DE60006825T2

DE60006825T2 - Serotonerge benzofurane

Info

Publication number: DE60006825T2
Application number: DE60006825T
Authority: DE
Inventors: Karin Briner; Paul Joseph BURKHART; Paul Timothy BURKHOLDER; Eugene Brian CUNNINGHAM; Joseph Matthew FISHER; Harlan William GRITTON; Darshini Cynthia JESUDASON; Christopher Shawn MILLER; Thomas Jeffrey MULLANEY; Robert Matthew REINHARD; Ryan Roger ROTHHAAR; Craig Freddie STEVENS; Larry Leonard WINNEROSKI; Yanping Xu; Yao-Chang Xu
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: BR0012751A; AU768339B2; JP2003506369A; EP1204659B1; WO2001009122A3; ATE255105T1; PT1204659E; AU6747400A; DE60006825D1; WO2001009122A2; CN1407982A; CA2380608A1; ES2209951T3; DK1204659T3; EP1204659A2; MXPA02000914A

Description

Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin 5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterogenen Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin 5-HT₂ Klasse wird weiter in mindestens 3 Subtypen unterteilt, die als 5-NT_2a, 5-HT_2b und 5-HT_2c bezeichnet werden, Die EP 0 982 304 A , WO 00/00203 A und WO 00/00196 A beziehen sich auf Verbindungen der folgenden Formeln
und beschreiben deren Aktivität als 5-HT_2a Antagonisten. Der 5-HT_2c Rezeptor wurde isoliert und charakterisiert (Julius et al, US 4 985 352 A ) und transgene Mäuse, denen der 5-HT-_2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und eine Fressstörung, die zu einem erhöhten Futterkonsum führt. (Julius et al., US 5 698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT_2c Rezeptor selektiv sind, würden brauchbare Therapien für die Behandlung von Anfällen und Essstörungen ohne der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien assoziiert sind.
Die EP 0 189 612 A und EP 0 398 413 A betreffen Piperazin und Dehydropiperidinverbindungen der Formeln
die mit einer allgemeinen psychotropen Aktivität beschrieben sind.
Die EP 0 006 524 A betrifft unsubstituierte Piperidin- und Tetrahydropyridinderivate der Formel
und ihre Verwendung in antidepressiven Präparationen.
Die vorliegende Erfindung liefert neue Benzofurane, die als 5-HT_2C Rezeptoragonisten brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung liefert Benzofurane der Formel I
worin
R für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R¹ für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff Halogen, Trifluonnethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹,
R⁹ für C₁-C₈ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl,
A entweder an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen,
Q für Wasserstoff steht,
R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^5' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht oder R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^6' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff steht oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^7' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht,
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit den folgenden Maßgaben:

a) zumindest eines von R⁵, R⁶ und R⁷ darf nicht für Wasserstoff stehen, und
b) nicht mehr als zwei aus R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' dürfen für etwas anderes als Wasserstoff stehen,

Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Klasse an neuen Benzofuranen der Formel I
worin
R für Wasserstoff Halogen, Trifluonnethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R¹ für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹,
R⁹ für C₁-C₈ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl,
A entweder an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen,
Q für Wasserstoff steht,
R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^5' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht oder R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R⁶ nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff steht oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^7' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht,
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit den folgenden Maßgaben:

a) wenn n für 1 oder 2 steht, zumindest eines von R⁵, R⁶ und R⁷ für etwas anderes als Wasserstoff steht, und
b) nicht mehr als zwei aus R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' dürfen für etwas anderes als Wasserstoff stehen.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Aktivierung bedarf.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit der verringerten Neutrotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Fettsucht, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Angststörung, Angst, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssyndrom, vorzeiti ge Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Angst, anfallartige Essstörungen und Mutismus. Alle diese Anwendungen verwenden eine Verbindung der Formel I.
Diese Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Fettsucht angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I enthält. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfasst.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnhchen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpropionyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewäht ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy" meint eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy oder C₁-C₄ Alkoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₈ Alkyl, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl" meint eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit einem Phenyl- oder Pyridylring substituiert sein kann.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichteren Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da diese gewöhnlich bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthahat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tatrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure gebildet werden.
Der Fachmann erkennt, dass Substituenten am Rest "A" bestimmter Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu cis- und trans-Isomeren führen. Ein Beispiel für eine isomere Beziehung wird durch die folgenden Benzofurylpiperidine erläutert:
Die Verbindungen der Erfindung können als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren oder als einzelne Isomere vorkommen. Es ist bevorzugt, dass die Verbindungen als einzelne Isomere vorkommen. Verbindungen in der cis-Konfiguration sind speziell bevorzugt.
Der Fachmann erkennt auch, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zumindest einen chiralen Kohlenstoff enthalten und daher als Razemat, einzelne Enantiomere oder Diastereomere und als Gemisch einzelner Enantiomere und Diastereomere vorkommen. Einzelne Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Strukturen erläutert, worin R⁶ und R⁷ für etwas anderes als Wasserstoff stehen:
Einzelne Diastereomere werden durch die folgenden Strukturen erläutert:
Die Enantiomere und Diastereomere, die oben erläutert sind, sind für andere Enantiomere und Diastereomere beispielhaft, die durch andere Kombinationen von bestimmten Nicht-Wasserstoff Substituenten an den erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugt werden und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Ferner erkennt der Fachmann, dass bestimmte Substituenten am Benzofurylring der erfindungsge mäßen Verbindungen zusätzliche asymmetrische Zentren in das Molekül einführen, wobei zusätzliche optische Isomere erzeugt werden, wie dies oben beschrieben ist.
Während es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorkommen, formuliert und verwendet werden, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Erfindung, die in razemischer Form und als Gemische einzelner Enantiomere und Diastereomere vorkommen. Die Verfahren und Formulierungen der Erfindung umfassen auch die Verwendung und Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer razemischen Form und als Gemische der einzelnen Enantiomere und Diastereomere.
Die einzelnen Enantiomere und Diastereomere können durch chirale Chromatographie der razemisch, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Amine oder durch eine fraktionierte Kristallisation von Salzen hergestellt werden, die aus razemischen, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Aminen und einer chiralen Säure hergestellt werden. Alternativ dazu können die freien Amine mit einem chiralen Auxiliar umgesetzt werden und die Enantiomere oder Diastereomere können durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die Trennung von Enantiomeren oder Diastereomeren an jeder bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch die Verwendung von chiralen Synthesen hergestellt werden. Ein besonders brauchbares Verfahren zur Trennung von Enantiomeren oder Diastereomeren ist die "Holländische Trennung", die in EP 0 838 448 Al beschrieben ist (siehe auch: T. Vries et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 2349–2354 (1998) und B. Broxterman et al., Chim. Oggi., 16, 34–37 (1998)). Speziell brauchbare Salze zur Trennung sind unter anderem 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Mandelsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-(p-methylbenzoyl)weinsäure und Di-(p-methoxybenzoyl)weinsäure.
Während alle Verbindungen der Formel I als 5-HT_2c Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen der Verbindungen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen:

aa) A ist an die Position 7 des Benzofuranrings gebunden,
ab) n steht für 0 oder 1,
ac) n steht für 1,
ad) Q steht für Wasserstoff,
ae) Q und R^5' bilden zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
af) Q und R^6' bilden zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
ag) R steht für Wasserstoff
ah) R steht für Halogen,
ai) R steht für C₁-C₆ Alkyl,
aj) R¹ steht für Wasserstoff,
ak) R¹ steht für Halogen,
al) R¹ steht für Trifluormethyl,
am) R¹ steht für C₁-C₆ Alkyl,
an) R² steht für Wasserstoff,
ao) R² steht für Halogen,
ap) R² steht für Fluor,
ag) R² steht für Trifluormethyl,
ar) R³ steht für Wasserstoff,
as) R³ steht für Halogen,
at) R³ steht für Fluor,
au) R³ steht für Trifluormethyl,
av) R⁴ steht für Wasserstoff,
aw) R⁴ steht für Halogen,
ax) R⁴ steht für Fluor,
ay) R⁴ steht für Trifluormethyl,
az) R⁵ steht für Wasserstoff
ba) R⁵ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bb) R⁵ steht für Methyl,
bc) R^5' steht für Wasserstoff,
bd) R^5' steht für Methyl,
be) R⁶ steht für Wasserstoff
bf) R⁶ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bg) R⁶ steht für Methyl,
bh) R^6' steht für Wasserstoff
bi) R^6' steht für Methyl,
bj) R⁷ steht für Wasserstoff
bk) R⁷ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bl) R⁷ steht für Methyl,
bm) R^7' steht für Wasserstoff
bn) R^7' steht für Methyl,
bo) Die Verbindung ist eine freie Base,
bp) Die Verbindung ist ein Salz,
bq) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
br) Die Verbindung ist das Fumaratsalz,
bs) Die Verbindung ist das Razemat,
bt) Die Verbindung ist ein einzelnes Enantiomer,
bu) Die Verbindung ist ein einzelnes Diastereomer,
bv) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und nur eines von R², R³ oder R⁴ steht für Wasserstoff
bw) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und zwei von R², R³ oder R⁴ stehen für Wasserstoff,
bx) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und alle drei von R², R³ oder R⁴ stehen nicht für Wasserstoff
by) Eines von R⁵, R⁶ und R⁷ steht für etwas anderes als Wasserstoff,
bz) Zwei von R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' stehen für etwas anderes als Wasserstoff
ca) n steht für 1 und A ist an der Position 3 monosubstituiert,
cd) n steht für 1 und A ist an der Position 2 als auch an der Position 3 substituiert.

Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlich bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern durch die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger, der einer solchen Aktivierung bedarf. Der bevorzugte Säuger ist der Mensch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von einem geeignet substituierten Benzofuran und einem geeigneten Keton hergestellt, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin X für Brom oder Iod steht, PG für eine Stickstoffschutzgruppe steht und die Variablen R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' wie vorher definiert sind:
Syntheseschema I
Ein geeignet substituiertes Brom- oder Iodbenzofuran (a) wird in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, mit Magnesiummetall unter Bildung des entsprechenden Grignardreagenzes (b) behandelt. Alternativ dazu wird eine Lösung des Brom- oder Iodbenzofurans in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem Alkyllithium, typischerweise tert-Butyllithium, unter Bildung des entsprechenden Organolithiumreagenzes (b) behandelt. Eines dieser Reagenzien wird dann mit einem geeignet substituierten, Stickstoff geschützten Pyrolidinon (n = 0), Piperidinon,(n = 1) oder Homopiperidinon (n = 2) (c) unter Bildung des Benrylalkohols (d) umgesetzt. Stickstoffschutzgruppen, die für diese Reaktion brauchbar sind, sind dem Fachmann gut bekannt. Eine Zusammenfassung solcher Gruppen findet sich in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, zweite Ausgabe, Wiley Interscience. Besonders brauchbare Schutzgruppen umfassen Benzyl und tert-Butoxycycarbonyl.
Der Benzylalkohol (d) wird durch die Behandlung mit einer Säure, typischerweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Bildung eines Gemisches aus Alkenen dehydriert. Wenn Pg für einen Rest steht, der gegenüber sauren Dehydrierungsbedingungen stabil ist, wie dies durch Verbindungen beispielhaft dargestellt wird, worin Pg für Benzyl steht, werden die Alkene der Formel (e) und (f) hergestellt. Wenn Pg gegenüber sauren Bedingungen labil ist, wie dies durch Verbindungen beispielhaft dargestellt wird, worin Pg für tert-Butoxycarbonyl steht, werden die Verbindungen der Formel (g) und (h) direkt hergestellt. Beide Gemische aus Alkenen können durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation in ihre einzelnen Isomere getrennt werden. Die Verbindungen können dann erforderlichenfalls am Stickstoff geschützt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Eine Alternative zur Säuredehydrierung des Benrylalkohols (d) ist eine durch Zinn vermittelte Deoxygenierung. Diese Deoxygenierung wird erreicht, indem man zuerst den benzylischen Alkohol durch die Behandlung mit Methylchloroxalat unter Standardacylierungsbedingungen zum entsprechenden Oxalatester umwandelt. Das entstehende Derivat wird mit Tri-n-butyl-zinnhydrid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril unter Bildung der Verbindung der Formel (j) behandelt. Diese Verbindung wird dann unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit.
Eine Alternative zur oben beschriebenen Anion-basierten Kupplung ist die durch Palladium katalysierte Kupplung, wie sie im folgenden Schema beschrieben ist, worin die Variablen wie vorher beschrieben sind.
Syntheseschema II
Ein geeignet substituiertes Brombenzofuran und das erforderliche N-geschützte Dihydropynol (n = 0), Tetrahydropyridin (n = 1) oder Didehydrohomopiperidin (n = 2) wird in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid, mit einer Palladiumquelle, wie einem Palladiumacetat, einem geeigneten Phosphin, wie Trifur-2-ylphosphin, einem geeigneten Amin, wie Diisopropylethylamin und Lithiumchlorid erhitzt. Das Produkt dieser Kupplungsreaktion wird dann am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Alternativ dazu kann die Palladium-vermittelte Kupplung auf einem geeignet substituierten Benzofurylborsäurederivat und einem geeigneten Enoltriflat des entsprechenden Pyrrolidinons, Piperidinons oder Homopiperidinons ausgeführt werden. Diese Kupplungspartner können aus den entsprechenden Brombenzofuranen und Ketonen jeweils durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Dieser Typ der Paladiumkupplungsreaktion ist in der Technik gut bekannt (siehe: N. Miyaura et al., Journal of Organic Chemistry, 51, 5467–5471 (1986), Y. Hoshino et al., Bull. Chim. Soc. Jap., 61, 3008–3010 (1988), N. Miyaura et al., Journal of the American Chemical Society, 111, 314–321 81989), W. J. Thompson et al., Journal of Organic Chemistry, 53, 2052–2055 (1988) und T. T. Wallow und B. M. Novack, Journal of Organic Chemistry, 59, 5034–5037 (1994)).
Der Fachmann erkennt, dass die Bedingungen für die oben beschriebenen Schritte zur Schutzgruppenabspaltung am Stickstoff von der Art der Stickstoffschutzgruppe abhängen. Beispielsweise kann die Benzylgruppe durch die Behandlung mit 1-Chlortethylchlorformiat oder durch katalytische Hydrierung entfernt werden Die tert-Butoxycarbonylgruppe kann dann durch die Behandlung mit Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden.
Die erforderlichen Benzofuranzwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können aus einem geeignet substituierten Phenol durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin die Variablen R², R³ und R⁴ wie vorher definiert sind:
Syntheseschema III
Eine Lösung eines geeignet substituierten Phenols in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid, wird mit einer Base unter Bildung des entsprechenden Phenoxids behandelt. Basen, die für diese Reaktion brauchbar sind, umfassen Hydridquellen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Phenoxidlösung wird dann mit einem Chlor- oder Bromacetaldehyd umgesetzt, das als cyclisches Acetal oder Dialkylacetal geschützt ist. Bromacetaldehyddiethylacetal ist für diese Umsetzung besonders brauchbar. Das Phenoxyacetaldehydacetal, das durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird mit einer Quelle einer Säure in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des gewünschten Benzofurans umgesetzt. Geeignete Lösemittel umfassen aromatische Lösemittel, wie Toluol, Xylol, Benzyl und HalogenBenzyle, wie ChlorBenzyl. Geeignete Säuren umfassen konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und saure Harze, wie Amberlyst 15^®.
Alternativ dazu wird die Phenoxidlösung mit einem Allylbromid oder Allylchlorid behandelt, um nach Standardisolierungs- und Reinigungsverfahren den entsprechenden Allylether bereitzustellen. Dieser gereinigte Ether wird dann bei einer Temperatur erhitzt, die ausreicht, um eine ortho-Claisenumlagerung unter Bildung des entsprechenden o-Allylphenols zu bewirken. Es ist entscheidend, dass der verwendete Allylether frei von restlichem Dimethylformamid ist. Der Fachmann erkennt, dass die Umlagerung in Abhängigkeit der Lage und Art der R² und R³ Substituenten ein Gemisch aus zwei isomeren Produkten bereitstellen kann. Diese Isomere können auf dieser Stufe oder später in der Synthesesequenz getrennt werden, wie dies bequem oder gewünscht ist. Die Trennung kann durch Chromatographie, Destillation oder Kristallisation bewirkt werden. Das o-Allylphenol wird dann mit einem Überschuss an Ozon in einem geeigneten Lösemittel behandelt, wobei Dichlormethan und Methanol für diesen Schritt brauchbare Lösemittel sind. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ozon versetzt und das Ozonid wird unter reduzierenden Bedingungen, typischerweise durch die Behandlung mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid, unter Bildung des entsprechenden Phenylacetaldehyds behandelt. Der Fachmann erkennt, dass die Orientierung des Aldehyds in Bezug auf die phenolische Hydroxylgruppe zur Bildung eines cyclischen Hemiacetals führt, das in einem Gleichgewichtsgemisch mit dem freien Hydroxyaldehyd vorkommt. Eine Lösung dieses Gleichgewichtsgemisches in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, wird mit einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Der Fachmann erkennt, dass die an der Position 2 und/oder 3 substituierten Benzofurane durch Modifikation der im Syntheseschema III beschriebenen Chemie hergestellt werden können. Beispielsweise kann das Phenol mit einem geeigneten Halogenketon alkyliert und dann unter Bildung eines geeignet substituierten Benzofurans cyclisiert werden. Alternativ dazu kann der Benzofuranrest an der Position 2 oder 3 an jeder gewünschten Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, substituiert werden.
Die erforderlichen Benzofurane können auch aus einem geeignet substituierten Phenol hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin die Variablen R², R³ und R⁴ wie vorher definiert sind:
Syntheseschema IV
Ein Gemisch aus einem geeigneten Phenol und Hexamethylentetramin wird mit einer geeigneten Säure behandelt, wie Trifluoressigsäure, wobei das entsprechende o-Formylphenol nach einer wässrigen Aufarbeitung erhalten wird. Dieses o-Formylphenol wird dann mit Brommethyltriphenylphosphoniumbromid gefolgt von einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Die erforderlichen Pyrrolidinone (n = 0) und Piperidinone (n = 1) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die erforderlichen Homopiperidinone (n = 2) können aus den geeignet substituierten Piperidinonen hergestellt werden. Ein solcher Ansatz ist eine Modifikation einer von Roglans et al., Synthetic Communications, 22(9), 1249–1258 (1992) beschriebenen Synthese. Verfahren zur Herstellung von Pynolidinonen und Homopiperidinonen sind im folgenden Schema beschrieben, worin die Variablen wie vorher definiert sind.
Syntheseschema V
Die erforderlichen Pyrrolidinone (n = 0) können durch die Umsetzung eines Esters, beispielsweise des Ethylesters einer α-Aminosäure mit Methylchlorformiat hergestellt werden. Das entstehende Carbamat wird mit einer Base und dann mit einem geeignet substituierten Acrylsäureester behandelt. Der entstehende α-Ketoester wird mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid behandelt, wonach eine Decarboxylierung und Schutzgruppenabspaltung in Gegenwart einer wässrigen Säure unter Bildung der gewünschten Verbindung erfolgt.
Die erforderlichen Homopiperidone können aus dem entsprechenden Piperidin durch Standardringerweiterungsprotokolle unter Verwendung von Ethyldiazoacetat und einer geeigneten Lewissäure hergestellt werden, wie Bortrifluorid. Der entstehende α-Ketoester wird mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel behandelt, wie einem Alkylhalogenid, wonach eine Decarboxylierung und Schutzgruppenabspaltung in Gegenwart einer wässrigen Säure unter Bildung der gewünschten Verbindung erfolgt. Der Fachmann erkennt, dass anschließende Umwandlungen möglich sind, falls dies erforderlich oder erwünscht ist, um stärker substituierte Verbindungen herzustellen.
Der Fachmann erkennt, dass nicht alle Substituenten mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Die Substituenten, die mit diesen Bedingungen nicht kompatibel sind, können zu einem bequemeren Zeitpunkt in der Synthese eingeführt werden oder können durch Transformationen von funktionellen Gruppen hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Ferner sind viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, während sie selbst als 5-HT_2C Agonisten brauchbar sind, brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung, die eine Esterfunktionalität aufweisen, können beispielsweise unter Standardbedingungen unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden. Diese Säuren können dann mit Aminen unter Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung der entsprechenden Amide gekuppelt werden. Alternativ dazu können die Ester unter Bildung der entsprechenden Alkohole reduziert werden. Ferner können die Alkoxygruppen unter Bildung der entsprechenden Phenole abgespalten werden und die primären Amine können diazotisiert und unter Bildung der entsprechenden halogenierten Verbindungen abgespalten werden.
Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Verfahren.
Präparation 1
5-Fluor-7-brombenzofuran
2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Zu einer Lösung aus 20 g (105 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol in 211 ml Dimethylformamid werden 15,8 ml (105 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal gefolgt von 14,5 g (105 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wird dann am Rückfluss für etwa 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml 1N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die Ethylacetatphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, wobei eine Emulsion entsteht. Zusätzliche 100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser werden zu der Emulsion gegeben. Die abgetrennte Ethylacetatphase und die Emulsion werden entfernt und aufgehoben. Die Ethylacetatphase wird wieder mit 200 ml Wasser gewaschen. Diese neue Emulsion wird mit der ursprünglichen Emulsion und der wässrigen Phase vereinigt. Das Gemisch wird zwischen 700 ml Ethylacetat und 780 ml Wasser aufgeteilt. Die Emulsion und die wässrige Phase (1600 ml) werden entfernt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,4 g (82%) des gewünschten Materials als bernsteinfarbenes Öl konzentriert. Die aufbewahrte Emulsion und die wässrige Phase werden mit 1 l Toluol gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um zusätzliche 4,67 g der gewünschten Verbindung als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Die Gesamtausbeute des gewünschten Produkts beträgt 31,1 g (96,7%).
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 109,4 g Amberlyst-15 in 707 ml ChlorBenzyl wird am Rückfluss erhitzt, um das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Das Destillat wird entfernt, bis das im Gefäß verbleibende Volumen etwa 500 ml beträgt. Zu diesem Gemisch wird dann über 2 Stunden eine Lösung aus 109,4 g (356 mmol) an 2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal in 4060 ml ChlorBenzyl tropfenweise über 2 Stunden gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss unter konstanter Wasserentfernung gerührt. Wenn kein Wasser mehr im azeotropen Destillat erkennbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Filterkuchen wird mit 400 ml Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck unter Bildung von 102 g eines farblosen Öls konzentriert. Dieses Öl wird mit 500 ml Hexan verdünnt und einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 39,6 g (52%) der Titelverbindung gebildet werden.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, TH, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, 1H, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Präparation II
4-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-5-methoxyphenol und 4-Brom-5-methoxyphenol
Eine Lösung aus 40,0 g (322,2 mmol) an 3-Methoayphenol in 1 l Acetonitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wird eine Lösung aus 57,35 g (322,2 mmol) an N-Bromsuccinimid in 500 ml Acetonitril tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C (ungefähr 2 Stunden) zu halten. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für etwa 1 Stunde gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist und wird dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und der gebildete Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Gemisches an Bromierungsisomeren als rotes Öl konzentriert.
Dieses Öl wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten von Hexan, der 0–30% Ethylacetat enthält, eluiert wird. Die die schnellste Elutionsverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 18,1 g (28%) an 2-Brom-5-methoyphenol als klare Flüßigkeit konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,31 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
Die die später eluierenden Komponenten enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die im wesentlichen das reine 4-Brom-5-methoxyphenol enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 24,1 g (37%) eines weißen kristallinen Feststoffs konzentriert. (Smp. = 68–69°C).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,34 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 4,9 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H).
2-(2-Brom-5-methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Ein Gemisch aus 16,0 g (78,8 mmol) an 2-Brom-5-methoxyphenol, 10,9 g (78,8 mmol) Kaliumcarbonat und 15,5 g (78,8 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal in 300 ml Dimethylformamid wird bei 142°C für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml an 2N Natriumhydroxid, gefolgt von 500 ml Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird zweimal mit 1 l Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen werden zweimal mit 300 ml Portionen an Ethylacetat extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 l Wasser gewaschen, mit 1 l gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als dunkles bernsteinfarbenes Öl konzentriert.
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 17 g Polyphosphorsäure in 500 ml ChorBenzyl wird unter Rühren auf 80°C erhitzt. Zu diesem Gemisch wird über 30 Minuten tropfenweise eine Lösung aus 16 g (50,13 mmol) an 2-(2-Brom-5-methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal in 100 ml ChorBenzyl gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden bei 80°C und für 2 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die ChorBenzyllösung wird aus der Polyphosphorsäurephase dekantiert. Der verbleibende Rückstand wird mit fünf Portionen von 200 ml Diethylether gewaschen. Alle organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung eines dunklen bernsteinfarbenen Öls konzentriert. Dieses Öl wird einer Sihcagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten an Hexan, das 0–5% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 11,3 g (99%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff konzentriert. (Smp. 60–62°C).
EA: Berechnet für C₉H₇BrO₂. Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,40, H 3,37.
Präparation III
5-Brom-6-methoxybenzofuran
Ausgehend von 23 g (113,3 mmol) 4-Brom-5-methoxyphenol, werden 16,2 g der Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation II hergestellt.
Präparation IV
4-Brombenzofuran und 6-Brombenzofuran
2-(3-Bromnhenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Eine Lösung aus 10 g (57,8 mmol) an 3-Bromphenol in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,8 g (70 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 9,7 ml (64,5 mmol) Bromacetildehyddiethylacetal gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 153°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit 300 ml Diethylether verdünnt. Dieses Gemisch wird dann mit zwei Portionen von 150 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von etwa 17 g der gewünschten Verbindung konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,15–7,05 (in, 2H), 6,85 (dd, 1H), 4,8 (t, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,8–3,55 (m, 4H), 1,25 (t, 6H).
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 17 g (57,8 mmol) an 2-(3-Bromphenoay)acetaldehyddiethylacetal und 17,5 g Polyphosphorsäure in 400 ml ChorBenzyl wird für 2 Stunden auf 80°C erhizt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ChlorBenzyl wird von der Polyphosphorsäure dekantiert. Die Polyphosphorsäure wird mit zwei Portionen an 150 ml Diethylether gewaschen. Alle oder die organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether rückgelöst und die organischen Phasen werden mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das restliche Öl wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die das schneller eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,7 g (15%) an 4-Brombenzofuran konzentriert.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,72.
Die das langsamer eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereingt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,5 g (22%) an 6-Brombenzofuran konzentriert.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,67.
Präparation V
5-Brombenzofuran
Ausgelend von 10 g (57,8 mmol) an 4-Bromphenol werden 4,2 g (38%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,51, H 2,46.
Präparation VI
7-Brombenzofuran
Ausgehend von 10 g (57,8 mmol) an 2-Bromphenol werden 5 g (45%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren, hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 49,02, H 2,82.
Präparation VII
5-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-4-methoxyphenol
Eine Lösung aus 2,6 ml (100 mmol) an Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff wird über 30 min tropfenweise zu einer Lösung aus 12,4 g (100 mmol) an 4-Methoxyphenol in 20 ml Schwefelkohlenstoff bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten wird zusätzlich 1 ml Brom tropfenweise zu 10 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diethylether gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem wässrigem Nairiumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan unterzogen, das 0 bis 20% Ethylacetat enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 11,6 g (57%) der gewünschten Verbindung als kristalliner Feststoff konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,75 (s, 3H).
Ausgehend von 11,5 g (56,9 mmol) an 2-Brom-4-methoxyphenol werden 4,5 g (35%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₉H₇BrO₂: Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,79, H 3,13.
Präparation VIII
6-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-3-methoxyphenol
Eine Lösung aus 22 g (177,4 mmol) an 3-Methoxyphenol in 30 ml Dihydropyran wird tropfenweise zu einer Lösung aus 100 mg (0,525 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 10 ml Dihydropyran unter Kühlen in einem Eis/Wasserbad gegeben. Nach dein Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit 100 ml an 0,1N Natriumhydroxid und 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wird destilliert. Die bei 110–130°C destillierende Fraktion wird gesammelt und zwischen 5N Natriumhydroxid und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 27,1 g (73%) an Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,18 (t, 1H), 6,65–6,60 (in, 2H), 6,50 (dd, 1H), 5,4 (t, 1H), 3,95–3,90 (in, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62–3,55 (m, 1H), 2,0–1,6 (m, 6H).
Es werden 33 ml (52,8 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) tropfenweise zu einer Lösung aus 10 g (48,1 mmol) Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether in 100 ml Tetrahydrofuran über 15 min gegeben. Nach dein Rühren für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und dann werden 4,6 ml (53,2 mmol) an 1,2-Dibromethan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann dann bei Raumtemperatur für 14 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml an 1N Chlorwasserstoff säure verdünnt und für 1 Stunde gerüht. Die wässrige Phase wird mit drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 5N Natriumhydroxid gut extrahiert. Diese basischen wässrigen Extrakte werden vereinigt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Der pH dieser wässrigen Lösung wird auf etwa 1 mit 5N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert. Diese Etherextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,91 g (30%) des Rückstands konzentriert, der während dem Stehen kristallisiert.
EA: Berechnet für C₇H₇BrO₂: Theorie: C 41,41, H 3,48. Gefunden: C 41,81, H 3,46.
Ausgehend von 6,9 g (34 mmol) an 2-Brom-3-methoxyphenol werden 3,2 g (41%) der Titelverbindung als weißer lockerer Feststoff im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₉H₇BrO₂: Theorie: 225,9629. Gefunden: 225,9626.
Präparation IX
4-Fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5 g (26 mmol) an 2-Brom-5-fluorphenol und 6,5 g (39 mmol) Bromacetaldehydethylenglycolacetal werden 3,3 g (59%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparaton IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₄BrFO: Theorie: C 44,69, H 1,88. Gefunden: C 44,44, H 1,91.
Präparation X
5-Brom-7-fluorbenzofuran
Ausgehend von 20,5 g (108 mmol) an 2-Fluor-4-bromphenol werden 3,0 g (13%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation I beschriebene Verfahren hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J_H = 1,5 Hz, J_F = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H).
Präparation XI
6-Fluor-7-brombenzofuan
Ausgehend von 7,5 g (39,3 mmol) an 2-Brom-3-fluorphenol werden 10,83 g (90%) an 2-(2-Brom-3-fluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
Ausgehend von 5,0 g (16,3 mmol) an 2-(2-Brom-3-fluorphenoxyacetaldehyddiethylacetal werden 2,2 g (63%) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
Präparation XII
5-Chlor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 25 g (120,5 mmol) an 2-Brom-4-chlorphenol werden 41,16 g rohes 2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt. Eine Probe dieses rohen Materials wird einer Silicagelchromatographie unter Bildung einer analytischen Probe unterzogen.
EA: Berechnet für C₁₂H₁₆BrClO₃: Theorie: C 44,54, H 4,98. Gefunden: C 44,75, H 4,97.
Ausgehend von 20 g (61,8 mmol) an 2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden 4,48 g (31%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₉H₄BrClO: Theorie: C 41,51, H 1,74. Gefunden: C 41,67, H 1,78.
Präparation XIII
4,5-Difluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5 g (23,9 mmol) an 2-Brom-4,5-difluorphenol werden 7,05 g (91%) an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₂H₁₅BrF₂O₃: Theorie: C 44,33, H 4,65. Gefunden: C 44,34, H 4,41.
Ausgehend von 6,60 g (20,3 mmol) an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden 0,42 g (9%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₃BrF₂O: Theorie: C 41,24, H 1,30. Gefunden: C 41,20, H 1,51.
Präparation XIV
3-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon
Ein Gemisch aus 1,9 g (10 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol, 0,92 g (10 mmol) Chloraceton, 0,1 g Kaliumiodid und 1,4 g (10 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und 1N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,7 g (100%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Cyclisierung
Ausgehend von 2,7 g (10 mmol) an 1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon und 15 g Polyphosphorsäure werden 2,03 g (81%) der Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation Π beschrieben hergestellt.
Präparation XV
2-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ethyl-2-(2-brom-4-fluomhenoxy)propionat
Ein Gemisch aus 15 g (78,5 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol, 11,2 ml (86,4 mmol) Ethyl-2-brompropionat und 13 g (94,2 mmol) Kaliumcarbonat wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. An diesem Punkt werden 0,1 g Kaliumiodid zugegeben und für 2 weitere Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 5% Ethylacetat enthält, einer Sihcagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 19,8 g (87%) der gewünschten Verbindung als klares Öl konzentriert.
2-(2-Brom-4-fluomhenoxy)propionaldehyd
