DE69303605T2 - Unverbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung - Google Patents
Unverbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Bisarylcarbinolderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren, bei denen solche Derivate verwendet werden.
- Die Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0235463, veröffentlicht am 9. September 1987, offenbart Verbindungen der Formel: Formel I
- wobei Ar, D und R unter anderem aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Pyridinyl, Thienyl oder Furanyl ausgewählt sein können, A unter anderem -O-R¹ sein kann, wobei R¹ unter anderem Wasserstoff sein kann, Q fehlen kann, da n null sein kann, p eins sein kann, m 0 bis 6 beträgt und daher eins sein kann und B fehlen kann, da z null sein kann.
- Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/10369 offenbart Verbindungen der Formel:
- wobei eines der Symbole a, b, c und d Stickstoff oder -NR¹¹- darstellt, wobei R¹¹ unter anderem O&supmin; ist, und die übrigen Gruppen a, b, c und d CH sind, T Kohlenstoff oder Stickstoff darstellt, wobei die mit T verbundene gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, wenn T Kohlenstoff ist, X, wenn m plus n gleich 1 oder 2 ist, unter anderem -O- oder -S(O)e- darstellt, wobei e 0, 1 oder 2 beträgt, X, wenn m plus n gleich 0 ist, unter anderem jeder Substituent, für wenn m plus n gleich 1 ist, oder eine direkte Bindung sein kann, und X, wenn m plus n gleich 0 ist, eine direkte Bindung ist, Z =O oder =S darstellt, so daß, wenn Z O ist, R unter anderem
- sein kann, wobei Y N oder NR¹¹ ist, und wenn Z =S darstellt, R zusätzlich zu der Gruppe R oben Aryloxy oder Alkoxy darstellt.
- US 2,898,339 offenbart N-substituierte Benzhydrol-, Benzhydryl- und Benzhydrylidenpiperidine als ZNS-Sedativa. Die offenbarten Verbindungen haben die Formel
- In der Formel zeigt S an, daß der Ring gesattigt ist. R ist ein Acetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Carbethoxy-, Carboxypropionyl-, Ethoxyalyl-, Carbamyl-, Ethylcarbamyl-, Ethylthiocarbamyl-, Dimethylsulfamyl- oder N-Isonicotinoylrest. A ist ein Benzhydrol- [-COH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;], Benzhydryl- [-CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;] oder Benzhydrylidenrest [=C(C&sub6;H&sub5;)&sub2;].
- WO 92/06971 offenbart Pyridin- und Pyridin-N-oxid-Derivate von Diarylmethylpiperidinen oder -piperazinen, die durch die Strukturformel (1.0) dargestellt werden, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die antiallergische und entzündungshemmende Wirkung besitzen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren, bei denen sie verwendet werden, werden ebenfalls beschrieben. Die offenbarten Verbindungen haben die Formel 1.0
- oder entsprechen einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon, wobei
- Ar¹
- darstellt, Ar²
- oder eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, die wenigstens ein -O-, -S-, =N- oder -N(R¹&sup0;)- in der Ringstruktur enthält, wobei die substitutionsfähigen Kohlenstoffatome der fünfgliedrigen heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls mit einer Gruppe R¹, wie sie unten definiert ist, substituiert sein können, darstellt,
- eines der Symbole a, b, c, d und e N oder NO darstellt und die anderen CH oder CR¹ darstellen oder alle Symbole a, b, c, d und e CH oder CR¹ darstellen,
- eines der Symbole f, g, h, i und k N oder NO darstellt und die anderen CH oder CR² darstellen oder alle Symbole f, g, h, i und k CH oder OR² darstellen,
- L N oder N&spplus;O&supmin; darstellt,
- R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jedes R¹ und jedes R² unabhängig Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, S(O)eR¹², wobei e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹¹, -CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(=O)R¹¹, -CN, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann und die Alkenylgruppe mit Halogen, -OR¹² oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann,
- Zusätzlich zwei benachbarte Gruppen R¹ an Ring t zusammen einen an den Ring t anellierten Benzolring bilden können und/oder zwei benachbarte Gruppen R² an Ring s zusammen einen an den Ring s anellierten Benzolring bilden können,
- R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig H, Alkyl oder Aryl darstellen, wobei das Alkyl mit -OR¹¹, -SR¹¹ oder -N(R¹¹)&sub2; substituiert sein kann,
- R&sup5; und R&sup6; außerdem zusammen an demselben Kohlenstoffatom =O oder =S darstellen können,
- R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, S(O)eR¹², wobei e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, -CN, -CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -OC(O)R¹¹, -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(O)R¹¹, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann und die Alkenylgruppe mit Halogen, -OR¹² oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann,
- R¹&sup0; H oder Alkyl darstellt,
- jedes R¹¹ unabhängig H, Alkyl oder Aryl darstellt,
- jedes R¹² unabhängig Alkyl oder Aryl darstellt,
- T CH, C oder N darstellt, wobei die mit T verbundenen gestrichelten Linien eine Doppelbindung in einer der angegebenen Positionen darstellen, wenn T C ist, und fehlen, wenn T CH oder N ist, und
- Z O oder S darstellt oder Z gegebenenfalls H und R¹&sup0; darstellen kann, wenn (a) L N&spplus;O&supmin; darstellt oder (b) Ar² eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe darstellt oder (c) T C oder CH darstellt.
- US 4,826,853, am 2. Mai 1989 ausgegeben an Piwinski et al., ist das Prioritätsdokument für WO 88/03138, das am 5. Mai 1988 veröffentlicht wurde. WO 88/03138 offenbart Verbindungen der Formel
- wobei eines der Symbole a, b, c und d N oder NR&sup9; darstellt, wobei R&sup9; unter anderem O ist, und die übrigen Gruppen a, b, c und d CH sind, X N oder C darstellt, wobei das C gegebenenfalls eine Doppelbindung zum Kohlenstoffatom 11 aufweisen kann, Z O, S oder H&sub2; darstellt, so daß, wenn Z 0 ist&sub1; R unter anderem
- sein kann, wenn Z S darstellt, R zusätzlich zu der Gruppe R oben Aryloxy oder Alkoxy darstellt, und wenn Z H&sub2; darstellt, R unter anderem
- sein kann.
- Es wird offenbart, daß sich diese Verbindungen für die Behandlung von Allergie und Entzündung eigneten.
- Insbesondere WO 88/03138 offenbart Zwischenprodukte mit den Formeln:
- Im Verlaufe der Forschungen über die in WO 88/03138 offenbarten Verbindungen wurde allgemein gefunden, daß die Verbindungen mit einer an das Piperidyl-, Piperidylidenyl- oder Piperazinyl-Stickstoffatom gebundenen Carbonylgruppe (Z = O) viel stärkere Antagonisten des Thrombocyten-Aktivierungsfaktors (PAF) sind als die Verbindungen mit einer daran gebundenen CH&sub2;-Gruppe (Z = H&sub2;).
- WO 90/135487, die am 15. November 1990 auf die PCT/US 90/02251 hin veröffentlicht wurde, die am 30. April 1990 eingereicht worden war, und die die Priorität der am 1. Mai 1989 eingereichten US-Anmeldung Serial No. 345,604 beansprucht, offenbart Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die in WO 88/03138 offenbarten Verbindungen, mit dem Unterschied, daß die Gruppe R eine N-Oxid-heterocyclische Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv) darstellt:
- wobei es sich bei R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unter anderem um H handeln kann.
- Galantay et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol 17, Nr. 12, S. 1316 bis 1327, offenbaren Oxazol- und Thiazol-Analoga von Amitriptylin. Ein offenbartes Zwischenprodukt hat die Formel:
- US 4,659,716 offenbart ein Zwischenprodukt der Formel: siehe Spalte 3
- PCT/US 89/01689, Internationale Veröffentlichung Nr. WO 89/10363, veröffentlicht am 2. November 1989, offenbart Verbindungen der Formel:
- wobei T =O oder
- darstellt, Q CH, N oder NTO darstellt, Ring A definierte heterocyclische aromatische Ringe darstellt (siehe zum Beispiel S. 3 und 4), U -H oder -OH ist, wenn die Bindung zwischen W und dem Cycloheptaring eine Einfachbindung ist, W C, N oder NTO darstellt und die von dem Cycloheptaring zu W gezeichnete gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, wenn W C ist, oder fehlt, wenn W NTO ist, und X unter anderem
- sein kann, wobei Z O oder S ist, R¹ unter anderem H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl sein kann (wobei die Definition des Heteroatoms NTO mit einschließt) und Rx Alkyl, Aralkyl oder Aryl sein kann.
