DE69212164T2 - Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring - Google Patents
Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ringInfo
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Description
- H&sub3;-Rezeptorstellen sind bekannt und gegenwärtig für den Fachmann von Interesse, siehe zum Beispiel: West, Jr. et al., "Biexponential Kinetics of (R)-α-[³H]Methylhistamine Binding to the Rat Brain H&sub3; Histamine Receptor", Journal of Neurochemistry, Vol 55, Nr. 5, S. 1612-1616, 1990; West, Jr. et al., "Identification of Twa H&sub3;-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, 38: 610-613; und Karte et al., "Characterizatian and Tissue Distribution of H&sub3; Histamine Receptars in Guinea Pigs by Nα-Methylhistamine", Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol 168, Nr. 3, S. 979-986.
- Arrang et al. offenbaren in US 4,767,778 (ausgegeben am 30. August 1988) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Histaminderivat der Formel
- enthält, wobei jedes der Symbole R&sub1;, R&sub2; und R4 ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen ein Methylen darstellen und R&sub3; ein Wasserstoffatom, Methyl oder Carboxy ist, mit der Maßgabe, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; nicht gleichzeitig Methylgruppen sind. Es wird offenbart, daß sich die Derivate in Rattenhirn wie vollständige Agonisten der H&sub3;-Rezeptoren verhalten und zu einer maximalen Hemmung der Freisetzung führen, die mit der durch Histamin induzierten identisch ist (ungefähr 60%). Es wird auch offenbart, daß die Histaminderivate die Freisetzung und Synthese von Histamin wirkungsvoll hemmen, indem sie die H&sub3;-Rezeptoren sehr selektiv stimulieren. Folglich ist es nach Arrang et al. wahrscheinlich, daß die Derivate die histaminergische übertragung im Verdauungstrakt sowie im Nerven-, cardiavasculären und Immunsystem senken. Arrang et al. offenbaren, daß die Derivate in der Therapie als Medikament mit sedativen Wirkungen, als Schlafregulator, Antikrampfmittel, Regulator der Hypathalamus-Hypophysen-Sekretion, Antidepressivum und Modulatar der cerebralen Zirkulation verwendet werden können. Nach Arrang et al. wird erwartet, daß die Stimulation der H&sub3;-Rezeptoren der Lunge zu einer Hemmung der Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen bei verschiedenen allergischen Zuständen (z.B. Asthma) führt. Es wird weiterhin offenbart, daß die Hemmung der Freisetzung von Magenhistamin wahrscheinlich antisekretarische und geschwürhemmende Wirkungen hat. Nach Arrang et al. ist es wahrscheinlich, daß die Modifizierung der Freisetzung der Botenstaffe von Immunreaktionen letztere Reaktionen moduliert.
- BP 0 338 939 offenbart Verbindungen der Formel
- Das Derwent-Abstract 86-273706/42 für BP 0 197 840 offenbart Imidazolderivate der Formel
- wobei R&sub1; H, Methyl oder Ethyl ist, R H oder R&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Piperonyl, 3-(Benzimidazolan-1-yl) prapyl, -CZ-NHR&sub5; oder eine Gruppe (i)
- ist, wobei n 0-3 ist, X eine Bindung, O, S, NH, CO, CH=CH oder eine Gruppe (ii)
- ist, R&sub3; H, Methyl, Halogen, CN, CF&sub3; oder COR&sub4; ist, R&sub4; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (gegebenenfalls mit Methyl oder F substituiertes) Phenyl ist, Z O, S, NH, N-Methyl oder N-CN ist und R&sub5; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, (gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, c&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, (gegebenenfalls mit Methyl, Halogen oder CF&sub3; substituiertes) Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, Naphthyl, Adamantyl oder p-Toluolsulfonyl ist. Es wird offenbart, daß diese Verbindungen psychotropische Mittel sind. Es wird auch offenbart, daß diese Verbindungen die Histamin-H&sub3;- Rezeptoren antaganisieren und die Geschwindigkeit der cerebralen Histaminneubildung erhöhen.
- Das Derwent-Abstract 90-184730/24 für US 4,925,851 offenbart 2- oder 4-(2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl)piperidin-Verbindungen, die sich als Antitumormittel zur Hemmung von Lymphomen, Sarkomen, Myelomen und Leukämie eignen. Die Verbindungen haben die Formel:
- wobei R -CH&sub2;(CH&sub2;)m-Me, -CO-(CH&sub2;)m-Me oder -CO-CMe&sub2;-R&sub2; ist, m 2-18 beträgt, R&sub2; H oder Me ist, R&sub1; -(CH&sub2;)n-R&sub3; ist, n 0-13 beträgt, R&sub3; H, i-Pr oder t-Bu ist und sich die variabel gebundene Gruppe in der 2- oder 4-Stellung befindet, mit der Maßgabe, daß (1) die Summe der C-Atome in R&sub1; 13 nicht überschreitet und (2) die Summe der C-Atome in R und R&sub1; 25 nicht überschreitet.
- Das Derwent-Abstract 90-180087/24 für EP 372125A offenbart Verbindungen der Formel
- wobei X O oder S ist, R&sub1; Halogen, CF&sub3;, CN,NO&sub2;, OH oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy ist, R&sub2; H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Amina oder ein N-haltiger Fünf- oder Sechsring ist und R&sub3; C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoff, C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Acyl ist. Es wird offenbart, daß diese Verbindungen α&sub2;-antagonistische Wirkung ohne Dopaminwirkung haben und daß sie sich zur Behandlung von Depressionen und anderen verwandten Krankheiten (z.B. Angstzustände oder kognitive Störungen) eignen.
- Das Derwent-Abstract 88-309195/44 für US 4,935,417 offenbart Verbindungen der Formel
- wobei (gemäß US 4,935,417) R¹ Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Wasserstoff ist, R² Aryl, Niederalkyl oder Wasserstoff ist, R³ Niederalkyl, Hydroxy oder Wasserstoff ist, R&sup4; Aryl oder Wasserstoff ist, R&sup5; Aryl oder Wasserstoff ist, m zwei oder drei ist, n null, eins oder zwei ist, mit der Maßgabe&sub1; daß n eins oder zwei ist, wenn R³ Hydroxy ist, und g null, eins, zwei oder drei ist. US 4,935,417 offenbart, daß diese Verbindungen Calciumkanal- Antagonisten sind, die sich zur Behandlung von Säugern mit einer Vielzahl von Krankheitszuständen, wie Schlaganfall, Epilepsie, Hochdruck, Angina pectaris, Migräne, Arrhythmie, Thrombose, Embolie und auch zur Behandlung von spinalen Verletzungen eignen.
- Zu den in der Fachkunde bekannten Verbindungen gehören:
- Zu den in der Fachkunde bekannten Verbindungen gehören auch Verbindungen der Formel:
- wobei R (Tabelle 1) ist: Tabelle 1
- Zu den weiteren bekannten Verbindungen gehören:
- Im Hinblick auf das Interesse in der Fachwelt an Verbindungen mit Wirkungen auf die H&sub3;-Rezeptaren wären neue Verbindungen mit agonistischer oder antagonistischer Wirkung auf H&sub3;-Rezeptaren ein willkommener Beitrag zur Fachkunde. Diese Erfindung stellt gerade einen solchen Beitrag dar, indem sie neue Verbindungen mit H&sub3;-agonistischer oder -antaganistischer Wirkung bereitstellt.
