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Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin
5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterogenen
Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin
5-HT
2 Klasse wird weiter in mindestens 3
Subtypen unterteilt, die als 5-NT
2a, 5-HT
2b und 5-HT
2c bezeichnet
werden, Die
EP 0 982 304
A , WO 00/00203 A und WO 00/00196 A beziehen sich auf Verbindungen
der folgenden Formeln
und beschreiben
deren Aktivität
als 5-HT
2a Antagonisten. Der 5-HT
2c Rezeptor wurde isoliert und charakterisiert
(Julius et al,
US 4
985 352 A ) und transgene Mäuse, denen der 5-HT-
2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und eine
Fressstörung,
die zu einem erhöhten
Futterkonsum führt.
(Julius et al.,
US 5
698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT
2c Rezeptor
selektiv sind, würden
brauchbare Therapien für
die Behandlung von Anfällen
und Essstörungen
ohne der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien
assoziiert sind.
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Die
EP 0 189 612 A und
EP 0 398 413 A betreffen
Piperazin und Dehydropiperidinverbindungen der Formeln
die mit einer allgemeinen
psychotropen Aktivität
beschrieben sind.
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Die
EP 0 006 524 A betrifft unsubstituierte Piperidin-
und Tetrahydropyridinderivate der Formel
und ihre Verwendung in antidepressiven
Präparationen.
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Die vorliegende Erfindung liefert
neue Benzofurane, die als 5-HT2C Rezeptoragonisten
brauchbar sind.
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Die vorliegende Erfindung liefert
Benzofurane der Formel I
worin
R für Wasserstoff
Halogen, Trifluormethyl oder C
1-C
6 Alkyl steht,
R
1 für Wasserstoff
Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C
1-C
6 Alkyl steht,
R
2,
R
3 und R
4 unabhängig stehen
für Wasserstoff
Halogen, Trifluonnethyl, Cyano, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkoxycarbonyl, C
1-C
6 Alkyl, C
1-C
6 Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert
ist, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus C
1-C
4 Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR
9,
R
9 für C
1-C
8 Alkyl steht,
worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert
ist, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl,
A entweder
an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin
der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht,
R
5, R
6 und R
7 unabhängig
für Wasserstoff
oder C
1-C
4 Alkyl
stehen,
Q für
Wasserstoff steht,
R
5' für Wasserstoff oder Methyl steht,
mit der Maßgabe,
dass R
5' nur
für Methyl
stehen kann, wenn R
5 nicht für Wasserstoff
steht oder R
5' und
Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
eine Doppelbindung bilden,
R
6' für Wasserstoff
oder Methyl steht, mit der Maßgabe,
dass R
6' nur
für Methyl
stehen kann, wenn R
6 nicht für Wasserstoff
steht oder R
6' und
Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
eine Doppelbindung bilden,
R
7' für Wasserstoff
oder Methyl steht, mit der Maßgabe,
dass R
7' nur
für Methyl
stehen kann, wenn R
7 nicht für Wasserstoff
steht,
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit
den folgenden Maßgaben:
- a) zumindest eines von R5,
R6 und R7 darf nicht
für Wasserstoff
stehen, und
- b) nicht mehr als zwei aus R5, R5',
R6, R6', R7 und
R7' dürfen für etwas
anderes als Wasserstoff stehen,
zur Verwendung in
einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung eines Säugers.
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Die vorliegende Erfindung liefert
auch eine Klasse an neuen Benzofuranen der Formel I
worin
R für Wasserstoff
Halogen, Trifluonnethyl oder C
1-C
6 Alkyl steht,
R
1 für Wasserstoff
Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C
1-C
6 Alkyl steht,
R
2,
R
3 und R
4 unabhängig stehen
für Wasserstoff
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkoxycarbonyl, C
1-C
6 Alkyl, C
1-C
6 Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert
ist, ausgewält
aus der Gruppe, die besteht aus C
1-C
4 Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR
9,
R
9 für C
1-C
8 Alkyl steht,
worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert
ist, ausgewählt
aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl,
A entweder
an die Position 4 oder 7 des Benzofurankerns gebunden ist und für ein Amin
der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht,
R
5, R
6 und R
7 unabhängig
für Wasserstoff
oder C
1-C
4 Alkyl
stehen,
Q für
Wasserstoff steht,
R
5' für Wasserstoff oder Methyl steht,
mit der Maßgabe,
dass R
5' nur
für Methyl
stehen kann, wenn R
5 nicht für Wasserstoff
steht oder R
5' und
Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
eine Doppelbindung bilden,
R
6' für Wasserstoff
oder Methyl steht, mit der Maßgabe,
dass R
6 nur für Methyl stehen kann, wenn
R
6 nicht für Wasserstoff steht oder R
6' und
Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
eine Doppelbindung bilden,
R
7' für Wasserstoff
oder Methyl steht, mit der Maßgabe,
dass R
7' nur
für Methyl
stehen kann, wenn R
7 nicht für Wasserstoff
steht,
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon mit
den folgenden Maßgaben:
- a) wenn n für
1 oder 2 steht, zumindest eines von R5,
R6 und R7 für etwas
anderes als Wasserstoff steht, und
- b) nicht mehr als zwei aus R5, R5',
R6, R6', R7 und
R7' dürfen für etwas
anderes als Wasserstoff stehen.
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Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische
Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger,
Verdünnungsmittel
oder Hilfsstoff enthält.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT2c Rezeptors bei
Säugern,
das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen
Aktivierung bedarf.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern, das die
Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I an einen Säuger umfasst,
der einer solchen Behandlung bedarf.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT2C Rezeptors
zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit der verringerten
Neutrotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht
wurden. Unter diesen Störungen
befinden sich Depression, Fettsucht, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom,
Alkoholismus, Tabakmißbrauch,
Angststörung,
Angst, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz,
soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen,
Impulskontrollstörungen,
Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv
zwanghafte Störung,
chronisches Müdigkeitssyndrom,
vorzeiti ge Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen,
Autismus, Angst, anfallartige Essstörungen und Mutismus. Alle diese
Anwendungen verwenden eine Verbindung der Formel I.
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Diese Erfindung liefert auch die
Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Fettsucht. Zusätzlich liefert die Erfindung
eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Fettsucht
angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I enthält. Ferner
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht,
das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der
Formel I umfasst.
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Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die
in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnhchen
Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Gruppen,
wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpropionyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor,
Brom und Iod.
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Der Ausdruck "C1-C6 Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert
ist, der ausgewäht
ist aus der Gruppe, die besteht aus C1-C4 Alkoxy und Hydroxy" meint eine verzweigte oder lineare
Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit ein oder zwei Substituenten
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Hydroxy oder C1-C4 Alkoxy.
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Der Ausdruck "C1-C8 Alkyl, worin die Alkylkette wahlweise mit
einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die
besteht aus Phenyl und Pyridyl" meint
eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette
mit einem Phenyl- oder Pyridylring substituiert sein kann.
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Da die erfindungsgemäßen Verbindungen
Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach
mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzen.
Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur
typischerweise Öle
sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichteren Handhabung
und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
umzuwandeln, da diese gewöhnlich
bei Raumtemperatur fest sind. Säuren,
die herkömmlich
zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische
Säuren,
wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und dergleichen und organische Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und
dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen
sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat,
Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat,
Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat,
Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat,
Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat,
Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat,
Methoxybenzoat, Phthahat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat,
Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tatrat,
Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat,
Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze
sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure gebildet
werden.
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Der Fachmann erkennt, dass Substituenten
am Rest "A" bestimmter Verbindungen
der vorliegenden Erfindung zu cis- und trans-Isomeren führen. Ein
Beispiel für
eine isomere Beziehung wird durch die folgenden Benzofurylpiperidine
erläutert:
-
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Die Verbindungen der Erfindung können als
Gemisch aus cis- und trans-Isomeren oder als einzelne Isomere vorkommen.
Es ist bevorzugt, dass die Verbindungen als einzelne Isomere vorkommen.
Verbindungen in der cis-Konfiguration sind speziell bevorzugt.
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Der Fachmann erkennt auch, dass die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zumindest einen chiralen
Kohlenstoff enthalten und daher als Razemat, einzelne Enantiomere
oder Diastereomere und als Gemisch einzelner Enantiomere und Diastereomere
vorkommen. Einzelne Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden durch die folgenden Strukturen erläutert, worin R6 und
R7 für
etwas anderes als Wasserstoff stehen:
-
-
Einzelne Diastereomere werden durch
die folgenden Strukturen erläutert:
-
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Die Enantiomere und Diastereomere,
die oben erläutert
sind, sind für
andere Enantiomere und Diastereomere beispielhaft, die durch andere
Kombinationen von bestimmten Nicht-Wasserstoff Substituenten an den
erfindungsgemäßen Verbindungen
erzeugt werden und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise
beschränken.
Ferner erkennt der Fachmann, dass bestimmte Substituenten am Benzofurylring
der erfindungsge mäßen Verbindungen
zusätzliche
asymmetrische Zentren in das Molekül einführen, wobei zusätzliche
optische Isomere erzeugt werden, wie dies oben beschrieben ist.
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Während
es eine bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als einzelne
Enantiomere oder Diastereomere vorkommen, formuliert und verwendet
werden, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen
der Erfindung, die in razemischer Form und als Gemische einzelner
Enantiomere und Diastereomere vorkommen. Die Verfahren und Formulierungen
der Erfindung umfassen auch die Verwendung und Formulierung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
in ihrer razemischen Form und als Gemische der einzelnen Enantiomere
und Diastereomere.
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Die einzelnen Enantiomere und Diastereomere
können
durch chirale Chromatographie der razemisch, enantiomerisch oder
diastereomerisch angereicherten freien Amine oder durch eine fraktionierte
Kristallisation von Salzen hergestellt werden, die aus razemischen,
enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Aminen
und einer chiralen Säure
hergestellt werden. Alternativ dazu können die freien Amine mit einem chiralen
Auxiliar umgesetzt werden und die Enantiomere oder Diastereomere
können
durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar
unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die
Trennung von Enantiomeren oder Diastereomeren an jeder bequemen
Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch durch die Verwendung von chiralen Synthesen hergestellt werden.
Ein besonders brauchbares Verfahren zur Trennung von Enantiomeren
oder Diastereomeren ist die "Holländische
Trennung", die in
EP 0 838 448 Al beschrieben
ist (siehe auch: T. Vries et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 2349–2354 (1998)
und B. Broxterman et al., Chim. Oggi., 16, 34–37 (1998)). Speziell brauchbare
Salze zur Trennung sind unter anderem 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Mandelsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-(p-methylbenzoyl)weinsäure und
Di-(p-methoxybenzoyl)weinsäure.
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Während
alle Verbindungen der Formel I als 5-HT2c Agonisten
brauchbar sind, sind bestimmte Klassen der Verbindungen bevorzugt.
Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen:
- aa) A ist an die Position 7 des Benzofuranrings
gebunden,
- ab) n steht für
0 oder 1,
- ac) n steht für
1,
- ad) Q steht für
Wasserstoff,
- ae) Q und R5' bilden zusammengenommen mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
- af) Q und R6' bilden zusammengenommen mit den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
- ag) R steht für
Wasserstoff
- ah) R steht für
Halogen,
- ai) R steht für
C1-C6 Alkyl,
- aj) R1 steht für Wasserstoff,
- ak) R1 steht für Halogen,
- al) R1 steht für Trifluormethyl,
- am) R1 steht für C1-C6 Alkyl,
- an) R2 steht für Wasserstoff,
- ao) R2 steht für Halogen,
- ap) R2 steht für Fluor,
- ag) R2 steht für Trifluormethyl,
- ar) R3 steht für Wasserstoff,
- as) R3 steht für Halogen,
- at) R3 steht für Fluor,
- au) R3 steht für Trifluormethyl,
- av) R4 steht für Wasserstoff,
- aw) R4 steht für Halogen,
- ax) R4 steht für Fluor,
- ay) R4 steht für Trifluormethyl,
- az) R5 steht für Wasserstoff
- ba) R5 steht für C1-C4 Alkyl,
- bb) R5 steht für Methyl,
- bc) R5' steht
für Wasserstoff,
- bd) R5' steht
für Methyl,
- be) R6 steht für Wasserstoff
- bf) R6 steht für C1-C4 Alkyl,
- bg) R6 steht für Methyl,
- bh) R6' steht
für Wasserstoff
- bi) R6' steht
für Methyl,
- bj) R7 steht für Wasserstoff
- bk) R7 steht für C1-C4 Alkyl,
- bl) R7 steht für Methyl,
- bm) R7' steht
für Wasserstoff
- bn) R7' steht
für Methyl,
- bo) Die Verbindung ist eine freie Base,
- bp) Die Verbindung ist ein Salz,
- bq) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
- br) Die Verbindung ist das Fumaratsalz,
- bs) Die Verbindung ist das Razemat,
- bt) Die Verbindung ist ein einzelnes Enantiomer,
- bu) Die Verbindung ist ein einzelnes Diastereomer,
- bv) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und
nur eines von R2, R3 oder
R4 steht für Wasserstoff
- bw) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und
zwei von R2, R3 oder
R4 stehen für Wasserstoff,
- bx) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und
alle drei von R2, R3 oder
R4 stehen nicht für Wasserstoff
- by) Eines von R5, R6 und
R7 steht für etwas anderes als Wasserstoff,
- bz) Zwei von R5, R5', R6, R6', R7 und
R7' stehen
für etwas
anderes als Wasserstoff
- ca) n steht für
1 und A ist an der Position 3 monosubstituiert,
- cd) n steht für
1 und A ist an der Position 2 als auch an der Position 3 substituiert.
