の混合物も使用できる。酸無水物の使用量は、化合物
（１５）に対して通常１〜１５倍モル程度、好ましくは
１〜１０倍モル程度とすればよい。反応は、通常０〜１
５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度の温度下に
行なわれ、１〜２０時間程度で終了する。
【００８１】化合物（１８）を化合物（１９）に導く反
応は、前記反応式−２における化合物（７）を化合物
（７ａ）に導く反応と同様の条件下に行なわれる。
【００８２】化合物（１９）を化合物（１ｄ）に導く反
応は、前記反応式−３における化合物（１１）を化合物
（１２）に導く反応と同様の条件下に行なわれる。
【００８３】化合物（１）において、Ｒ4 が複素環の窒
素原子上に低級アルコキシカルボニル基が置換した窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ
原子を１〜２個有する５〜１０員環の単環又は二項環の
飽和又は不飽和の複素環置換低級アルキル基（該低級ア
ルキル基には置換基としてカルボキシル基、ベンゾチア
ゾリルアミノカルボニル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基が置換していてもよい。）の場合、これを加水分解
することにより、対応するＲ4 が複素環の窒素原子上の
低級アルコキシカルボニル基が水素原子に置き換った複
素環置換低級アルキル基である化合物（１）に導くこと
ができる。該加水分解は、適当な溶媒中又は無溶媒下
で、酸又は塩基性化合物の存在下に行なわれる。溶媒と
しては反応に影響を与えないものがいずれも使用でき、
例えば、水、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸等の
脂肪酸、ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒等を
挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸等の鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、
芳香族スルホン酸等の有機酸等を、塩基性化合物として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等や水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属
水酸化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト等のアルカリ金属アルコラート類等をそれぞれ挙げる
ことができる。酸又は塩基性化合物の使用量は特に限定
されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常出発原料
に対して等モル〜大過剰量、好ましくは１０〜２０倍モ
ル程度とすればよい。該反応は通常室温〜２００℃程
度、好ましくは室温〜１５０℃程度に好適に進行し、通
常５分〜７日程度で反応は終了する。
【００８４】化合物（１）において、Ｒ4 が低級アルキ
ル基上に低級アルコキシカルボニル基が置換した置換又
は無置換の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より
選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する５〜１０員環の単
環又は二項環の飽和又は不飽和の複素環置換低級アルキ
ル基の場合、これを加水分解することにより、対応する
Ｒ4 が低級アルキル基上にカルボキシル基が置換した複
素環低級アルキル基である化合物（１）に導くことがで
きる。該加水分解反応は、前記反応式−２における化合
物（６）の加水分解と同様の条件下に行なわれる。
【００８５】化合物（１）において、Ｒ4 が低級アルキ
ル基上にカルボキシル基が置換した置換又は無置換の窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテ
ロ原子を１〜２個有する５〜１０員環の単環又は二項環
の飽和又は不飽和の複素環置換低級アルキル基の場合、
これをベンゾチアゾリルアミンと反応式−１における化
合物（２）と化合物（３）の反応と同様の条件下に反応
させて、対応するＲ4 が低級アルキル基上にベンゾチア
ゾリルアミノカルボニル基が置換した複素環低級アルキ
ル基である化合物（１）に導くことができる。
【００８６】化合物（１）において、Ｒ4 及びＲ5 がこ
れらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子、酸素原子
もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合
してピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環が無
置換である化合物を一般式Ｒ12Ｘ（ここでＲ12は低級ア
ルコキシカルボニル基、ピリジル基、フェニル環上に置
換基として低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級
アルカノイル基なる群より選ばれる基を１〜３個有する
ことのあるフェニル基、又はフェニル環上に置換基とし
て低級アルコキシ基及びハロゲン原子なる群から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル
基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化
合物或いは一般式Ｒ13ＯＨ（ここでＲ13はピラジン環上
に置換基としてオキソ基及び低級アルキル基なる群から
選ばれた基を１〜４個有することのあるピラジニルカル
ボニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ
基及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有するこ
とのあるベンゾイル基、フェニル環上に置換基として低
級アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル基、又はフ
ェニル環上に置換基として水酸基及び低級アルコキシ基
なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル低級アルケニルカルボニル基を示す。）で表わされ
る化合物と反応させることにより、対応するＲ4 及びＲ
5 が互いに結合してピペラジン環を形成し、且つ該ピペ
ラジン環の４位に基Ｒ12又は基Ｒ13が置換した化合物
（１）に誘導する一般式（１）で表わされる本発明化合
物のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、酢酸、コハク
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機
酸を挙げることができる。
【００８７】また、一般式（１）で表わされる本発明化
合物のうち、酸性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる塩基性化合物を作用させることにより容易に塩とす
ることができる。該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができ
る。
【００８８】このようにして得られる各々の行程の目的
化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、
希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００８９】尚、本発明化合物には、光学異性体及び立
体異性体も包含される。
【００９０】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、この代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン糖の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知なるものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤とし
て調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且
つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこ
の分野において慣用されているものを全て使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を挙げることができる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。
【００９１】上記医薬製剤中に含まれる一般式（１）の
化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３
０重量％である。
【００９２】上記医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与
され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。
【００９３】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量
は１日当り体重１Ｋｇ当り約０．５〜３０ｍｇとするの
がよい。また、投与単位形態中に有効成分を約１０〜１
０００ｍｇ含有させるのがよい。
【００９４】
【実施例】以下に参考例、実施例、製剤例及び薬理試験
結果を掲げる。
【００９５】参考例１ ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペ
ンタノイル）アミノマロネートの合成 ジエチルアミノ マロネート・塩酸塩１７．５ｇのジク
ロロメタン１５０ｍｌ懸濁液に３０ｍｌの水及び炭酸水
素ナトリウム７．０ｇを加え２０分後、ジクロロメタン
層を分取して硫酸マグネシウム乾燥する。溶媒を減圧留
去して無色油状のジエチルアミノ マロネートを得る。
得られたジエチルアミノマロネート、α−ヒドロキシイ
ミノイソカプロン酸１０．０ｇ及びＮ−ヒドロキシサク