- Diese Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit, wobei:
- (A) m eine ganze Zahl ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 und 2 besteht;
- (B) n und p ganze Zahlen sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2, 3 und 4 besteht, so daß die Summe von n und p 4 ist und T ein Sechsring ist;
- (C) R³ und R&sup4; jeweils unabhängig an dasselbe oder an verschiedene Kohlenstoffatame von Ring T gebunden sind, so daß es in Ring T nur eine Gruppe R³ und eine Gruppe R&sup4; gibt, und R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus:
- (1) H;
- (2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl; und
- (3) -(CH&sub2;) q-R&sup6;, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R&sup6; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup7;, -C(O)OR&sup7;, -C(O)R&sup7;, -OC(O)R&sup7;, -C(O)NR&sup7;R&sup8;, CN und -SR&sup7; besteht, wobei R&sup7; und R&sup8; wie unten definiert sind und wobei die Substituenten an dem substituierten Phenyl jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OH, -O-(C&sub1;- bis C&sub6;)- Alkyl, Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CF&sub3;, -CN und -NO&sub2; besteht, und wobei das substituierte Phenyl 1 bis 3 Substituenten enthält;
- besteht;
- (D) R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
- (1) H;
- (2) C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl;
- (3) C&sub3;- bis C&sub6;-Cycloalkyl;
- (4) -C(O)0R&sup7;', wobei R&sup7;¹ dasselbe wie das unten definierte R&sup7; ist, außer daß R&sup7;' nicht H ist;
- (5) -C(O)R&sup7;;
- (6) -C(O)NR&sup7;R&sup8;;
- (7) Allyl;
- (8) Propargyl; und
- (9) -(CH&sub2;) q-R&sup6;, wobei q und R&sup6; wie oben definiert sind und, wenn q gleich 1 ist, R&sup6; nicht OH oder SH ist;
- besteht;
- (E) R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl und C&sub3;- bis C&sub6;-Cycloalkyl besteht;
- (F) die gestrichelte Linie (-----) eine Doppelbindung darstellt, die gegebenenfalls vorhanden ist, wenn m 1 ist und n nicht 0 ist und p nicht 0 ist (d.h. das Stickstaffatom in dem Ring ist nicht direkt an das Kohlenstoffatom gebunden, das die Dappelbindung trägt), und R² nicht vorhanden ist, wenn die Doppelbindung vorhanden ist; und,
- (G) wenn m 2 ist, alle R¹ derselbe oder verschiedene Substituenten für jedes m sind und alle R² derselbe oder verschiedene Substituenten für jedes m sind und wenigstens zwei der Substituenten R¹ und/oder R² H sind.
- Der Fachmann wird erkennen, daß die Gesamtzahl der Substituenten an jeder der Gruppen -(C)n- und -(C)p zwei beträgt und daß diese Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, R³ und R&sup4; besteht, so daß es am Ring T insgesamt nur einen R³- und einen R&sup4;-Substituenten gibt.
- Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.0 umfaßt.
- Diese Erfindung gibt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, Entzündung, Hochdruck, Glaukomen, Schlafstörungen, Zuständen von Hyper- und Hypomotilität des Magen-Darm-Trakts, Hypa- und Hyperaktivität des Zentralnervensystems, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie und Migräne an.
- Die folgenden hier verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist:
- Alkyl - bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kahlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstaffatamen;
- Cycloalkyl - bedeutet einen gesattigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- Halogen - bedeutet Fluor, Chlor, Bram oder Iod;
- DMF - steht für N,N-Dimethylformamid;
- LDA - steht für Lithiumdiisopropylamid;
- PDC - steht für Pyridiniumdichromat;
- Protonenschwamm - steht für 1,8-Bis (dimethylamino)naphthalin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin;
- SEM - steht für 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl;
- THF - steht für Tetrahydrafuran und
- TMEDA - steht für N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin.
- Außerdem sind die Substituenten für die verschiedenen unten beschriebenen Ausführungsformen wie für Formel 1.0 definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Für Verbindungen der Formel 1.0 ist m vorzugsweise 1, R&sup5; ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C&sub1;- bis C&sub1;&sub5;-Alkyl besteht, und R¹ bis R&sup4; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H&sub1; C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl und -(CH&sub2;)q-R&sup6; besteht, wobei R&sup6; Phenyl ist. Am meisten bevorzugt ist RS aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht, wobei H und Methyl noch mehr bevorzugt sind, und R³ und R&sup4; sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Methyl besteht.
- Zu den repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung gehören Verbindungen der Formel:
- Zu den repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören Verbindungen der Formel:
- Zu den repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören auch Verbindungen der Formel:
- wobei R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl besteht, wobei H oder Methyl bevorzugt sind, und R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -C(O)OR', -C(O)R&sup7;, -C(O)NR&sup7;R&sup8; und -(CH&sub2;)q-R&sup6;, wobei R&sup6; Phenyl ist, besteht, wobei H oder Methyl bevorzugt sind.
- Zu den repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören weiterhin:
- Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen (z.B. Enantiomeren und Diastereomeren) vorkommen. Die Erfindung zieht alle diese Isomere sowohl in reiner Form als auch im Gemisch, einschließlich racemischen Gemischen in Betracht. Enolformen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
- Die Verbindungen der Formel 1.0 können in unsolvatisierter sowie in solvatisierter Farm, einschließlich hydratisierter Form, z.B. als Hemihydrat, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Farmen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für die Zwecke der Erfindung den unsolvatisierten Formen äquivalent.
- Bestimmte Verbindungen der Erfindung werden saurer Natur sein, z.B. die Verbindungen, die eine Carboxy- oder phenolische Hydroxygruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze sind etwa Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. In Betracht kommen auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydraxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildet sind.
- Bestimmte basische Verbindungen der Erfindung bilden ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Säureadditianssalze. Zum Beispiel können die Stickstoffatome Salze mit Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfan und andere Mineral- und Carbansäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem man die freie Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, so daß in herkömmlicher Weise ein Salz gebildet wird. Die freien Basenfarmen können wiederhergestellt werden, indem man das Salz mit einer geeigneten verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, wie verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen ein wenig in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basesalze sind ansonsten für die Zwecke der Erfindung ihren jeweiligen freien Basefarmen äquivalent.
- Alle diese Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- und Basesalze werden für die Zwecke der Erfindung als den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
- Die folgenden Verfahren können eingesetzt werden, um Verbindungen der Formel 1.0 herzustellen. Wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt, die es erlaubt, daß die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit bis zum Ende verläuft. A. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 0 ist und p 4 ist Schema 1
- In Schritt 1 von Schema 1 wird Piperidin in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base mit Di-tert-butyldicarbonat ((tBOC)&sub2;O) umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30ºC durchgeführt. Vorzugsweise wird Methylenchlorid als organisches Lösungsmittel verwendet, aber andere geeignete organische Lösungsmittel umfassen DMF und dergleichen. Triethylamin wird als organische Base verwendet. Andere Basen, die verwendet werden können, umfassen 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen. In Verbindung (1) wird die t-BOC-Gruppe als aktivierende Gruppe am Stickstoff gewählt, die die kinetische Acidität des α-Pratons erhöht, so daß sich bei Behandlung mit einer starken organischen Base ein Lithiumsalz ergeben würde (zum Beispiel Schritt 2). Zu den weiteren aktivierenden Gruppen am Stickstoff, die in der Fachlehre bekannt sind und ebenfalls eingesetzt werden können, gehören Nitraso, Phasphoryl, gehindertes Acyl und Formamidin (siehe Aldrichimica Acta, Vol 8, Nr. 3, 1985).
- In Schritt 2 von Schema 1 wird das Anian der Verbindung (1) mit Verbindung (2)
- umgesetzt, so daß Verbindung (3) entsteht. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das eine organische Base und TMEDA (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin) enthält. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 25ºC (Raumtemperatur) durchgeführt. Vorzugsweise wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet, andere geeignete Lösungsmittel umfassen Diethylether und dergleichen. Das Anion von (1) wird durch Behandlung von (1) mit sec-Butyllithium in THF bei -78ºC hergestellt.
- Z stellt die Schutzgruppe (Trityl)
- dar.
- Bei Z kann es sich auch um andere Schutzgruppen, wie 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen, handeln; wenn jedoch nichts anderes angegeben ist, stellt Z in dem unten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung vorzugsweise die Tritylgruppe dar.
- Der Fachmann wird erkennen, daß auch andere in der Fachlehre bekannte Schutzgruppen verwendet werden können, wie zum Beispiel basenempfindliche Gruppen, wobei man die geschützten Verbindungen mit Hilfe basischer Bedingungen (z.B. NaOH) von der Schutzgruppe befreien würde. Die hier beschriebenen Verfahren, bei denen die geschützte Verbindung unter sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit wird, kann auch unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wenn eine basenempfindliche Schutzgruppe verwendet wird.
- Verbindung (2) wird in zwei Schritten aus Verbindung (4) hergestellt:
- Verbindung (4) wird mit einem metallorganischen Reagens R¹M umgesetzt, wobei M Li oder MgBr ist, so daß Verbindung (5) entsteht. Die Reaktion findet in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis 0ºC statt. Zu den geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gehören THF, Diethylether und dergleichen. Verbindung (5) wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder CH&sub2;Cl&sub2;, in Gegenwart einer Base mit Thionylchlorid umgesetzt, sodaß Verbindung (2) entsteht. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis 80ºC durchgeführt. Zu den geeigneten Basen gehören Pyridin, Triethylamin und dergleichen. Vorzugsweise wird Triethylamin als Aminbase verwendet. Verbindung (4) kann erhalten werden, indem man die Literaturvorschrift befolgt, die in J.K. Kelly et al., J. Med. Chem., 20, 721 (1977), dargelegt ist.