- Wir fanden nun unerwarteterweise, daß Verbindungen, die ein Kohlenstoffatom aufweisen, an das die folgenden Gruppen gebunden sind: (a) eine -OH-Gruppe; (b) zwei Arylgruppen oder zwei Heteroarylgruppen oder eine Aryl- und eine Heteroarylgruppe oder eine Aryl- und eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe oder eine Heteroaryl- und eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe und (c) eine 4-Piperidylgruppe, bei der eine Pyridin-N-oxid-Gruppe über eine C=Z-Gruppe an das Piperidinstickstoffatom gebunden ist, wobei die unter (b) aufgeführten Gruppen nicht unter Bildung eines tricyclischen Ringsystems miteinander verbrückt sind, eine gute Wirkung als PAF-Antagonisten ergeben und überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer als andere bekannte Verbindungen haben.
- Insbesondere haben wir solche Merkmale bei Verbindungen gefunden, die durch die Formel 1.0 dargestellt werden:
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei AR¹ (oder Ar¹)
- darstellt, AR² (oder Ar²)
- oder eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln I bis XII:
- besteht, wobei X O, S oder NR¹&sup0; darstellt, wobei R¹&sup0; wie unten definiert ist, wobei die fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe gegebenenfalls mit einer Gruppe R¹, wie sie unten definiert wird, substituiert sein kann, darstellt;
- eines der Symbole a, b und c N oder N&spplus;O&supmin; darstellt und die übrigen (d.h. die übrigen Symbole a, b und c) C (Kohlenstoff) darstellen oder a, b und c alle C darstellen;
- eines der Symbole d, e und f N oder N&spplus;O&supmin; darstellt und die übrigen (d.h. die übrigen Symbole d, e und f) C darstellen oder d, e und f alle C darstellen;
- L N oder N&spplus;O&supmin; darstellt;
- R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹², wobei q 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(O)R¹¹, -CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(=O)R¹¹, -CN, Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkinyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist und die Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹² oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist;
- benachbarte Gruppen R¹ und R² gegebenenfalls unter Bildung eines an den Ring s kondensierten Benzolrings zusammengenommen werden können;
- benachbarte Gruppen R³ und R&sup4; gegebenenfalls unter Bildung eines an den Ring t kondensierten Benzolrings zusammengenommen werden können;
- R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl und Aryl besteht, oder R&sup5; zusammengenommen mit R&sup6; =O oder =S darstellen kann;
- R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, S(O)eR¹², wobei e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, CN, -CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -OC(O)R¹¹, -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(O)R¹¹, Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkinyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist und die Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹² oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist;
- R¹&sup0; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und Alkyl besteht;
- R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Aryl besteht;
- R¹² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl und Aryl besteht; und
- Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O und S besteht oder Z gegebenenfalls H und R¹&sup0; darstellt.
- In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel 1.0 handelt es sich bei b und c von AR¹ um C und bei e und f von AR² um C, L stellt N&spplus;O&supmin; dar, R¹, R², R³ und R&sup4; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, OR¹¹ und Alkyl besteht, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils H, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, OR¹¹ und Alkyl besteht, und Z ist O. In dieser Klasse sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Cl besteht. In dieser Klasse sind AR¹ und AR² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Chlorphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht.
- Vorzugsweise ist der fünfgliedrige heterocyclische Ring aus der Gruppe ausgewählt, die aus
- besteht.
- In bevorzugten Verbindungen der Formel 1.0 handelt es sich bei b und c von AR¹ um C, und a kann C oder N sein, bei e und f von AR² handelt es sich um Kohlenstoff, und d kann C oder N sein, oder AR² kann ein fünfgliedriger Ring sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln 1 bis V, IX und X besteht, AR¹ und AR² sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht; am meisten bevorzugt sind AR¹ und AR² Kombinationen von Phenyl und Phenyl, Pyridyl und Pyridyl, Pyridyl und Phenyl, Thienyl und Phenyl, Thiazolyl und Phenyl, Thiazolyl und Pyridyl, Pyridyl und Chlorphenyl, Chlorphenyl und Chlorphenyl, Thienyl und Chlorphenyl sowie Thiazolyl und Chlorphenyl; R¹, R², R³ und R&sup4; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, wobei H oder Halogen am meisten bevorzugt sind und H und Cl noch mehr bevorzugt sind; R&sup5; und R&sup6; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht, wobei H am meisten bevorzugt ist, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, wobei H am meisten bevorzugt ist; Z ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus O sowie H und R¹ besteht, wobei R¹&sup0; vorzugsweise H ist, wobei Z am meisten bevorzugt 0 ist; und L ist N&spplus;O&supmin;.
- In einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel 1.0 ist AR² ein fünfgliedriger Ring, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus I, II, III, IV und V besteht, wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O und S besteht.
- Noch mehr bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung werden durch Formel 1.0A dargestellt:
- wobei die Substituenten wie oben für Formel 1.0A definiert sind.
- Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel 1.0A, wobei es sich bei b und c von AR¹ um C handelt und a C oder N sein kann, e und f von AR² Kohlenstoff sind und d C oder N sein kann, AR¹ und AR² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht; am meisten bevorzugt sind AR¹ und AR² Kombinationen von Phenyl und Phenyl, Pyridyl und Pyridyl, Pyridyl und Phenyl, Thienyl und Phenyl, Thiazolyl und Phenyl, Thiazolyl und Pyridyl, Pyridyl und Chlorphenyl, Chlorphenyl und Chlorphenyl, Thienyl und Chlorphenyl sowie Thiazolyl und Chlorphenyl, R¹, R², R³ und R&sup4; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, wobei H oder Halogen am meisten bevorzugt sind und H und Cl noch mehr bevorzugt sind; R&sup5; und R&sup6; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht, wobei H am meisten bevorzugt ist; R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, wobei H am meisten bevorzugt ist; Z ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus O sowie H und R¹&sup0; besteht, wobei R¹&sup0; vorzugsweise H ist, wobei Z am meisten bevorzugt O ist; und L ist N&spplus;O&supmin;; wobei Z am meisten bevorzugt O ist und L N&spplus;O&supmin; ist; R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Cl besteht.
- Zu den repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung gehören:
- Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.0 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Die folgenden hier verwendeten Ausdrücke sind wie folgt definiert, wenn nichts anderes angegeben ist:
- Alkyl (einschließlich der Alkylteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) - stellt geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten dar und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
- Cycloalkyl - stellt gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, dar;
- Alkenyl (einschließlich der Alkenylteile von Alkenyloxy) - stellt geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten dar, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten;
- Alkinyl (einschließlich der Alkinylteile von Alkinyloxy) - stellt geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten dar, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten;
- Aryl - stellt eine carbocyclische Gruppe dar (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl einschließlich der Phenylteile von Phenoxy), die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten und wenigstens einen Phenyl- oder kondensierten Phenylenring enthalten, wobei alle verfügbaren substitutionsfähigen Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Befestigungspunkte angesehen werden, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren der Gruppen Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Cyan, Cycloalkyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, -SH, -S(O)pRg [wobei p 0, 1 oder 2 ist und Rg Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist], -CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹&sup0; oder -NO&sub2; substituiert ist;
- Halogen - stellt Fluor, Chlor, Brom und Iod dar; und
- substituiertes Phenyl - stellt eine Phenylgruppe dar, bei der 1 bis 3 Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Substituenten ersetzt sind, die unabhängig aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Cyan, Cycloalkyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, -SH, -S(O)pRh [wobei p 0, 1 oder 2 ist und Rh Alkyl ist], -CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹&sup0; oder -NO&sub2; ausgewählt sind.
- Wenn nichts anderes angegeben ist, haben außerdem die folgenden hier verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
- CDI - N,N'-Carbonyldiimidazol;
- DCC - N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid;
- DEC-1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid;
- HOBT - 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat; und
- THF - Tetrahydrofuran.
- Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen isomeren (z.B. Enantiomere und Diastereomere) sowie konformatorischen Formen vorkommen. Die Erfindung umfaßt alle solchen Isomere, sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische. Enol- und tautomere Formen sind ebenfalls mit eingeschlossen. Zum Beispiel können hydroxysubstituierte Pyridinylgruppen auch in ihrer Ketoform vorliegen:
- was auch für bestimmte Vertreter der fünfgliedrigen heterocyclischen Gruppen gilt.
- Die Verbindungen der Erfindung der Formel 1.0 können in unsolvatisierter sowie in solvatisierter Form einschließlich Hydratform, z.B. als Hemihydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für die Zwecke dieser Erfindung mit den unsolvatisierten Formen äquivalent.