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Es ist verständlich, dass die obigen Klassen
unter Bildung von zusätzlich
bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
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Die vorliegende Erfindung liefert
auch ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT2C Rezeptors bei Säugern durch die Verabreichung
einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
I an einen Säuger,
der einer solchen Aktivierung bedarf. Der bevorzugte Säuger ist
der Mensch.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend
von einem geeignet substituierten Benzofuran und einem geeigneten
Keton hergestellt, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin
X für Brom oder
Iod steht, PG für
eine Stickstoffschutzgruppe steht und die Variablen R, R1, R2, R3,
R4, R5, R5',
R6, R6', R7 und
R7' wie
vorher definiert sind:
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Ein geeignet substituiertes Brom-
oder Iodbenzofuran (a) wird in einem geeigneten Lösemittel,
typischerweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, mit Magnesiummetall
unter Bildung des entsprechenden Grignardreagenzes (b) behandelt.
Alternativ dazu wird eine Lösung
des Brom- oder Iodbenzofurans in einem geeigneten Lösemittel,
typischerweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem Alkyllithium,
typischerweise tert-Butyllithium, unter Bildung des entsprechenden
Organolithiumreagenzes (b) behandelt. Eines dieser Reagenzien wird
dann mit einem geeignet substituierten, Stickstoff geschützten Pyrolidinon
(n = 0), Piperidinon,(n = 1) oder Homopiperidinon (n = 2) (c) unter
Bildung des Benrylalkohols (d) umgesetzt. Stickstoffschutzgruppen, die
für diese
Reaktion brauchbar sind, sind dem Fachmann gut bekannt. Eine Zusammenfassung
solcher Gruppen findet sich in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,
zweite Ausgabe, Wiley Interscience. Besonders brauchbare Schutzgruppen
umfassen Benzyl und tert-Butoxycycarbonyl.
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Der Benzylalkohol (d) wird durch
die Behandlung mit einer Säure,
typischerweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure
unter Bildung eines Gemisches aus Alkenen dehydriert. Wenn Pg für einen
Rest steht, der gegenüber
sauren Dehydrierungsbedingungen stabil ist, wie dies durch Verbindungen
beispielhaft dargestellt wird, worin Pg für Benzyl steht, werden die
Alkene der Formel (e) und (f) hergestellt. Wenn Pg gegenüber sauren
Bedingungen labil ist, wie dies durch Verbindungen beispielhaft
dargestellt wird, worin Pg für
tert-Butoxycarbonyl steht, werden die Verbindungen der Formel (g) und
(h) direkt hergestellt. Beide Gemische aus Alkenen können durch
Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation in ihre einzelnen
Isomere getrennt werden. Die Verbindungen können dann erforderlichenfalls
am Stickstoff geschützt
werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
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Eine Alternative zur Säuredehydrierung
des Benrylalkohols (d) ist eine durch Zinn vermittelte Deoxygenierung.
Diese Deoxygenierung wird erreicht, indem man zuerst den benzylischen
Alkohol durch die Behandlung mit Methylchloroxalat unter Standardacylierungsbedingungen
zum entsprechenden Oxalatester umwandelt. Das entstehende Derivat
wird mit Tri-n-butyl-zinnhydrid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril unter
Bildung der Verbindung der Formel (j) behandelt. Diese Verbindung
wird dann unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen am Stickstoff
von der Schutzgruppe befreit.
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Eine Alternative zur oben beschriebenen
Anion-basierten Kupplung ist die durch Palladium katalysierte Kupplung,
wie sie im folgenden Schema beschrieben ist, worin die Variablen
wie vorher beschrieben sind.
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Ein geeignet substituiertes Brombenzofuran
und das erforderliche N-geschützte
Dihydropynol (n = 0), Tetrahydropyridin (n = 1) oder Didehydrohomopiperidin
(n = 2) wird in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid,
mit einer Palladiumquelle, wie einem Palladiumacetat, einem geeigneten
Phosphin, wie Trifur-2-ylphosphin, einem geeigneten Amin, wie Diisopropylethylamin
und Lithiumchlorid erhitzt. Das Produkt dieser Kupplungsreaktion
wird dann am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit, um die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
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Alternativ dazu kann die Palladium-vermittelte
Kupplung auf einem geeignet substituierten Benzofurylborsäurederivat
und einem geeigneten Enoltriflat des entsprechenden Pyrrolidinons,
Piperidinons oder Homopiperidinons ausgeführt werden. Diese Kupplungspartner
können
aus den entsprechenden Brombenzofuranen und Ketonen jeweils durch
in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Dieser
Typ der Paladiumkupplungsreaktion ist in der Technik gut bekannt
(siehe: N. Miyaura et al., Journal of Organic Chemistry, 51, 5467–5471 (1986),
Y. Hoshino et al., Bull. Chim. Soc. Jap., 61, 3008–3010 (1988),
N. Miyaura et al., Journal of the American Chemical Society, 111,
314–321
81989), W. J. Thompson et al., Journal of Organic Chemistry, 53,
2052–2055
(1988) und T. T. Wallow und B. M. Novack, Journal of Organic Chemistry,
59, 5034–5037 (1994)).
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Der Fachmann erkennt, dass die Bedingungen
für die
oben beschriebenen Schritte zur Schutzgruppenabspaltung am Stickstoff
von der Art der Stickstoffschutzgruppe abhängen. Beispielsweise kann die
Benzylgruppe durch die Behandlung mit 1-Chlortethylchlorformiat
oder durch katalytische Hydrierung entfernt werden Die tert-Butoxycarbonylgruppe
kann dann durch die Behandlung mit Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure oder
Chlorwasserstoff entfernt werden.
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Die erforderlichen Benzofuranzwischenprodukte
sind entweder im Handel erhältlich
oder können
aus einem geeignet substituierten Phenol durch in der Technik gut
bekannte Verfahren hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema
gezeigt ist, worin die Variablen R2, R3 und R4 wie vorher
definiert sind:
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Eine Lösung eines geeignet substituierten
Phenols in einem geeigneten Lösemittel,
typischerweise Dimethylformamid, wird mit einer Base unter Bildung
des entsprechenden Phenoxids behandelt. Basen, die für diese
Reaktion brauchbar sind, umfassen Hydridquellen, wie Natrium- oder
Kaliumhydrid oder Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die
Phenoxidlösung
wird dann mit einem Chlor- oder Bromacetaldehyd umgesetzt, das als
cyclisches Acetal oder Dialkylacetal geschützt ist. Bromacetaldehyddiethylacetal
ist für
diese Umsetzung besonders brauchbar. Das Phenoxyacetaldehydacetal,
das durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird mit einer Quelle
einer Säure
in einem geeigneten Lösemittel
unter Bildung des gewünschten
Benzofurans umgesetzt. Geeignete Lösemittel umfassen aromatische
Lösemittel,
wie Toluol, Xylol, Benzyl und HalogenBenzyle, wie ChlorBenzyl. Geeignete
Säuren
umfassen konzentrierte Schwefelsäure,
Polyphosphorsäure
und saure Harze, wie Amberlyst 15®.
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Alternativ dazu wird die Phenoxidlösung mit
einem Allylbromid oder Allylchlorid behandelt, um nach Standardisolierungs-
und Reinigungsverfahren den entsprechenden Allylether bereitzustellen.