シンイミド８．７ｇのジオキサン２００ｍｌ溶液に、
Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５．７ｇ
を加え室温にて１６時間攪拌する。濾過後、濾液を留去
して得られた残渣に、酢酸エチルを加え、１０％塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して、２
９．１９ｇのジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−
４−メチルペンタノイル）アミノマロネートを得る。
【００９６】無色油状1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、４．３０（４Ｈ，ｍ）、５．２１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）。
【００９７】参考例１と同様に適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。
【００９８】ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−
２−フェニルアセチル）アミノマロネート 融点：９３−９５℃ 白色粉末状（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶）。
【００９９】ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−
３−フェニルプロピオニル）アミノマロネート 無色油状1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；１．２
７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．１３−７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１００】ジエチル Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−
３−（インドール−３−イル）プロピオニル〕アミノマ
ロネート 黄色油状1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；１．２
６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０
９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、７．
１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、
７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ
ｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０１】参考例２ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）アミノマロン酸モノエチルエステルの合成 ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペ
ンタノイル）アミノマロネート２９．１９ｇのエタノー
ル２００ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム２．８ｇの水２０
０ｍｌ溶液を加え、室温にて４時間攪拌後、反応液を１
０％塩酸にて中和し、続いて濃縮する。残渣に１０％塩
酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出、水、飽
和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶
媒を留去して、２３．０ｇのＮ−（２−ヒドロキシイミ
ノ−４−メチルペンタノイル）アミノマロン酸モノエチ
ルエステルを得る。
【０１０２】淡黄色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８
５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１０３】参考例２と同様に適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。
【０１０４】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−２−フェニ
ルアセチル）アミノマロン酸モノエチルエステル 融点：９５−９６℃ 無色プリズム状（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再
結晶）。
【０１０５】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−３−フェニ
ルプロピオニル）アミノマロン酸モノエチルエステル 融点：１３２−１３３℃ 白色粉末状。
【０１０６】Ｎ−〔２−ヒドロキシイミノ−３−（イン
ドール−３−イル）プロピオニル〕アミノマロン酸モノ
エチルエステル 融点：８２−８５℃ 白色粉末状1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，
ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１２．１４（１
Ｈ，ｓ）。
【０１０７】参考例３ ６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−３−イソブ
チル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シドの合成 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）アミノマロン酸モノエチルエステル２３．０ｇのジ
クロロメタン６００ｍｌ溶液に０℃にて、２，２´−ジ
ピリジルジスルフィド１５．２ｇを加え、更にトリフェ
ニルホスフィン１８．１ｇを加え、室温にて１．５時間
攪拌する。２．５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出、
酢酸エチルにて洗浄する。濃塩酸にて酸性とし、析出晶
を濾取して、９．２８ｇの６−エトキシカルボニル−５
−ヒドロキシ−３−イソブチル−１，２−ジヒドロピラ
ジン−２−オン ４−オキシドを得る。
【０１０８】黄色固体 融点：１５３−１５５℃。
【０１０９】参考例３と同様に適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。
【０１１０】６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−３−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 黄色粉末状1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、
７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−３−ベンジル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 融点：１４７−１４９℃ 黄色針状。
【０１１２】６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−３−（インドール−３−イル）メチル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 融点：１５４−１５５℃ 黄色粉末状1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，
ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１０．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１３】参考例４ ６−エトキシカルボニル−３−イソブチル−５−メトキ
シ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシ
ドの合成 ６−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ−３−イソブ
チル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド５．４５ｇのクロロホルム懸濁液に−１５℃で、ジ
アゾメタンのジエチルエーテル溶液のほぼ等量を徐々に
滴下する。３０分後、反応液に酢酸０．５ｍｌを加え、
室温にて３０分放置後、水洗、溶媒を留去して得られた
残渣にクロロホルム３０ｍｌを加え、熱時溶解し、これ
にジイソプロピルエーテル２００ｍｌを徐々に加えて、
結晶化する。析出晶を濾取する。この操作を二度繰り返
して、３．１０ｇの６−エトキシカルボニル−３−イソ
ブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２
−オン ４−オキシドを得る。
【０１１４】融点：１５３−１５５℃ 淡黄色固体。
【０１１５】参考例４と同様に適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。
【０１１６】６−エトキシカルボニル−３−フェニル−
５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 融点：１４７−１４９℃ 黄色粉末状（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結
晶）。
【０１１７】６−エトキシカルボニル−３−ベンジル−
５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 融点：１５０−１５２℃ 無色針状（ジエチルエーテルより再結晶）。
【０１１８】６−エトキシカルボニル−３−（インドー
ル−３−イル）メチル−５−メトキシ−１，２−ジヒド
ロピラジン−２−オン ４−オキシド 融点：１８６−１８８℃ 黄色針状（ジクロロメタンより再結晶）。
【０１１９】６−エトキシカルボニル−３−フェニル−