Eine Lösung aus 19,4 g (66,7 mmol) an Ethyl-2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)propionat in 400 ml Toluol wird auf –78°C gekühlt, wobei an diesem Punkt 100 ml (100 mmol) Diisobutylalumiumnhydrid (1 M in Toluol) tropfenweise über 35 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für weitere 20 Minuten gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist und dann wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumkaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerüht und wird dann mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 16,9 g der rohen gewünschten Verbindung konzentriert.
Cyclisierung
Ausgehend von 16,5 g des rohen Aldehyds werden 5,2 g (34% für die Reduktion und Cyclisierung) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation II beschrieben, hergestellt.
Präparation XVI
5-Nitro-7-brombenzofuran
Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carboxylat
Ein Gemisch aus 11,0 g (44,7 mmol) 2-Hydroxy-3-Brom-5-nitrobenzaldehyl, 5,56 g (40,24 mmol) Kahumcarbonat und 8,0 ml (46,95 mmol) Diethylbrommalonat in 55 ml 2-Butanon wird für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 450 ml Diethylether und 250 ml Wasser aufgeteilt und die wässrige Phase wird auf emen pH von etwa 1 durch die Zugabe von verdünnter Schwefelsäure eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zwei Portionen von 150 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der restliche Feststoff wird in 200 ml Ethanol gelöst, wozu 4,8 g (85,5 mmol) Kaliumhydroxid gegeben werden. Die entstehende Suspension wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erwärmt. Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach etwa 18 Stunden wird das Gemisch filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 14,1 g (98%) der gewünschten Verbindung als oranger Feststoff getrocknet.
¹C NMR (DMSO-d₆): δ 160,3, 159,8, 154,0, 143,9, 129,7, 122,2, 117,7, 108,0, 103,8.
5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 11,5 g (35,5 mmol) Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carboxylat und 36 g Dowex 50WX8-200 Harz in 1,6 1 Methanol wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerüht. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentrier. Der Rückstand wird mit etwa 80 ml Methanol verdünnt und auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der zurückbleibende Feststoff wird unter Vakumm unter Bildung von 6,7 g (66%) der gewünschten Verbindung als goldener Feststoff getrocknet. Smp. 257°C (Zers.)
MS (FD): m/e = 285,287 (M+)
EA: Berechnet für C₉H₄NO₅Br. Theorie: C 37,79, H 1,41, N 4,90. Gefunden: C 37,81, H 1,55, N 4,77.
Decarboxylierung
Ein ultrabeschalltes Gemisch aus 0,42 g (1,47 mmol) an 5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure und 0,085 g Kupferpulver in 10 ml frisch destilliertem Chinolin wird bei 185°C unter Stickstoff für 7 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wird mit zwei Portionen an 20 ml Dichlormethan gewaschen und diese Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wird dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit zwei Portionen an 100 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml 4 : 1 gesättigtem wässrigem Natriumchlorid : 5N Natriumhydroxid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Hexan unter Bildung von 0,15 g (42%) der Titelverbindung als feine, hellorange Nadeln kristallisiert. Smp. 90–92°C
MS (FD): m/e = 241, 243 (M+)
EA: Berechnet für C₈H₄NO₃Br: Theorie: C 39,70, H 1,67, N 5,79. Gefunden: C 40,05, H 2,03, N 5,67.
Präparation XVII
3-Trifluormethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 2,10 g (16,7 mmol) an 1-Trifluormethylprop-1-en-3-ol, 3,19 g (16,7 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol und 4,81 g (18,4 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt und dann werden 2,9 ml (18,4 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Reaktionsgemisch direkt einer Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20 : 1 Hexan : Ethylacetat unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 6 g des rohen 1-(1-Trifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-brom-4-fluorBenzyls konzentriert.
Es werden 1,0 g (3,34 mmol) an 1-(1-Ti-ifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-brom-4-fluorBenzyl bei 250°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch, das vorzugsweise 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol enthält, wird mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung wird auf –78°C gekühlt. Diese Lösung wird dann mit einem Überschuss an Ozon behandelt und bei –78°C gerührt, bis das 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol verbraucht ist, wie durch Dünnschichtchromatographie gemessen wird. An diesem Punkt wird das Ozon mit Sauerstoff aus der Reaktion geblasen und dann werden 0,99 g (3,34 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch wird bei –20°C für etwa 64 Stunden gelagert. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, eluiert wird. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung des 2-Hydroxy-3-trifluormethyl-5-fluor-7-brom-2,3-dihydrobenzofurans konzentriert. Eine Lösung dieses Dihydro benzofurans in 10 ml Toluol wird mit 4 Tropfen Schwefelsäure behandelt und am Rückfluss für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Blitzsilicagelchromatographie unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XVIII
5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran
Ausgehend von Methyl-3-brom-4-allyloxcybenzoat wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XIX
3-Ethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von Pent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt, außer dass Amberlyst 15^® Harz in am Rückfluss kochendem Toluol anstelle von Schwefelsäure verwendet wird und das Wasser durch eine azeotrope Destillation mit einer Dean-Stark-Falle entfernt wird.
Präparation XX
3-Isopropyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ausgelend von 4-Methylpent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XIX beschrieben, hergestellt.
Präparation XXI
3,4-Dimethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ausgelend von But-2-en-1-yl-2-brom-4-fluor-5-methylphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXII
4-Chlor-5-fluor-7 brombenzofuran
Bromierung
Ein Gemisch aus 5 g (34,1 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenol und 1,76 ml (34,1 mmol) Brom in 20 ml Schwefelkohlenstoff wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Gemisches aus 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol und 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol konzentrier.
Etherbildung
Dieses Gemisch der Bromierungsisomere wird mit 12 g Allylbromid und 13,6 g Kaliumcarbonat in 90 ml Dimethylformamid vereinigt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g eines Gemisches aus Allyletherisomeren konzentriert.
Umlagerung/Ozonolyse/Dehydratation
Das Gemisch der Allylether kann wie in Präparation XVII beschrieben unter Bildung von 0,49 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff reagieren.
Smp. = 84–85°C.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Präparation XXIII
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
Es wird 4-Trifluormethylphenol im wesentichen wie in Präparation XXII beschrieben, unter Bildung eines 58 : 12 : 30 Gemisches aus 2-Brom-5-trifluormethylphenol : 2-Brom-3-trifluormethylphenol : 4-Brom-3-trifluormethylphenol bromiert. Das 4-Brom-3-trifluormethylphenol wird aus den anderen zwei Isomeren durch Silicagelchromatographie abgetrennt. Das verbleibende Gemisch der Isomere wird dann unter Bildung eines Gemisches aus 2-Brom-5-trifluorphenylallylether und 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether alkyliert, das dann durch Chromatographie abgetrennt wird.
Der 2-Brom-5-trifluormethylphenylallylether wird zu 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,81 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
Dez 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether wird in 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Präparation XXIV
5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5-Trifluormethylphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXV
4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 3,4,5-Trifluorphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXVI
4,6-Dimethyl-5-chlor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXVII
Alternative Synthese von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran
2-Brom-4,5-difluorphenylallylether
Ein Gemisch aus 79,4 g (0,38 mol) an 2-Brom-4,5-difluorphenol und 79 g (0,57 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerüht. An diesem Punkt werden 33 ml (0,38 mmol) Allylbromid zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringerter Druck unter Bildung von 90 g (96%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol
Es werden 15 g (60,5 mmol) an 2-Brom-4,5-difluorphenylallylether bei 200°C für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Celitekissen filtriert. Das Celitekissen wird mit 500 ml Hexan gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Blitzchromatographie auf Sihcagel unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g (65%) der gewünschten Verbindung, konzentriert.
(2-Hydroxy-3-brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd
Eine Lösung aus 7,8 g (31,45 mmol) an 2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol in 100 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol wird auf –78°C gekühlt und dann mit Ozon gesättigt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff für 10 Minuten gereingt und dann mit 5 ml Dimethylsulfid behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 7,5 g Amberlyst 15^® Harz in 150 ml ChlorBenzyl wird bei 160°C erhitzt und das Lösemittel wird destilliert, um das Wasser zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird auf 120°C gekühlt und dann wird eine Lösung aus 31,45 mmol (2-Hydroxy-3-brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd in ChlorBenzyl tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird wieder auf 160°C gesteigert und das Lösemittel wird destilliert. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 3,9 g (53%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Smp. 46,5–48°C.
Präparation XXVIII
5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,63 g (2,46 mmol) 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran in 10 ml Toluol wird auf – 78°C gekühlt. Wenn das Material ausfällt werden 5 ml Dichlormethan zugegeben, um die Lösung zu bilden. Zu dieser Lösung werden dann langsam 1,5 ml (8,6 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwähnen. Nach 10 Minuten wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol gefolgt von 1,5 g Natriumfluorid und 50 ml Wasser und Rochelle's Salzlösung gestoppt. Das Gemisch wird mit zusätzlichem Dichlormethan verdünnt und für etwa 1 Stunde kräftig gerührt. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacet gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan und Dichlormethan unter Bildung von 0,46 g (82%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff kristalisiert.
Präparation XXIX
5-Methoxymethyl-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,372 g (0,40 mmol) an 5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran in Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch aus 1,80 mmol Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde werden 204 μl Iodmethan zugegeben und das Rühren wird für 2,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt und das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die orgnische Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung einer beinahe vollständigen Ausbeute der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXX
5-Carboxy-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,52 g (2,03 mmol) an 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran und 0,41 g (10,13 mmol) Natriumhydroxid in 4 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann durch die Zugabe von 1N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat gut extrahiert. Die verbleibende wässrige Phase wird durch die Behandlung mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert (pH etwa 2) und der entstehende Feststoff wird durch Filtration entfernt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert und die organischen Bestandteile werden vereinigt und unter verringerrtem Druck unter Bildung von 0,40 g (82%) an 5-Carboxy-7-brombenzofuran als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert.
MS (FD): m/e = 240 (M – 1)
Präparation XXXI
4-Brom-5-fluor- und 5-Fluor-6-brombenzofuran
O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol
Eine Lösung aus 1,09 g (5 mmol) an 3-Brom-4-fluoracetophenon und 3,45 g (20 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) in 15 ml Dichlormethan wird am Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Es werden zusätzliche 3,45 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und der Rückfluss wird für etwa 12 Stunden fortgesetzt. An diesem Punkt werden zusätzliche 1,4 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und der Rückfluss wird für 18 Stun den fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50 ml Diethylether verdünnt. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und dann mit 15 ml an 20% wässrigem Natriumthiosulfat behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird für etwa 1 Stunde gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit 3 × 20 ml an 20% wässrigem Natriumthiosulfat gefolgt von 3 × 20 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die orgnische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 10 : 1 Hexan : Diethylether unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 68% der gewünschten Verbindung konzentriert.
3-Brom-4-fluorphenol
Eine Lösung aus 0,80 g (3,43 mmol) an O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol in 10 ml an 6% Diisopropylethylamin in Methanol wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerüht. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung konzentriert.
3-Brom-4-fluorphenylallylether
Eine Gemisch aus 0,65 g (3,43 mmol) an 3-Brom-4-fluorphenol, 0,60 ml (6,86 mmol) Allylbromid und 0,71 g (5,15 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml Aceton wird am Rückfluss für 13 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 61% der gewünschten Verbindung konzentriert.
Claisen Umlagenmg
Es wird 3-Brom-4-fluorphenylallylether in ein verschlossenes Gefäß gegeben und mittels Hindurchblasen von Stickstoff durch die Flüssigkeit vom Sauerstoff befreit. Das Gefäß wird verschlossen und dann bei 230°C für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter Elution mit 8 : 1 Hexan : Diethylether einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das schneller eluierende Produktisomer ist 2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol. Das langsamer eluierende Isomer ist 2-Allyl-3-brom-4-fluorphenol. Die Isomere werden jeweils in einein Verhältnis von 3 : 2 isoliert.
4-Brom-5-fluorbenzofuran
Ausgehend von 3 g (13 mmol) an 2-Allyl-3-brom-4-fluorphenol wird die Titelverbindung mit 98% Ausbeute im wesentlichen durch das in Präparation XxyII beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Cyclisierungs-/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol ausgeführt wird.
5-Fluor-6-brombenzofuran
Ausgehend von 3,5 g (15 mmol) an 2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol wird die Titelverbindung mit 90% Ausbeute im wesentlichen durch das in Präparation XXXI beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Cyclisierungs/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol ausgeführt wird.
Präparation XXXII
Alternative Synthese von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran
Ein Gemisch aus 90,4 g (0,40 mol) an 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol (enthält 10% 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol) und 64 g (0,45 mol) Hexamethylentetramin wird in einem Eisbad gekühlt. Zu diesem gekühlten Gemisch werden 306 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach dem Rühren bei etwa 0°C für 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss für etwa 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 439 ml Wasser, gefolgt von 220 ml an 50% Schwefelsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird ohne Kühlen für zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral ist (pH etwa 7). Der Feststoff wird unter verringertem Druck getrocknet und dann einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Hexan unterzogen, der 0–2% Ethylacetat enthält. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 57 g (62%) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd konzentriert.
Eine Suspension aus 49,2 g (0,19 mol) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd und 127 g (0,29 mol) (Brommethyl)triphenylphosphoniumbromid in 230 ml Tetrahydrofuran wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Hierzu werden tropfenweise 330 ml (0,33 mol) Kaliumtertbutoxid (1 M in Tetrahydrofuran) über 3 Stunden gegeben. Dann werden zusätzliche 90 ml (0,09 mol) Kalimtert-butoxid (1 M in Tetrahydrofuran) zugegeben um mit dem verbleibenden Ausgangsmaterial zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 700 ml Hexan verdünnt und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Der gewormene Feststoff wird in 300 ml Hexan aufgeschlämmt und 4 mal filtriert. Die vereinigten Filtrate werden mit 2 × 500 ml Wasser gefolgt von 500 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verrigertem Druck unter Bildung eines zurückbleibenden Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird aufgeschlämmt und mit 4 × 300 ml Diethylether unter Entfernung des Triphenylphosphinoxids filtriert. Die Filtrate werden konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 40 g (83%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Präparation XXXIII
1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin
Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat
Ein Gemisch aus 20 g (103,3 mmol) Methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylathydrochlorid und 75 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat in 150 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Eine Lösung aus 24,8 g (113,6 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan wird dann tropfenweise über drei Stunden zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden werden zusätzliche 3,0 g Ditert-butyldicarbonat zugegeben und das Rühren wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit 2 × 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereingt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,2 g (99%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert.
Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat
Eine Lösung aus 26 g (101 mmol) Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat und 11,9 g (106 mmol) Kalium-tert-butoxid in 300 ml tert-Butanol wird unter Stickstoff auf 70°C erhitzt. Zu dieser Lösung werden dann 23,6 g (152 mmol) Iodethan über 20 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für etwa 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 28,7 g (99%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert.
3-Ethyl-4-oxopiperidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 28,2 g (98,8 mmol) Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat und 6N Chlorwasserstoffsäure wird am Rückfluss für etwa 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Ethanol gelöst. Diese Lösung wird unter verringertem Druck entfernt um das Wasser azeotrop zu entfernen. Dieses Verfahren wird unter Bildung von 7,0 g (55%) der gewünschten Verbindung zweimal wiederholt.
Benzylierung
Ein Gemisch aus 7,0 g (54,8 mmol) 3-Ethyl-4-oxopiperidin und 22,? g (164,4 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 9,2 g (53,7 mmol) Benzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann stufenweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 2 × 250 ml Dichlormthan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 5–15% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,4 g (79 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
Präparation XXXIV
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat
Eine Lösung aus 55 ml (0,50 mol) Benzylamin in 250 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus 54 ml (0,60 mol) Methylacrylat in 50 ml Methanol wird tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann stufenweise auf Raumtemperatur erwähnen. Nach etwa 96 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung von 74,6 g (77%) der gewünschten Verbindung in zwei Fraktionen im Vakuum destilliert.
Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat
Es werden 144 mol (1,25 mol) Dimethylmalonat auf 165–175°C erhitzt. Zu diesem erhitzten Substrat werden 48,6 g (0,25 mol) Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat tropfenweise gegeben. Methanol wird abdestilliert während die Reaktion fortschreitet. Nachdem 8,0 ml Methanol gewormen wurden, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 180–185°C erhöht. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur werden weitere 1,5 ml Methanol gewormen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und der Überschuss an Dimethylmalonat wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 55,7 g (76%) des gewünschten Produkts konzentriert.
Methyl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat
Ein Gemisch aus 130 g (0,94 mol) Kaliumcarbonat und 5 g (18,9 mmol) 18-Kronen-6 in 500 ml Toluol wird am Rückfluss erhitzt. Eine Lösung aus 55 g (188 mmol) Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat in 150 ml Toluol wird tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 1 l Wasser verdünnt. Die Toluolphase wird mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die orgnische Phase wird mit 2 × 250 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden in einem Eisbad gekühlt während 6N chlorwasserstoffsäure zugegeben wird, bis der pH < 1 ist. Die wässrige Phase wird dann mit 3 × 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 23,4 g (48%) der gewünschten Verbindung konzentriert. Der Toluol/Ethylacetatextrakt wird mit gesättigtem wässrigern Natriumchlorid gewaschen und dann unter verringertem Druck unter Bildung von 26,1 g (47%) an nicht reagiertem Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat konzentriert.
1-Benzyl-2,4-dioxopiperidin
Ein Gemisch aus 23,4 g (89,7 mmol) Metlryl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat in 200 ml an 10 % wässriger Oxalsäure wird am Rückfluss für 15 Stunden gerüht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösung wird mit 3 × 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,99 g (27%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin
Ein Gemisch aus 1,44 g (7,1 mmol) 1-Benzyl-2,4-dioxo-piperidin, 4,0 g (28,9 mmol) Kaliumcarbonat und 1,5 ml (24,1 mmol) Iodmethan in 14 ml Dimethylsulfoxid wird für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 35% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,61 g (37%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin
Eine Lösung aus 0,30 g (1,3 mmol) 1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei 2 ml (2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (2 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwähnen. Nach dein Rühren bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und nacheinander mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml an 5N Natriumhydroxid und 0,5 ml Wasser unter kräftigern Rühren behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit Dichlormethan verdünnt und wasserfreies Natriumsulfat wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Dichlormethan, das 0–10% Methanol enthält, worin 0,1% Ammoniumhydroxid enthalten sind, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,25 g (88%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
Oxidation
Eine Lösung aus 0,40 ml (5,6 mmol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,35 ml (2,48 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 0,25 g (1,14 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin in 2 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde gerührt. Zu dieser Lösung werden dann 1,0 ml (7,2 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwähnt. Nach dein Rühren für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,20 g (79%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXV
Alternative Synthese von 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
Benzylamin (214 g, 2 mol) wird mit Formaldehyd (37% in Wasser, 375 g, 4,5 mol) in Ethanol (1 l) unter gelegentlichem Kühlen vereinigt. Dieses biphasische Gemisch wird über einen Zeitraum von 90 Minuten zu einer Lösung aus 2-Methyl-3-butanon (182 g, 2,11 mol) in wasserfreiem Ethanol (1 l) und Chlorwasserstoff säure (209 g einer 37% Lösung, 2,1 mol) am Rückfluss gegeben. Die bräunliche Lösung wird am Rückfluss für weitere 18 Stunden erhitzt. Dann werden Triethylamin (310 ml, 223,8 g, 2,21 mol) und Formaldehyd (50 g, 36 %, 0,6 mol) nacheinander zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 5°C gekühlt und mit Kaliumhydroxid (117,6 g, 2,1 mol, gelöst in 200 ml Wasser) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Heptan (2 × 500 ml) und Methyl-tert-butylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert (339,36 g nachdem 18 Volumenprozent der oben vereinigten organischen Extrakte vor der Konzentration entfernt wurden). Dieses Material wird durch Chromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid/Ethanol, 100 : 1) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,14 (s, 6H), 2,41 (s, 2H, 2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2–7,4 (m, 5H).
Präparation XXXVI
Alternative Synthese von 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
In einen 1 Liter fassenden Dreihalskolben der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Calciumchloridtrockenröhrchen ausgestattet ist, werden 37 Gewichtsprozent an formaldehyd (168,5 ml, 2,25 mol) gelöst in 500 ml absolutem Ethanol gegeben. Die entstehende Lösung wird in einem Eiswasserbad auf 10°C gekühlt und Benzylamin (109 ml, 1 mol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. In einen getrennten 3 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und zwei Kühlern ausgestattet ist, wird 3-Methyl-2-butanon (113 ml, 1,06 mol) gelöst in 500 ml absolutem Ethanol und konzentrierter Chlorwasserstoff (92 ml, 1,11 mol) gegeben. Die entstehende Lösung wird auf Rückfluss gebracht und die Formaldehyd/Benzylaminlösung wird tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur gekühlt. Diisopropylethylamin (142,2 g, 1,1 mol) und Formaldehyd (22,46 ml, 0,3 mol) werden zugegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss für sechs Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Lösung wird mit Kaliumhydroxid (61,6 g, 1,1 mol) in 200 ml Wasser gestoppt und dann mit 500 ml Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden unter Vakuum unter Bildung von 225 g eines roten Öls konzentriert. Das rohe Öl wird in 1 Liter Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird vorsichtig über 1 kg Silicagel auf einen gesinterten Glasfilter gegossen. Das Silicagel wird mit 41 Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter Vakuum unter Bildung von 142 g eines gelben Öls konzentriert, das in einem Gefrierschrank über Nacht kristallisiert.