Dieser gereinigte Ether wird dann bei einer Temperatur erhitzt,
die ausreicht, um eine ortho-Claisenumlagerung unter Bildung des
entsprechenden o-Allylphenols zu bewirken. Es ist entscheidend,
dass der verwendete Allylether frei von restlichem Dimethylformamid
ist. Der Fachmann erkennt, dass die Umlagerung in Abhängigkeit
der Lage und Art der R2 und R3 Substituenten
ein Gemisch aus zwei isomeren Produkten bereitstellen kann. Diese
Isomere können
auf dieser Stufe oder später
in der Synthesesequenz getrennt werden, wie dies bequem oder gewünscht ist.
Die Trennung kann durch Chromatographie, Destillation oder Kristallisation
bewirkt werden. Das o-Allylphenol wird dann mit einem Überschuss
an Ozon in einem geeigneten Lösemittel
behandelt, wobei Dichlormethan und Methanol für diesen Schritt brauchbare
Lösemittel
sind. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ozon versetzt und das Ozonid
wird unter reduzierenden Bedingungen, typischerweise durch die Behandlung mit
Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid, unter Bildung des entsprechenden
Phenylacetaldehyds behandelt. Der Fachmann erkennt, dass die Orientierung
des Aldehyds in Bezug auf die phenolische Hydroxylgruppe zur Bildung eines
cyclischen Hemiacetals führt,
das in einem Gleichgewichtsgemisch mit dem freien Hydroxyaldehyd
vorkommt. Eine Lösung
dieses Gleichgewichtsgemisches in einem geeigneten Lösemittel,
wie Toluol, wird mit einer katalytischen Menge einer geeigneten
Säure,
wie Schwefelsäure,
unter Bildung des gewünschten Benzofurans
behandelt.
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Der Fachmann erkennt, dass die an
der Position 2 und/oder 3 substituierten Benzofurane durch Modifikation
der im Syntheseschema III beschriebenen Chemie hergestellt werden
können.
Beispielsweise kann das Phenol mit einem geeigneten Halogenketon
alkyliert und dann unter Bildung eines geeignet substituierten Benzofurans
cyclisiert werden. Alternativ dazu kann der Benzofuranrest an der
Position 2 oder 3 an jeder gewünschten
Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren,
die dem Fachmann bekannt sind, substituiert werden.
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Die erforderlichen Benzofurane können auch
aus einem geeignet substituierten Phenol hergestellt werden, wie
dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin die Variablen R2, R3 und R4 wie vorher definiert sind:
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Ein Gemisch aus einem geeigneten
Phenol und Hexamethylentetramin wird mit einer geeigneten Säure behandelt,
wie Trifluoressigsäure,
wobei das entsprechende o-Formylphenol nach einer wässrigen
Aufarbeitung erhalten wird. Dieses o-Formylphenol wird dann mit
Brommethyltriphenylphosphoniumbromid gefolgt von einer geeigneten
Base, wie Kalium-tert-butoxid, unter Bildung des gewünschten
Benzofurans behandelt.
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Die erforderlichen Pyrrolidinone
(n = 0) und Piperidinone (n = 1) sind entweder im Handel erhältlich oder
können
durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die erforderlichen Homopiperidinone (n = 2) können aus den geeignet substituierten
Piperidinonen hergestellt werden. Ein solcher Ansatz ist eine Modifikation
einer von Roglans et al., Synthetic Communications, 22(9), 1249–1258 (1992)
beschriebenen Synthese. Verfahren zur Herstellung von Pynolidinonen
und Homopiperidinonen sind im folgenden Schema beschrieben, worin
die Variablen wie vorher definiert sind.
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Die erforderlichen Pyrrolidinone
(n = 0) können
durch die Umsetzung eines Esters, beispielsweise des Ethylesters
einer α-Aminosäure mit
Methylchlorformiat hergestellt werden. Das entstehende Carbamat
wird mit einer Base und dann mit einem geeignet substituierten Acrylsäureester
behandelt. Der entstehende α-Ketoester
wird mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie
einem Alkylhalogenid behandelt, wonach eine Decarboxylierung und
Schutzgruppenabspaltung in Gegenwart einer wässrigen Säure unter Bildung der gewünschten
Verbindung erfolgt.
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Die erforderlichen Homopiperidone
können
aus dem entsprechenden Piperidin durch Standardringerweiterungsprotokolle
unter Verwendung von Ethyldiazoacetat und einer geeigneten Lewissäure hergestellt werden,
wie Bortrifluorid. Der entstehende α-Ketoester wird mit einer Base
und einem geeigneten Alkylierungsmittel behandelt, wie einem Alkylhalogenid,
wonach eine Decarboxylierung und Schutzgruppenabspaltung in Gegenwart
einer wässrigen
Säure unter
Bildung der gewünschten
Verbindung erfolgt. Der Fachmann erkennt, dass anschließende Umwandlungen
möglich
sind, falls dies erforderlich oder erwünscht ist, um stärker substituierte
Verbindungen herzustellen.
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Der Fachmann erkennt, dass nicht
alle Substituenten mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, die
verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
Die Substituenten, die mit diesen Bedingungen nicht kompatibel sind,
können
zu einem bequemeren Zeitpunkt in der Synthese eingeführt werden
oder können
durch Transformationen von funktionellen Gruppen hergestellt werden,
die dem Fachmann gut bekannt sind. Ferner sind viele der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, während
sie selbst als 5-HT2C Agonisten brauchbar
sind, brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen der Erfindung, die eine Esterfunktionalität aufweisen,
können
beispielsweise unter Standardbedingungen unter Bildung der entsprechenden
Carbonsäuren
hydrolysiert werden. Diese Säuren
können
dann mit Aminen unter Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung
der entsprechenden Amide gekuppelt werden. Alternativ dazu können die
Ester unter Bildung der entsprechenden Alkohole reduziert werden.
Ferner können
die Alkoxygruppen unter Bildung der entsprechenden Phenole abgespalten
werden und die primären
Amine können
diazotisiert und unter Bildung der entsprechenden halogenierten
Verbindungen abgespalten werden.
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Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die
zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbaren
Verfahren.
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Präparation 1
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5-Fluor-7-brombenzofuran
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2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
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Zu einer Lösung aus 20 g (105 mmol) an
2-Brom-4-fluorphenol in 211 ml Dimethylformamid werden 15,8 ml (105
mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal gefolgt von 14,5 g (105 mmol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wird dann am
Rückfluss
für etwa
18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der entstehende
Rückstand
wird zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml 1N Natriumhydroxid aufgeteilt.
Die Phasen werden getrennt und die Ethylacetatphase wird mit 200
ml Wasser gewaschen, wobei eine Emulsion entsteht. Zusätzliche
100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser werden zu der Emulsion gegeben.