５−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロピラジン
−２−オン ４−オキシド 融点：１０６−１１０℃ 黄色針状（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶）。
【０１２０】参考例５ ３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラ
ジン−２−オン−６−カルボン酸 ４−オキシドの合成 ６−エトキシカルボニル−３−イソブチル−５−メトキ
シ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシ
ド９３２ｍｇのメタノール２１ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１０ｍｌ溶液を室温にて４時間攪拌後、１
０％塩酸で酸性とし、析出晶を濾取、このものをクロロ
ホルム−メタノールに溶解し、溶媒を留去して、８３０
ｍｇの３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒド
ロピラジン−２−オン−６−カルボン酸 ４−オキシド
を得る。
【０１２１】白色固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９８（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．８４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）。
【０１２２】参考例５と同様にして適当な出発原料を用
いて以下の化合物を得る。
【０１２３】１−メチル−３−フェニル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン−６−カルボン
酸 ４−オキシド 淡黄色粉末状1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ；３．５
３（３Ｈ，ｓ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、４．８２（１
Ｈ，ｂｒ）、７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．７
０−７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】参考例６ α−ヒドロキシイミノイソカプロン酸８．６２ｇ及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド７．１８ｇの乾燥ジオキサ
ン溶液１００ｍｌにＤＣＣ１２．２６ｇを加えて、室温
で２時間攪拌した。ＤＣＣを濾去し、濾液をメチル ２
−アミノプロピオニルアセテート塩酸塩８．９８ｇ及び
トリエチルアミン７．３ｍｌの乾燥ジオキサン懸濁液９
０ｍｌに加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製後、ｎ−ヘキサンで再
結晶して、１０．３９ｇの２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
イミノ−４−メチル）ペンタノイル〕アミノ−３−オキ
ソペンタン酸メチルエステルを得る。
【０１２５】無色板状晶 融点：７９−８１℃。
【０１２６】参考例７ ２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル）ペン
タノイル〕アミノ−３−オキソペンタン酸メチルエステ
ル５９．２ｇをトリフルオロ酢酸３００ｍｌに溶解し、
５０〜５５℃で２．５時間攪拌した。溶媒を３０℃で減
圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し
た。飽和食塩水で３回、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に
て精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、８．５ｇの５−エチル−３−イソブチル−６−メ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オ
ン ４−オキシドを得る。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製の際、３２．６ｇの２−〔Ｎ−（２−ヒ
ドロキシイミノ−４−メチル）ペンタノイル〕アミノ−
３−オキソペンタン酸メチルエステルも回収された。
【０１２７】無色針状 ｍｐ １４３−１４６℃。
【０１２８】参考例８ ５−エチル−３−イソブチル−６−メトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
７．９９ｇのメタノール１２０ｍｌ溶液に２Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液６３ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水に溶解し、氷
冷下攪拌しながら濃塩酸１１ｍｌを加え、酸性とした。
析出晶を濾取し、水で洗浄後、ジクロロメタン−メタノ
ールより再結晶して、６．２４ｇの５−エチル−３−イ
ソブチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン−６−
カルボン酸 ４−オキシドを得る。
【０１２９】淡黄色板状 融点：２０９−２１２℃。
【０１３０】参考例９ 参考例５と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。
【０１３１】３−ベンジル−５−メトキシ−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン−６−カルボン酸 ４−オキ
シド 白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；３．８６（３Ｈ，
ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、７．０５−７．４５（５
Ｈ，ｍ）。
【０１３２】３−（インドール−３−イル）メチル−５
−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン−６
−カルボン酸 ４−オキシド 黄色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；３．８６（３Ｈ，
ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１０．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】参考例１０ ３，４，５−トリメトキシフェニルアラニンメチルエス
テル３４．４７ｇ、α−ヒドロキシイミノイソカプロン
酸１８．８７ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド１
４．９６ｇのジオキサン１ｌ溶液に、Ｎ，Ｎ´−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド２６．８２ｇを加え、室温に
て１８時間攪拌する。濾過後、濾液を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、Ｎ−
（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイル）−
（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニンメチル
エステルを４２．７０ｇ得た。
【０１３４】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９０（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．９０−２．１１（１Ｈ，ｍ）、
２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０８（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，９Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．７
４（３Ｈ，ｓ）、３．８１（６Ｈ，ｓ）、３．８２（３
Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６
Ｈｚ）、６．３２（２Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３５】参考例１１ 参考例１０と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
【０１３６】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 無色針状晶 融点：７１−７３℃。
【０１３７】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−タイロシンメチル
エステル 無色針状晶 融点：１０８−１１０℃。
【０１３８】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）タ
イロシンエチルエステル 白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９０（６Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（１８Ｈ，ｓ）、１．８０−
２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ，１３．５Ｈｚ，６Ｈｚ）、４．００−４．２３（２
Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ
ｚ）、５．１０（１Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｓ）、
７．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６