- Wie oben erwähnt, können die Gruppen Ar¹ und Ar² der Formeln 1.0 und 1.0A an der angegebenen Stelle einen oder mehrere Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4; enthalten. Bei Verbindungen, die mehr als einen solchen Substituenten enthalten, können die Substituenten an dem Ring jeweils gleich oder verschieden sein. Verbindungen, die Kombinationen solcher Substituenten enthalten, liegen also im Umfang der Erfindung. Außerdem zeigen die von den Gruppen R¹ bis R&sup9; aus in die Ringe gezeichneten Linien an, daß solche Gruppen an jede der verfügbaren Positionen gebunden sein können. Zum Beispiel können die Gruppen R¹ und R² an jedes Kohlenstoffatom von AR¹ von Formel 1.0 gebunden sein, während die Gruppen R³ und R&sup4; an jedes Kohlenstoffatom von AR² von Formel 1.0 gebunden sein können.
- R&sup5; und R&sup6; sind an den Piperidylring gebunden. Als solche können sie gleich oder verschieden sein. Die Variablen R&sup5; und R&sup6; können, außer daß sie H darstellen, Variablen darstellen, die an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatome in diesem Ring gebunden sind. Wenn R&sup5; und R&sup6; zum Beispiel miteinander kombiniert sind, so daß sie =O oder =S darstellen, so sind sie an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden.
- Die N-Oxide werden hier unter Verwendung der Ausdrücke NO, NTO, N-O und N&spplus;O&supmin; dargestellt. Alle diese hier verwendeten Schreibweisen werden als äquivalent angesehen.
- In die Ringsysteme hineingezeichnete Linien zeigen an, daß jedes der substitutionsfähigen Ringkohlenstoffatome an der angegebenen Bindung beteiligt sein kann.
- Bestimmte Verbindungen der Erfindung werden saurer Natur sein, z.B. solche Verbindungen, die eine Carboxy-, phenolische, enolische oder tautomere Hydroxygruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. In Betracht gezogen werden auch mit pharmazeutisch annehmbaren Ammen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen, gebildete Salze.
- Bestimmte basische Verbindungen der Erfindung bilden ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditionssalze. Zum Beispiel können die Pyridostickstoffatome Salze mit einer starken Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten, wie Aminogruppen, auch Salze mit schwächeren Säuren bilden.
- Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bemstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem man die freie Baseform in herkömmlicher Weise mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wobei ein Salz entsteht. Die freien Baseformen können zurückgebildet werden, indem man das Salz mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, wie verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Die freien Baseformen unterscheiden sich etwas von den jeweiligen Salzformen hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basesalze sind ansonsten für die Zwecke der Erfindung ihren jeweiligen freien Baseformen äquivalent.
- Alle solche Säure- und Basesalze gelten als pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung, und alle Säure- und Basesalze werden für die Zwecke der Erfindung als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
- Die Verfahren A-H unten können verwendet werden, um Verbindungen der Formel 1.0 (d.h. die Strukturen 1.1 bis 1.6) herzustellen.
- A. Eine Verbindung der Formel 2.0 kann in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes, wie DEC, DCC oder CDI, mit einer Verbindung der Formel 3.0 gekoppelt werden, wobei Verbindungen der Formel 1.0 entstehen, bei denen Z Sauerstoff ist (d.h. Formel 1.1): Kopplungsreagenz
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, durchgeführt. Wenn das Kopplungsreagenz DCC oder DEC ist, kann die Reaktion in Gegenwart von HOBT durchgeführt werden.
- B. Eine Verbindung der Formel 2.0 kann auch in Gegenwart von Base mit einer Verbindung der Formel 4.0 umgesetzt werden, wobei Verbindungen der Formel 1.1 entstehen: Base/Lösungsmittel
- Repräsentative Beispiele für geeignete Basen sind Pyridin und Triethylamin. L¹ bezeichnet eine geeignete Abgangsgruppe. Eine Verbindung der Formel 4.0 kann zum Beispiel ein Acylhalogenid (L¹ stellt Halogen dar) oder ein Acylanhydrid (L¹ ist -O-C(O)-R', wobei R' Alkyl oder Aryl ist) sein. Verbindungen der Formel 4.0 werden nach in der Technik bekannten Standardverfahren aus Verbindungen der Formel 3.0 hergestellt. Die Behandlung einer Verbindung der Formel 3.0 mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel ergäbe zum Beispiel Verbindung 4.0, bei der L¹ = Cl.
- C. Verbindungen der Formel 1.2 können direkt hergestellt werden, indem man das N-Alkylderivat (vorzugsweise N-Methylderivat) der Formel 5.0 mit einer Verbindung der Formel 4.0 umsetzt: LiI/Lösungsmittel/Δ
- Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Nucleophils (z.B. LiI und dergleichen) meinem inerten Lösungsmittel (z.B. Toluol, Dioxan oder Xylolen) durchgeführt. L¹ ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen oder OC(O)R', wobei R' wie oben definiert ist. Eine geeignete Base kann hinzugefügt werden, und normalerweise muß erhitzt werden. Typischerweise wird je nach dem Siedepunkt des Lösungsmittels eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 300ºC (vorzugsweise etwa 100 bis etwa 175ºC) verwendet.
- D. Eine Verbindung der Formel 1.3 kann aus einer Verbindung der Formel 1.2 hergestellt werden: Oxidationsmittel
- Dies wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel erreicht, wie m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in Methylenchlorid oder Wasserstoffperoxid in Essigsäure. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -15ºC bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Wenn noch andere basische Aminogruppen in dem Molekül vorhanden sind (z.B. -NH&sub2;, -N(CH&sub3;)&sub2; und dergleichen), kann bei diesem Verfahren eine Oxidation dieser Gruppen auftreten; in solchen Fällen können jedoch mit überschüssigem Reagenz die N-Oxide der Formel 1.3 hergestellt werden. Verbindungen der Formel 1.2 werden hergestellt, wie es bei den Verfahren A bis C oben beschrieben ist.
- E. Verbindungen der Formel 1.4 werden am besten über eine Alkylierung der N-H-Piperidine der Formel 2.0 hergestellt: Base/Lösungsmittel
- Eine Behandlung von 2.0 mit dem Reagenz der Formel 6.0, wobei J eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl oder Tosyl, ist, liefert das Produkt der Formel 1.4. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer geeigneten Temperatur, gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur, durchgeführt, obwohl zuweilen auch niedrigere Temperaturen verwendet werden können. Gewöhnlich ist eine geeignete Base vorhanden, wie Triethylamin oder Pyridin. Die Base kann häufig weggelassen werden, wenn entweder eine der Spezies a, b, c, d, e oder f Stickstoff ist oder es sich bei einem der Substituenten R um Amino handelt. Das in geeigneter Weise substituierte Pyridylreagenz der Formel 6.0 kann unter Verwendung wohlbekannter Verfahren aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden (z.B. Methansulfonylchlorid in Triethylamin für J = OSO&sub2;CH&sub3; und Triphenylphosphin/Kohlenstofftetrabromid für J = Br).
- F. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel 1.4 über eine reduktive Aminierung des unsubstituierten Piperidins der Formel 2.0 mit dem Pyridincarboxaldehyd oder -keton der Formel 7.0 hergestellt werden: Reduktionsmittel
- Die Reaktion wird typischerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie R'OH (z.B. Methanol oder Ethanol), und gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserabfangmittels, wie 3-Å-Molekularsieben, durchgeführt. Die Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NACNBH&sub3; oder H&sub2;/Pd-C, ist für die Reduktion der als Zwischenprodukt vorhandenen Schiff-Base notwendig. Die Temperaturen für die Reaktion werden je nach dem eingesetzten Lösungsmittel und der Reaktivität der Verbindung der Formel 7.0 typischerweise zwischen etwa 0 und etwa 100ºC gehalten. Mit diesem Verfahren können Verbindungen, die weniger gehinderte Derivate haben (d.h. bei denen R&sup5;, R&sup6; und/oder R¹&sup0; H sind), leichter hergestellt werden.
- G. Die Verbindungen der Formel 1.5 können über eine Reduktion der entsprechenden Amide der Formel 1.1, bei denen Z Sauerstoff ist, hergestellt werden: Reduktionsmittel
- Durch eine Behandlung des Amids der Formel 1.1 mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem ähnlichen Reduktionsmittel, wird die Carbonylgruppe reduziert, was die Verbindung der Formel 1.5 liefert. Die Reaktion wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Dieses Verfahren ist auf Fälle beschränkt, bei denen das Reduktionsmittel keine anderen funktionellen Gruppen reduziert, die in dem Molekül vorhanden sein können, wie Ester und Ketone. Das Amid der Formel 1.1 wird erhalten, wie es oben besprochen ist.