- In Schritt 3 von Schema 1 wird Verbindung (3) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 0ºC mit HCl oder einer ähnlichen Säure umgesetzt, so daß (3) unter Bildung von Verbindung (6) selektiv von der Schutzgruppe befreit wird.
- In Schritt 4 von Schema 1 kann Verbindung (6) (i) in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin) mit R&sup5;-X (wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl ist) oder (ii) in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) (Natriumcyanoborhydrid) oder anderer hydrierender Bedingungen (z.B. H&sub2;/Pd/ROH) in einem organischen Lösungsmittel mit R5A-CHO (wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist) ungesetzt werden, so daß Verbindung (7) entsteht. R5A stellt eine R&sup5;-Gruppe dar, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat. Vorzugsweise wird CH&sub2;Cl&sub2; als Lösungsmittel verwendet, wenn R&sup5;-X verwendet wird, und Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet, wenn R5A-CHO verwendet wird. X stellt eine geeignete Abgangsgruppe dar, wie Cl, Br, I oder -OCH&sub3;. Die Reaktion ((i) oder (ii)) kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt werden. Wenn RS -C(O)NR&sup7;H ist, kann Verbindung (7) durch Umsetzen von Verbindung (6) mit O=C=N-R&sup7; in einem organischen Lösungsmittel, wie CH&sub3;CN oder Toluol, hergestellt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum Rückfluß durchgeführt. Verbindung (6) oder Verbindung (7), bei der R&sup5; -C(O)O(t-butyl) ist, kann bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100ºC mit wäßriger Säure (z.B. HCl, HBr und dergleichen) umgesetzt werden, so daß Verbindung (8) entsteht, wobei R&sup5; H ist.
- Verbindung (7), bei der R&sup5; -C(O)OR&sup7;' ist, kann in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100ºC mit NHR&sup7;R&sup8; umgesetzt werden, so daß eine Verbindung von (7) entsteht, bei der R&sup5; -C(O)NR&sup7;R&sup8; ist. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören THF, Toluol, DMF und dergleichen.
- In Schritt 5 von Schema 1 kann Verbindung (7) bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure, wie HCl oder HBr, von der Schutzgruppe befreit werden, so daß Verbindung (8) entsteht. Andere Schutzgruppen werden nach Verfahren entfernt, die in der Fachlehre wohlbekannt sind.
- Alternativ dazu kann Verbindung (3) von Herstellung A gemäß Schema 2 aus den Verbindungen (1) und (4) hergestellt werden: Schema 2
- In Schritt 1 von Schema 2 wird Verbindung (1) - siehe Schritt 1 von Schema 1 - gemäß der in Schritt 2 von Schema 1 dargelegten Vorgehensweise mit Verbindung (4) umgesetzt.
- In Schritt 2 von Schema 2 wird Verbindung (9) unter Bildung von Verbindung (10) oxidiert. Die Oxidation wird durch Behandeln von Verbindung (9) mit einem Oxidationsmittel, wie MnO&sub2; oder PDC (Pyridiniumdichramat), in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80ºC erreicht.
- In Schritt 3 von Schema 2 wird Verbindung (10) unter üblichen Bedingungen der Wittig-Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 80ºC mit Verbindung (11)
- umgesetzt, so daß Verbindung (12) entsteht. Vorzugsweise ist das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran; jedoch können auch andere geeignete Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan und dergleichen, verwendet werden. In Verbindung (11) stellt R1A eine R¹-Gruppe dar, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat.
- In Schritt 4 von Schema 2 wird Verbindung (3) hergestellt, wenn Verbindung (12) in THF unter Verwendung eines Pd-C-Katalysators (Palladium/Kohle) mit H&sub2; hydriert wird. Zu den weiteren organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Ethylacetat, Methanol und dergleichen. Weitere geeignete Metalle, wie Pt, Pd-Al&sub2;O&sub3;, Raney-Ni, NiB und Pd-CaCO&sub2;, können ebenfalls als Hydrierungskatalysator verwendet werden.
- Bei allen folgenden Herstellungen können Zwischenprodukte, bei denen das Imidazalstickstoffatom durch Z geschützt ist und das Stickstoffatom des cyclischen sechsgliedrigen Amins mit -C(O)O(t-butyl) substituiert oder unsubstituiert, d.h. Wasserstoff an das Aminstickstoffatom gebunden, ist, wie in den Verbindungen (6) bzw. (7), solche Zwischenprodukte können bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100ºC mit wäßriger Säure (z.B. HCl, HBr und dergleichen) umgesetzt werden, so daß von der Schutzgruppe befreite Endprodukte entstehen, bei denen R&sup5; H ist, z.B. Verbindung (8). B. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 1 ist und p 3 ist Schema 3
- In Schritt 1 von Schema 3 wird α-Valerolactam mit R&sup9;-L umgesetzt, um R&sup9; an das bezeichnete Stickstaffatom in Verbindung (13) zu bringen. R&sup9; kann entweder Si(CH&sub3;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; oder eine andere Schutzgruppe sein oder R&sup9; kann eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargylgruppe sein. Im letzteren Fall ist R&sup9; das gleiche wie R&sup5;. L ist eine Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO&sub2;CF&sub3;. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Diethylether oder 1,4-Dioxan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), KH oder NaH, durchgeführt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78 bis etwa 80ºC statt.
- In Schritt 2 von Schema 3 wird das Anian von Verbindung (13) bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 25ºC in einem organischen Lösungsmittel, das eine organische Base enthält, mit Verbindung (4) umgesetzt, so daß Verbindung (14) entsteht. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran und dergleichen. Die zur Herstellung des Anions von (13) verwendete organische Base ist vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid oder MN[Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2;, wobei M ein Metallkation ist, wie Li, Na oder K. Z ist Trityl oder eine andere geeignete Schutzgruppe.
- In Schritt 3 von Schema 3 wird Verbindung (14) in Tetrahydrofuran, das CuCN und eine Lewis-Säure, wie BF&sub3; (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O, (CH&sub3;)&sub3;SiCl und dergleichen, enthält, mit R¹-Q umgesetzt, wobei Q Li oder MgBr ist, so daß Verbindung (15) entsteht. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 20ºC durchgeführt. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte organische Lösungsmittel, jedoch umfassen andere geeignete Lösungsmittel Diethylether und dergleichen.
- Verbindung (15) in Schema 3 kann alternativ auch hergestellt werden, indem man ein Anion von Verbindung (13) in Gegenwart einer organischen Base mit Verbindung (2) (siehe Schritt 2 von Schema 1) umsetzt. Inerte organische Lösungsmittel, wie THF, 1,4-Dioxan und dergleichen, können verwendet werden. Die zur Herstellung des Anions von (13) verwendete organische Base ist vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid oder MN [Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2;, wobei M ein Metallkation ist, wie Li, Na oder K. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 25ºC statt.
- In Schritt 4 von Schema 3 wird das Enolat von Verbindung (15) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit R&sup4;-L umgesetzt, so daß Verbindung (16) entsteht. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC durchgeführt werden. L ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I und dergleichen. Vorzugsweise wird KH als Base zur Bildung des Enolats verwendet, aber andere geeignete Basen umfassen LDA und dergleichen. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören THF, 1,4-Dioxan und dergleichen. Vorzugsweise wird THF verwendet.
- In Schritt 5 von Schema 3 wird Verbindung (16) bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 65ºC unter Bildung von Verbindung (17) mit LiAlH&sub4; reduziert. Die Reduktion wird in Tetrahydrafuran, 1,4-Dioxan und dergleichen durchgeführt; THF wird jedoch bevorzugt. Weitere geeignete Reduktionsmittel umfassen BH&sub3; (Boran) und dergleichen.
- Schritt 6 von Schema 3 (Verbindung (17) zu (19)) wird befolgt, wenn R&sup9; der gewünschte Substituent am Stickstoff ist, wie Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl. Schritt 7 von Schema 3 (Verbindung (17) zu (18)) wird befolgt, wenn R&sup9; -Si(CH&sub3;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; ist.