（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３９】参考例１２ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニン
メチルエステル３１．９８ｇのエタノール溶液（５００
ｍｌ）に、１Ｎ−水酸化ナトリウム１８０ｍｌを加え、
室温にて１３時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を塩酸
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
してＮ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノ
イル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニ
ン３０．９３ｇを得る。
【０１４０】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．８５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．８８−２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．４９（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ，５Ｈ
ｚ）、３．１２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３８Ｈｚ，１４Ｈ
ｚ，６Ｈｚ）、３．７７（６Ｈ，ｓ）、３．８０（３
Ｈ，ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６
Ｈｚ）、６．３８（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１４１】参考例１３ 参考例１２と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
【０１４２】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｌ−フェニルアラニン 白色粉末 融点：１２０−１２２℃。
【０１４３】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−タイロシン 無色針状晶 融点：１４７−１４８℃。
【０１４４】Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）タ
イロシン 褐色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．６０−１．０４
（６Ｈ，ｍ）、１．３６（１８Ｈ，ｓ）、１．８０−
２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５３（２Ｈ，
ｍ）、２．９１−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１７−
３．３８（１Ｈ，ｍ）、４．７８−４．９５（１Ｈ，
ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｓ）、
７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．０−７．７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。
【０１４５】参考例１４ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニン
メチルエステル７．５０ｇの乾燥ジメチルホルムアミド
溶液（１５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％）０．
９ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。ベンジルブロマ
イド２．７５ｍｌを加え、更に室温で２時間攪拌した
後、反応液を氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液に移
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後の残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、Ｎ−
（２−ベンジルオキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニン
メチルエステル８．３５ｇを得る。
【０１４６】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．８６（６Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈｚ）、１．８７−２．１２
（１Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０．５Ｈ
ｚ，６Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７８（６
Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、
６．３２（２Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．２７−７．５３（５Ｈ，ｍ）。
【０１４７】参考例１５ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノ−４−メチルペンタノ
イル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニ
ンメチルエステル６．４３ｇのエタノール溶液（１００
ｍｌ）に１Ｎ−水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え、室温
にて１２時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を塩酸酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノ−４−メチルペンタノ
イル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニ
ン５．６９ｇを得る。
【０１４８】白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．８６（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８８−２．０６（１Ｈ，ｍ）、
２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１４（２
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，１４Ｈｚ，６．５Ｈｚ）、
３．７８（６Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．８
６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６．５Ｈｚ）、５．１４
（２Ｈ，ｓ）、６．３９（２Ｈ，ｓ）、７．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６−７．５２（５Ｈ，
ｍ）。
【０１４９】参考例１６ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノ−４−メチルペンタノ
イル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニ
ン５．６７ｇのトリエチルアミン溶液（１２０ｍｌ）に
無水プロピオン酸６ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジ
ン０．１５ｇを加えて２時間還流する。減圧乾固した残
渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をメタノール
１８０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．６ｇを加えて室
温にて１８時間攪拌する。溶媒留去後の残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：２）で精製して、２−〔Ｎ−（２−ベ
ンジルオキシイミノ−４−メチルペンタノイル）〕アミ
ノ−１−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルペンタ
ン−３−オン１．７４ｇを得る。
【０１５０】淡黄色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．８５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８９−
２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７９（６Ｈ，ｓ）、
３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，７Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、６．３４（２
Ｈ，ｓ）、７．２９−７．５２（６Ｈ，ｍ）。
【０１５１】実施例１ ３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラ
ジン−２−オン−６−カルボン酸 ４−オキシド１．０
０ｇ、ｍ−メトキシベンジルアミン０．５７ｇ及びＮ−
ヒドロキシコハク酸イミド０．５２ｇを乾燥ジオキサン
４０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）０．９４ｇを加え、室温で１６時間
攪拌する。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：５０）にて精製後、メタノール−ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶して、１．５ｇの３−イソブチル−５