Ausbeute: 65,4%.
Präparation XXXVII
cis-1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidin
Eine Lösung aus 45 ml (90,4 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Tetrahydrofuran) wird auf –5°C gekühlt. Eine Lösung aus 18,5 g (75,4 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin-N,N,-dimethylhydrazon (hergestellt aus 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin und N,N-Dimethylhydrazin) in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über 40 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf –78°C gekühlt und 5,16 ml (83 mmol) Iodmethan werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 16 Stunden gerührt und stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt. Die entstehende homogene gelbe Lösung wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und zuerst mit 100 ml Wasser und dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Diese Verbindung (8,5 g) wird in 200 ml an 2,0 M methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen 80 ml an 5N Natriumhydroxid und 200 ml Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 3 × 400 ml Ethylacetat extrahier. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verrigertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 5,20 g der Titelverbindung konzentriert.
Ionenspray MS: m/e = 218 (M + 1).
Präparation XXXVIII
1-tert-Butoxycarbonyl-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 10,14 g (46,66 mmol) an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin, 1,03 g an 10% Palladium auf Kohle und 11,09 g (50,81 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 210 ml Methanol wird dreimal mit Stickstoff und dreimal mit Wasserstoff gespült. Das Gemisch wird unter 50 psi Wasserstoff gesetzt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitebett und Glasmicrofaserpapier filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,38 g (88,5%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin konzentriert.
Eine Lösung aus 13,25 ml (26,5 mmol) Lithiumdisopropylamid (2 M in Tetrahydrofuran/Heptan) wird auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus 5,24 g (23,05 mmol) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin in 40 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über 40 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter –71°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch bei – 78°C für 90 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung aus 8,70 g (24,35 mmol) an N-Phenyltrifluormethansulfonimid in 40 ml Tetrahydrofuran über 10 Minuten zugegeben. Die Lösung kann sich auf 0°C erwärmen und wird für 90 Minuten gerüht. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 5 : 1 Hexan : Ethylacetat einer neutralen Almniniumoxidchromatographie unterzogen. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 4 : 1 Hexan : Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,72 g (75,2%) der Titelverbindung als klares, farbloses Öl konzentriert.
Alternativ dazu wird Lithiumdiisopropylamid in situ durch Reaktion einer Lösung aus 0,86 μl (6,14 mmol) Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran mit 2,2 ml (5,5 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) generiert. Nach dem Kühlen dieser Lösung auf –78°C wird eine Lösung aus 1,076 g (4,73 mmol) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird das Reaktionsgemisch bei –78°C für 1 Stunde gerührt und dann wird eine Lösung aus 1,963 g (5,00 mmol) an 2-[N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in 8 ml Tetrahydrofuran über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung kann sich auf 0°C erwärmen und wird für 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 5 : 1 Hexan : Ethylacetat einer neutralen Aluminiumoxidchromatographie unterzogen. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,566 g (92,1%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl entfernt.
Präparation XXXIX
1-Benzyl-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)methyl-4-oxo-pipendin
Ein Gemisch aus 20,0 g (70,4 mmol) an 1-Benzyl-3-methoaycarbonyl-4-oxopiperidinhydrochlorid in 60 ml Ethylenglycol wird in einem Eisbad gekühlt während 24 g Chlorwasserstoff zugegeben werden. Die Aufschlämmung wird für 2 Stunden auf 70°C erhitzt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH wird mit 5N Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und das entstehende Gemisch wird gut mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 21 g an 8-Benzyl-8-azaspiro[4,5]decan-6-carbonsäurernethylester konzeritriert.
Eine Lösung aus 11,4 g (39,1 mmol) an 8-Benzyl-8-azaspiro[4,5]decan-6-carbonsäuremethylester in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung aus 58 ml (58 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und tropfenweise mit 100 ml an 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der pH der Lösung wird dann auf etwa 8 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt und das Gemisch wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 6-Hydroxymethyl-8-benzyl-8-azaspiro[4,5]decan konzentrier. Eine Lösung aus 3,0 g (11,4 mmol) an 6-Hydroxymethyl-8-benzyl-8-azaspiro[4,5]decan in 50 ml Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt und dann mit 2,2 ml (22,8 mmol) Dimethylborbromid tropfenweise behandelt. Nach dein Rühren bei –78°C für 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 45 ml an 1N Natriumhydroxid behandelt und kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan, das 0–5% Methanol enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,1 g (44%) an 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-oxopiperidin konzentriert.
ISMS: m/e = 220 (M + H).
EA: Berechnet: C₁₃H₁₇NO₂: C 71,21, H 7,81, N 6,39. Gefunden: C 70,87, H 7,70, N 6,41.
Ein Gemisch aus 0,85 g (3,87 mmol) an 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-oxopiperidin, 0,026 g (0,39 mmol) Imidazol und 0,701 g (4,65 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid in Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 3 × 200 ml entionisiertem Wasser und 100 ml gesättigtem wässirgem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentrier. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 0–25% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchlormatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,805 g (62%) der Titelverbindung konzentriert.
ISMS: m/e = 334 (M + H).
Präparation XL
(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)borsäure
Ein Gemisch aus 2,0 g (8,58 mmol) an 4,5 Difluor-7-brombenzofuran und 0,202 g (8,58 mmol) Magnesium in 10 ml Tertahydrofuran wird am Rückfluss für 50 Minuten erhitzt. Das entstehende Gemisch wird darin auf –5°C gekühlt und tropfenweise mit 1,01 ml (8,93 mmol) Trimethylborat über 20 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 50 ml entionisiertem Wasser und 50 ml Ethylacetat aufgeteilt. Das Gemisch wird mit 0,3 ml Essigsäure behandelt, um einen neutralen pH einzustellen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,1 g der Titelverbindung konzentriert.
Alternativ dazu wird ein Gemisch aus 0,484 g (1,08 mmol) an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,065 g (2,67 mmol) Magnesium in 5 ml Tetrahydrofuran am Rückfluss erhitzt. Zwei Tropfen 1,2-Dibrommethan werden zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 45 Minuten erhitzt. Zu diesem Gemisch werden 260 μl (2,29 mmol) Trimethylborat gegeben und das Erhitzen wird für weitere 45 Minuten fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden 2,3 ml an 1N chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wird für 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird darin mit Diethylether gut exrtrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringeretm Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 4 ml Hexan aufgeschlämmt, das Lösemittel wird durch Dekantieren entfernt und der übrige Feststoff wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,402 g (97,8%) der Titelverbindung getrocknet.
Präuaration XLI
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung aus 5 ml (49 mmol) an 4-Methoxypyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf –40°C gekühlt und dann werden 6,9 ml (55 mmol) Phenylchlorformiat tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten werden 20 ml (60 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und mit 340 mmol Kalium-tert-butoxid behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und mit 200 ml gesättigter wässriger Oxalsäure behandelt. Die Reaktion wird auf 20°C erwärmt und kann für 1 Stunde rühren. Das Gemisch wird mit 2 × 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 4 × 100 ml an 0,5N Natriumhydroxid, 2 × 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 3 × 100 ml entionisiertem Wasser und 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 40% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,9 g (47%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin konzentriert.
EA: Berechnet: C₁₁H₁₇NO₃: C 62,54, H 8,11, N 6,63. Gefunden: C 62,78, H 8,08, N 6,76.
Eine Lösung aus 1,65 g (7,81 mmol) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf –40°C gekühlt und dann nur 8,59 ml (8,59 mmol) Lithiumtri(sec-butyl)borhydrid 1 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Lösung mit 3,37 g (8,59 mmol) an 2-[N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin behandelt und die Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird die Reaktion mit 250 ml Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Celitekissen wird mit 250 ml Diethylether gespült und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 0–9% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,02 g (75%) der Titelverbindung konzentriert.
ISMS: m/e = 346 (M + H).
Präparation XLII
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin
Eine Lösung aus 160,0 g (733 mmol) Di(tert-butyl)dicarbonat in 300 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung aus 100,0 g (698 mmol) an 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]decan in 800 ml Tetrahydrofuran über 1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach der vollständigen Zugabe für 30 Minuten gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 600 ml Diethylether gelöst und nacheinander mit 2 × 250 ml entionisiertem Wasser, 2 × 250 ml an 5% wässrigem Natriumbicarbonat und 250 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 173,3 g an 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8 azaspiro[4,5]decan konzentriert.
Eine Lösung aus 76,0 g (312 mmol) an 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan in 760 ml Diethylether wird auf –78°C gekühlt und mit frisch destillierten 49,5 ml (328 mmol) an N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin behandelt. Ein Äquivalent einer sec-Butyllithiumlösung wird tropfenweise über 1,5 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unter –70°C gehalten wird. Nach dem Rühren für 4 Stunden bei –78°C werden 38,9 ml (625 mmol) Iodmethan über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Minuten gerührt und kann sich dann stufenweise auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml entionisiertem Wasser behandelt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 4 × 250 ml entionisiertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 7–20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 57,1 g (71%) an 7-Methyl-8-(tert-butoxycarbonyl)-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan als klares Öl konzentriert. Dieses Material wird auf 0–5°C gekühlt und 279,2 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten werden 5,2 ml entionisiertes Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 60 ml Ethylacetat gelöst und 120 ml Diethylether werden über 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird für 2 Stunden in einem Gefrierschrank gehalten, filtriert und die Feststoffe werden mit 30 ml kaltem Diethylether unter Bildung von 23,5 g (71,3%) an 2-Methyl-4-oxopiperidin als weißer Feststoff gewaschen.
Ein Gemisch aus 12,4 g (55 mmol) an 2-Methyl-4-oxopiperidin, 6,89 g (82 mmol) Natriumbicarbonat und 13,1 g (60 mmol) Di(tert-butoxy)dicarbonat in 40 ml Wasser und 100 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml entionisiertem Wasser verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 4 × 25 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertern Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat, das 1% Triethylamin enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 12,0 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
Präparation XLIII
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxopiperidin
Ausgehend von 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]decan und Iodethan wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XLII beschrieben hergestellt.
ISMS: m/e = 228 (M + 1).
Präparation XLIV
7-Brom-4-chlorbenzofuran
Eine Lösung aus 5,03 g (39,1 mmol) an 3-Chlorphenol in 20 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt, während 6,25 g (39,1 mmol) Brom tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird unter Elution mit 3 : 2 Dichlormethan : Heran einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,04 g (25 %) an 2-Brom-5-Chlorphenol konzentriert.
HRMS: Berechnet für C₄H₄OClBr: 205,9134. Gefunden: 205,9125.
EA: Berechnet für C₄H₄OClBr: C 34,74, H 1,94. Gefunden: C 34,74, H 1,76.
Ausgehend von 1,86 g (8,97 mmol) an 2-Brom-5-chlorphenol werden 1,07 g (53%) der Titelverbindung als weißer Feststoff im wesentlichen wie in Präparation II beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₆H₄OClBr: 229,9134. Gefunden: 229,9128.
EA: Berechnet für C₆H₄OClBr: C 41,51, H 1,74. Gefunden: C 41,13, N 1,67.
Präparation XLV
(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)borsäure
Ausgehend von 0,9474 g (3,575 mmol) an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran werden 0,4349 g (53%) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XL beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₉H₆BO₃F₃: 229,0398. Gefunden: 229,0383.
Präparation XLVI
4,6-Difluor-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 2,6 g (20 mmol) 3,5-Difluorphenol in 20 ml Schwefelkohenstoff wird auf 0°C gekühlt und dann wird eine Lösung aus 1,02 ml (20 mmol) Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit wässrigem Natriummetabisulfit und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 2,5 g (60%) an 2-Brom-3,5-difluorphenol (Sdp. = 65°C (5 mm Hg)) Vakuum destilliert.
Ausgehend von 2-Brom-3,5-difluorphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₈H₃OBrF₂: 231,9335. Gefunden. 231,9342.
Präparation XLVII
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-on
Eine Lösung aus 4,0 g (20,28 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-on und 4,21 g (20,48 mmol) Kupfer(I)bromiddimethylsulfidkomplex in 160 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 7,43 ml (22,31 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3,0 M in Tetrahydrofuran) gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei –78°C wird ein zusätzliches Äquivalent Methylmagnesiumchlorid zugegeben und das Rühren wird für weitere 30 Minuten forigesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Hexamethylphosphoramid behandelt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus 15,93 g (40,56 mmol) an 2-[N,N,bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in 50 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,5 1 Diethylether verdünnt und nacheinander mit 2 × 500 ml gesättigter wässriger Oxalsäure, 500 ml Wasser, 2 × 500 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die übrigen organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Hexan suspendiert und dann filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,92 g der Titelverbindung als Öl konzentriert, das allmählich eine kristalline Masse bildet.
Präparation XLVIII
1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-on
Eine Lösung aus 1,0 g (9,16 mmol) an 4-Methoxypyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf –41°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 12,6 ml (18,32 mmol) Kaliumtri(isopropoxy)borhydrid (1,45 M in Tetrahydrofuran) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und dann werden 1,58 g (10,07 mmol) Phenylchlorformiat zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei –41°C gerührt. Nach 2 Stunden werden 7,19 g (7,0 mmol) Kalium-tert-butoxid zugegeben. Nach dem Rühren bei –41°C für 30 Minuten kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch wieder auf –41°C gekühlt und dann mit gesättigter wässriger Oxalsäure behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Diethylether gut extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit gesättigter wässriger Oxalsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die übrige organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das übrige Öl wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 10–40% Ethylacetat enthält; einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,07 g der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
MS (ES⁺): m/e = 198,2.
Beispiel 1
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ein Gemisch aus 0,55 g (2,55 mmol) an 5-Fluor-7-brombenzofuran und 0,12 g (5,14 mmol) Magnesium in 5 ml Diethylether wird auf 40°C erhitzt. Zu diesem Gemisch werden 0,23 ml (2,67 mmol) 1,2-Dibromethan tropfenweise gegeben und das Gemisch wird für 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann wird eine Lösung aus 0,50 g (2,35 mmol) an 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-oxopiperidin in 10 ml Diethylether tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 100 ml Ethylacetat und 20 ml an 0,1N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 0,68 g des Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wird in 50 ml 1 : 1 Dichlormethan : Methanol gelöst und die entstehende Lösung wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,68 g Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 0,50 g (62%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
MS: m/e = 350 (M + 1).
Dehydratation/Salzbildung
Ein Gemisch aus 0,35 g (1 mmol) an 1-tert-Butoaycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und 0,70 g p-Toluolschwefelsäurehydrat in 15 ml Toluol wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgensch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution zuerst mit Methanol und dann mit 1N Aminoniak in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX, 10 g) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,17 g (75 g) eines Gemisches an 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin konzentriert. Dieses Gemisch wird in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung werden 0,087 g (0,075 mmol) Fumarsäure gegeben. Nach dem Mischen für etwa 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt. Die entstehende Suspension wird filtriert und der Filterkuchen wird bei 60°C unter Vakuum für etwa 16 Stunden unter Bildung von 0,21 g (83%) der Titelverbindung getrocknet.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₄NOF-C₄H₄O₄: C 62,24, H 5,22, N 4,03. Gefunden: C 62,09, H 5,22, N 4,00.
Beispiel 2
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinfumarat
Ein Gemisch aus 0,045 g (0,13 mmol) 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat und 0,010 g an 10% Palladium auf Kohle in 5 ml Ethanol wird bei 1 Atmosphäre bei Raumtemperatur für 5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen filtriert. Das Kissen wird mit Ethanol gespült und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Methanol gefolgt von 0,5N Ammoniak in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie auf einer SCX Säule unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,024 g (79%) an 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert. Dies wird in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung werden 0,007 g (0,06 mmol) Fumarsäure gegeben. Nach dem Mischen für etwa 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird bei 60°C unter Vakuum für etwa 15 Stunden unter Bildung von 0,013 g der Titelverbindung getrocknet.
MS: m/e = 234 (M + 1).
Hochauflösende MS: Berechnet: 234,1294. Gefunden: 234,1295.
Beispiel 3
3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
Ein Gemisch aus 6,0 g (27,9 mmol) an 7-Brom-5-fluorbenzofuran und 0,70 g (28,8 mmol) Magnesium in 75 ml Diethylether wird am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung aus 6,3 g (31 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über 15 Minuten gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für etwa 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die entstehende Emulsion wird mit 500 ml Dichlormethan verdünnt und dann durch ein Bett aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit 2 × 200 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässige Phase des Filtrats wird mit 2 × 200 ml Dichlormethan gewaschen. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertern Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer Silica gelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 7,3 g (77%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 5,78 g (17 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und 10 g (52,6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Toluol wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml Ethylacetat gefolgt von 100 ml an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und 100 ml an 1N Ammoniumhydroxid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 2 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orgamischen Phasen werden mit 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das gewormene Ausgangsmaterial (4,38 g) wird wieder Dehydratationsbedingungen in 200 ml Toluol unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen aus beiden Dehydratationsläufen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,3 g (79%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,45 g (8%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin konzentrert.
MS: m/e = 322 (M + 1).
3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
Ausgehend von 0,50 g (1,56 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das folgende Isomer beschrieben, hergestellt.
MS: m/e = 232 (M + 1).
3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
Eine Lösung aus 0,45 g (1,42 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 15 ml 1,2-Dichlorethan wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 0,40 ml (3,7 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat tropfenweise gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, auf eine SCX Säule gegeben und dann mit Methanol, gefolgt von 0,5N Ammoniak in Methanol eluiert. Die die gewünschte freie Base enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlomethan, das 0–6% Methanol enthält und dann mit 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan Methanol : Ammoniumhydroxid einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,26 g (81%) an 3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin konzentriert. Eine Lösung aus 0,21 g (0,92 mmol) dieses freien Amins in Ethanol wird am Rückfluss erhitzt und dann werden 0,11 g (0,92 mmol) Fumarsäure zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für etwa 5 Minuten gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 10 ml Diethylether behandelt und die entstehende Aufschlämmung wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird unter Vakuum bei 60°C für 15 Stunden unter Bildung von 0,28 g (88%) der Titelverbindung getrocknet.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₄NOF-C₄H₄O₄: C 62,24, H 5,22, N 4,03. Gefunden: C 61,90, H 5,19, N 3,90.
Beispiel 4
cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Eine Aufschlämmung aus 0,80 g an 10% Palladium auf Kohle in 100 ml Ethanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung aus 4,23 g (13,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 100 ml Ethanol wird zugegeben und das Gemisch wird unter einer Wasserstoff atmosphäre für etwa 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan, das 0–6% Methanol enthält und dann mit 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,0 g (33%) an cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und 1,75 g (40%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-benzofur-7-yl)piperidin konzentriert.
Eine Lösung aus 0,48 g (2,1 mmol) cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 5 ml Ethylacetat wird mit 5,0 ml an 1N Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann unter verringertem Druck filtriert. Der Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,50 g (89%) der Titelverbindung getrocknet.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆NOF-HCl. C 62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 62,60, H 6,30, N 5,29.
Beispiel 5
3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinfumarat 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
Ausgehend von 0,28 g (1,32 mmol) an 5-Fluor-7-brombenzofuran und 0,19 g (0,088 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxo-piperidin werden 0,17 g (53%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Dehydratation
Ausgelend von 0,17 g (0,47 mmol) an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und 0,36 g an p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden 0,11 g (70%) an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschieben, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung
Ausgehend von 0,10 g (0,30 mmol) an 1-Benzyl-3,3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrtdin und 0,20 ml (1,8 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat werden 0,053 g (72%) an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Salzbildung
Ausgehend von 0,053 g (0,22 mmol) an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,025 g Ameisensäure werden 0,070 g (91%) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₅H₁₆NOF: Theorie: 246,1294. Gefunden: 246,1312.
Beispiel 6
3-Mediyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
Ausgehend von 5,22 g (24,3 mmol) an 6-Fluor-7-brombenzofuran und 5,19 g (25,5 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 4,89 g (59%) der gewünschten Verbindung als Gemisch der cis- und trans-Isomere im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Dehydratation
Ausgehend von 4,89 g (14,4 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und 11 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden 1,84 g (40%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung
Ausgehend von 1,8 g (5,6 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1,48 ml (14 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat werden 0,343 g an 3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Salzbildung
Ausgehend von etwa 0,12 g 3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschreben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₄NOF-HCl: C 62,81, H 5,65, N 5,23. Gefunden: C 62,62, H 5,49, N 5,02.
Beispiel 7
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 0,78 g (2,43 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆NOF-HCl: C 62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 62,02, H 6,23, N 5,17.
Beispiel 8
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-pipiridin
Ausgehend von 4,0 g (17,3 mmol) an 5-Chlor-7-brombenzofuran und 3,86 g (19,0 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxo-piperidin werden 5,6 g (92%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1-Benzyl-3-methy1-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 2,19 g (6,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin und 4,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden 0,79 g (38%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,18 g (9%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyidin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
Ausgehend von 0,38 g (1,13 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer in Beispiel 3 beschrieben,hergestellt.
MS: m/e = 24 9 (M + 1).
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydronyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,074 g (0,22 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₄H₁₄NOF: 248,0842. Gefunden: 248,0826.
Beispiel 9
3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-piperidin
Ausgehend von 4,0 g (17,6 mmol) an 5-Methoxy-7-brombenzfuran und 3,94 g (19,4 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxo-piperidin werden 3,33 g (54%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₂₂H₂₅NO₃: C 75,19, H 7,17, N 3,99. Gefunden: C 74,88, H 7,03, N 4,17.
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 3,13 g (8,9 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin und 6,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₂₂H₂₃NO₂: 334,1807. Gefunden: 334,1799.
3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 1,22 g (3,66 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₅H₁₇NO₂: 244,1338. Gefunden: 244,1324.
Beispiel 10
cis- und trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 0,30 g (1,23 mmol) an 3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,27 g eines Gemisches aus cis- und trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
Eine Lösung dieses Gemisches der Isomere in 50 ml Dichlormethan wird mit 0,26 g (1,21 mmol) Ditert-butyldicarbonat und 0,29 g (2,20 mmol) Diisopropylethylamin behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die das erste eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem Druck unter Bildung von 0,034 g an trans-1-(tert-Butoxcycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin konzentriert. Die das später eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter Bildung von 0,30 g cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxy-benzofur-7-yl)piperidin unter verringertem Druck konzentriert.
cis-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,30 g cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin in 10 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der weiße feste Rückstand wird unter verringertem Druck bei 60°C für etwa 16 Stunden unter Bildung von 0,16 g (96%) der Titelverbindung getrocknet.
trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgelend von 0,045 g trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin werden 0,034 g (93%) der Titelverbindung im wesentlichen wie für das cis-Isomer beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 248,1450. Gefunden: 248,1443.
Beispiel 11
3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,5 g (5,7 mmol) an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1,26 g (6,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 0,85 g (39%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS (FD): m/e = 390 (M + 1).
1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 0,84 g (2,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und 1,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden 0,18 g der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS (FD): m/e = 390 (M + 1).
3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
Ausgehend von 0,15 g (0,41 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS (FD): m/e = 382 (M + 1).
Beispiel 12
cis-3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid 1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 4,36 g (16,5 mmol) an 5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 3,50 g (16,4 mmol) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-oxopiperidin werden 3,00 g der gewünschten Verbindung als wachsartiger Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Smp. = 133–136°C.
MS: m/e = 400 (M + 1)
EA: Berechnet für C₂₀H₂₄NO₄F₃: C 60,14, H 6,06, N 3,51. Gefunden: C 60,11, H 6,11, N 3,51.
Dehydratation
Ausgelend von 0,75 g (1,9 mmol) an 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und 1,40 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden 0,47 g eines Gemisches aus 3-Methyl-4-(5-trifluorntethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Reduktion
Ausgehend von 0,47 g (1,67 mmol) eines Gemisches aus 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden 0,15 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 281,1262. Gefunden: 284,1269.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₆NOF₃-HCl-0,2 H₂O: C 55,72, H 5,30, N 4,33. Gefunden: C 55,78, H 5,18, N 4,63.
Beispiel 13
3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,1 g (4,15 mmol) an 5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 0,93 g (4,57 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 0,70 g (43%) der gewünschten Verbindung als gelber Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 0,67 g (1,72 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und 1,3 g p-Toluolschwefelsäuremonohydrat werden 0,29 g (46%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS(FD) m/e = 390 (M + 1)
3-Methyl-4-(5-trifluorniethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,16 g (0,43 mmol) ein 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₄NOF₃-HCl: C 56,70, H 4,76, N 4,41. Gefunden: C 56,59, H 4,66, N 4,32.
Beispiel 14
3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgelend von 4,0 g (17,17 mmol) an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 3,8 g (18,88 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 2,6 g (43%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₂₁H₂₁NO₂F₂: C 70,57, H 5,92, N 3,92. Gefunden: C 70,41, H 5,62, N 3,92.
1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 2,30 g (6,44 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin und 4,90 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird die gewünschte Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₂₁H₁₉NOF₂: 340,1513. Gefunden: 340,1503.
EA: Berechnet für C₂₁H₁₉NOF₂: C 74,32, H 5,64, N 4,13. Gefunden: C 74,57, H 5,85, N 4,05.
3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 1,12 g (3,36 mmol) an i-Benzyl-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,70 g (83,5%) an 3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Die Titelverbindung wird aus einer Portion dieses Materials im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₃NOF₂-HCl: C 58,85, H 4,94, N 4,90. Gefunden: C 58,95, H 4,91, N 4,86.
Beispiel 15
cis- und trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,12 g (3,36 mmol) an 3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird ein Gemisch aus cis- und trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin als brauner Schaum im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
Eine Lösung dieses Gemisches der Isomere wird mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt und die Isomere werden im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben, getrennt. Die das erst eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem Druck unter Bildung von 0,15 g an trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert. Die das später eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem Druck unter Bildung von 0,54 g an cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert.
cis-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Die Titelverbindung wird durch Behandlung des cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidins mit 4N Chlorwasserstoffsäur in Dioxan im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 252,1200. Gefunden: 252,1181.
trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Die Titelverbindung wird durch Behandlung des trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidins mit 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan im wesentlichen wie für das cis-Isomer beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 252,1200. Gefunden: 252,1188.
Beispiel 16
cis-3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 4,36 g (16,46 mmol) an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 3,30 g (16,40 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 7,5 g an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin als oranges Öl im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Dieses Öl wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan, das 0–5% an 2N Ammoniak im Metha nol enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,04 g (16,3%) als gelber Schaum konzentriert.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)pineridin
Eine Lösung aus 1,02 g (2,62 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und 0,98 g (8,00 mmol) an 4-(Dimethylamino)pyridin in 12 ml Dichlormethan wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Zu diesem Gemisch werden 0,71 ml (7,73 mmol) Methylchloroxoacetat gegeben und das entstehende Gemisch wird für etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt und dann in 25 ml Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,05 g (84 %) der gewünschten Verbindung als gelb-oranger Schaum konzentriert.
Ionenspray MS: m/e = 476 (M + 1).
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Eine Lösung aus 1,04 g (2,19 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin, 3,77 ml (14 mmol) Tri(n-butyl)zinnhydrid und 0,19 g (1,16 mmol) 2,2'-Azobisisobutyronitril in 20 ml Toluol wird am Rückfluss für etwa 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX) unter Elution mit nacheinander 40 ml 1 : 1 Dichlormethan : Methanol, 50 ml Methanol und dann 50 ml 2 M Ammoniak in Methanol unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung eines gelben Öls unter verringertem Druck konzentriert. Dieses Öl wird unter Elution zuerst mit Dichlormethan, das 0,5% an 2 M Ammoniak in Methanol enthält und dann mit Dichlormethan, das 1% an 2 M Ammoniak in Methanol enthält einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,66 g (81%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl in zwei Fraktionen konzentriert.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,41 g (4,39 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für : 284,1262. Gefunden: 284,1272.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₇NOF₃-HCl: C 56,35, H 5,36. Gefunden: C 56,07, H 5,34.
Beispiel 17
cis-3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 10,0 g (46,5 mmol) an 5-Chlor-7-brombenzofuran werden 12,3 g (74%) an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 3,0 g (8,84 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden 3,28 g (84%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 3,28 g (7,4 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden 1,58 g (62%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,11 g (0,32 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,044 g (48%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt
Beispiel 18
cis-3-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,2 g (4,81 mmol) an 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran werden 0,47 g (26%) an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgelend von 0,56 g (1,49 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7 yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tri-n-butylzinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung der gewünschten Verbindung, hergestellt.
Schutztruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,12 g (0,34 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 268,0904. Gefunden: 268,0899.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₅NOClF-HCl-0,35 H₂O: C 54,16, H 5,42. Gefunden: C 53,87, H 5,42.
Beispiel 19
cis-3-Ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
cis und trans-1-Benzyl-3-ethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Eine Lösung aus 3,74 g (17,4 mmol) an 6-Fluor-7-brombenzofuran in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus 20,5 ml (34,8 mmol) tert-Butyllitlium (1,7 M in Pentan) wird tropfenweise so zugegeben, das die Temperatur des Reaktionsgemisches unter –60°C gehalten wird. Nachdem die Reaktion voll. ständig ist, wird das Reaktionsgemisch für 15 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung aus 3,78 g (17,4 mmol) an 1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise so zugegeben, das die Temperatur des Reaktionsgemisches unter –70°C bleibt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird für etwa 18 Stunden gerührt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit 2 × 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 25% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 5,6 g (91%) der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
cis-1-Benzyl-3-ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgelend von 5,4 g (15,3 mmol) an 1-Benzyl-3-ethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 5,91 g (88%) an 1-Benzyl-3-ethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin als oranges Öl im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 4,91 g der gewünschten Verbindung, behandelt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 4,5 g (13,34 mmol) an cis-1-Benzyl-3-ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,43 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 248 (M + H).
Beispiel 20
cis-3-Methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
cis und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 0,53 g (2,00 mmol) an 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 0,41 g (2,00 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin wird die gewünschte Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
Das ein Gemisch aus cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin enthaltende Reaktionsgemisch der vorherigen Reaktion wird mit 0,20 ml (2,2 mmol) Methylchloro xalat im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 0,77 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin als Öl, erhalten.
Ionenspray MS: m/e = 476 (M + 1).
Dieses Material wird mit Tri-(n-butyl)zinnhydrid im wesenthchen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 0,43 g der gewünschten Verbindung, behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 374 (M + 1)
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,43 g cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,052 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₅H₁₇NOF₃. 284,1262. Gefunden: C 284,1266.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₆NOF₃-HCl-1,5 H₂O: C 51,96, H 5,52, N 4,04. Gefunden: C 51,98, H 5,22, N 4,17.
Beispiel 21
cis-3-Methyl-4-(6-chlor-7-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-chlor-7-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 4,00 g (16,03 mmol) an 6-Chlor-7-fluor-7-brombenzofuran und 3,26 g (16,03 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,50 g der gewünschten Verbindung als oranges Öl im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,32 g (3,53 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 1,55 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 460 (M⁺)
Ausgehend von 1,07 g (2,33 mmol) 1-Benzyl-3-methy1-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird dieses Material mit Tri(n-butyl)zinnhydrid in wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 0,39 g der gewünschten Verbindung, behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 358 (M⁺).
Schutztruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,20 g an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,049 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Smp. = 242–245°C (Zers.)
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₄H₁₆NOClF: 268,0904. Gefunden: 268,0906.
EA: Berechnet für C₁₄N₁₅NOClF-HCl-0,1 H₂O: C 54,95, H 5,01, N 4,57. Gefunden: C 54,87, H 5,21, N 4,78.
Beispiel 22
cis-3-Methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,0 g (4,74 mmol) an 2-Methyl-7-brom-benzofuran und 1,01 g (4,98 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,06 g der gewünschten Verbindung als oranges Öl im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,06 g (3,16 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-methylbenzofur-7-yl)pipertdin wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung der gewünschten Verbindung, hergestellt.
Schutzgrppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 3,16 mmol cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-niethylbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,41 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 230 (M + H).
EA: Berechnet für C₁₅H₁₉NO-HCl: C 67,78, H 7,58, N 5,26. Gefunden: C 67,35, H 7,61, N 4,96.
Beispiel 23
trans-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 12,7 g (59 mmol) an 6-Fluor-7-Brom-benzofuran und 13,2 g (65 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 18 g der gewünschten Verbindung als organiges Öl im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 340 (M + 1)
trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 17,5 g (51,6 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 19,3 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 426 (M + 1).
Ausgehend von 38 g (89 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 1,4 g der gewünschten Verbindung durch die Behandlung mit Tri-(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 1,4 g (4,3 mmol) trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 234 (M + 1).
Beispiel 24
cis-3-Methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methxydroxy-4-(benzofur-4-yl)piperidin
Ausgehend von 2,0 g (10,2 mmol) an 4-Brombenzofuran und 2,06 g (10,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 2,24 g (69%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 340 (M + 1).
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidin
Ausgehend von 2,1 g (6,53 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-benzofur-4-yl)piperidin werden 2,23 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(benzofur-4-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Ausgehend von 2,23 g (5,47 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(benzofur-4-yl)piperidin werden 0,67 g der gewünschten Verbindung durch die Behandlung mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,67 g (2,2 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidin werden 0,32 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₄H₁₈NO: 216,1388. Gefunden: 216,1389.
Beispiel 25
cis-3-Methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,27 g (5,45 mmol) an 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,16 g (5,72 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,51 g (78%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,24 g (3,48 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,91 g (77%) der gewünschten Verbindung hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,60 g (1,76 mmol) an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₁₄H₁₆NOF₂: 252,1200. Gefunden: 252,1210.
Beispiel 26
cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
Ausgehend von 1,13 g (5,26 mmol) an 4-Brom-5-fluorbenzofuran und 1,18 g (6,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,21 g (68%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
Ausgelend von 0,50 g (1,47 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,43 g (80%) der gewünschten Verbindung behandelt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,42 g (1,32 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 234 (M + 1).
Beispiel 27
3,3-Dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgelend von 1,17 g (5,01 mmol) an 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,14 g (5,26 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,97 g (52%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 0,84 g (2,26 mmol) an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,84 g (81%) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material (0,57 g, 1,25 mmol) wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,35 g (79 %) der gewünschten Verbindung, hergestellt.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 0,48 g (1,35 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wird in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 266 (M + 1).
Beispiel 28
cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 0,22 g (0,94 mmol) 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 0,21 g (1,04 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 0,13 g (38%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 0,75 g (2,08 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-hydrory-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,23 g (32%) der gewünschten Verbindung behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 342 (M + 1).
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ausgehend von 1-Benzyl-3-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 252 (M + H).
EA: Berechnet für C₁₄H₁₅NOF₂-HCl: C 58,44, H 5,60, N 4,87. Gefunden: C 58,51, H 5,35, N 4,83.
Beispiel 29
3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,02 g (4,06 mmol) 4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 0,91 g (4,47 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,5 g (100%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 376 (M + 1).
1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 1,3 g (3,46 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin und 6,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird die gewünschte Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 358 (M + 1).
3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 0,48 g (1,35 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,31 g (89%) der gewünschten Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 268 (M + 1).
Reduktion
Ausgehend von 0,30 g (1,10 mmol) an 3-Methyl-4-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,16 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 15 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 271 (M + 1).
Beispiel 30
cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid und cis-3-Methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Chlor wird in eine Lösung aus 0,25 g (0,93 mmol) cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid in 75 ml Dichlormethan für 1 Minute geblasen. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert.
Der entstehende Rückstand wird in 50 ml an 0,5N ethanolischem Kaliumhydroxid gelöst. Die entstehende Lösung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerüht und dann durch die Zugabe von 5N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschsäule (Varian SCX, 10 g) unter Elution mit Methanol gegeben. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert.
Dieser Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit 0,22 g Di-tert-butyldicarbonat und 0,48 ml Diisopropylethylamin behandelt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,107 g konzentriert. (Ionenspray MS: m/e = 403 (M + 1)). Eine Lösung aus diesem Material in 3,5 ml an 4N Chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Diese Lösung wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX) unterzogen und die Säule wird nacheinander mit Methanol gefolgt von 2N Ammoniak in Methanol eluiert. Die cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird in Diethylether gelöst und mit Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Die Suspension wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diethylether suspendiert. Diese Suspension wird filtriert und unter Bildung von 0,066 g an cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid als weißer Feststoff konzentriert.
Hochauflösende MS: Berechnet: 302,0514. Gefunden: 302,0503.
Die cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringerer Druck unter Bildung von 0,075 g konzentriert. Dieses Material wird wie im vorherigen Kapitel beschrieben unter Bildung von 0,034 g cis-3-Methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid als weißer Feststoff behandelt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 268,0904. Gefunden: 268,0901.
Beispiel 31
cis-3-Methyl-4-(3-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
cis-3-Methyl-3-(2 3-dichlor-2,3-dihydro-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 1,00 g (2,22 mmol) cis-3-Methyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid in 125 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 0,91 g (5,55 mmol) Iodmonochlorid in 10 ml Schwefelkohlenstoff wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und die entstehende Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert. Diese Verdünnungs/Konzentrationsfolge wird 3 mal unter Bildung der gewünschten Verbindung als oranger Schaum wiederholt.
Dehydrohalogenierung
Das im vorherigen Schritt gewormene Material wird in 200 ml an 0,5N Natriumhydroxid in Ethanol bei 0°C gelöst. Das Gemisch kann sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa pH 1 durch die Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten von 9 : 1 bis 1 : 1 an 1% wässriger Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril einer umkehrphasenchromatographie (Vydac Säule) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird unter einer Elution zuerst mit Methanol und dann mit 1N Ammoniak in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX Säule) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,29 g (49%) cis-3-Methyl-4-(3-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin als wachsartiger weißer Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wird in 10 ml Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird mit 3,3 ml an 1N ethanolischem Chlorwasserstoffbehandelt. Die Suspension wird mit 150 ml Diethylether verdünnt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird filtriert und unter Vakuum bei 60°C unter Bildung von 0,32 g (96%) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet
Hochauflösende MS: Berechnet: 268,0904. Gefunden: 268,0911.
Beispiel 32
Auftrennung von cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid

Ein Äquivalent eines razemischen cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidins und ein Äquivalent an S-(–)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure werden in Ethanol am Rückfluß gelöst. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das gebildete Salz wird aus Ethanol/Ethylacetat unter Bildung des Materials mit 90–95% Enantiomerenüberschuss (ee) umkrtstallisiert. Eine Portion dieses Materials wird aus Ethylacetat unter Bildung von Kristallen, die zur Röntgenkristallographie geeignet sind, kristallisiert. Das Röntgenkristallographieexperiment wird folgendenmaßen durchgeführt: Kristalldaten und Strukturaufklärung

Empirtsche Formel	C₂₄H₃₀BrFNO₅S
Formelgewicht	543,46
Temperatur	293(2) K
Wellenlänge	0,64300 A
Kristallsystem	Monoklinisch
Raumgruppe	P2(1)/n
Einheitszelldimensionen	a = 7,099(2) Å alpha = 90° b = 13,405(4) Å beta = 90° c = 26,763 (7) Å gamma = 90° V = 2546,7 (13) A³ Z = 4
Dichte (berechnet)	1,417 Mg/m³
Absorptionskoeffizient	1,737 mm^–1
Kristallgröße	0,010 × 0,015 × 0,2 mm
Tetabereich für Datengewinnung	1,38 bis 25,33°
Indexbereiche	–9 ≤ h ≤ 5, –14 ≤ k ≤ 9, –22 ≤ 1 ≤ 32,
Gewinnungsverfahren	\w scans
Gewormene Reflexionen	5962 [R(int) = 0,1152]