- In Schritt 6 von Schema 3 wird Verbindung (17), wenn R&sup9; Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Allyl oder Propargyl ist, nach der Vorgehensweise in Schritt 5 von Schema 1 von der Schutzgruppe befreit, so daß verbindung (19) entsteht. Alternativ dazu wird Verbindung (17) in Schritt 7 von Schema 3 in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC mit Tetrabutylammoniumfluorid behandelt, so daß Verbindung (18) entsteht.
- In Schritt 8 von Schema 3 wird die Vorgehensweise in Schritt 4 und 5 von Schema 1 befolgt, so daß Verbindung (18) in Verbindung (19) umgewandelt wird. C. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 1 ist und p 3 ist Schema 4
- Verbindung (20) wird in Tetrahydrofuran, das BF&sub3; (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O und CuCN enthält, bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 20ºC mit R³-M umgesetzt (wobei M Li, ZnBr oder MgBr ist), so daß Verbindung (21) entsteht. Andere geeignete Lösungsmittel, wie Diethylether, können ebenfalls verwendet werden. Verbindung (21) wird dann gemäß den in Schema 3 dargelegten Reaktionsschritten in Verbindung (22) umgewandelt. D. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 2 ist und p 2 ist Schema 5
- In Schritt 1 von Schema 5 wird Verbindung (23), bei der R CH&sub3; oder CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 70ºC unter Bildung des Grignard-Reagens mit Mg umgesetzt. Das Grignard- Reagens wird dann in Gegenwart von CuI oder CuCN unter Bildung von Verbindung (24) mit Verbindung (2) gekoppelt. Diese Kopplungsreaktian wird bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 20ºC durchgeführt. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan und Diethylether, verwendet werden.
- In Schritt 2 von Schema 5 wird Verbindung (24), bei der R CH&sub3; ist, unter Bildung von Verbindung (25) demethyliert, indem man entweder die im J. Am. Chem. Soc., 110, 8256 (1988), oder die im J. Org. Chem., 49, 2081 (1984), beschriebenen Literaturvorschriften befolgt. Nach der letzteren Vorgehensweise wird zum Beispiel Verbindung (24) in 1,2-Dichlorethan bei etwa 0 bis etwa 85ºC in Gegenwart von Pratonenschwamm mit ClC(O)OCHClCH&sub3; umgesetzt, so daß Verbindung (25) entsteht. Alternativ dazu wird Verbindung (24), bei der R CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; ist, entweder unter Hydrierungsbedingungen oder unter Transfer/Hydrierungs-Bedingungen zu Verbindung (25) umgesetzt. Im ersteren Fall wird die Reaktion in THF unter Verwendung von Pd-C als Katalysator bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 70ºC durchgeführt. Zu den weiteren organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Ethanol und dergleichen. Weitere geeignete Metalle, wie Pt, Pd-Al&sub2;O&sub3; und dergleichen, können ebenfalls als Katalysatoren verwendet-werden. Im letzteren Fall ist Ammoniumformiat (NH&sub4;HCOO) die Wasserstoffquelle, der Katalysator ist Pd/C, und die Temperatur beträgt etwa 20 bis etwa 80ºC. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol und dergleichen.
- In Schritt 3 von Schema 5 wird Verbindung (25) gemäß der in Schritt 4 und 5 von Schema 1 dargelegten Vorgehensweise in Verbindung (26) umgewandelt.
- Verbindung (26), bei der R&sup5; CH&sub3; oder CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; ist, kann durch eine einfache Entfernung der Schutzgruppe Z direkt aus Verbindung (24) hergestellt werden, indem man die in Schritt 5 von Schema 1 dargelegte Vorgehensweise befolgt. E. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 2 ist und p 2 ist Schema 6
- In Schritt 1 von Schema 6 wird Verbindung (2) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 60ºC mit einem Metall (M = Zn oder Mg) umgesetzt, so daß entweder ein Organozink-Reagens (wenn M = Zn) oder ein Grignard-Reagens (wenn M = Mg) entsteht. Dieses metallorganische Reagens wird dann in THF mit CuCN 2LiCl umgesetzt, so daß eine Zwischenstufe, Verbindung (27), entsteht, die anschließend in Gegenwart von BF&sub3; (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O oder (CH&sub3;)&sub3;SiCl unter Bildung von Verbindung (28) mit Verbindung (20) gekoppelt wird. Diese Kapplungsreaktian wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, 1,4-Dioxan oder Diethylether, bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 50ºC durchgeführt.
- In Schritt 2 von Schema 6 wird das Anion von Verbindung (28) mit R³-X und dann mit R&sup4;-X umgesetzt, so daß Verbindung (29) entsteht. X stellt eine geeignete Abgangsgruppe dar, wie Cl, Br, I oder -OSO&sub2;CF&sub3;. Jede Reaktion zum Bringen jeder Substituentengruppe an den Ring findet in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer organischen Base statt. THF ist das gewöhnlich verwendete Lösungsmittel; jedoch umfassen andere geeignet Lösungsmittel 1,4-Dioxan, Diethylether und dergleichen. Beispiele für organische Basen sind Lithiumdiisopropylamid, MN[Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2;, KH und dergleichen. M stellt ein geeignetes Metallkatian dar, wie Na, Li, K und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 80ºC durchgeführt.
- In Schritt 3 wird Verbindung (29) gemäß der in Schritt 5 von Schema 3 dargelegten Vorgehensweise zu Verbindung (30) reduziert.
- In Schritt 4 kann die Vorgehensweise in Schritt 6 oder Schritt 7 und 8 von Schema 3 befolgt werden, so daß Verbindung (30) in Verbindung (31) umgewandelt wird. F. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 2 ist und p 2 ist Schema 7
- In Schritt 1 von Schema 7 wird 4-Chlorpiperidin mit R&sup9;-L umgesetzt, um R&sup9; an das Stickstoffatom von Verbindung (32) zu bringen. Sowohl R&sup9; als auch L sind wie bei Schritt 1 von Schema 3 definiert. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Methylenchlorid und dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 70ºC statt.
- In Schritt 2 von Schema 7 wird Verbindung (32) gemäß den für die Umwandlung von Verbindung (23) in Verbindung (24) (siehe Schritt 1 von Schema 5) dargelegten Reaktionsbedingungen in Verbindung (34) umgewandelt.
- In Schritt 3 von Schema 7 wird Verbindung (34) unter Bildung von Verbindung (35) mit Sulfurylchlorid chloriert. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Dichlormethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, verwendet werden. Zu den geeigneten organischen Basen gehören Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen.
- In Schritt 4 von Schema 7 wird die Umwandlung von Verbindung (35) in Verbindung (36) in einer Folge von zwei Schritten erreicht. Zuerst wird Verbindung (35) bei etwa 175ºC mit Formamid umgesetzt (siehe Chem. Ber., Vol 86, 5. 88 (1953)), so daß der Imidazolring entsteht. Im nächsten Schritt wird das Imidazol mit einer Z-Gruppe geschützt, indem man das Produkt des ersten Schritts in Gegenwart einer organischen Base mit Z-L umsetzt, so daß Verbindung (36) entsteht. L ist eine Abgangsgruppe, wie Cl oder Br, und Z ist wie oben in Schritt 2 von Schema 1 definiert. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln für den Schritt des Anbringens der Schutzgruppe gehören Methylenchlorid, Dimethylformamid und dergleichen. Zu den geeigneten organischen Basen gehören Triethylamin und dergleichen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50ºC durchgeführt werden.
- In Schritt 5 von Schema 7 wird Verbindung (36) gemäß der in Schritt 6 oder Schritt 7 und 8 von Schema 3 dargelegten Reaktiansfolge in Verbindung (26A) umgewandelt. G. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 2 ist und p 2 ist Schema 8
- In Schritt 1 von Schema 8 wird 4-Halogenpyridin (wobei X Cl, Br oder I ist) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0ºC durch Reaktion mit Butyllithium und dann mit CuCN zu dem entsprechenden Organocupratreagens (37) umgesetzt. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören THF, Diethylether und dergleichen. Das so gebildete Organocuprat (37) wird dann unter Bildung von Verbindung (38) mit dem α,ß-ungesättigten Aldehyd (33) gekoppelt. Die Kopplungsreaktion wird gemäß der in Schritt 1 von Schema 6 dargelegten Vorgehensweise bei einer Temperatur von -78ºC bis 20ºC in THF durchgeführt.