Die abgetrennte Ethylacetatphase und die Emulsion werden entfernt
und aufgehoben. Die Ethylacetatphase wird wieder mit 200 ml Wasser
gewaschen. Diese neue Emulsion wird mit der ursprünglichen
Emulsion und der wässrigen
Phase vereinigt. Das Gemisch wird zwischen 700 ml Ethylacetat und
780 ml Wasser aufgeteilt. Die Emulsion und die wässrige Phase (1600 ml) werden
entfernt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,4 g (82%) des
gewünschten
Materials als bernsteinfarbenes Öl
konzentriert. Die aufbewahrte Emulsion und die wässrige Phase werden mit 1 l
Toluol gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische
Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert,
um zusätzliche
4,67 g der gewünschten
Verbindung als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Die Gesamtausbeute
des gewünschten
Produkts beträgt
31,1 g (96,7%).
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Cyclisierung
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Ein Gemisch aus 109,4 g Amberlyst-15
in 707 ml ChlorBenzyl wird am Rückfluss
erhitzt, um das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen.
Das Destillat wird entfernt, bis das im Gefäß verbleibende Volumen etwa
500 ml beträgt.
Zu diesem Gemisch wird dann über
2 Stunden eine Lösung
aus 109,4 g (356 mmol) an 2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
in 4060 ml ChlorBenzyl tropfenweise über 2 Stunden gegeben. Das
Gemisch wird am Rückfluss
unter konstanter Wasserentfernung gerührt. Wenn kein Wasser mehr
im azeotropen Destillat erkennbar ist, wird das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Filterkuchen wird mit 400 ml Dichlormethan gewaschen und die
vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck unter Bildung
von 102 g eines farblosen Öls
konzentriert. Dieses Öl
wird mit 500 ml Hexan verdünnt
und einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert
wird. Die das gewünschte
Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert, wobei 39,6 g (52%) der Titelverbindung gebildet
werden.
1H NMR (CDCl3): δ 7,75 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, TH, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,8 Hz, 1H),
7,25 (dd, 1H, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,2
Hz, 1H).
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Präparation II
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4-Methoxy-7-brombenzofuran
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2-Brom-5-methoxyphenol
und 4-Brom-5-methoxyphenol
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Eine Lösung aus 40,0 g (322,2 mmol)
an 3-Methoayphenol in 1 l Acetonitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Zu
dieser gekühlten
Lösung
wird eine Lösung
aus 57,35 g (322,2 mmol) an N-Bromsuccinimid in 500 ml Acetonitril
tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur des
Reaktionsgemisches bei 0°C
(ungefähr
2 Stunden) zu halten. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für etwa 1
Stunde gerührt,
nachdem die Zugabe vollständig
ist und wird dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und der gebildete Feststoff
wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem
Druck unter Bildung eines Gemisches an Bromierungsisomeren als rotes Öl konzentriert.
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Dieses Öl wird einer Silicagelchromatographie
unterzogen, wobei mit einem Gradienten von Hexan, der 0–30% Ethylacetat
enthält,
eluiert wird. Die die schnellste Elutionsverbindung enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 18,1 g (28%) an 2-Brom-5-methoyphenol als klare Flüßigkeit
konzentriert.
1H NMR (CDCl3): δ 7,31 (d,
1H), 6,6 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
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Die die später eluierenden Komponenten
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Dieser Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan einer Silicagelchromatographie
unterzogen. Die im wesentlichen das reine 4-Brom-5-methoxyphenol
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 24,1 g (37%) eines weißen kristallinen Feststoffs
konzentriert. (Smp. = 68–69°C).
1H NMR (CDCl3): δ 7,34 (d,
1H), 6,45 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 4,9 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H).
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2-(2-Brom-5-methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
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Ein Gemisch aus 16,0 g (78,8 mmol)
an 2-Brom-5-methoxyphenol, 10,9 g (78,8 mmol) Kaliumcarbonat und
15,5 g (78,8 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal in 300 ml Dimethylformamid
wird bei 142°C
für 16
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur
gekühlt
und mit 100 ml an 2N Natriumhydroxid, gefolgt von 500 ml Ethylacetat
verdünnt.
Dieses Gemisch wird zweimal mit 1 l Wasser gewaschen. Die vereinigten
wässrigen
Waschlösungen
werden zweimal mit 300 ml Portionen an Ethylacetat extrahiert. Alle
organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 l Wasser gewaschen, mit
1 l gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
der gewünschten Verbindung
als dunkles bernsteinfarbenes Öl
konzentriert.
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Cyclisierung
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Ein Gemisch aus 17 g Polyphosphorsäure in 500
ml ChorBenzyl wird unter Rühren
auf 80°C
erhitzt. Zu diesem Gemisch wird über
30 Minuten tropfenweise eine Lösung
aus 16 g (50,13 mmol) an 2-(2-Brom-5-methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
in 100 ml ChorBenzyl gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden
bei 80°C
und für
2 Stunden bei 120°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die ChorBenzyllösung wird
aus der Polyphosphorsäurephase
dekantiert. Der verbleibende Rückstand
wird mit fünf
Portionen von 200 ml Diethylether gewaschen. Alle organischen Phasen
werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung eines
dunklen bernsteinfarbenen Öls
konzentriert. Dieses Öl
wird einer Sihcagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
an Hexan, das 0–5%
Ethylacetat enthält,
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 11,3 g (99%) der
Titelverbindung als weißer
kristalliner Feststoff konzentriert. (Smp. 60–62°C).
EA: Berechnet für C9H7BrO2.
Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,40, H 3,37.
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Präparation III
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5-Brom-6-methoxybenzofuran
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Ausgehend von 23 g (113,3 mmol) 4-Brom-5-methoxyphenol,
werden 16,2 g der Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff
im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation II hergestellt.
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Präparation IV
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4-Brombenzofuran und 6-Brombenzofuran
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2-(3-Bromnhenoxy)acetaldehyddiethylacetal
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Eine Lösung aus 10 g (57,8 mmol) an
3-Bromphenol in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einem
Gemisch aus 2,8 g (70 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 30
ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde
gerührt,
nachdem die Zugabe vollständig
ist. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 9,7 ml (64,5 mmol) Bromacetildehyddiethylacetal
gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 153°C für 2 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und
wird mit 300 ml Diethylether verdünnt. Dieses Gemisch wird dann
mit zwei Portionen von 150 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml gesättigtem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von etwa 17 g der gewünschten
Verbindung konzentriert.
1H NMR (CDCl3): δ 7,15–7,05 (in,
2H), 6,85 (dd, 1H), 4,8 (t, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,8–3,55 (m,
4H), 1,25 (t, 6H).
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Cyclisierung
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Ein Gemisch aus 17 g (57,8 mmol)
an 2-(3-Bromphenoay)acetaldehyddiethylacetal und 17,5 g Polyphosphorsäure in 400
ml ChorBenzyl wird für
2 Stunden auf 80°C
erhizt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
das ChlorBenzyl wird von der Polyphosphorsäure dekantiert. Die Polyphosphorsäure wird
mit zwei Portionen an 150 ml Diethylether gewaschen. Alle oder die
organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wird in Diethylether rückgelöst und die organischen
Phasen werden mit gesättigtem,
wässrigem
Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchorid gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das restliche Öl wird unter
Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen.