- H. Verbindungen der Formel 1.6 werden am besten aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1.1 hergestellt, bei denen Z Sauerstoff ist (Z = O):
- Die Behandlung einer Verbindung der Formel 1.1 mit einem Sulfurierungsmittel, wie P&sub2;S&sub5; oder Lawesson-Reagenz, kann eine Verbindung der Formel 1.6 ergeben. Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen in einem Bereich von etwa 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs in Pyridin, Toluol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Je nach der Reaktivität der Verbindung können auch niedrigere Temperaturen verwendet werden, z.B. etwa -5 bis etwa +50ºC.
- Verbindungen der Formel 2.0 werden durch Entfernen der Carbamoyl- Struktureinheit (d.h. CO&sub2;R", wobei R" Alkyl, substituiertes Alkyl (wie CHClCH&sub3; oder CH&sub2;CCl&sub3;) oder Aryl ist) aus dem entsprechenden Carbamat der Formel 8.0 entweder durch saure (z.B. HCl/H&sub2;O/Rückfluß) oder basische (z.B. KOH/H&sub2;O/Rückfluß oder Alkalimetallcarbonate) Hydrolyse hergestellt: Hydrolyse
- Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel 8.0 je nach der Natur von R", wie sie von einem Fachmann bestimmt wird, zur Bildung von Verbindungen der Formel 2.0 auch mit einem metallorganischen Reagenz (z.B. CH&sub3;Li für R" = CH&sub3;), mit einem Reduktionsmittel (z.B. Zn in Säure für R" = CH&sub2;CCl&sub3;), mit einem Alkohol oder Wasser (z.B. für R" = CHClCH&sub3;) oder mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium auf Kohle (z.B. Pd/C und H&sub2; für R" = Aralkyl, wie Benzyl und dergleichen), behandelt werden.
- Die Verbindung der Formel 8.0 (wobei R" wie oben definiert ist) kann so, wie es in den US-Patenten Nr. 4,282,233 und 4,335,036 sowie in WO 88/03138, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird, für ähnliche Verbindungen offenbart ist, aus der N-Alkylverbindung (vorzugsweise N-Methylverbindung) der Formel 5.0 hergestellt werden:
- Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel 5.0 in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer geeigneten Temperatur, z.B. etwa 50 bis etwa 100ºC, mit dem entsprechenden Alkylchlorformiat umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel 8.0 entsteht.
- Ein Fachmann wird auch erkennen, daß es weitere Verfahren gibt, um eine Verbindung der Formel 5.0 (wobei Alkyl vorzugsweise Methyl ist) in eine Verbindung der Formel 2.0 umzuwandeln. Zum Beispiel ensteht bei der Behandlung einer Verbindung der Formel 5.0 mit Phosgen und anschließend mit wäßriger Säure das unsubstituierte Piperidin der Formel 2.0. Alternativ dazu ergäbe die Behandlung einer Verbindung der Formel 5.0 mit BrCN unter den Bedingungen einer von-Braun-Reaktion das Nitril der Formel 9.0:
- Eine anschließende Hydrolyse des Nitrils der Formel 9.0 entweder unter wäßrigen basischen oder sauren Bedingungen ergibt eine Verbindung der Formel 2.0. Dieses Verfahren ist vorzuziehen, wenn der Piperidinring substituiert ist.
- Der Alkohol der Formel 5.0 kann über eine Behandlung des Ketons der Formel 10.0 mit einem geeigneten metallierten Reagenz der Formel 11.0 (wie einem Grignard-Reagenz, wobei M = MgX und X Halogen ist) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden:
- Die Reaktion kann unter Rückfluß erfolgen, wenn dies notwendig ist, um sie innerhalb von 1 bis 48 Stunden zu beenden; danach wird sie unter Bildung des Alkohols der Formel 5.0 abgelöscht. Das metallierte Reagenz der Formel 11.0 kann nach Verfahren, die in der Technik wohlbekannt sind, aus dem entsprechenden Halogenderivat hergestellt werden.
- Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 5.0 beinhaltet die Behandlung des Arylpiperidylketons der Formel 12.0 oder 12.1 mit dem metallierten Arylderivat der Formel 13.0 oder 13.1:
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei Temperaturen im Bereich von etwa -78ºC bis zur Rückflußtemperatur, typischerweise jedoch bei etwa 0ºC, durchgeführt. Bei diesem Verfahren kann eine Vielzahl in der Technik bekannter metallierter Reagenzien verwendet werden, zum Beispiel ein Grignard-Reagenz, wobei M wie oben definiert ist.
- Zur Herstellung der verschiedenen substituierten Diarylketone der Formel 10.0 sind viele Verfahren bekannt. Die Wahl des zu verwendenden Verfahrens hängt weitgehend von der Natur von Ar¹ und Ar² und von der Substitution in den Arylringen ab, und einer solchen Auswahl ist der Fachmann durchaus fähig. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel 10.0 über eine Friedel-Crafts- Acylierung zwischen dem Säurechlorid der Formel 14.0 und der Arylverbindung der Formel 15.1 oder zwischen dem Säurechlond der Formel 14.1 und der Arylverbindung der Formel 15.0 hergestellt werden. Die Reaktion wird unter gewöhnlichen Friedel-Crafts- Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, durchgeführt. Alternativ dazu kann die Reaktion unter basischen Bedingungen erfolgen, wobei die metallierte Arylringverbindung der Formel 16.0 mit dem Nitril der Formel 17.1 behandelt wird oder wobei die Verbindung der Formel 16.1 mit dem Nitril der Formel 17.0 behandelt wird. Die Reaktion wärd gewöhnlich in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Vielzahl von Temperaturen, die je nach dem gewählten Lösungsmittel typischerweise im Bereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur liegen, durchgeführt. Das resultierende Imin, das bei dieser Reaktion entsteht, wird einfach in wäßriger Säure hydrolysiert, wobei das gewünschte Diarylketon der Formel 10.0 entsteht.
- Außerdem können Verbindungen der Formel 10.0, bei denen Ar²
- ist (d.h. Verbindungen der Formeln 10.1 und 10.2), nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
- Die Herstellungen der Verbindungen der Formeln 10.1 und 10.2 erscheinen in J. Org. Chem. 53, 1748-1761 (1988), bzw. Ann. Chem. 145-158 (1988), auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
- Für die Herstellung der verschiedenen Arylpiperidylketone von Formel 12.0 oder 12.1 sind viele verschiedene Verfahren bekannt. Die Wahl des zu verwendenden Verfahrens hängt weitgehend von der Natur von Ar¹ und Ar² und von der Substitution in den Arylringen ab, und einer solchen Auswahl ist der Fachmann durchaus fähig. Zum Beispiel können sie über eine Friedel-Crafts-Acylierung zwischen dem Säurechlorid der Formel 18.0 und der Arylverbindung der Formel 15.0 oder 15.1 hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt unter gewöhnlichen Friedel-Crafts-Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid. Alternativ dazu kann die Reaktion unter basischen Bedingungen erfolgen, wobei die metallierte Arylverbindung der Formel 16.0 oder 16.1 (wie ein Grignard-Reagenz, wobei M wie oben definiert ist) mit dem Nitril der Formel 19.0 behandelt wird. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Vielzahl von Temperaturen, die je nach dem gewählten Lösungsmittel typischerweise im Bereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur liegen, durchgeführt. Das resultierende Imin, das bei dieser Reaktion entsteht, wird einfach in wäßriger Säure hydrolysiert, wobei das gewünschte Arylpiperidylketon der Formel 12.0 oder 12.1 entsteht. Umgekehrt können die metallierte Spezies und das Nitril auch vertauscht werden, so daß das Piperidin metalliert wird (d.h. Formel 11.0) und die Arylverbindung mit dem Nitril (Formel 17.0 oder 17.1) substituiert wird. Diese Reaktion wird unter denselben Bedingungen durchgeführt wie oben beschrieben, wobei das Imin entsteht, das unter Bildung des Arylpipendylketons der Formel 12.0 oder 12.1 hydrolysiert wird. Lewis-Säure alkyl
- In bestimmten Fällen können einige der oben beschriebenen Vorgänge abgekürzt werden, indem man einige der Schritte in den Sequenzen wegläßt.
- Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel 8.0 direkt aus dem Keton der Formel 10.0 hergestellt werden, indem man es in Gegenwart eines Carbamats der Formel 20.0 mit Natrium in Ammoniak behandelt. Die Reaktion wird unter Standard-Metall-Ammoniak- Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Herstellung dieser Verbindungen der Formel 8.0 ist auf Fälle beschränkt, bei denen die Ausgangsstoffe keine reaktiven Funktionalitäten aufweisen, die mit Natrium reagieren (z.B. R¹ bis R&sup4; sind Halogen).