Die gesammelten Röntgendaten zeigen, dass das Diastereomer cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin dieses Salzes in der absoluten 3(R), 4(R) Konfiguration vorliegt.
Dieses Salz (0,80 g) wird mit 40 ml an 1N Natriumhydroxid behandelt und gut mit Methyl-tertbutylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 5 ml Ethylacetat gelöst und diese Lösung wird mit 2 ml an 1N Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird nur Diethylether verdünnt, filtriert und der Feststoff wird bei 60°C unter Bildung von 0,33 g an (+)-cis-3(R)-Methyl-4(R)-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid getrocknet.
[α]_D20 (Methanol, c = 10 mg/ml) = 61,85°
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆NOF-HCl: C 62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 61,97, H 6,24, N 5,18.
Die Mutterlauge aus der Originalsalzkristallisation wird mit wässrigem Natriumhydroxid verdünnt und mit Methyl-tert-butylether gut extrahiert. Der Rückstand wird mit R-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure in 1 : 1 Ethanol/Ethylacetat behandelt. Das gewormene Salz wird aus 1 : 1 Ethanol : Ethylacetat unter Bildung eines Materials mit mehr als 98% ee umkristallisiert. Dieses Salz (0,76 g) wird in das entsprechende Hydrochlorid wie vorher beschrieben unter Bildung von 0,19 g an (–)-cis-3(S)-Methyl-4(S)-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid umgewandelt.
[α]_D20 (Methanol, c = 6,49 mg/ml) = –64,71°
Der Enantiomerenüberschuss wird durch chirale HPLC Chromatographie mittels einer Chiral Pak AD Säule unter Elution mit 99 : 1 : 0,1 Hexan/Ethanol/Diethylamin bei 1 ml/min bei Raumtemperatur mit dem Detektor bei 280 nm bestimmt.
Beispiel 33
(–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 18 g (71 mmol) an razemischern cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 200 ml 2-Butanon wird mit 14 g (71 mmol) eines Gemisches aus (S)-p-Methyl- und (S)-p-Brommandelsäuren behandelt. Das gewormene Salz wird durch Filtration gesammelt. Das Salz und die Mutterlaugen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 750 ml an 2-Butanon am Rückfloß gelöst und kann dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden stehen. Das gewormene Salz wird aus 325 ml 2-Butanon unter Bildung von 8 g an 99% ee Material urkristallisiert. Dieses Salz wird in das entsprechende Hydrochlorid im wesentlichen wie in Beispiel 31 beschrieben unter Bildung von (–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid umgewandelt.
[α]_D20 (Methanol, c = 10,82 mg/ml) = –103,5°.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆NOF-HCl: C 62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 62,25, H 6,20, N 5,20.
Das entgegengesetzte Diastereomer wird durch Herstellen der freien Base aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation und Behandlung dieser freien Base mit einem Gemisch aus (R)-p-Methyl- und (R)-p-Brommandelsäuren, hergestellt. Die gewormenen Salze werden wie oben beschrieben unter Bildung von (+)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid behandelt.
Beispiel 34
3,3-Dimethyl-4-(benzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,34 g der Titelverbindung als gelber Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 228 (M + 1).
Beispiel 35
3,3-Dimethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetralrydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 6-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,15 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 246 (M + 1).
Beispiel 36
3,3-Dimethyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,29 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 262 (M + 1).
Beispiel 37
3,3-Dimethyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,23 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 27 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₈NOCl-HCl: C 60,01, H 6,38, N 4,62. Gefunden: C 59,85, H 6,43, N 4,65.
Beispiel 38
3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 0,20 g (0,82 mmol) an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,063 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 248 (M + 1).
Beispiel 39
cis-3-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 248,1450. Gefunden: 248,1443.
Beispiel 40
(–)-cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung aus 5,3 g razemischein cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin in 117 ml an 0,18 M L-Weinsäuregemisch in Ethanol wird am Rückfluss erhitzt. (Das L-Weinsäuregemisch wird durch Lösen von 15 mmol von jeweils Di-p-anisoyl-L-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure und Di-p-toluoyl-L-weinsäure in 250 ml Ethanol hergestellt). Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wird aus 370 ml an 4 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert und der gewonnene Feststoff wird aus 250 ml an 1 : 1 Ethanol/Wasser unter Bildung von 2 g des Salzes von etwa 96% ee umkristallisiert. Dieses Salz wird zwischen 10% Natriumhydroxid und Methyl-tert-butylether aufgeteilt. Die orga nische Phase wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in das Hydrochloridsalz unter Bildung der Titelverbindung umgewandelt.
[α]_D20 (Methanol, c = 10,5 mg/ml) = –58,88°.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₅NOF₂-HCl: C 58,44, H 5,60, N 4,86. Gefunden: C 58,40, H 5,60, N ^4,88.
Beispiel 41
3,3-Dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 42
trans-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Gemisch wird in Hexan gelöst und unter Elution mit einem Gradienten aus 100% Hexan/9% Ethylacetat bis 0% Hexan/100% Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,84 g der gewünschten Verbindung konzentriert. Die Benzylgruppe wird abgespalten und das Salz wird im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung von 0,60 g (86%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff gebildet.
Hochauflösende MS: Berechnet: 234,1294. Gefunden: 234,1280.
Beispiel 43
cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 7 g (35,5 mmol) an 7-Brombenzofuran und 7,9 g (39 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 1,92 g (21%) der Titelverbindung als weißes Pulver im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₇NO-HCl: C 66,79, H 7,21, N 5,56. Gefunden: C 66,41, H 7,02, N 5,70.
Beispiel 44
cis-3-Methyl-4-(3-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 0,50 g (2,0 mmol) cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid werden 0,62 g (31%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 31 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 250,0998. Gefunden: 250,1016.
Beispiel 45
Auftrennung von cis-3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin
Ausgehend von 1,65 g cis-3-Methyl-4-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)piperidin werden die einelnen Diastereomere im wesentlichen wie in Beispiel 33 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass nachfolgende Kristallisationen der entsprechenden 3-Bromcampher-8-sulfonsäuresalze in Isopropanol hergestellt werden.
Beispiel 46
3,5-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung als gelblicher Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 47
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
Ausgehend von 1,45 g (6,74 mmol) eines Gemisches aus 4-Brom-6-fluorbenzofuran und 4-Fluor-6-brombenzofuran und 2,0 g (13,5 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 0,77 g des gewünschten Gemisches im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 340 (M + 1).
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
Ausgehend von 0,77 g (2,3 mmol) eines Gemisches aus 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin werden 0,42 g des gewünschten Gemisches im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 324 (M + 1).
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und cis-3-Methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
Ausgelend von 0,40 g (1,2 mmol) eines Gemisches aus cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin werden 0,12 g des gewünschten Gemisches im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Trennung der Isomere
Eine Suspension von 0,12 g (0,51 mmol) eines Gemisches aus cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und cis-3-Methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin und 0,077 g (0,56 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus 0,12 g (0,54 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringerter Druck unter Bildung von 0,15 g eines Gemisches aus cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin konzentriert. Dieser Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das zweite eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,042 g an cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin konzentriert. Eine Lösung dieses Rückstands in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml an 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Das Gemisch wird mit Diethylether verdünnt und in einem Kühlschrank gelagert. Nach etwa 72 Stunden wird das Gemisch unter Bildung von 0,006 g der Titelverbindung als weißer Feststoff filtriert.
Ionenspray MS: 234 (M + 1).
Beispiel 48
2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,60 g (2,28 mmol) an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin werden 0,070 g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
MS (ES+): m/e = 282 (M + 1).
¹H NMR (MeOH-d₄): δ 8,02 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (s, 0,6 H), 6,59 (s, 0,4 H), 4,25–4,10 (m, 0,4 H), 4,05–3,85 (m), 3,46–3,36 (m), 3,10–2,82 (m), 2,82–2,60 (m), 1,58– 1,35 (m, 3H).
Beispiel 49
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin werden 0,078 g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
MS (IS+): m/e = 250 (M + 1).
Beispiel 50
2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 4-chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin werden 0,035 g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
MS (ES+): m/e = 266 (M + 1).
Beispiel 51
2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Eine Lösung aus 2,28 g (9,8 mmol) 5,6-Difluor-7-brombenzofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt und dann werden 9,8 ml (19,6 mmol) tert-Butyllithium (1,7 M in Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird eine Lösung aus 1,9 g (8,9 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 50 ml an 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid extrahiert. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert. Dieser Alkohol wird zu einem Gemisch der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.
MS (IS): m/e = 250 (M + 1).
Beispiel 52
2-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxo-piperidin wird ein Gemisch der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
ISMS: m/e = 246.
Beispiel 53
2-Ethyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 2-Ethyl-4-(4-trifluonriethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxopiperidin wird ein Gemisch der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
ISMS: m/e = 296.
Beispiel 54
cis- und trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 1,5 g (7,11 mmol) 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2-methyl-4-oxopiperidin werden 0,171 g eines Gemisches, das im wesentlichen cis- und trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin enthält, im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Gemisch wird unter Bildung einzelner Isomere einer Silicagelchromatographie unterzogen. cis-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin wird mit Chlorwasserstoff in Diethylether unter Bildung von 0,052 g (26 %) des entsprechenden Hydrochloridsalzes behandelt.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9,39 (br. d. 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,51 (dddd erscheint als tt, J = 12,1 Hz, 12,1 Hz, 3,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,47–3,32 (m, 2H), 3,18–3,05 (m, 1H), 2,18–1,95 (m, 3H), 1,89 (ddd erscheint als q, J = 12,2 Hz, 1H).
MS (ES+): m/e = 284 (M + 1).
trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin wird ähnlich mit Chlorwasserstoff in Diethylether unter Bildung von 0,015 g (8%) des entsprechenden Hydrochloridsalzes behandelt.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9,20 br.s. 1H), 9,00 (br.s. 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,78–3,64 (m, 2H), 3,35–3,22 (m, 1H), 3,16 (ddd, 7 = 13,1 Hz, 4,1 Hz, 4,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 14,2 Hz, 11,4 Hz, 4,7 Hz, 1H), 2,20–2,02 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 13,9 Hz, 3,3 Hz, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
MS (ES+): m/e = 284 (M + 1).
Beispiel 55
3,3-Dimethyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brom-4-chlorbenzofuran wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₅H₁₇NOCl: 262,0999. Gefunden: 262,1015.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₇NOCl-HCl: C 60,61, H 5,74, N 4,69. Gefunden: C 60,08, H 5,53, N 4,40.
Beispiel 56
3,3-Dimethyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brom-5-methoxybenzofuran wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschreben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₆H₂₀NO₂: 258,1494. Gefunden: 258,1505
Beispiel 57
3,3-Dimethyl-4-(4-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brom-4-fluorbenzofuran wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₅H₁₇NOF: 246,1294. Gefunden: 246,1290.
Beispiel 58
3,3-Dimethyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 3,38 g (14,5 mmol) 7-Brom-5,6-difluorbenzofuran und 3,0 g (13,8 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 3,7 g (68%) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 51 beschrieben, hergestellt.
ISMS: m/e = 372 (M + 1).
Dieser tertiäre Alkohol wird zu 0,12 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben umgewandelt.
HRMS: Berechnet für C₁₅H₁₆NOF₂: 264,1200. Gefunden: 264,1188.
Beispiel 59
cis-3-Hydroxymethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brom-5-fluorbenzofuran und 1-Benzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
ISMS: m/e = 250 (M + 1).
Beispiel 60
Alternative Synthese von 3,3-Dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Eine Lösung aus 0,483 g (1,34 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 5 ml vorher deoxygenierten 9 : 1 Toluol : n-Propanol wird unter Vakuum gesetzt und mit Stickstoff dreimal unter Ausschluß des Sauerstoffs unter Druck gesetzt. Zu dieser Lösung werden 0,008 g (0,036 mmol) Palladiumacetat und 0,024 g (0,092 mmol) Triphenylphosphin gegeben und das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten gerührt. Dann werden 0,28 g (1,41 mmol) 4,5-Difluorbenzofur-7-ylborsäure, 0,085 g (2,0 mmol) Lithiumchlorid und 0,74 ml (1,48 mmol) vorher deoxygenieries wässriges 2,0 M Natriumcarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird vom Sauerstoff befreit, indem man es dreimal einem Vakuum/Stickstoffcyclus unterzieht, am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether gut extrahiert und alle organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,374 g (76,6%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin als kristalliner weißer Feststoff konzentriert. Eine Lösung aus 0,246 g (0,68 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 3 ml an 2 M Chlorwasserstoff in Ethylacetat wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,202 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert.
Beispiel 61
3,3-Dimethyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
Ausgehend von (4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)borsäure wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 60 beschrieben, hergestellt.
Smp. = 179,6–180,9°C.
EA: Berechnet für C₁₆H₁₆NOF₃-C₄H₄O₄: C 58,39, H 4,90, N 3,40. Gefunden: C 58,09, H 4,78, N 3,43.
Beispiel 62
Alternative Synthese von 2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,5 g (2,53 mmol) an 4,5-Difluorbenzofur-7-ylborsäure, 0,872 g (2,53 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 0,806 g (3,8 mmol) Kaliumphosphat und 0,146 g (0,127 mmol) Tetrakis(triphenylphosphino)-palladium in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Vakuum gesetzt und mit Stickstoff dreimal unter Druck gesetzt, um den Sauerstoff auszuschließen. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfloß erhitzt und dann in 250 ml Diethylether gegossen und durch ein Celitekissen filtriert. Das Filterkissen wird mit 200 ml Diethylether gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, gefolgt von 9% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,65 g (74%) an 1-(tent-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin konzentriert. Eine Lösung aus 0,62 g (1,77 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 10 ml an 4 M chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diethylether unter Bildung von 0,44 g (86%) der Titelverbindung aufgeschlämmt.
Beispiel 63
Alternative Synthese von 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brom-5-fluorbenzofuran und 1-Benzyl-2-methyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₄H₁₅NOF: 232,1134. Gefunden: 232,1138.
Beispiel 64
Auflösung des razemischen cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidins
Ein Gemisch aus 0,7 g (3,2 mmol) des razemischen cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidins und 1,4 g (3,1 mmol) der (+)-ortho-, meta- und para-chlorbenzoylweinsäuren wird in 5 ml 2-Butanon am Rückfloß erhitzt. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wird in 140 ml 2-Butanon gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Während dieser Zeit werden 40 ml dieses Lösemittels verdampft. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration unter Bildung von 0,050 g des Salzes (ee = 92%) gesammelt. Dieses Salz wird in 20 ml 2-Butanon gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Während dieser Zeit werden 5 ml dieses Lösemittels verdampft. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration unter Bildung von 0,020 g des Salzes (ee = 97,7%) gesammelt.
Die enantiomeren Reinheiten werden durch HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD Säule unter Elution mit 99 : 1 : 0,1 Hexan : Ethanol : Diethylamin bestimmt. Flussrate = 1,0 ml/min. Die Retentionszeit der zwei Enantiomeren beträgt 13,2 und 15,8 Minuten.
Beispiel 65
(–)-cis-3-Methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
(–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
Eine Lösung aus 1,0 g (3,7 mmol) (–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 80 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 25 ml gesättigtem wässriem Natriumbicarbonat gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 1,21 g (5,56 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 20 ml Dichlormethan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 11 Stunden gerührt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 0–25% Ethylacetat enthält einer Silicagelcliromatographie unterzogen. Die das Produkt entltaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,15 g (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert.
Alkylierung
Eine Lösung aus 0,100 g (0,3 mmol) (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 2 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,38 ml (0,6 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten werden 0,02 ml (0,33 mmol) Iodmethan zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit zusätzlichen 0,06 ml (0,1 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gefolgt von 0,02 ml (0,33 mmol) Iod methan behandelt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei –78°C werden zusätzliche 0,06 ml (0,1 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gefolgt von 0,02 ml (0,33 mmol) Iodmethan zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt und dann zwischen 5 ml entionisiertem Wasser und 40 ml Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 20 ml Portionen an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin konzentriert.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Eine Lösung aus 0,104 g (0,3 mmol) (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 2 ml Dichlormethan wird mit 2,0 ml (8 mmol) Chlorwasserstoff (4N in Dioxan) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird auf einer präparativen Vydac C-18 Säule einer Chromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten aus 90% entionisiertem Wasser, das 0,1% Chlorwasserstoffsäure enthält: 10% Acetonitril bis 50% entionisiertes Wasser, das 0,1% Chlorwasserstoffsäure enthält: 50% Acetonitril über 100 Minuten eluiert wird und dann die schließliche Lösemittelkonzentration für weitere 30 Minuten aufrechterhalten wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 0,023 g (27%) der Titelverbindung lyophilisiert.
HRMS: Berechnet für C₁₅H₁₉NOF: 248,1450. Gefunden: 248,1456.
Beispiel 66
3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)pyrrolidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,675 g (3,14 mmol) an 7-Brom-5-fluor-benzofuran, 5,0 g (31,40 mmol) 1-Benzyl-3-pyrrolin, 2,19 ml (12,56 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 0,399 g (9,42 mmol) LiCl, 0,154 g (0,66 mmol) Tri-2-furylphosphin und 0,070 g (0,314 mmol) Palladiumdiacetat in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 100°C für 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit 10 ml Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der ölige Rückstand wird unter Entfernung des Großteils des Pyrrols und der Pyrriolidinnebenprodukte einer Kugelrohrdestillation unterzogen. Eine Blitzchromatographie des Rückstands (Et₃N/Et₂O/Hexan 1 : 39 : 60) ergibt 1-Benzyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)pyriolidin (173 mg, 19%) als farbloses Öl.
HRMS berechnet für C₁₉H₁₉FNO: 296,1450. Gefunden: 296,1437.
1-Benzyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)pyriolidin wird mit 1-Chlorethylchlorformiat debenzyliert und in das freie Amin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, umgewandelt. Das Hydrochloridsalz wird wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
HRMS: berechnet für C₁₂H₁₃FNO: 206,0981, gefunden: 206,0985.
Beispiel 67
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ein Kolben, der von Sauerstoff befreit ist und eine Stickstoffatmosphäre enthält, wird mit 0,104 g (0,482 mmol) an 5-Fluor-7-brombenzofuran, 0,184 g (0,723 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 0,0043 g (0,0024 mmol) Palladium(II)chlorid, 0,016 g (0,0029 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, 0,142 g (1,45 mmol) Kaliumacetat und 3 ml Toluol befüllt. Dieses Gemisch wird bei 90°C für 5 Stunden erhitzt und dann in 150 ml Diethylether gegossen und durch ein Bett aus Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines dunklen Rückstands konzentriert. Dieses Material wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und die entstehende Lösung wird von Sauerstoff befreit und unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben. Zu dieser Lösung werden 0,028 g (0,0024 mmol) Tetrakis-(Triphenylphosphin)palladium(0), 0,153 g (0,723 mmol) Kaliumphosphat und 0,15 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 3,5 Stunden gerührt und dann mit zusätzlichen 0,5 Äquivalenten an 1-(tert-Butoxycybonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin befüllt. Das Gemisch wird am Rückfloß für weitere 1,5 Stunden gerührt und dann in 150 ml Diethylether gegossen. Das Gemisch wird durch ein Bett aus Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wird unter Elution mit einem Gradienten von Hexan, das 0–5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,10 g (62%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
MS (ES⁺): m/e = 331,9 (m + 1)
HRMS berechnet für C₁₉H₂₂FNO₃: 332,1662. Gefunden: 332,1657.
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
Ein Gemisch aus 0,09 g (0,272 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 10 ml an 4N Chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diethylether suspendiert. Die Suspension wird filtriert und der Feststoff wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,051 g (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet. HRMS Berechnet für C₁₄H₁₃FNO: 232,1138. Gefunden: 232,1152.
Beispiel 68
2-Methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol) 4-Chlor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden 0,093 g (56%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 347,9.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,072 g (98%) der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₃ClNO: 248,0842. Gefunden 248,0875.
Beispiel 69
2-Methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol) an 4-Chlor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormefhylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,117 g (70%) an 1-(tert-Butoxycvbonyl)-2-methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 347,9
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,089 g der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₃ClNO: 248,0842. Gefunden: 248,0837.
Beispiel 70
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol) an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluomethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden 0,106 g (63%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 349,9
HRMS berechnet für C₁₉H₂₁F₂NO₃: 350,1568. Gefunden: 350,1560.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,054 g der Titelverbindung behandelt.
NRMS berechnet für C₁₄H₁₂F₂NO: 250,1043. Gefunden: 250,1063.
Beispiel 71
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol) an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-Trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,089 g an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 349,9
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₂F₂NO: 250,1043. Gefunden: 250,1041.
Beispiel 72
2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol) an 5,6-Difluor-7-brombenzofurart und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormefhylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden 0,086 g (51%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 349,9
HRMS berechnet für C₁₉H₂₁F₂NO₃: 350,1568. Gefunden: 350,1570.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,063 g (93%) der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₂F₂NO: 250,1043. Gefunden: 250,1051.
Beispiel 73
2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,120 g (0,482 mmol) an 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-triifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden 0,096 g (55%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 365,9
HRMS berechnet für C₁₉H₂₁ClFNO₃: 366,1272. Gefunden: 366,1263.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,063 g der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₂ClFNO: 266,0748. Gefunden: 266,0742.
Beispiel 74
2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Ausgehend von 0,120 g (0,482 mmol) an 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 0,082 g (55%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 366,9.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,051 g der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C₁₄H₁₂ClFNO: 266,0748. Gefunden: 266,0744.
Beispiel 75
2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ausgehend von 2,0 g (7,54 mmol) an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 2,37 g (6,86 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormetlsylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden 1,85 g (70%) an 1-(tent-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS (ES⁺): m/e = 381,9.
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung der Titelverbindung als hellbraunes Pulver behandelt.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₃F₃NO-HCl: C 56,70, H 4,76, N 4,41. Gefunden: C 56,51, H 4,58, N 4,52.
HRMS berechnet für C₁₅H₁₃F₃NO: 282,1106. Gefunden: 282,1105.
Beispiel 76
Auftrennung von 2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 2 g razemischein 2-Methyl-4-(4-txifluormethylbenzofur-7yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 2,75 g (–)-Weinsäuremix (1 : 1 : 1 O-Benzoyl : O-Toluyl : O-Anisoylweinsäuren) wird in 50 ml Isopropanol und 1 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird mit 79% ee Material angeimpft, wobei sich eine schnelle Kristallisation einstellt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann filtriert. Der gewormene Feststoff wird mit 30 ml Isopropanol gewaschen und unter Bildung von 1,13 g eines 100% ee Salzes, das etwa äquimolare Mengen aller drei (–)-Weinsäuren enthält, getrocknet. Dieser Feststoff wird in 5 ml an 1N Natriumhydroxid gelöst und dann mit 3 × 50 ml tert-Butyhnethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mir gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das übrige Öl wird in 2 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Diethylether gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,8 ml an 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether unter Rühren gegeben. Nach 20 Minuten wird die Suspension filtriert. Der Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C unter Bildung von 0,63 g des Hydrochloridsalzes getrocknet.
MS (ES⁺): m/e = 282.
Das Filtrat aus der Isolierung des (–)-Weinsäuresalzes wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit verdünntem Natriumhydroxid und Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,5 g eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wird mit 2,06 g eines (+)-Weinsäuregemisches in 40 ml Isopropanol und 1 ml Wasser vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und der entstehende Feststoff wird durch Filtration unter Bildung von 0,92 g eines Salzes mit 96,5% ee isoliert. Dieses Salz wird zu 0,50 g des entsprechenden Hydrochlorids im wesentlichen wie im vorhergehenden Paragraphen beschrieben, umgewandelt.
MS (ES⁺): m/e = 282.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bindung an den 5-HT_2c Rezeptorsubtyp wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott (Wainscott et al., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720–727 (1996)) beschrieben ist.
Membranpräparation
Ayl2 Zellen, die stabil mit dein humanen 5-HT_2C Rezeptor transfiziert sind, werden in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewormen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mm Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere zweimal zentrifugiert.
[¹²⁵I]-DOI Bindung zur Besummung der 5-HT_2C Rezeptoraffinität
Kurz gesagt werden präparierte Zellmeinbranen zu Verdünnungen von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 9,75 mm MgCl₂, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Natriumascorbat und 0,1 nM [¹²⁵I]-DOI mit 10 μM Mianserin zur Defmition der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen (800 μl) werden bei 37°C für 30 Minuten ausgeführt, bevor sie auf GF/C Filtern, die mit 0,5 % Polyethylenimin vorbenetzt sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mm Tris-HCl pH 7,4 und einer Zählung in einem Gammazähler geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit den Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4 Parametern ausgeführt, die von De-Lean beschrieben ist (DeLean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5–16 (1982)). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung (Cheng et al., Biochein. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973)) in die K_i Werte umgewandelt.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Affmität für den 5-HT_2c Rezeptor, wie dies im wesentlichen durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wird.
Der 5-HT_2C Rezeptor ist funktionell mit bestimmten G-Protemen gekuppelt. Die Agonistaktivierung von 5-HT_2C Rezeptoren, die an G-Protem gekuppelt sind, führt zu einer Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit (G alpha q oder G alpha i) des G-Protems und der anschließenden Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [³⁵S]-GTPγS ist ein Indikator dieser Rezeptorakuvierung.
[³⁵S]-GTPγS Bindung
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA) in Mikrotiterplatten der Bindung von [³⁵S]-GTPγS an G alpha q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingungen modifiziert (DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in Testpuffer verdünnt, der aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen ausgeführt, wobei das Volumen 200 μl beträgt. Die Inkubation enthält auch 0,1 μM GDP und 0,25 nM [³⁵S]-GTPγS. Membranhomogenate aus Ayl2 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2c Rezeptor transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27%), gefolgt von der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/11 Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung) und Anti-Kaninchen Scinullationsproximitätstestkügelchen beendet (Amersham, 1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 μl). Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunabsorption von [³⁵S]-GTPγS, das an G alpha q/11 gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mikrotiterplatten werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die [³⁵S]-GTPγS Bindung wird durch die Mikrouterplattenscintillations spektrometrie (Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die auf einem PC läuft, mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale Stimulierung der [³⁵S]-GTPγS Bindung zu definieren.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im [³⁵S]-GTPγS Test getestet und sind Agonisten des 5-HT_2C Rezeptors.
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT_2C Rezeptors im allgemeinen und der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im speriellen zur Behandlung der Fettsucht wird durch Testen in einem Fütterungstest gezeigt.
Fütterungstest nach Fasten
Männliche Ratten lässt man für 18 Stunden vor dem Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie werden in die Käfige zurückgegeben. 30 Minuten später haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem das Futter für die Testtiere zugänglich wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen Futters bei den behandelten Tiere wird mit dein konsumierten Futter plus dein herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Fütterungstest getestet und verringern das von gefasteten Ratten konsumierte Futter.
Während es möglich ist, eine Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remimgton's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Bei der Herstellung der efindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewiclitsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formuherung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengumini, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schrielle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungform formuhert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmite Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichng über den Tag aufgeteilt werden.
Formulierungsbeispiel 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1030,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)