−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−メトキシベンジル）〕カ
ルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−
オキシドを得る。
【０１５２】白色粉末状 融点：１５６−１５９℃ 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記表１
〜表２９に記載の化合物を得る。
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【表２】
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
【表４】
【０１５７】
【表５】
【０１５８】
【表６】
【０１５９】
【表７】
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
【表９】
【０１６２】
【表１０】
【０１６３】
【表１１】
【０１６４】
【表１２】
【０１６５】
【表１３】
【０１６６】
【表１４】
【０１６７】
【表１５】
【０１６８】
【表１６】
【０１６９】
【表１７】
【０１７０】
【表１８】
【０１７１】
【表１９】
【０１７２】
【表２０】
【０１７３】
【表２１】
【０１７４】
【表２２】
【０１７５】
【表２３】
【０１７６】
【表２４】
【０１７７】
【表２５】
【０１７８】
【表２６】
【０１７９】
【表２７】
【０１８０】
【表２８】
【０１８１】
【表２９】
【０１８２】１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）δ；０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，
ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０１８３】２）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ；０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６
８（９Ｈ，ｓ）、２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、
４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．２６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６３
（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１８４】実施例８７ ５−ヒドロキシ−３−イソブチル−６−（３，４，５−
トリメトキシ）ベンジル−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシド３．００ｇの乾燥ジクロロメタ
ン懸濁液（９０ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド１．１６ｇ及びイミダゾール１．０５ｇを加
え、室温にて１８時間攪拌する。反応液を飽和食塩水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾
液に過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加え
て室温で１．５時間放置する。溶媒を減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフラン５０ｍｌ及びメタノール５ｍｌに
溶解し、１Ｍ−（ｎ−Ｃ4 Ｈ9 ）4 Ｎ+ Ｆ- （テトラヒ
ドロフラン溶液）５ｍｌを添加し、室温にて１０分間攪
拌する。酢酸エチル及び水を加えて有機層を分液し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン）にて精製し、得られる淡黄色油状物をジ
エチルエーテルより結晶化して、３−イソブチル−５−
メトキシ−６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オキシド
０．７４ｇを得る。
【０１８５】淡黄色針状晶 融点：１３４−１３５℃。
【０１８６】実施例８８〜９２ 実施例８７と同様にして適当な出発原料を用いて下記表
３０及び表３１に記載の化合物を得る。
【０１８７】
【表３０】
【０１８８】
【表３１】
【０１８９】実施例９３ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアラニン
１８．７１ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド６．０
４ｇのジオキサン溶液（２００ｍｌ）にＮ，Ｎ´−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド１８．８３ｇを加え、室温
で１２時間攪拌する。濾過後、濾液に酢酸ナトリウム
４．３１ｇを加えて室温で５時間攪拌する。反応液を酢
酸５ｍｌを含む氷水６００ｍｌに移し、析出する半固体
をジクロロメタンに溶解し、不溶物を濾去し、飽和食塩
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後の黄色半固体にジエチルエーテル３０ｍｌを加え、
冷蔵庫中に２日間放置して、結晶化させる。得られる結
晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、５−ヒドロ
キシ−３−イソブチル−６−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド６．１１ｇを得る。
【０１９０】黄色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；０．９０（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．０４−２．２３（１Ｈ，
ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６
２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（６Ｈ，ｓ）、３．８８（２
Ｈ，ｓ）、６．６１（２Ｈ，ｓ）。
【０１９１】実施例９４ 実施例９３と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。
【０１９２】６−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソ
ブチル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オ
キシド 黄色粉末 融点：１７４−１７６℃。
【０１９３】６−（４−ベンジルオキシベンジル）−５
−ヒドロキシ−３−イソブチル−１，２−ジヒドロピラ
ジン−２−オン ４−オキシド 黄色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；０．８９（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３−２．２３（１Ｈ，ｍ）、
２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８６（２
Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．
２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２８−７．５
５（５Ｈ，ｍ）。
【０１９４】６−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ）ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソブ
チル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド 黄色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；０．９９（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４１（１８Ｈ，ｓ）、２．２０
−２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、５．２０（１
Ｈ，ｂｒｓ）、７．２４（２Ｈ，ｓ）。
【０１９５】実施例９５ ２−〔Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノ−４−メチルペ
ンタノイル）〕アミノ−１−（３，４，５−ジメトキ
シ）フェニルペンタン−３−オン１．８７ｇをエタノー
ル３５ｍｌ及びジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解
し、トリフルオロ酢酸０．７ｍｌ、１０％パラジウム−
炭素０．２ｇを加えて室温にて５時間、更に５０℃で５
時間接触還元を行なう。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮
する。残渣をメタノール５０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸水和物０．３６ｇを加えて９０時間還流す
る。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）
で精製し、エタノールより再結晶して５−エチル−３−
イソブチル−６−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド０．７２ｇを得る。
【０１９６】無色プリズム状晶 融点：１２６．５−１２７℃。
【０１９７】製剤例１ ３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−メトキシ ベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン− ２−オン ４−オキシド １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プロンＦ−６８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８） ３０．０ｇ ナトリウムラウリルサルフェート １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ナトリウムラウリルサルフェート ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プロンＦ−６８及びナトリウムラウリルサルフェ