- Ein weiterer Weg beinhaltet die Metallierung eines substituierten Pyridins in der C-4-Position, was ein metalliertes Pyridin der Formel 21.0 ergibt, und die anschließende Addition eines Ketons der Formel 10.0, was eine Verbindung der Formel 22.0 ergibt. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel 22.0 hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel 23.0 oder 23.1 mit der geeigneten metallierten Arylringverbindung der Formel 16. bzw. 16.1 behandelt. Diese Reaktionen werden gewöhnlich in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur, die je nach dem verwendeten Lösungsmittel typischerweise im Bereich von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur liegt, durchgeführt.
- Dann wird eine Verbindung der Formel 22.0 unter sauren Bedingungen in einem Parr-Hydrierer hydriert, um eine Reduktion des Pyridinrings unter Bildung einer Verbindung der Formel 2.0 zu bewirken. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem sauren Lösungsmittel, wie Eisessig oder saurem Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, durchgeführt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel 2.0 nach diesem Verfahren ist auf Fälle beschränkt, bei denen die Reaktanten oder Produkte nicht durch Säure oder Hydrierung beeinträchtigt werden (z.B. sind keine Halogene vorhanden).
- Bei den obigen Verfahren ist es zuweilen wünschenswert und/oder notwendig, bestimmte Gruppen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und/oder R&sup9; während der Reaktionen zu schützen. Bei den obigen Verfahren werden bestimmte Schutzgruppen eingesetzt; wie der Fachmann jedoch erkennen wird, können stattdessen auch andere Schutzgruppen verwendet werden. Herkömmliche Schutzgruppen lassen sich einsetzen, wie es in Greene, T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981, beschrieben ist. Zum Beispiel können die in Spalte 1 der Tabelle 1 unten aufgeführten Gruppen so geschützt werden, wie es in Spalte 2 der Tabelle angegeben ist: Tabelle 1 Geschützte Gruppen
- Weitere in der Technik wohlbekannte Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden. Nach der Reaktion oder den Reaktionen können die Schutzgruppen nach Standardverfahren wieder entfernt werden.
- Die Verbindungen der Erfindung besitzen antagonistische Eigenschaften in bezug auf den Thrombocyten-Aktivierungsfaktor ("PAF") und vermutlich auch antagonistische Eigenschaften in bezug auf Histamin. Sie sind daher nützlich, wenn PAF und/oder Histamin Faktoren der Krankheit oder der Störung sind. Dazu gehören allergische Krankheiten, wie Asthma, allergische Rhinitis, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Nesselsucht und Entzündungskrankheiten, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis. Zum Beispiel ist PAF ein wichtiger Mediator von Vorgängen wie Aggregation von Blutplättchen, Kontraktion der glatten Muskulatur (insbesondere im Lungengewebe), Eosinophilen-Chemotaxis, vaskuläre Permeabilität und Neutrophilen-Aktivierung. Vor kurzem fand man Beweise dafür, daß PAF ein Faktor ist, der der Hyperreaktivität der Luftwege zugrundeliegt.
- Die PAF-antagonistischen Eigenschaften dieser Verbindungen können unter Verwendung pharmakologischer Standard-Testverfahren gezeigt werden, wie es unten beschrieben ist. Diese Testverfahren sind Standardtests, die verwendet werden, um eine PAF-antagonistische Wirkung zu bestimmen und die Nützlichkeit der Verbindungen zu bewerten, wenn den biologischen Wirkungen von PAF entgegengewirkt werden soll. Der in-vitro-Assay ist ein einfacher Screening-Test, während der in-vivo-Test die klinische Verwendung von PAF- Antagonisten nachahmt, um Daten zu liefern, die die klinische Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen simulieren.
- Der Thrombocyten-Aktivierungsfaktor (PAF) bewirkt eine Aggregation von Blutplättchen durch einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus. Daher liefert die PAF-induzierte Blutplättchen-Aggregation einen einfachen und bequemen Assay zur Durchmusterung von Verbindungen auf PAF-Antagonismus.
- Für jedes Experiment wurde ein Standard-PAF-Antagonist, wie 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-acetyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, als positive Kontrolle verwendet.
- Verbindungen, die die PAF-induzierte Aggregation hemmen, wurden gegen mehrere andere Aggregationsmittel einschließlich Collagen (0,2 mg/ml) und ADP (2 µM) getestet. Verbindungen, die keine Aktivität gegen diese letzteren Mittel zeigen, wurden als spezifische PAF-Antagonisten betrachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt.
- Männliche Hartley-Meerschweinchen (450-550 g) wurden aus den Charles River Breeding Laboratories erhalten. Die Tiere wurden über Nacht hungern gelassen und am folgenden Tag mit 0,9 ml/kg i.p. Dilaurethan (das 0,1 g/ml Diallylbarbitursäure, 0,4 g/ml Ethylharnstoff und 0,4 g/ml Urethan enthielt) anästhetisiert. Die linke Drosselvene wurde zur Verabreichung der Verbindungen mit einer Kanüle versehen. Die Luftröhre wurde mit einer Kanüle versehen, und die Tiere wurden mit einem Nagetier-Respirator mit 55 Zügen/min mit einem Volumen von jeweils 4 ml beatmet. Ein Seitenarm der Luftröhrenkanüle wurde mit einem Druckwandler verbunden, um eine kontinuierliche Messung des Inflationsdrucks zu erhalten. Die Bronchokonstriktion wurde als prozentuale Erhöhung des Inflationsdrucks gemessen, der nach Reizung mit Spasmogen innerhalb von 5 min einen Spitzenwert erreichte. Die Tiere wurden i.v. entweder mit Histamin (10 µg/kg) oder PAF (0,4 µg/kg in isotonischer Salzlösung, die 0,25% BSA enthielt) gereizt. Jedes Tier wurde mit nur einem einzigen Spasmogen gereizt. Die Wirkung einer Verbindung auf den Bronchospasmus wird als prozentuale Hemmung der Erhöhung des Inflationsdruckes im Vergleich zur Erhöhung in einer Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2A unten für repräsentative Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt. Tabelle 2 - Hemmung der PAF-induzierten Blutdlättchen-Aggregation (in vitro) Tabelle 2 - Fortsetzung
- Verbindung A und Verbindung B mit den Formeln
- stellen bekannte Verbindungen dar. Zu Vergleichszwecken: Der PAF- Antagonismus (in vitro) IC&sub5;&sub0; (µM) beträgt für Verbindung A > 50 und für Verbindung B 0,61. Tabelle 2A
- * (+)-Enantiomer von 1.0A10 (d.h. l.0A13 oder 1.0A14)
- ** (-)-Enantiomer von 1.0A10 (d.h. 1.0A13 oder 1.0A14)
- Vergleichsdaten, die die längere Wirkungsdauer der Verbindungen dieser Erfindung zeigen, sind in Tabelle 3 unten angegeben. In Tabelle 3 stellen die Verbindungen C und D bekannte Verbindungen mit den Formeln:
- Verbindung C ist in WO 90/13548 (PCT/US 90/02251) offenbart, und Verbindung D ist in US 4,826,853 offenbart. Tabelle 3
- Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien. Die Pulver und Tabletten können etwa 5 bis etwa 70% Wirkstoff umfassen. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z.B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als feste Darreichungsformen verwendet werden, die sich für die orale Verabreichung eignen.
- Zur Herstellung von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und der Wirkstoff wird homogen darin dispergiert, etwa durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, und man läßt es abkühlen und dadurch festwerden.
- Zu den Präparaten in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien Wasser- oder Wasser/Propylenglycol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt.
- Präparate in flüssiger Form können auch Lösungen für die intranasale Verabreichung umfassen.
- Für die Inhalation geeignete Aerosolpräparate können Lösungen und Feststoffe in Pulverform umfassen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem komprimierten inerten Gas, vorliegen können.
- Mit eingeschlossen sind auch Präparate in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparate flüssiger Form für entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu diesen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
- Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transdermalen Pflaster des Matrix- oder Reservoirtyps enthalten sein, wie es in der Fachkunde für diesen Zweck üblich ist.
- Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
- Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form von Dosierungseinheiten vor. In dieser Form ist das Präparat in Dosierungseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffes, z.B. eine wirksame Menge zur Erzielung des gewünschten Zwecks, enthalten.