- In Schritt 2 von Schema 8 wird Verbindung (38) gemäß der in Schritt 3 von Schema 7 dargelegten Vorgehensweise unter Bildung von Verbindung (39) mit Sulfurylchlorid umgesetzt.
- In Schritt 3 von Schema 8 wird Verbindung (39) dann unter den Bedingungen der Bredereck-Reaktion (siehe Chem. Ber., 86, 88 (1954)) in Verbindung (40) umgewandelt.
- In Schritt 4 von Schema 8 wird Verbindung (40) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und in einem sauren wäßrigen Lösungsmittel unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis etwa 100 Atmosphären zu Verbindung (41) hydriert. Zu den geeigneten Hydrierungskatalysatoren gehören Pd-Schwarz oder Rh/C und dergleichen. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören 10%ige wäßrige Salzsäure, 10%ige wäßrige Schwefelsäure oder dergleichen. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100ºC statt.
- In Schritt 5 von Schema 8 wird Verbindung (41) gemäß der in Schritt 4 von Schema 1 dargelegten Vorgehensweise in Verbindung (26A) umgewandelt. H. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 1 ist und p 3 ist Schema 9
- Durch Befolgen der in Schema 8 dargelegten Reaktionsfolge wird Verbindung (19A) hergestellt, indem man mit dem 3-Halogenpyridin beginnt, wobei X Cl, Br oder I ist. I. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 1 ist, n 0 ist und p 4 ist Schema 10
- 2-Halogenpyridin, wobei X Cl, Br oder I ist, wird in Verbindung (8A) umgewandelt, indem man die in Schema 8 dargelegte Sequenz befolgt.
- Durch Befolgen der Schritte in Schema 1 bis 4, mit der Ausnahme, daß Verbindung (42)
- anstelle von Verbindung (2) verwendet wird und Verbindung (43)
- anstelle von Verbindung (4) verwendet wird, werden die Verbindungen (44), (45) und/oder (47)
- hergestellt. Verbindung (44) wird hergestellt, indem man Schema 1 oder Schema 2 befolgt, und Verbindung (45) und (47) werden hergestellt, indem man Schema 3 bzw. Schema 4 befolgt. G stellt eine geeignete Abgangsgruppe dar, wie Br, I, -OSO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;, -OSO&sub2;-CF&sub3;, -OSO&sub2;-CH&sub3; und dergleichen. Die Herstellung von Verbindung (42) ist unten beschrieben. Schema 11 - Herstellung von Verbindung (42)
- Verbindung (48) wird hergestellt, indem man Verbindung (46) (wobei Y entweder CN oder COOR¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl ist) in einem organischen Lösungsmittel, das eine organische Base enthält, gemäß dem in Schritt 2 von Schema 6 dargelegten Verfahren mit R¹-L und dann mit R²-L umsetzt. Vorzugsweise ist das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran, und die organische Base ist Lithiumdiisopropylamid. L ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie Cl, Br, 1, -OSO&sub2;-CF&sub3; und dergleichen. Dann wird Verbindung (48) in THF bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 70ºC unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (wenn Y CN ist) oder Bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (wenn Y COOCH&sub3; ist; siehe zum Beispiel R. Kanazawa und T. Tokoroyama, Synthesis, 526 (1976)) als Reduktionsmittel zu Verbindung (49) reduziert. Alternativ dazu kann die Folge der Herstellung von Verbindung (49) aus (46) umgekehrt werden, d.h. zuerst Reduktion und dann Einführung von R¹ und R².
- Dann wird Verbindung (49) in Tetrahydrafuran bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0ºC entweder mit Lithiumaluminiumhydrid (wenn R¹ H ist) oder mit R¹-Q (wenn R¹ nicht H ist) umgesetzt, so daß Verbindung (50) entsteht. Q stellt Li oder MgBr dar. Wenn G ein Halogenid (d.h. Cl, Br oder I) darstellt, wird Verbindung (42) hergestellt, indem man Verbindung (50) entweder mit (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P/CG&sub4; oder mit (C&sub6;H&sub5;)&sub3;PG&sub3; umsetzt (siehe Fieser & Fieser, Reagents far Organic Synthesis, Vol 1, S. 1247 (1967)). Wenn G -OSO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;, -OSO&sub2;-CH&sub3; oder -OSO&sub2;-CF&sub3; darstellt, wird Verbindung (42) hergestellt, indem man Verbindung (50) in Methylenchlorid, das Triethylamin (als Base) enthält, bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 0ºC mit Cl-SO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;, Cl-SO&sub2;-CH&sub3; bzw. Cl-SO&sub2;-CF&sub3; umsetzt.
- K. Herstellung von Verbindungen, bei denen m 2 ist, n 2 ist und p 2 ist
- Durch Befolgen der Schritte in Schema 5 und Schema 6, mit der Ausnahme, daß Verbindung (42) (siehe Herstellung J) anstelle von Verbindung (2) verwendet wird, wird Verbindung (51) hergestellt, indem man Schema 5 befolgt, und Verbindung (52) wird hergestellt, indem man Schema 6 befolgt. L. Herstellung von Verbindungen, bei denen die in Formel 1.0 angezeigte Doppelbindung vorhanden ist und bei denen m 1 ist, n 2 ist und p 2 ist Schema 12
- In Schritt 1 von Schema 12 wird Verbindung (32) gemäß der in Schritt 1 von Schema 5 dargelegten Vorgehensweise mit Mg umgesetzt, so daß das entsprechende Grignard-Reagens entsteht. Dieses Grignard-Reagens wird unter Bildung von Verbindung (53) mit Verbindung (4)
- umgesetzt. Die Reaktion findet in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 20ºC statt. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören THF, 1,4-Dioxan und dergleichen. Vorzugsweise wird THF verwendet.
- In Schritt 2 von Schema 12 wird Verbindung (53) unter Verwendung einer sauren wäßrigen Lösung, wie HCl, HBr oder dergleichen, zu Verbindung (54) umgesetzt, bei der R&sup5;' H, Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, eine Allyl- oder Propargylgruppe ist. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100ºC statt. Verbindung (54), bei der R&sup5;' H ist, wird dann gemäß Schritt 4 von Schema 1 in Verbindung (55) umgewandelt. M. Herstellung von Verbindungen, bei denen die Doppelbindung in Formel 1.0 vorhanden ist und bei denen m 1 ist, n 1 ist und p 3 ist Schema 13
- In Schritt 1 von Schema 13 entsteht Verbindung (57), wenn Verbindung (56) mit (t-BOC)&sub2;O und Triethylamin umgesetzt wird. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder DMF, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 25ºC (Raumtemperatur) durchgeführt.
- In Schritt 2 von Schema 13 wird Verbindung (58) hergestellt, indem man Verbindung (57) mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat oder einem ähnlichen Oxidationsmittel, behandelt. Die Oxidationsreaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 50ºC durchgeführt.
- In Schritt 3 von Schema 13 entsteht Verbindung (59), wenn das Enolat von Verbindung (58) mit R³-L umgesetzt wird, wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen (z.B. Cl, Br oder I), -OSO&sub2;CF&sub3; und dergleichen. Die Reaktion findet in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Benzol, das eine geeignete Base, wie NaH, KH, LDA oder LiN(Si(CH&sub3;)&sub3;)&sub2;, enthält, statt. Vorzugsweise wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet, und LDA wird als Base verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 80ºC durchgeführt.
- In Schritt 4 von Schema 13 wird das Anion von Verbindung (59) unter Verwendung desselben Verfahrens, wie es in Schritt 3 von Schema 13 dargelegt ist, mit R&sup4;-L umgesetzt, um Verbindung (60) und/oder (61) herzustellen.
- In Schritt 5 von Schema 13 wird Verbindung (63) oder (63A) erhalten, wenn Verbindung (60) oder (61) mit Verbindung (62)
- umgesetzt wird. Die Reaktion findet in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, DMF oder Benzol, das eine geeignete Base, wie NaH, LDA oder LiN(Si(CH&sub3;)&sub3;)&sub2;, enthält, statt. Vorzugsweise wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet, und LDA wird als Base verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 80ºC durchgeführt. Verbindung (62) wird erhalten, indem man Verbindung (2A)
- in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, CH&sub3;CN, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 50ºC mit P(C&sub6;H&sub5;)&sub3; umsetzt. In den Verbindungen (62) und (2A) stellt Z Trityl oder SEM dar.