ートを混合した。
【０１９８】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００からなるアルコール性溶液
で湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加し、
粉末をペーカト状塊にした。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続けた。Ｎｏ．１０
スクリーンを通過させ、トイレに入れ、１００℃のオー
ブンで１２〜１４時間乾燥した。乾燥粒子をＮｏ．１６
スクリーンで篩別し、乾燥ナトリウムラウリルサルフェ
ート及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合
し、打錠機で所望の形状に圧縮成形した。
【０１９９】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被
覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
った。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に
下塗り層及び平滑被覆を適用した。所望の色合が得られ
るまで着色被覆を行なった。乾燥後、被覆錠剤を磨いて
均一な光沢の錠剤を調製した。
【０２００】薬理試験 以下に示す供試化合物を用い、下記の薬理試験に供し
た。
【０２０１】供試化合物Ｎｏ． １．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−
メトキシベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシド ２．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−
メトキシフェニル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシド ３．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−
メチルチオフェニル）〕カルバモイル−１，２−ジヒド
ロピラジン−２−オン ４−オキシド ４．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）〕カルバモイル−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド ５．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−
オン ４−オキシド ６．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２−
ビフェニル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピラジ
ン−２−オン ４−オキシド ７．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド ８．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（６−
メトキシベンゾチアゾール−２−イル）〕カルバモイル
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド ９．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（カル
ボスチリル−３−イル）〕カルバモイル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 10．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（イン
ドール−５−イル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシド 11．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（ベン
ゾピラゾール−５−イル）〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 12．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（ピリ
ジン−３−イル）メチル〕カルバモイル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 13．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（フラ
ン−２−イル）メチル〕カルバモイル−１，２−ジヒド
ロピラジン−２−オン ４−オキシド 14．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（イン
ドール−３−イル）メチル〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 15．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−〔２−
（インドール−３−イル）エチル〕｝カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 16．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−〔２−
（２−オキシインドール−３−イル）エチル〕｝カルバ
モイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オキ
シド 17．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（ベン
ゾイミダゾール−２−イル）メチル〕カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 18．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−
〔（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（インドール
−３−イル）エチル〕｝カルバモイル−１，２−ジヒド
ロピラジン−２−オン ４−オキシド 19．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−〔１−
カルボキシ−１−（インドール−３−イル）メチル〕｝
カルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 20．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−（１−
〔（ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル〕−１
−（インドール−３−イル）メチル）｝カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 21．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔（１−ピペ
リジニル）カルボニル〕−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシド 22．３−イソブチル−５−メトキシ−６−メチルカルバ
モイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オ
キシド 23．３−イソブチル−５−メトキシ−６−シクロプロピ
ルカルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシド 24．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，４，６−テト
ラメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）〕カルバモイル
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 25．３−イソブチル−５−エチル−６−〔Ｎ−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）〕カルバモイル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 26．３−イソブチル−５−エチル−６−〔４−（３−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 27．３−イソブチル−５−エチル−６−〔４−（ピリジ
ン−２−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 28．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−
〔（Ｓ）−１−カルボキシル−２−（インドール−３−
イル）エチル〕｝カルバモイル−１，２−ジヒドロピラ
ジン−２−オン ４−オキシド 29．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２，
６−ジメトキシベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 30．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）〕カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 31．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）〕カルバモイル−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 32．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