- Die Menge der aktiven Verbindung in einer Dosierungseinheit des Präparats kann je nach der besonderen Anwendung variiert oder auf etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, eingestellt werden. Die geeignete Dosierung kann bestimmt werden, indem man die Aktivität der Verbindung mit der Aktivität eines bekannten PAF- und Histamin-Antagonisten, wie 8-Chlor-6,11- dihydro-11-(1-acetyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin, eine Verbindung, die im US-Patent Nr. 4,826,853 offenbart ist, vergleicht.
- Die tatsächlich verwendete Dosis kann je nach den Erfordernissen des Patienten und des Ausmaßes des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosis für eine bestimmte Situation obliegt dem Fachmann. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen eingeleitet, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Zweckmäßigerweise kann die Gesamttagesdosis, falls gewünscht, unterteilt und während des Tages portionsweise verabreicht werden.
- Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon wird gemäß dem Urteil des behandelnden Arztes reguliert, wobei Faktoren, wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie das Ausmaß der behandelten Symptome zu berücksichtigen sind. Eine typische empfohlene Dosierung ist eine orale Verabreichung von 10 mg bis 1500 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 750 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen, um eine Erleichterung der Symptome zu erreichen. Die Verbindungen sind nichttoxisch, wenn sie innerhalb dieses Dosierungsbereichs verabreicht werden.
- Die hier offenbarte Erfindung wird anhand der folgenden Herstellungsbeispiele erläutert, die den Umfang der Offenbarung nicht einschränken sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung können für den Fachmann erkennbar sein. Herstellungsbeispiel 1
- Zu einem Gemisch von 6,0 g (27,6 mmol) einer Verbindung der Formel 20.0 in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 44 ml von 1,25 M (55 mmol) des aus N-Methyl-4-chlorpiperidin hergestellten Grignard-Reagenzes getropft. Dann ließ man das Reaktionsgemisch über nacht langsam unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Am nächsten Tag wurden weitere 22 ml (27,5 mmol) des Grignard-Reagenzes hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid abgelöscht und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Teile wurden miteinander kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was 8,8 g des rohen Produkts ergab. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie [10% Methanol in Methylenchlorid] gereinigt, was 1,1 g (13%) der Verbindung der Formel 21.0 als Glas ergab.
- Zu einem Gemisch von 1,1 g (3,47 mmol) der Verbindung der Formel 21.0 und 3,6 ml Triethylamin in 30 ml trockenem Toluol von 90ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,1 ml (26,1 mmol) 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat getropft. Nach 5 Stunden wurde das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat und dann mit einer Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie [20% Ethylacetat in Hexan] gereinigt, was 1,28 g (77%) der Verbindung der Formel 22.0 als Glas ergab.
- Zu einem Gemisch von 1,28 g (2,68 mmol) der Verbindung der Formel 22.0 in 30 ml Eisessig wurden 1,3 g (19,9 mmol) Zinkstaub gegeben. Nach 90 Minuten wurde das Gemisch filtriert, mit 5% wäßrigem Natriurnhydroxid basisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Teile wurden einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was 798 mg (98%) der Verbindung der Formel 23.0 als Glas ergab.
- Unter Verwendung im wesentlichen desselben Verfahrens, wie es im Herstellungsbeispiel 1 oben dargelegt ist, wobei jedoch die Ausgangsketone von Spalte 1 in Tabelle 4 unten anstelle der Verbindung der Formel 20.0 verwendet wurden, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 4 unten aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 - Fortsetzung Herstellungsbeispiel 3
- Zu einem Gemisch des aus 490 g (3,67 mol) 1-Methyl-4-chlorpiperidin hergestellten Grignard-Reagenzes in 7000 ml THF von 0ºC wurde langsam eine Lösung von 376 g (2,00 mol) der Verbindung der Formel 34.0 in 1200 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde partiell konzentriert, und der Rückstand wurde auf 0ºC abgekühlt, langsam mit 2000 ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid abgelöscht und mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was das rohe Produkt ergab. Das rohe Produkt wurde dann mit Petrolether verrieben, und der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, was 284 g (49%) der Verbindung der Formel 35.0 als lohfarbener Feststoff ergab: Smp. 141-144ºC.
- Zu einem Gemisch von 63,0 g (0,219 mol) der Verbindung der Formel 35.0 in 500 ml trockenem Kohlenstofftetrachlorid wurden unter leichter Erwärmung langsam 81,4 g (0,750 mol) Ethylchlorformiat gegeben. Dann wurde das Gemisch über Nacht am Rückfluß gehalten, woraufhin es abgekühlt und in Wasser gegossen wurde. Der organische Teil wurde isoliert, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Teile wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das rohe Produkt wurde mit Hexan verrieben, und der resultierende Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert, was 30,0 g (42%) der Verbindung der Formel 36.0 als Feststoff ergab: Smp. 92-95ºC.
- Ein Gemisch von 59,0 g (0,179 mol) der Verbindung der Formel 36.0 und 60,0 g (1,07 mol) Kaliumhydroxid in 1500 ml Propanol wurden über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Der organische Teil wurde isoliert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand ergab, der mit Hexan verrieben und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was 33,0 g (67%) der Verbindung der Formel 37.0 als weißen Feststoff ergab: Smp. 169-171ºC. Herstellungsbeispiel 4
- Unter wasserfreien Bedingungen wurde Natriummetall (20,2 g, 0,879 mol) in 1500 ml trockenem flüssigem Ammoniak gelöst. Nach 30 Minuten wurde langsam eine Lösung von 73,2 g (0,400 mol) der Verbindung der Formel 38.0 in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt, der nach weiteren 30 Minuten eine Lösung von 92,0 g (0,480 mol) N-Ethyloxycarbonyloxy-4-chlorpiperidin in einem gleichen Volumen trockenem Tetrahydrofuranfolgte. Nach 2 Stunden wurden 100 g Ammoniumchlorid hinzugefügt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht rühren, um den Ammoniak verdampfen zu lassen. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der isolierte organische Teil wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein dunkelbraunes Öl ergab. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben, was einen lohfarbenen Feststoff ergab, der anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 100 g (74%) der Verbindung der Formel 39.0 als Feststoff ergab: Smp. 125-128ºC.
- Ein Gemisch von 100 g (0,294 mmol) der Verbindung der Formel 39.0 in 3000 ml konzentrierter Salzsäure wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf ein kleineres Volumen konzentriert, langsam unter Kühlung mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, was einen Feststoff ergab, der anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was 62 g (79%) der Verbindung der Formel 40.0 als Feststoff ergab: Smp. 127-129ºC. Herstellungsbeispiel 5
- Ein Gemisch von 40,0 g (1,65 mmol) Magnesiumspänen, wenigen Tropfen Brombenzol und wenigen Kristallen Iod in 1000 ml trockenem Ethylether wurde erhitzt, um eine Reaktion einzuleiten. Unmittelbar darauf wurde eine Lösung von 260 g (1,65 mol) Brombenzol in einem gleichen Volumen trockenem Ethylether mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch erhitzt, bis sich das ganze Magnesium gelöst hatte, und dann wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von 200 g (1,09 mol) der Verbindung der Formel 41.0 in 2500 ml trockenem Ethylether wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden langsam hinzugefügt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es dann 3 Stunden lang am Rückfluß. Es wurde wieder auf 0ºC abgekühlt, und 1000 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid wurden langsam hinzugefügt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit 1000 ml kaltem Wasser, 1000 ml Salzlösung und 2000 ml Ethylether gewaschen. Das Produkt wurde aus Essigsäure und Wasser umkristallisiert, was 215 g (75%) der Verbindung der Formel 42.0 als Feststoff ergab: Smp. 235-238ºC.
- Ein Gemisch von 104,4 g (0,400 mmol) der Verbindung der Formel 42.0 und 15,0 g Platinoxid in 1500 ml Eisessig wurde 4 Stunden in einem Parr-Hydrierer bei einem Anfangsdruck von 60 psi geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat im Vakuum konzentriert, was einen weißen Feststoff ergab, der in Wasser suspendiert wurde. Die Lösung wurde mit einer 50%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 85 g (79%) der Verbindung der Formel 43.0 als weißen Feststoff ergab: Smp. 156-159ºC. Herstellungsbeispiel 6
- Mit einem Bad aus Eis und Trockeneis wurde eine Lösung des racemischen Amins E (5,03 g, 16,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (100ml) auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von Di-t-butylcarbonat (4,00 g, 18,3 mmol) in trockenem Dichlormethan wurde hinzugefügt.
- Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde weitere 12 bis 18 h bei 25ºC gerührt, und dann wurde es in eine Lösung von Natriumhydrogenphosphat (500 ml, 10% (w/v)) gegossen. Die wäßrige und die organische Schicht wurden voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (drei 5-ml-Portionen) extrahiert, und alle Dichlormethanlösungen wurden miteinander kombiniert. Die organische Lösung wurde mit 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, und dann wurde die organische Lösung getrocknet, filtriert und konzentriert, was eine rohe Probe des gewünschten Carbamats F ergab.