- In Schritt 6 von Schema 13 werden die Verbindungen (64) und (64A) aus Verbindung (63) bzw. (63A) hergestellt, indem man die in Schritt 3 bis 5 von Schema 1 dargelegte Vorgehensweise befolgt.
- In den Schritten von Schema 13 werden Alkylierungen (d.h. Schritt 3 und 4) nur durchgeführt, falls gewünscht, und R³ und R&sup4; sind wie für Formel 1.0 definiert.
- Durch Befolgen der Schritte in Schema 13, mit der Ausnahme, daß Verbindung (65)
- anstelle von Verbindung (56) verwendet wird, werden Verbindung (66) und (66A)
- hergestellt.
- Bei den obigen Verfahren können bestimmte funktionelle Gruppen mit einigen hier beschriebenen Transformationen unverträglich sein, und folglich ist es zuweilen wünschenswert und/oder notwendig, bestimmte Gruppen während der Reaktionen zu schützen. Bei den obigen Verfahren werden bestimmte Schutzgruppen eingesetzt, aber auch andere Schutzgruppen können stattdessen verwendet werden, wie der Fachmann erkennen wird. Herkömmliche Schutzgruppen sind verwendbar, wie sie in Greene, T.W. und Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1991, beschrieben sind, auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Nach der Reaktion bzw. nach den Reaktionen können die Schutzgruppen nach Standardverfahren entfernt werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind entweder Agonisten oder Antagonisten des Histamin-H&sub3;-Rezeptors. Die Bindungsaffinität der Verbindungen der Erfindung zum H&sub3;-Rezeptor kann nach dem unten beschriebenen Verfahren gezeigt werden:
- Die Quelle für die H&sub3;-Rezeptoren bei diesem Experiment war Meerschweinchengehirn. Die verwendeten Tiere wagen 400-600 g. Das Gewebe wurde mit Hilfe eines Polytron in einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration des Gewebes in dem Homogenisierungspuffer war 10% (w/v). Die Homogenisate wurden 10 min bei 1000 x g zentrifugiert, um Gewebeklumpen und Trümmer zu entfernen. Die resultierenden überstände wurden dann 20 min bei 50 000 x g zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die anschließend 3mal in Homogenisierungspuffer gewaschen wurden (jeweils 20 min bei 50 000 x g). Die Membranen wurden eingefroren und bei -70ºC aufbewahrt, bis sie gebraucht wurden.
- Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSSO gelöst und dann mit dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) verdünnt, so daß die Endkanzentration 2 µg/ml mit 0,1% DMSO betrug. Dann wurden die Membranen (400 µg Protein) in die Reaktiansröhrchen gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [³H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder [³H]N-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet, und es wurde 30 min bei 30º inkubiert. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Liganden getrennt, und die Menge des an die Membranen gebundenen Liganden wurde durch Flussigszintillations-Spektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden zweifach durchgeführt, und der Standardfehler betrug in allen Fällen weniger als 10%. Von Verbindungen, die die spezifische Bindung des radioaktiven Liganden an den Rezeptor zu mehr als 70% hemmten, wurde eine Verdünnungsreihe angefertigt, um Ki (µM) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
- Die in Tabelle 2 mit (a*) bezeichnete Verbindung ist der Fachlehre bekannt. Tabelle 2 Verbindung H&sub3;-Bindung, K&sub1; (µM)
- Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien. Die Pulver und Tabletten können etwa 5 bis etwa 70% Wirkstoff enthalten. Geeignete feste Träger sind in der Fachlehre bekannt, z.B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als feste Darreichungsformen verwendet werden, die sich für die orale Verabreichung eignen.
- Für die Herstellung von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und der Wirkstoff wird homogen darin dispergiert, etwa durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch gießt man dann in Farmen zweckmäßiger Größe und läßt es abkühlen und dabei fest werden.
- Zu den Präparaten in flussiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien Wasser- oder Wasser/Propylenglycol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt.
- Präparate in flüssiger Form können auch Lösungen für die intranasale Verabreichung umfassen.
- Aerosolpräparate, die für die Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform umfassen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten komprimierten Gas, vorliegen können.
- Mit eingeschlossen sind auch Präparate in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form entweder für die orale oder für die parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu diesen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
- Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Farm von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transdermalen Pflaster des Matrix- oder Reservoir-Typs enthalten sein, wie es in der Fachlehre für diesen Zweck üblich ist.
- Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
- Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form von Dasiseinheiten vor. In einer solchen Farm wird das Präparat in Dasiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs, z.B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen, enthalten.
- Die Menge des Wirkstoffs in einer Dasiseinheit des Präparats kann je nach der besonderen Anwendung von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 500 mg, variiert bzw. eingestellt werden.
- Die tatsächlich eingesetzte Dosis kann je nach den Erfordernissen des Patienten und dem Ausmaß des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine besondere Situation obliegt dem Fachmann. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen eingeleitet, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Zweckmäßigerweise kann die tägliche Gesamtdosis, falls gewünscht, unterteilt und während des Tages portionsweise verabreicht werden.
- Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze wird nach dem Urteil des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie Ausmaß der behandelten Symptome reguliert. Eine typische empfohlene Dosierung bei der Behandlung ist die orale Verabreichung von 1 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in einer bis vier Teildosen, um eine Linderung der Symptome zu erreichen. Die Verbindungen sind nicht toxisch, wenn sie innerhalb dieses Dasierungsbereichs verabreicht werden.
- Die hier offenbarte Erfindung wird anhand der folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulicht, die den Umfang der Offenbarung nicht einschränken sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung wird der Fachmann erkennen. Beispiel 1
- Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,078 ml) in wasserfreiem THF (7 ml) wurde bei 0ºC n-Butyllithium (3,08 ml; 2,5 M) zugetropft. Die resultierende Lösung wurde 40 Minuten bei 0ºC gerührt und dann auf -23ºC abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurde N-Methyl-2- piperidinon (0,80 ml) (1) gegeben, das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei -23ºC und dann 1 Stunde bei -78ºC gerührt. Zu dem obigen Gemisch wurde eine Lösung von 4-Chlormethyl-N-tritylimidazol (2,70 g)
- in wasserfreiem THF (14 ml) getropft. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei -78ºC gerührt, und dann ließ man es über Nacht (16 Stunden) langsam sich auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Gemisch gegebenf das resultierende Gemisch wurde kräftig geschüttelt, die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt erhielt, das durch Flash- Chromatographie (1% bis 2% ammoniakgesättigtes Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, wobei man (1,58 g, 52% Ausbeute) erhielt.
- Zu einer Lösung von (1,54 g) in wasserfreiem THF (8 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (11 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt, und dann wurde Diethylether (100 ml) hinzugefügt. Zu dem obigen Gemisch wurde vorsichtig eine gesattigte wäßrige Natriumsulfatlösung gegeben, bis kein Wasserstoffgas mehr entwickelt wurde. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit K&sub2;CO&sub3; auf einen basischen pH von 9 gebracht und dann mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet und konzentriert, wobei man das Rohprodukt erhielt, das durch Flash-Chromatographie (5% ammoniakgesättigtes Methanol in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, wobei man 3 (1,27 g, 85% Ausbeute) erhielt.
- Eine Lösung von Verbindung (0,27 g) in einer 0,5 N HCl-Lösung (20 ml) wurde 30 Minuten auf 90ºC erhitzt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Gemisch viermal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert, was das rohe Produkt ergab, das aus CH&sub3;OH/Diethylether umkristallisiert wurde, wobei man (0,141 g, 87% Ausbeute) erhielt. MS (CI) 253 (M+1). Beispiel 2
- Zu einer Lösung von 7 g Verbindung in 35 ml destilliertem Wasser von 0ºC wurden 5 ml einer 50%igen wäßrigen NaOH-Lösung gegeben. Nach 2 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum (40ºC/18 mm Hg) destilliert, was 2,7 g des freien Amins ergab (50% Ausbeute).