５−ジメトキシ−４−ベンジルオキシベンジル）〕カル
バモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オ
キシド 33．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）〕カルバモ
イル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド 34．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピラジン−２−
オン ４−オキシド 35．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２−
フルオロベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシド 36．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２，
４−ジエトキシベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 37．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（２，
４−ジクロロベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 38．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−〔２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕｝カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 39．３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛Ｎ−〔２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル〕｝カルバモイル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 40．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−メトキシベンジル）〕カルバモイル−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 41．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 42．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 43．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボ
ニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド 44．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（４−
アセチルフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 45．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（２，
４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル〕カルボニ
ル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシ
ド 46．３−ベンジル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）〕カルバモイル−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド 47．３−（３−ブテニル）−５−メトキシ−６−〔Ｎ−
（ベンゾチアゾール−２−イル）〕カルバモイル−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 48．３−（３−ブテニル）−５−メトキシ−６−〔Ｎ−
（２−メトキシベンジル）〕カルバモイル−１，２−ジ
ヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 49．３−（３−ブテニル）−５−メトキシ−６−〔４−
（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボ
ニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シド 50．３−（３−ブテニル）−５−メトキシ−６−〔４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
カルボニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４
−オキシド 51．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕カルボニル−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシド 52．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）−１−ピペラ
ジニル〕カルボニル−１，２−ジヒドロピラジン−２−
オン ４−オキシド 53．３−イソブチル−５−メトキシ−６−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラジン
−２−オン ４−オキシド 54．３−イソブチル−５−メトキシ−６−ベンジル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 55．３−イソブチル−５−メトキシ−６−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 56．３−イソブチル−５−エトキシ−６−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラジン
−２−オン ４−オキシド 57．３−イソブチル−５−エチル−６−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシド 58．３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔４−（３−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕カルボニル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド 薬理試験例１ モルモット腹腔マクロファージから刺激により放出され
るＯ2 - に対する効果試験 モルモット腹腔マクロファージは、鉱油１５ｍｌを腹腔
内投与し、９６時間後に腹腔内より採取した。
【０２０２】Ｏ2 の測定を、チトクロームＣ還元法
〔Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ及
びＳ．Ｍｉｎａｋａｍｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８８（３），９７４〜９
７９（１９７９）〕に従い以下の通り行なった。即ち、
８０μＭチトクロームＣ溶液１ｍｌにマクロファージを
最終２×１０6 になるように加え、更に供試化合物又は
水（対照群）を加え、３７℃で１分間プレインキュベー
ションした。Ｏ2 - 刺激剤として、ＦＭＬＰ（ホルミル
メチオニル ロイシル フェニルアラニン）を最終濃度
１０-7となるように加え、更に１分間反応させた。この
間のＯＤ550 の吸光度差を測定し、対照群との比をと
り、ＩＣ50を算出した。
【０２０３】結果を表３２に示す。
【０２０４】
【表３２】
【０２０５】薬理試験例２ ラット好中球からの刺激によるリソゾーム エンザイム
の放出に対する効果試験ラット好中球は１％カゼイン
（生理食塩水）溶液１０ｍｌを腹腔内投与し、１６時間
後、腹腔内より採取した。
【０２０６】好中球からのリソゾーム エンザイムの放
出反応の測定は、マツモトら〔Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔ
ｏ，Ｋ．Ｔａｋｅｓｈｉｇｅ ａｎｄ Ｓ．Ｍｉｎａｋ
ａｍｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓｉｃａｌ ＲｅｓｅｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，８８（３），９７４〜９７９（１９７９）〕の
方法に従い以下の通り行なった。即ち、Ｈａｎｋ´ｓ液
に５×１０5 個となるように好中球を加え、更に、供試
化合物又は水（対照群）を加え、１分間、３７℃でプレ
インキュベーションした。刺激剤として、ＦＭＬＰ１０
-6とＣｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎＢ５μｇ／ｍｌを加え、
反応した。１５分間、インキュベーション後溶液を直ち
に２０００ｒｐｍで１０分間遠心した。その上清０．２
ｍｌとフェノールフタレイングルクロン酸０．２ｍＭを
０．１Ｍ・酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解させた溶液
０．５ｍｌとを混ぜ、更に３７℃で、５時間インキュベ
ーションした。反応後、１Ｎ−ＮａＯＨをｐＨ８〜９に
なるように反応液に加え、ＯＤ540 の吸光度を測定し
た。対照群との比をとり、ＩＣ50を算出した。
【０２０７】結果を表３３に示す。
【０２０８】
【表３３】
【０２０９】薬理試験例３ 腹腔好中球からのＨ2 Ｏ2 産生に対する作用 ＳＤ系ラットの腹腔に１％カゼイン溶液を注射し、１６
時間後腹腔内を洗浄し、好中球を得た。好中球をハンク
溶液（Ｈａｎｋ´ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄した。