- Das rohe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert, und das gewünschte Produkt F wurde mit Methanol/Dichlormethan (Volumenverhältnis 0,3:97,7) eluiert. Der Fortschritt der Trennung wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht, und die geeigneten Fraktionen wurden miteinander kombiniert. Diese Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Kohlenstofftetrachlorid/Petrolether umkristallisiert, was reines racemisches t-Butylcarbamat F ergab: Smp. 93-98ºC.
- Racemisches t-Butylcarbamat (±)-F (5,9 g, in Portionen von jeweils etwa 300 mg) wurde über eine präparative Cellulosecarbamat-Silicagel-Säule (Chiralcel OD, 50 mm Innendurchmesser und 500 mm Länge) chromatographiert. Die Enantiomere wurden mit Hexan/Ethanol/Diethylamin (98:2:1) mit einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml pro Minute eluiert, und die Trennung wurde mit einem bei 254 nm arbeitenden UV-Detektor überwacht. Die geeigneten Fraktionen wurden miteinander kombiniert und konzentriert, und die Rückstände wurden aus Diethylether umkristallisiert, was die getrennten Enantiomere wie folgt ergab: (+)-F, Smp. 139-142ºC, Retentionszeit (Rt) 13 min, [α]D22,5º +7,3º (4,9 mg in 2 ml CHCl&sub3;) ; und (-)-F, Smp. 140-142ºC, Rt 10,6 min, [α]D22,5º -8,8º (4,4 mg in 2 ml CHCl&sub3;). Herstellungsbeispiel 8
- Iodtrimethylsilan (0,025 ml) wurde zu einer Lösung des t-Butylcarbamats (±)-F (60 mg, 146 mmol) in trockenem Acetonitril (3 ml), die suspendiertes Kaliumcarbonat (0,12 g) enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 25ºC in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Methanol (5 ml) wurde hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde furiert und konzentriert, was das gewünschte Amin (±)-E ergab.
- Nach einem ähnlichen Verfahren wurden die Enantiomere des Amins E getrennt hergestellt. Beispiel 1
- Zu einem Gemisch von 320 mg (1,06 mmol) der Verbindung der Formel 23.0 (Herstellungsbeispiel 1) und 181 mg (1,30 mmol) Isonicotinsäure-N-oxid in 30 ml trockenem Methylenchiond von 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 327 mg (1,71 mmol) DEC und 170 mg (1,58 mmol) HOBT gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid gegossen und einmal mit einer wäßrigen Lösung von 0,5 M Natriurnhydrogencarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie [5% Methanol in Methylenchlorid] gereinigt, was 400 mg (89%) der Verbindung der Formel 1.0A3 als weißes Glas ergab: MS (FAB) m/z 424 (M&spplus;+1).
- Unter Verwendung im wesentlichen desselben Verfahrens, wie es im Beispiel 1 oben dargelegt ist, wobei jedoch die Ausgangsverbindungen von Spalte 1 in Tabelle 5 unten anstelle der Verbindung der Formel 23.0 verwendet wurden, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die physikalischen Daten für diese Verbindungen der Erfindung sind in Spalte 3 der Tabelle aufgeführt. Tabelle 5 Tabelle 5 - Fortsetzung
- Nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung der getrennten Enantiomere des Amins E (siehe Herstellungabeispiele 6 bis 8) werden die getrennten Enantiomere von Formel 1.0A10, insbesondere 1.0A13 und 1.0A14, hergestellt:
- (+)-α-(4-Chlorphenyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-α-(2-thiazolyl)-4- piperidinmethanol-N¹-oxid, Smp. 215-217ºC (aus Ethanol/Diethylether), [α]D22,5º +20,6º (c = 0,150 g/ml, MeOH); und
- (-)-α-(4-Chlorphenyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-α-(2-thiazolyl)-4- piperidinmethanol-N¹-oxid, Smp. 214-216ºC (aus Acetonitril/Diethylether), [α]D22,5º -17,8º (c = 0,161 g/ml, MeOH). Beispiel 3
- Zu einem Gemisch von 4,491 g (16,7 mmol) der Verbindung der Formel 40.0 (Herstellungsbeispiel 4), 2,524 g (18,1 mmol) Isonicotinsäure-N-oxid und 2,382 g (17,6 mmol) HOBT in 150 ml trockenem Methylenchiond von -10ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde im Verlaufe von 15 Minuten eine Lösung von 3,788 g (19,8 mmol) DEC in 60 ml Methylenchlorid getropft. Dann ließ man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in zusätzlichem Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit 10%igem wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat (w/v), einmal mit einer 1,0 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und einmal mit Wasser gewaschen. Der organische Teil wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus heißem Methylenchlorid umkristallisiert, was 4,51 g (69%) der Verbindung der Formel 1.0A2 als weißen Feststoff ergab: MS (FAB) m/z 390 (M&spplus;+1).
- Unter Verwendung im wesentlichen desselben Verfahrens, wie es im Beispiel 3 oben dargelegt ist, wobei jedoch die Ausgangsverbindungen von Spalte 1 in Tabelle 6 unten anstelle der Verbindung der Formel 40.0 verwendet wurden, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die physikalischen Daten für diese Verbindungen der Erfindung sind in Spalte 3 der Tabelle aufgeführt. Tabelle 6 Beispiel 5
- Triphenylphosphin (814 mg, 3,10 mmol) wurde zu einem Gemisch gegeben, das 384 mg (3,07 mmol) 4-Pyridincarbinol-N-oxid und 1,03 g (3,11 mmol) Kohlenstofftetrabromid in 30 ml trockenem Methylenchlorid von Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre enthielt. Nach 1 Stunde wurden 500 mg (1,83 mmol) der Verbindung der Formel 37.0 (Herstellungsbeispiel 3) und anschließend 433 µl (3,11 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Nach weiteren 1,5 Stunden wurde das Gemisch in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 0,5 N wäßrigem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand ergab, der durch Flash-Chromatographie [8% Methanol in Methylenchlorid] gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde mit Isopropylether und Pentan verrieben, was 180 mg (26%) der Verbindung der Formel 1.0A5 als bhf arbenen Feststoff ergab: Smp. : 193-196ºC; MS (FAB) m/z 381 (M&spplus;+1). Beispiel 6
- Die Verbindung der Formel 29.0 (0,5 g) wurde zu einer Lösung von 4-(Chlormethyl)pyridin-N-oxid-Hydrochlorid (0,4 g), das in Methanol (5 ml) gelöst war, das Triethylamin (0,38 g) enthielt, gegeben und auf 0 bis 10ºC gekühlt. Dann ließ man das Gemisch 3 h bei 25ºC rühren, und verdünnte es dann mit wenig Ethylacetat. Die Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht (pH 12) und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, und mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 96:3,6:0,4) wurde die Verbindung der Formel 1.0A11 eluiert, Smp.: 201-208ºC aus CH&sub2;Cl&sub2;.
- 4-(Chlormethyl)pyridin-N-oxid-Hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt: Thionylchlorid (6,4 ml) wurde langsam und unter kräftigem Rühren zu 4-Pyridylcarbinol-N-oxid (10 g) gegeben. Der Feststoff löste sich auf, und das Reaktionsgemisch wurde warm und entwickelte ein Gas und verfestigte sich. Der abgekühlte Feststoff wurde auf einem Filter aufgefangen, mit Hexanen gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum getrocknet, was 4-(Chlormethyl)pyridin-N-oxid- Hydrochlorid ergab.
- Unter Verwendung im wesentlichen desselben Verfahrens, wie es im Beispiel 6 oben dargelegt ist, wobei jedoch die Verbindungen der Formel 33.0:
- als Ausgangsverbindung anstelle der Verbindung der Formel 29. verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 1.0A9 hergestellt:
- Die physikalischen Daten für die Verbindung der Formel 1.0A9 waren: FAB-MS m/z 415 [M+1]&spplus;.
- Das folgende sind Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten. Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" soll die Verbindung
- bezeichnen. Der Umfang der Erfindung in ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll nicht auf die angegebenen Beispiele beschränkt sein, da stattdessen auch jede andere Verbindung von Formel 1.0 in den Beispielen für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden kann. Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen Beispiel A Tabletten
- Bestandteile Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten miteinander mischen. Das Gemisch mit Bestandteil Nr. 3 granulieren. Falls erforderlich, das feuchte Granulat durch ein grobes Sieb mahlen (z.B. 1/4", 0,63 cm). Das feuchte Granulat trocknen. Das getrocknete Granulat, falls erforderlich, sieben und mit Bestandteil Nr. 4 mischen und 10-15 Minuten mischen. Bestandteil Nr.5 hinzufügen und 1-3 Minuten mischen. Das Gemisch auf die geeignete Größe komprimieren und auf einer geeigneten Tablettiermaschine abwiegen. Beispiel B Kapseln
- Bestandteile Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten miteinander mischen. Bestandteil Nr.4 hinzufügen und 1-3 Minuten mischen. Das Gemisch auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln füllen.
- Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den oben dargelegten speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, wird der Fachmann viele Alternativen, Modifikationen und Variationen davon erkennen. Alle diese Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen in das Wesen und den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Claims (35)
1. Verbindung der Formel 1.0:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon,
wobei AR¹
darstellt, AR²
oder eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe,
die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Formeln I
bis XII:
besteht, wobei X O, S oder NR¹&sup0; darstellt, wobei R¹&sup0; wie
unten definiert ist, wobei die fünfgliedrige
heterocyclische aromatische Gruppe gegebenenfalls mit einer Gruppe R¹,
wie sie unten definiert wird, substituiert sein kann,
darstellt;
eines der Symbole a, b und c N oder N&spplus;O&supmin; darstellt und die
übrigen Symbole a, b und c C darstellen oder a, b und c
alle C darstellen;
eines der Symbole d, e und f N oder N+O&supmin; darstellt und die
übrigen Symbole d, e und f C darstellen oder d, e und f
alle C darstellen;
L N oder N+O&supmin; darstellt;
R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe
ausgewählt sind, bestehend aus: H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹,
-C(O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)qR¹², wobei q 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;,
-NO&sub2;, -OC(O)R¹¹, -CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(=O)R¹¹,
-CN, Alkyl, Aryl, Alkenyl und Alkinyl, wobei die
Alkylgruppe gegebenenfalls mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹
substituiert ist und die Alkenylgruppe gegebenenfalls mit
Halogen, -OR¹² oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist;
benachbarte Gruppen R¹ und R² gegebenenfalls unter Bildung
eines an den Ring 5 kondensierten Benzolrings
zusammengenommen werden können;
benachbarte Gruppen R³ und R&sup4; gegebenenfalls unter Bildung
eines an den Ring t kondensierten Benzolrings
zusammengenommen werden können;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus H, Alkyl und Aryl besteht, oder R&sup5; zusammengenommen
mit R&sup6; -O oder =S darstellen kann;
R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt
sind, bestehend aus H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹,
-S(O)eR¹², wobei e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, CN,
-CO&sub2;R¹¹, -OCO&sub2;R¹², -OC(O)R¹¹, -CON(R¹¹)&sub2;, -NR¹¹C(O)R¹¹, Alkyl,
Aryl, Alkenyl und Alkinyl, wobei die Alkylgruppe
gegebenenfalls mit -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert
ist und die Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹²
oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert ist;
R¹&sup0; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und Alkyl
besteht;
R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl und Aryl
besteht;
R¹² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl und Aryl
besteht; und
Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O und S besteht
oder Z gegebenenfalls H und R¹&sup0; darstellt, wenn L N&spplus;O&supmin;
darstellt; und
wobei das Alkyl ein bis zwanzig Kohlenstoffatorne enthält,
das Alkenyl 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, das Alkinyl
2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält und das Aryl 6 bis 14
Kohlenstoffatome enthält;
mit der Maßgabe, daß L N&spplus;O&supmin; darstellt, wenn Z O darstellt
und AR¹ Phenyl darstellt und AR² Phenyl darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die fünfgliedrige
heterocyclische aromatische Gruppe aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus
besteht, wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O,
S und NR¹&sup0; besteht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Gruppe aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus I, II, III, IV und V besteht,
und wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O und S
besteht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die heterocyclische
Gruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei AR²
darstellt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei b und c von AR¹ C sind.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei e und f von AR² C sind.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei AR¹ und AR² jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl,
Halogenphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei AR¹ und AR² aus der
Gruppe der Kombinationen von AR¹ und AR² ausgewählt sind,
die aus Phenyl und Phenyl, Pyridyl und Pyridyl, Pyridyl und
Phenyl, Thienyl und Phenyl, Thiazolyl und Phenyl, Thiazolyl
und Pyridyl, Pyridyl und Chlorphenyl, Chlorphenyl und
Chlorphenyl, Thienyl und Chlorphenyl sowie Thiazolyl und
Chlorphenyl besteht.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei L N&spplus;O&supmin; darstellt.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H,
Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R¹, R², R³ und R&sup4;
jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H
und Cl besteht.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sup5; und R&sup6; jeweils
Wasserstoff sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H,
Habgen, -OR¹¹ und Alkyl besteht.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils H
sind.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z O ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei L N&spplus;O&supmin; ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei b und c von AR¹ C sind,
e und f von AR² C sind, L N&spplus;O&supmin; darstellt, R¹, R², R³ und
R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die
aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, R&sup5; und R&sup6; jeweils
H sind, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig aus der Gruppe
ausgewählt sind, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht
und Z O ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;
und R&sup9; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und Cl
besteht.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19, wobei AR¹ und AR² jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl,
Chlorphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht.
21. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel 1.0A:
22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei b und c von AR¹ C sind,
e und f von AR² C sind, L N&spplus;O&supmin; darstellt, R¹, R², R³ und
R&sup4; jeweils unabhangig aus der Gruppe ausgewählt sind, die
aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht, R&sup5; und R&sup6; jeweils
H sind, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig aus der Gruppe
ausgewählt sind, die aus H, Halogen, -OR¹¹ und Alkyl besteht
und Z O oder H&sub2; ist.
23. Verbindung gemäß Anspruch 22, wobei Z O ist.
24. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;
und R&sup9; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und Cl
besteht.
25. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei AR¹ und AR² jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenyl,
Halogenphenyl, Thienyl, Thiazolyl und Pyridyl besteht.
26. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei AR¹ und AR² aus der
Gruppe der Kombinationen von AR¹ und AR² ausgewählt sind,
die aus Phenyl und Phenyl, Pyridyl und Pyridyl, Pyridyl und
Phenyl, Thienyl und Phenyl, Thiazolyl und Phenyl, Thiazolyl
und Pyridyl, Pyridyl und Chlorphenyl, Chlorphenyl und
Chlorphenyl, Thienyl und Chlorphenyl sowie Thiazolyl und
Chlorphenyl besteht.
27. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer Formel, die aus der
Gruppe von Formeln ausgewählt ist, die aus
besteht.
28. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer Formel, die aus der
Gruppe von Formeln ausgewählt ist, die aus
besteht.
29. Verbindung gemäß Anspruch 27 mit der Formel:
30. Verbindung gemäß Anspruch 27, die aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus
besteht.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge
einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
umfaßt.
32. Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0, wie sie in
einem der Ansprüche 1 bis 30 definiert ist, zur Herstellung
eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von
Asthma, Entzündung oder Allergie.
33. Verbindung der Formel 1.0, wie sie in Anspruch 1 definiert
ist, für die Behandlung von Asthma, Entzündung oder
Allergie.
34. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung der Formel 1.0,
wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 30 definiert ist, mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
1, umfassend:
A. Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0 mit einer
Verbindung der Formel 3.0 und einem Kopplungsreagenz unter
Bildung einer Verbindung der Formel 1.1:
Kopplungsreagenz
B.
Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0 mit einer
Verbindung der Formel 4.0 in Gegenwart von Base unter
Bildung einer Verbindung der Formel 1.1:
Base/Losungsmittel
C. Umsetzen einer Verbindung der Formel 5.0 mit einer
Verbindung der Formel 4.0 unter Bildung einer Verbindung
der Formel 1.2:
LiI/Lösungsmittel/Δ
D. Umsetzen einer Verbindung der Formel 1.2 mit einem
Oxidationsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
Oxidationsmittel
E. Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0 mit einer
Verbindung der Formel 6.0 unter Bildung einer Verbindung der
Formel 1.4:
Base/Läsungsmittel
F. Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0 mit einer
Verbindung der Formel 7.0 und einem Reduktionsmittel unter
Bildung einer Verbindung der Formel 1.4:
Reduktionsmittel
G. Umsetzen einer Verbindung der Formel 1.1 mit einem
Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
1.5:
Reduktionsmittel
oder
H. Umsetzen einer Verbindung der Formel 1.1 mit einem
Sulfurierungsrnittel unter Bildung einer Verbindung der Formel
1.6:
wobei in den obigen Formeln Ar¹, Ar², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und
L wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ und J
Abgangsgruppen sind.
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