Verbindung von Beispiel 11 25,0

mikrokristalline Cellulose 200,0

kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
Formulierungsbeispiel 3
Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:

Inhaltsstoff Gewicht %

Verbindung von Beispiel 12 5

Lactose 95
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
Formulierungsbeispiel 4

Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge (mg/Tablette)
Verbindung von Beispiel 26	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxyrriethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboaymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 5
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 38 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in ISO mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 6
Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 33 25 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
Formulierungsbeispiel 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge
Verbindung von Beispiel 31	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%) Mikrokristalline Cellulose (89%)	50 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q. v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierungsbeispiel 8
Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 17 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Gesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff(e), die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 9
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 25 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
Formulierungsbeispiel 10
Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 22 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssiges Paraffin 20 g

Weißes Weichparaffin auf 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emuglierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
Formulierungsbeispiel 11

Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge pro Tablette
Verbindung von Beispiel 7	10,0 mg
Glycerin	210,5 mg
Wasser	143,0 mg
Natriumcitrat	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5 mg
Gesamt	410,0 mg

Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyriolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittelenthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschriitten.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehim einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikalärsystem des Patienten, um die Blut-Him-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben.
Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Him-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorrübergehend die Blut-Him-Schranke öffnen können.
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dein Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokmetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewält aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹, R⁹ für C₁-C₈ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, A entweder an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, Q für Wasserstoff steht, R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^5' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht oder R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^6' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff steht oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^7' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit den folgenden Maßgaben: a) zumindest eines von R⁵, R⁶ und R⁷ darf nicht für Wasserstoff stehen, und b) nicht mehr als zwei aus R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' dürfen für etwas anders als Wasserstoff stehen.
Verbindung der Formel I
worin R für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R¹ für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹, R⁹ für C₁-C₈ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, A entweder an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl stehen, Q für Wasserstoff steht, R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^5' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht oder R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^6' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff steht oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R^7' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit den folgenden Maßgaben: a) wenn n für 1 oder 2 steht, zumindest eines von R⁵, R⁶ und R⁷ für etwas anderes als Wasserstoff steht, und b) nicht mehr als zwei aus R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' dürfen für etwas anderes als Wasserstoff stehen, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers durch Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A an die Position 7 des Benzofurankerns gebunden ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Q für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R⁶ für C₁-C₄ Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n für 1 steht und A an der Position 3 monosubstituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin R⁶ und der Benzofurankern zueinander in der cis-Konfiguration stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin R⁶ für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R^6' für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 8, die 3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidin, 3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin, 3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin oder 3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin eines aus R^5' und Q oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden.
Verbindung nach Anspruch 11, worin R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R⁶ für C₁-C₄ Alkyl steht und R^6' für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 11, die 2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ist.
Pharmazeutische Formulierung, die zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obsessiv kompulsiven Störungen bei Säugern.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, worin der Säuger ein Mensch ist.