- Zu einem Gemisch von Magnesiumspänen (0,73 g, 30,2 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) von 50ºC wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden eine Lösung von N-Methyl-4-chlorpiperidin (2,7 g, 20,2 mmol) in 2 ml wasserfreiem THF gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das resultierende Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf -55ºC abgekühlt. Dann wurde Kupfer(I)iodid (0,192 g) hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 3,5 Stunden bei -55ºC gerührt. Eine Lösung von N-Trityl-4-chlormethylimidazal (4,83 g) in 20 ml THF wurde hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei -25ºC und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -20ºC abgekühlt. Gesättigte wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung wurde hinzugefügt, um die Reaktion abzubrechen.Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die wäßrige Schicht eine tiefblaue Farbe annahm. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (MeOH/EtOAc) gereinigt, was 2,26 g (40% Ausbeute) Verbindung ergab.
- Eine Lösung von Verbindung (1,55 g) in 40 ml 0,5 N wäßriger Salzsäure wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Isoprapanal/Diethylether umkristallisiert, was 0,6 g (65fi Ausbeute) Verbindung ergab. MS (CI) 180 (M+1). Beispiel 3
- In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2, Schritt A und B, beschrieben wird N-Benzyl-4-chlorpiperidin ( ) in Verbindung umgewandelt.
- Zu einer Lösung von (1,49 g) in 20 ml wasserfreiem Methanol wurden 0,95 g Ammoniumformiat (NH&sub4;HCOO) und 1,49 g 10%iges Pd/C gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch einen Celite-Bausch filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chramatographie auf Silicagel gereinigt, was 0,81 g (66% Ausbeute) Verbindung ergab.
- Eine Lösung von Verbindung 4 (0,31 g) in 25 ml 1 N wäßriger Salzsäure wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Isopropanol/Diethylether umkristallisiert, was 0,16 g (64% Ausbeute) Verbindung 5 ergab. MS (CI) 166 (M+1). Beispiel 4
- Zu einem Gemisch von Magnesiumspänen (0,73 g) in wasserfreiem THF (4 ml) von 50ºC wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden eine Lösung von N-Methyl-4-chlorpiperidin (2,7 g) in 2 ml wasserfreiem THF gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das resultierende Gemisch weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von N-Tritylimidazoylcarbaxaldehyd ( )
- (6,83 g 1 in 50 ml THF) wurde zu der obigen Grignard-Reagens- Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann mit Wasser abgelöscht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Elutionslösungsmittel: 1 bis 10% ammoniakgesättigtes Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, was 6,9 g (77%) Verbindung ergab.
- Eine Lösung von 1,6 g Verbindung in 40 ml 85%iger Schwefelsäure wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Lösung sich auf 0ºC abgekühlt hatte, wurde das Reaktionsgemisch mit KOH auf einen basischen pH von 9 gebracht. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf ungefähr 1/3 des Volumens konzentriert. Die resultierende Lösung wurde mit 2:1 Ethylacetat/Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und konzentriert, was ein Öl ergab, das durch präparative DC (10% bis 20% ammaniakgesättigtes Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, was das freie Amin von ergab. Das freie Amin von 4 wurde in verdünntem HCl gelöst und trockengepumpt, was 0,303 g (33%) Verbindung 4 ergab. MS (CI) 178 (M+1).
- Das folgende sind Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten. Der dort verwendete Ausdruck "aktive Verbindung" bezeichnet die Verbindung
- Der Umfang der Erfindung in ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die angegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden, da jede andere Verbindung der Strukturformel 1.0 stattdessen in den Beispielen für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden kann.
- Bestandteile Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang mischen. Das Gemisch mit Bestandteil Nr. 3 granulieren. Das feuchte Granulat, falls notwendig, durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4", 0,63 cm) mahlen. Das feuchte Granulat trocknen. Das getrocknete Granulat, falls notwendig, sieben und mit Bestandteil Nr. 4 mischen und 10-15 Minuten lang mischen. Bestandteil Nr. 5 hinzufügen und 1-3 Minuten lang mischen. Das Gemisch auf die entsprechende Größe komprimieren und auf einer geeigneten Tablettiermaschine wiegen.
- Bestandteile Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10-15 Minuten lang mischen. Bestandteil Nr.4 hinzufügen und 1-3 Minuten lang mischen. Das Gemisch auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln einfüllen.
- Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den oben dargelegten spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, wird der Fachmann viele Alternativen, Modifikationen und Variationen davon erkennen. Alle solchen Alternativen, Modifikationen und Variationen sollen unter das Wesen und in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Claims (18)
1. Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon,
wobei:
(A) m eine ganze Zahl ist, die aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus 1 und 2 besteht;
(B) n und p ganze Zahlen sind und jeweils unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, 1, 2, 3 und 4
besteht, so daß die Summe von n und p 4 ist und T ein
Sechsring ist;
(C) R³ und R&sup4; jeweils unabhängig an dasselbe oder an
verschiedene Kohlenstoffatame von Ring T gebunden
sind, so daß es in Ring T nur eine Gruppe R³ und eine
Gruppe R&sup4; gibt, und R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus:
(1) H;
(2) C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl; und
(3) -(CH&sub2;)q-R&sup6;, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 7
ist und R&sup6; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Phenyl, substituiertem Phenyl, -OR&sup7;, -C(O)OR&sup7;,
-C(O)R&sup7;, -OC(O)R&sup7;, -C(O)NR&sup7;R&sup8;, CN und -SR&sup7;
besteht, wobei R&sup7; und R&sup8; wie unten definiert sind
und wobei die Substituenten an dem substituierten
Phenyl jeweils unabhängig aus der Gruppe
ausgewählt
sind, die aus -OH, -O-(C&sub1;- bis C&sub6;)-Alkyl,
Halogen, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -CF&sub3;, -CN und -NO&sub2;
besteht, und wobei das substituierte Phenyl 1 bis
3 Substituenten enthält;
besteht;
(D) R&sup5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
(1) H;
(2) C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl;
(3) C&sub3;- bis C&sub6;-Cycloalkyl; .
(4) -C(O)OR&sup7;', wobei R&sup7;' dasselbe wie das unten
definierte R&sup7; ist, außer daß R&sup7;' nicht H ist;
(5) -C(O)R&sup7;;
(6) -C(O)NR&sup7;R&sup8;;
(7) Allyl;
(8) Propargyl; und
(9) -(CH&sub2;)q-R&sup6;, wobei q und R&sup6; wie oben definiert sind
und, wenn q gleich 1 ist, R&sup6; nicht OH oder SH
ist;
besteht;
(E) R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl und C&sub3;- bis
C&sub6;-Cycloalkyl besteht;
(F) die gestrichelte Linie (-----) eine Doppelbindung
darstellt, die gegebenenfalls vorhanden ist, wenn m 1
ist und n nicht 0 ist und p nicht 0 ist, und R² nicht
vorhanden ist, wenn die Dappelbindung vorhanden ist;
und,
(G) wenn m 2 ist, alle R¹ derselbe oder verschiedene
Substituenten für jedes m sind und alle R² derselbe oder
verschiedene Substituenten für jedes m sind und
wenigstens zwei der Substituenten R¹ und/oder R² H sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht, wobei R¹ bis R&sup5; wie für Formel 1.0 definiert sind.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht, wobei R¹ bis R&sup5; wie für Formel 1.0 definiert sind.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ bis R&sup4; jeweils
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C&sub1;- bis
C&sub6;-Alkyl besteht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei m 1 ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei RS aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -C(O)0R&sup7;', -C(O)R&sup7;,
-C(O)NR&sup7;R&sup8; und -(CH&sub2;)q-R&sup6;, wobei R&sup6; Phenyl ist, besteht.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei m 1 ist und R² H ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R&sup5; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht, und R&sup4;
H ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbindungen mit der Formel:
besteht, wobei R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H
und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht, und R&sup5; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, -C(O)OR&sup7;', -C(O)R&sup7;,
-C(O)NR&sup7;R&sup8; und -(CH&sub2;)q-R&sup6;, wobei R&sup6; Phenyl ist, besteht.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R&sup5; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus H und C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl besteht.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R¹ und R&sup5; unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und Methyl besteht.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus:
besteht.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als
H&sub3;-Rezeptar-Agonist oder -Antagonist, die einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung
gemäß, Anspruch 1 umfaßt.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung gemäß Anspruch 1
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
1, umfassend:
(A)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (7) durch
Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei einer
Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (8);
(B)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (17),
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
nach Reaktionsweg 6 durch Behandlung mit verdünnter
wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 70 bis
etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (19); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (17), wenn R&sup9; keine
R&sup5;-Gruppe ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa 50ºC unter Bildung von Verbindung (18);
(b1) Umsetzen von Verbindung (18) mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)0R&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn RS Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen von Verbindung (18) mit O=C=N-R&sup7; in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (19);
(C)
1)
(a1) Umsetzen von Verbindung (25) mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn RS Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird; oder