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Die das schneller eluierende Isomer
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck
unter Bildung von 1,7 g (15%) an 4-Brombenzofuran konzentriert.
EA:
Berechnet für
C8H5BrO: Theorie:
C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,72.
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Die das langsamer eluierende Isomer
enthaltenden Fraktionen werden vereingt und unter verringertem Druck
unter Bildung von 2,5 g (22%) an 6-Brombenzofuran konzentriert.
EA:
Berechnet für
C8H5BrO: Theorie:
C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,67.
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Präparation V
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5-Brombenzofuran
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Ausgelend von 10 g (57,8 mmol) an
4-Bromphenol werden 4,2 g (38%) der Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Präparation
IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C8H5BrO: Theorie:
C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,51, H 2,46.
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Präparation VI
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7-Brombenzofuran
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Ausgehend von 10 g (57,8 mmol) an
2-Bromphenol werden 5 g (45%) der Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Präparation
IV beschriebene Verfahren, hergestellt.
EA: Berechnet für C8H5BrO: Theorie:
C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 49,02, H 2,82.
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Präparation VII
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5-Methoxy-7-brombenzofuran
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2-Brom-4-methoxyphenol
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Eine Lösung aus 2,6 ml (100 mmol)
an Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff wird über 30 min tropfenweise zu
einer Lösung
aus 12,4 g (100 mmol) an 4-Methoxyphenol in 20 ml Schwefelkohlenstoff
bei 0°C
gegeben. Nach 30 Minuten wird zusätzlich 1 ml Brom tropfenweise
zu 10 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird in Diethylether gelöst.
Diese Lösung
wird nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem
wässrigem
Nairiumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
aus Hexan unterzogen, das 0 bis 20% Ethylacetat enthält. Die
das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 11,6 g (57%) der gewünschten Verbindung als kristalliner
Feststoff konzentriert.
1H NMR (CDCl3): δ 7,0
(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,75 (s, 3H).
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Ausgehend von 11,5 g (56,9 mmol)
an 2-Brom-4-methoxyphenol werden 4,5 g (35%) der Titelverbindung
im wesentlichen durch das in Präparation
IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C9H7BrO2:
Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,79, H 3,13.
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Präparation VIII
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6-Methoxy-7-brombenzofuran
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2-Brom-3-methoxyphenol
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Eine Lösung aus 22 g (177,4 mmol)
an 3-Methoxyphenol in 30 ml Dihydropyran wird tropfenweise zu einer
Lösung
aus 100 mg (0,525 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 10 ml Dihydropyran
unter Kühlen
in einem Eis/Wasserbad gegeben. Nach dein Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch
mit 300 ml Diethylether verdünnt
und nacheinander mit 100 ml an 0,1N Natriumhydroxid und 100 ml gesättigtem
wässrigem Natriumchlorid
gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wird destilliert.
Die bei 110–130°C destillierende
Fraktion wird gesammelt und zwischen 5N Natriumhydroxid und Diethylether
aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit
Wasser und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 27,1 g (73%) an Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether konzentriert.
1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (t,
1H), 6,65–6,60
(in, 2H), 6,50 (dd, 1H), 5,4 (t, 1H), 3,95–3,90 (in, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62–3,55 (m,
1H), 2,0–1,6
(m, 6H).
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Es werden 33 ml (52,8 mmol) n-Butyllithium
(1,6 M in Hexan) tropfenweise zu einer Lösung aus 10 g (48,1 mmol) Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether
in 100 ml Tetrahydrofuran über
15 min gegeben. Nach dein Rühren
für 2,5
Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und
dann werden 4,6 ml (53,2 mmol) an 1,2-Dibromethan tropfenweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch kann dann bei Raumtemperatur für 14 Stunden
rühren.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml an 1N Chlorwasserstoff
säure verdünnt und
für 1 Stunde
gerüht.
Die wässrige
Phase wird mit drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 5N Natriumhydroxid
gut extrahiert. Diese basischen wässrigen Extrakte werden vereinigt
und in einem Eis/Wasserbad gekühlt.
Der pH dieser wässrigen Lösung wird
auf etwa 1 mit 5N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit
drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert. Diese Etherextrakte
werden vereinigt und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der entstehende Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
aus Hexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die die gewünschte Verbindung
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 2,91 g (30%) des Rückstands konzentriert, der
während
dem Stehen kristallisiert.
EA: Berechnet für C7H7BrO2: Theorie: C
41,41, H 3,48. Gefunden: C 41,81, H 3,46.
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Ausgehend von 6,9 g (34 mmol) an
2-Brom-3-methoxyphenol werden 3,2 g (41%) der Titelverbindung als
weißer
lockerer Feststoff im wesentlichen durch das in Präparation
IV beschriebene Verfahren hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C9H7BrO2:
Theorie: 225,9629. Gefunden: 225,9626.
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Präparation IX
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4-Fluor-7-brombenzofuran
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Ausgehend von 5 g (26 mmol) an 2-Brom-5-fluorphenol
und 6,5 g (39 mmol) Bromacetaldehydethylenglycolacetal werden 3,3
g (59%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparaton
IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C8H4BrFO: Theorie:
C 44,69, H 1,88. Gefunden: C 44,44, H 1,91.
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Präparation X
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5-Brom-7-fluorbenzofuran
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Ausgehend von 20,5 g (108 mmol) an
2-Fluor-4-bromphenol werden 3,0 g (13%) der Titelverbindung im wesentlichen
durch das in Präparation
I beschriebene Verfahren hergestellt.
1H
NMR (CDCl3): δ 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, JH = 1,5
Hz, JF = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H).
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Präparation XI
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6-Fluor-7-brombenzofuan
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Ausgehend von 7,5 g (39,3 mmol) an
2-Brom-3-fluorphenol werden 10,83 g (90%) an 2-(2-Brom-3-fluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal
im wesentlichen wie in Präparation
IV beschrieben hergestellt.
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Ausgehend von 5,0 g (16,3 mmol) an
2-(2-Brom-3-fluorphenoxyacetaldehyddiethylacetal werden 2,2 g (63%)
der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
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Präparation XII
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5-Chlor-7-brombenzofuran
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Ausgehend von 25 g (120,5 mmol) an
2-Brom-4-chlorphenol werden 41,16 g rohes 2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal
im wesentlichen wie in Präparation
IV beschrieben hergestellt. Eine Probe dieses rohen Materials wird
einer Silicagelchromatographie unter Bildung einer analytischen
Probe unterzogen.
EA: Berechnet für C12H16BrClO3: Theorie:
C 44,54, H 4,98. Gefunden: C 44,75, H 4,97.
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Ausgehend von 20 g (61,8 mmol) an
2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden 4,48 g
(31%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen
wie in Präparation
I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C9H4BrClO: Theorie: C 41,51, H 1,74. Gefunden:
C 41,67, H 1,78.