【０２１０】ナトリウムアジド１ｍＭ、塩化ナトリウム
１４０ｍＭ、塩化カリウム５ｍＭ、塩化マグネシウム１
ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、グルコース５．５ｍＭ、
フェノールレッド０．２８ｍＭ、ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅ
Ｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）８．５Ｕ／ｍ
ｌ、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−Ｎ´−２−エタンスルホン酸）１０ｍＭ（ｐＨ
７．０）、ラット好中球１０6 ／ｍｌ及びＦＭＬＰ２×
１０-6Ｍからなる反応液に、供試化合物を加えて、３７
℃で１時間インキュベートした。２０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した後、上清１ｍｌを採り、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１０μｌを加えた。
【０２１１】分光光度計にてＯＤ610 で測定した。対照
群との比をとり、ＩＣ50を算出した。結果を表３４に示
す。
【０２１２】
【表３４】
【０２１３】薬理試験例４ 受動的ハイマン腎炎ラットにおける尿蛋白抑制効果 ＳＤ系雄性ラット（７週齢，体重２００〜２３０ｇ）を
試験に供した。受動的ハイマン（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｈｅ
ｙｍａｎｎ）腎炎を惹起させる抗血清は、エディントン
らの方法〔Ｔ．Ｓ．ＥＤＩＮＧＴＯＮ ｅｔ．ａｌ．，
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１２７，５５５−５７２（１９
６８）〕に従い作成した。即ち、まずＳＤ系雄性ラット
よりラット尿細管ブラッシュボーダー（ｂｒｕｓｈ ｂ
ｏｒｄｅｒ）抗原（ＦＸ１Ａ分画）を採取した。次に該
抗原とフロイント コンプレートアジュバントとを混合
し、ニュージーランド白ラビットに感作した。その後２
週毎の感作を３回行ない、最終感作後２週間で採血し
た。
【０２１４】ラットを体重により１群７匹に分けた。ハ
イマン腎炎ラットは、上記で得られた抗血清をラット尾
静脈より注射して作成した。供試化合物は、０．５％カ
ルボキシメチルセルロースに懸濁し、４日目より供試化
合物の投与量が２０ｍｇ／ｋｇ／日となるような割合
で、１日１回、７日間連続して経口投与した。１１日目
より経時的に２４時間尿を採取し、尿中蛋白量を測定し
た。結果を表３５に示す。
【０２１５】
【表３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ (72)発明者 宮崎 俊樹 徳島県鳴門市撫養町大桑島字濘岩浜12番 地の35 (72)発明者 中野 善正 徳島県板野郡藍住町笠木字東野37番地の ２ (56)参考文献 ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，31 （９），（1990），1655−1662

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ1は
    水酸基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す。
    Ｒ2は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル環上に置換基として
    低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級ア
    ルキル基及び水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有
    することのあるフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ3は
    低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル
    基、低級アルケニル基又はインドリル低級アルキル基を
    示す。但し、Ｒが水素原子、Ｒ 1 がメトキシ基である場
    合には、Ｒ 2 及びＲ 3 は共にベンジル基であってはならな
    い。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、シク
    ロアルキル基、低級アルキル基、フェニル環上に置換基
    として低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
    ルキル基、水酸基及びフェニル基なる群より選ばれた基
    を１〜３個有することのあるフェニル基、フェニル環上
    に低級アルキレンジオキシ基を有するフェニル基、フェ
    ニル環上に置換基として低級アルコキシ基、フェニル低
    級アルコキシ基、水酸基、低級アルキル基及びハロゲン
    原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することがあ
    り、且つ低級アルキル基上に水酸基を有することのある
    フェニル低級アルキル基、フェニル環上に置換基として
    低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェノキ
    シ低級アルキル基、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子な
    る群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有する５〜１０
    員環の単環又は二項環の飽和又は不飽和の複素環残基
    （該複素環には置換基として低級アルコキシ基又はオキ
    ソ基を有していてもよい。）、窒素原子、酸素原子及び
    硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を１〜２個有す
    る５〜１０員環の単環又は二項環の飽和又は不飽和の複
    素環置換低級アルキル基（該複素環には置換基として低
    級アルコキシカルボニル基又はオキソ基を有していても
    よい。また該低級アルキル基には置換基としてカルボキ
    シル基、ベンゾチアゾリルアミノカルボニル基又は低級
    アルコキシカルボニル基が置換していてもよい。）又は
    置換基として水酸基及び低級アルキル基なる群より選ば
    れた基を１〜５個有することのある２，３−ジヒドロイ
    ンデニル基を示す。またＲ4及びＲ5は、これらが結合す
    る窒素原子と共に他の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄
    原子を介し又は介することなく互いに結合して５又は６
    員環の飽和の複素環を形成してもよい。該複素環には、
    置換基としてオキソ基、低級アルコキシカルボニル基、
    ピリジル基、ピラジン環上に置換基としてオキソ基及び
    低級アルキル基なる群から選ばれた基を１〜４個有する
    ことのあるピラジニルカルボニル基、フェニル環上に置
    換基として低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級
    アルカノイル基なる群より選ばれる基を１〜３個有する
    ことのあるフェニル基、フェニル環上に置換基として低
    級アルコキシ基及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜
    ３個有することのあるベンゾイル基、フェニル環上に置
    換基として低級アルキレンジオキシ基を有するベンゾイ
    ル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基及
    びハロゲン原子なる群から選ばれた基を１〜３個有する
    ことのあるフェニル低級アルキル基、又はフェニル環上
    に置換基として水酸基及び低級アルコキシ基なる群から
    選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル低級ア
    ルケニルカルボニル基を有していてもよい。〕 で表わされるピラジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 ３−イソブチル−５−メトキシ−６−
    〔Ｎ−（３−メトキシベンゾイル）〕カルバモイル−
    １，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド、
    ３−イソブチル−５−メトキシ−６−〔Ｎ−ベンゾチア
    ゾール−２−イル〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピ
    ラジン−２−オン ４−オキシド又は３−イソブチル−
    ５−メトキシ−６−〔４−（３−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル〕カルバモイル−１，２−ジヒドロピ
    ラジン−２−オン ４−オキシドである請求項１に記載
    のピラジン誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を含有すること
    を特徴とするスーパーオキサイドラジカル阻害剤。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物を含有すること
    を特徴とする請求項３に記載のスーパーオキサイドラジ
    カル阻害剤。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を含有すること
    を特徴とする腎炎の予防及び治療剤。
  6. 【請求項６】 請求項２に記載の化合物を含有すること
    を特徴とする請求項５に記載の腎炎の予防及び治療剤。
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