(a2) Umsetzen von Verbindung (25) mit O=C-N-R&sup7; in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß; und
(b) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (a1) oder (a2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (26); oder
2)
Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (24), wobei
R -CH&sub3; oder -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; ist, durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa
70 bis etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (26);
(D)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (30),
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (31); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (30), wobei R&sup9; eine
Schutzgruppe ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa 50ºC;
(b1) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
(i) R&sup5;-X, wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', - C(O)NR&sup7;R&sup8;
oder Alkyl ist, in einem organischen
Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer
geeigneten Base; oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5;
Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder
substituiertes Benzyl ist, unter hydrierenden
Bedingungen oder in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in
einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine
R&sup5;-Gruppe darstellt, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger
hat, und X eine geeignete Abgangsgruppe
darstellt, wobei Reaktion (i) oder (ii) bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 80ºC
durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
O=C=N-R&sup7; in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa
20ºC bis zum Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (31);
(E)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (36)
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (26A); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (36), wobei R&sup9; eine
Schutzgruppe ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrafuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa 50ºC;
(b1) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
(i) R&sup5;-X, wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8;
oder Alkyl ist, in einem organischen
Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer
geeigneten Base; oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5;
Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder
substituiertes Benzyl ist, unter hydrierenden
Bedingungen oder in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in
einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine
R&sup5;-Gruppe darstellt, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger
hat, und X eine geeignete Abgangsgruppe
darstellt, wobei Reaktion (i) oder (ii) bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 80ºC
durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
O=C=N-R&sup7; in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa
20ºC bis zum Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (26A);
(F)
1) (a) Umsetzen von Verbindung (41) mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird, unter
Bildung von Verbindung (26A); oder
(b) Umsetzen von Verbindung (41) mit O=C=N-R&sup7; in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß unter Bildung von Verbindung (26A);
(G)
1) (a) Umsetzen von Verbindung (19A') mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird, unter
Bildung von Verbindung (19A); oder
(b) Umsetzen von Verbindung (19A') mit O=C=N-R&sup7;
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß unter Bildung von Verbindung (19A);
(H)
1) (a) Umsetzen von Verbindung (8A') mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3; (CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird, unter
Bildung von Verbindung (8A); oder
(b) Umsetzen von Verbindung (8A') mit O=C-N-R&sup7; in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß unter Bildung von Verbindung (8A);
(I)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (44')
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (44);
(J)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (45"),
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (45); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (45"), wobei R&sup9; eine
Schutzgruppe ist, mit Tetrabutylammaniumfluorid
in Tetrahydrafuran bei einer Temperatur von etwa
0 bis etwa 50ºC unter Bildung von Verbindung (45');
(b1) Umsetzen von Verbindung (45') mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen von Verbindung (45') mit O=C=N-R&sup7;
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (45);
(K)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (47"),
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (47); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (47"), wobei R&sup9; eine
Schutzgruppe ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa 50ºC unter Bildung von Verbindung
(47');
(b1) Umsetzen von Verbindung (47') mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen von Verbindung (47') mit O=C=N-R&sup7;
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (47);
(L)
(a1) Umsetzen von Verbindung (51') mit (i) R&sup5;-X,
wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl
ist, in einem organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
(ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5; Alkyl, Cycloalkyl,
Allyl, Propargyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl ist, unter hydrierenden Bedingungen oder
in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in einem organischen
Lösungsmittel, wobei R5A eine R&sup5;-Gruppe darstellt,
die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger hat, und X eine
geeignete Abgangsgruppe darstellt, wobei Reaktion
(i) oder (ii) bei einer Temperatur im Bereich von
etwa -30 bis etwa 80ºC durchgeführt wird; oder
(a2) Umsetzen von Verbindung (51') mit O=C=N-R&sup7;
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis zum
Rückfluß; und
(b) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (al) oder (a2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (51); oder
Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (51"), wobei
R -CH&sub3; oder -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5; ist, durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa
70 bis etwa 90ºC unter Bildung von Verbindung (51);
(M)
1) Entfernen der Schutzgruppe von Verbindung (52'),
wobei R&sup9; eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-,
substituierte Benzyl-, Allyl- oder Propargyl-R&sup5;-Gruppe ist,
durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Säure bei
einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 90ºC unter
Bildung von Verbindung (52); oder
2) (a) Behandeln von Verbindung (52'), wobei R&sup9; eine
Schutzgruppe ist, mit Tetrabutylammaniumfluorid
in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa
bis etwa 50ºC;
(b1) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
(i) R&sup5;-X, wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)OR&sup7;', -C(O)NR&sup7;R&sup8;
oder Alkyl ist, in einem organischen
Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer
geeigneten Base; oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5;
Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder
substituiertes Benzyl ist, unter hydrierenden
Bedingungen oder in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in
einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine
R&sup5;-Gruppe darstellt, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger
hat, und X eine geeignete Abgangsgruppe
darstellt, wobei Reaktion (i) oder (ii) bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 80ºC
durchgeführt wird; oder
(b2) Umsetzen des Reaktionsprodukts von (a) mit
O-C=N-R&sup7; in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa
20ºC bis zum Rückfluß; und
(c) Entfernen der Schutzgruppe von dem
Reaktionsprodukt von (b1) oder (b2) durch Behandlung mit
verdünnter wäßriger Säure bei einer Temperatur
von etwa 70 bis etwa 90ºC unter Bildung von
Verbindung (52);
(N)
1) Umsetzen von Verbindung (53) zu Verbindung (54)
unter Verwendung einer sauren wäßrigen Lösung bei
einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100ºC, wobei R&sup5;'
H, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, substituierte
Benzyl-, Allyl- oder Propargylgruppe ist; oder
2) (a) Umsetzen von Verbindung (54), wobei R&sup5;' H
ist, mit (i) R&sup5;-X, wenn R&sup5; -C(O)R&sup7;, -C(O)0R&sup7;',
-C(O)NR&sup7;R&sup8; oder Alkyl ist, in einem organischen
Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer
geeigneten Base; oder (ii) mit R5A-CHO, wenn R&sup5;
Alkyl, Cycloalkyl, Allyl, Propargyl, Benzyl oder
substituiertes Benzyl ist, unter hydrierenden
Bedingungen oder in Gegenwart von NaBH&sub3;(CN) in
einem organischen Lösungsmittel, wobei R5A eine
R&sup5;-Gruppe darstellt, die eine -CH&sub2;-Gruppe weniger
hat, und X eine geeignete Abgangsgruppe
darstellt, wobei Reaktion (i) oder (ii) bei einer
Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 80ºC
durchgeführt wird, unter Bildung von Verbindung
(55); oder
(b) Umsetzen von Verbindung (54), wobei R&sup5;' H
ist, mit O=C-N-R&sup7; in einem inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von
etwa 20ºC bis zum Rückfluß unter Bildung von
Verbindung (55);
(O)
1) Entfernen der Schutzgruppen von den Verbindungen
(64') und (64A') durch Behandlung mit verdünnter
wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa
90ºC unter Bildung von Verbindung (64) bzw. (64A);
(P)
1) Entfernen der Schutzgruppen von den Verbindungen
(66') und (66A') durch Behandlung mit verdünnter
wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa
90ºC unter Bildung von Verbindung (66) bzw. (66A);
oder
(Q) Herstellen von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R&sup5;
H ist, durch Umsetzen einer Zwischenverbindung von einem
der obigen Verfahrensschritte (A), (B), (C), (D), (E), (F),
(G), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N), (O) oder (P) mit
wäßriger Säure bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa
100ºC, wobei das Imidazolstickstoffatom der
Zwischenverbindung durch Z geschützt ist und das Stickstaffatom des
cyclischen sechsgliedrigen Amins mit -C(O)O(t-butyl)
substituiert oder unsubstituiert ist.
16. Verbindung der Formel:
17. Verbindung der Formel:
18. Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 gemäß einem der
Ansprüche 1-12 bei der Herstellung eines Medikaments zur
Verwendung als H&sub3;-Rezeptar-Agonist oder -Antagonist.
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