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Präparation XIII
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4,5-Difluor-7-brombenzofuran
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Ausgehend von 5 g (23,9 mmol) an
2-Brom-4,5-difluorphenol werden 7,05 g (91%) an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal
im wesentlichen wie in Präparation
IV beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C12H15BrF2O3:
Theorie: C 44,33, H 4,65. Gefunden: C 44,34, H 4,41.
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Ausgehend von 6,60 g (20,3 mmol)
an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden
0,42 g (9%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen
wie in Präparation
I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C8H3BrF2O: Theorie:
C 41,24, H 1,30. Gefunden: C 41,20, H 1,51.
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Präparation XIV
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3-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
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1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon
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Ein Gemisch aus 1,9 g (10 mmol) an
2-Brom-4-fluorphenol, 0,92 g (10 mmol) Chloraceton, 0,1 g Kaliumiodid
und 1,4 g (10 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird
am Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird zwischen Dichlormethan und 1N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die
Phasen werden getrennt und die wässrige
Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 20% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von
2,7 g (100%) der gewünschten Verbindung
als weißer
Feststoff konzentriert.
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Cyclisierung
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Ausgehend von 2,7 g (10 mmol) an
1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon und 15 g Polyphosphorsäure werden
2,03 g (81%) der Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff
im wesentlichen wie in Präparation Π beschrieben
hergestellt.
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Präparation XV
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2-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
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Ethyl-2-(2-brom-4-fluomhenoxy)propionat
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Ein Gemisch aus 15 g (78,5 mmol)
an 2-Brom-4-fluorphenol, 11,2 ml (86,4 mmol) Ethyl-2-brompropionat und
13 g (94,2 mmol) Kaliumcarbonat wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. An diesem
Punkt werden 0,1 g Kaliumiodid zugegeben und für 2 weitere Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat
aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat
gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 5% Ethylacetat enthält, einer
Sihcagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 19,8 g (87%) der gewünschten
Verbindung als klares Öl
konzentriert.
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2-(2-Brom-4-fluomhenoxy)propionaldehyd
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Eine Lösung aus 19,4 g (66,7 mmol)
an Ethyl-2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)propionat in 400 ml Toluol wird
auf –78°C gekühlt, wobei
an diesem Punkt 100 ml (100 mmol) Diisobutylalumiumnhydrid (1 M
in Toluol) tropfenweise über
35 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für weitere
20 Minuten gerührt,
nachdem die Zugabe vollständig
ist und dann wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol gestoppt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit gesättigtem
wässrigem
Natriumkaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird für 30 Minuten
gerüht
und wird dann mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 16,9 g der rohen gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
Cyclisierung
-
Ausgehend von 16,5 g des rohen Aldehyds
werden 5,2 g (34% für
die Reduktion und Cyclisierung) der Titelverbindung im wesentlichen
wie in Präparation
II beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XVI
-
5-Nitro-7-brombenzofuran
-
Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carboxylat
-
Ein Gemisch aus 11,0 g (44,7 mmol)
2-Hydroxy-3-Brom-5-nitrobenzaldehyl, 5,56 g (40,24 mmol) Kahumcarbonat
und 8,0 ml (46,95 mmol) Diethylbrommalonat in 55 ml 2-Butanon wird
für 5 Stunden
am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 450 ml
Diethylether und 250 ml Wasser aufgeteilt und die wässrige Phase
wird auf emen pH von etwa 1 durch die Zugabe von verdünnter Schwefelsäure eingestellt.
Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zwei
Portionen von 150 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit 50 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der restliche Feststoff wird in 200 ml Ethanol gelöst, wozu
4,8 g (85,5 mmol) Kaliumhydroxid gegeben werden. Die entstehende
Suspension wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erwärmt. Die
Suspension wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach etwa 18 Stunden wird
das Gemisch filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung
von 14,1 g (98%) der gewünschten Verbindung
als oranger Feststoff getrocknet.
1C
NMR (DMSO-d6): δ 160,3, 159,8, 154,0, 143,9,
129,7, 122,2, 117,7, 108,0, 103,8.
-
5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure
-
Ein Gemisch aus 11,5 g (35,5 mmol)
Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carboxylat und 36 g Dowex 50WX8-200
Harz in 1,6 1 Methanol wird für
1 Stunde bei Raumtemperatur gerüht.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem
Druck konzentrier. Der Rückstand
wird mit etwa 80 ml Methanol verdünnt und auf einem Dampfbad
unter Rühren
erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der zurückbleibende
Feststoff wird unter Vakumm unter Bildung von 6,7 g (66%) der gewünschten
Verbindung als goldener Feststoff getrocknet. Smp. 257°C (Zers.)
MS
(FD): m/e = 285,287 (M+)
EA: Berechnet für C9H4NO5Br. Theorie:
C 37,79, H 1,41, N 4,90. Gefunden: C 37,81, H 1,55, N 4,77.
-
Decarboxylierung
-
Ein ultrabeschalltes Gemisch aus
0,42 g (1,47 mmol) an 5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure und
0,085 g Kupferpulver in 10 ml frisch destilliertem Chinolin wird
bei 185°C
unter Stickstoff für
7 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
gekühlt
und filtriert. Der gewonnene Feststoff wird mit zwei Portionen an
20 ml Dichlormethan gewaschen und diese Waschlösungen werden mit dem Filtrat
vereinigt. Das Filtrat wird dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und
nacheinander mit zwei Portionen an 100 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure und
50 ml 4 : 1 gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid : 5N Natriumhydroxid gewaschen. Die verbleibenden
organischen Bestandteile werden über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan, das 10%
Ethylacetat enthält,
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende
Feststoff wird aus Hexan unter Bildung von 0,15 g (42%) der Titelverbindung
als feine, hellorange Nadeln kristallisiert. Smp. 90–92°C
MS
(FD): m/e = 241, 243 (M+)
EA: Berechnet für C8H4NO3Br: Theorie:
C 39,70, H 1,67, N 5,79. Gefunden: C 40,05, H 2,03, N 5,67.
-
Präparation
XVII
-
3-Trifluormethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
-
Eine Lösung aus 2,10 g (16,7 mmol)
an 1-Trifluormethylprop-1-en-3-ol, 3,19 g (16,7 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol
und 4,81 g (18,4 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml Dichlormethan
wird auf 0°C
gekühlt und
dann werden 2,9 ml (18,4 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird für
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und dann wird das Reaktionsgemisch direkt einer Blitzchromatographie auf
Silicagel unter Elution mit 20 : 1 Hexan : Ethylacetat unterzogen.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 6 g des rohen 1-(1-Trifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-brom-4-fluorBenzyls
konzentriert.
-
Es werden 1,0 g (3,34 mmol) an 1-(1-Ti-ifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-brom-4-fluorBenzyl
bei 250°C
für 3 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch, das vorzugsweise 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol
enthält,
wird mit Dichlormethan verdünnt
und die Lösung
wird auf –78°C gekühlt. Diese
Lösung
wird dann mit einem Überschuss
an Ozon behandelt und bei –78°C gerührt, bis
das 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol
verbraucht ist, wie durch Dünnschichtchromatographie
gemessen wird. An diesem Punkt wird das Ozon mit Sauerstoff aus
der Reaktion geblasen und dann werden 0,99 g (3,34 mmol) Triphenylphosphin
zugegeben. Das Gemisch wird bei –20°C für etwa 64 Stunden gelagert.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird einer Blitzchromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei
mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, eluiert wird. Die die gewünschte Verbindung
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung des 2-Hydroxy-3-trifluormethyl-5-fluor-7-brom-2,3-dihydrobenzofurans
konzentriert. Eine Lösung
dieses Dihydro benzofurans in 10 ml Toluol wird mit 4 Tropfen Schwefelsäure behandelt
und am Rückfluss
für 10
Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit gesättigtem
wässrigem Natriumbicarbonat
gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird einer Blitzsilicagelchromatographie unter Elution mit Hexan
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
-
Präparation XVIII
-
5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran
-
Ausgehend von Methyl-3-brom-4-allyloxcybenzoat
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XVII beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XIX
-
3-Ethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
-
Ausgehend von Pent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XVII beschrieben, hergestellt, außer dass Amberlyst 15® Harz
in am Rückfluss
kochendem Toluol anstelle von Schwefelsäure verwendet wird und das
Wasser durch eine azeotrope Destillation mit einer Dean-Stark-Falle
entfernt wird.
-
Präparation XX
-
3-Isopropyl-5-fluor-7-brombenzofuran
-
Ausgelend von 4-Methylpent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XIX beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XXI
-
3,4-Dimethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
-
Ausgelend von But-2-en-1-yl-2-brom-4-fluor-5-methylphenylether
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XVII beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XXII
-
4-Chlor-5-fluor-7 brombenzofuran
-
Bromierung
-
Ein Gemisch aus 5 g (34,1 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenol
und 1,76 ml (34,1 mmol) Brom in 20 ml Schwefelkohlenstoff wird bei
Raumtemperatur für
18 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst,
mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
eines Gemisches aus 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol und 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol
konzentrier.
-
Etherbildung
-
Dieses Gemisch der Bromierungsisomere
wird mit 12 g Allylbromid und 13,6 g Kaliumcarbonat in 90 ml Dimethylformamid
vereinigt. Nach dem Rühren
bei Raumtemperatur für
2,5 Stunden wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g eines Gemisches
aus Allyletherisomeren konzentriert.
-
Umlagerung/Ozonolyse/Dehydratation
-
Das Gemisch der Allylether kann wie
in Präparation
XVII beschrieben unter Bildung von 0,49 g der Titelverbindung als
weißer
kristalliner Feststoff reagieren.
Smp. = 84–85°C.
1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
-
Präparation XXIII
-
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
und 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
-
Es wird 4-Trifluormethylphenol im
wesentichen wie in Präparation
XXII beschrieben, unter Bildung eines 58 : 12 : 30 Gemisches aus
2-Brom-5-trifluormethylphenol : 2-Brom-3-trifluormethylphenol : 4-Brom-3-trifluormethylphenol
bromiert. Das 4-Brom-3-trifluormethylphenol wird aus den anderen
zwei Isomeren durch Silicagelchromatographie abgetrennt. Das verbleibende
Gemisch der Isomere wird dann unter Bildung eines Gemisches aus
2-Brom-5-trifluorphenylallylether und 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether
alkyliert, das dann durch Chromatographie abgetrennt wird.
-
Der 2-Brom-5-trifluormethylphenylallylether
wird zu 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in
Präparation
XXII beschrieben, umgewandelt.
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,55
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
-
Dez 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether
wird in 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in
Präparation
XXII beschrieben, umgewandelt.
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9
Hz, 1H).
-
Präparation XXIV
-
5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
-
Ausgehend von 5-Trifluormethylphenol
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII
beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XXV
-
4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran
-
Ausgehend von 3,4,5-Trifluorphenol
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XXII beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XXVI
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4,6-Dimethyl-5-chlor-7-brombenzofuran
-
Ausgehend von 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XXII beschrieben, hergestellt.
-
Präparation XXVII
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Alternative Synthese von
4,5-Difluor-7-brombenzofuran
-
2-Brom-4,5-difluorphenylallylether
-
Ein Gemisch aus 79,4 g (0,38 mol)
an 2-Brom-4,5-difluorphenol und 79 g (0,57 mol) Kaliumcarbonat in
200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten
gerüht.
An diesem Punkt werden 33 ml (0,38 mmol) Allylbromid zugegeben und
das entstehende Gemisch wird für
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
dann mit Diethylether verdünnt
und mit Wasser gefolgt von gesättigtem wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile
werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringerter Druck unter Bildung
von 90 g (96%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol
-
Es werden 15 g (60,5 mmol) an 2-Brom-4,5-difluorphenylallylether
bei 200°C
für 2 Stunden
unter einer Stickstoffatmosphäre
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
durch ein Celitekissen filtriert. Das Celitekissen wird mit 500
ml Hexan gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wird einer Blitzchromatographie auf Sihcagel unter Elution mit Hexan
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g (65%) der gewünschten
Verbindung, konzentriert.
-
(2-Hydroxy-3-brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd
-
Eine Lösung aus 7,8 g (31,45 mmol)
an 2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol in 100 ml Dichlormethan und 20
ml Methanol wird auf –78°C gekühlt und
dann mit Ozon gesättigt.
Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff für 10 Minuten
gereingt und dann mit 5 ml Dimethylsulfid behandelt. Das Reaktionsgemisch
kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 Stunden wird
das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter Bildung der
Titelverbindung konzentriert.
-
Cyclisierung
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Ein Gemisch aus 7,5 g Amberlyst 15® Harz
in 150 ml ChlorBenzyl wird bei 160°C erhitzt und das Lösemittel
wird destilliert, um das Wasser zu entfernen. Das Reaktionsgemisch
wird auf 120°C
gekühlt
und dann wird eine Lösung
aus 31,45 mmol (2-Hydroxy-3-brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd in
ChlorBenzyl tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird wieder auf
160°C gesteigert
und das Lösemittel
wird destilliert. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert
und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan unterzogen.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 3,9 g (53%) der Titelverbindung
als weißer
Feststoff konzentriert.
Smp. 46,5–48°C.
-
Präparation XXVIII
-
5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran
-
Eine Lösung aus 0,63 g (2,46 mmol)
5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran in 10 ml Toluol wird auf – 78°C gekühlt. Wenn
das Material ausfällt
werden 5 ml Dichlormethan zugegeben, um die Lösung zu bilden. Zu dieser Lösung werden
dann langsam 1,5 ml (8,6 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid gegeben
und das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur
erwähnen.
Nach 10 Minuten wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol
gefolgt von 1,5 g Natriumfluorid und 50 ml Wasser und Rochelle's Salzlösung gestoppt.
Das Gemisch wird mit zusätzlichem
Dichlormethan verdünnt
und für
etwa 1 Stunde kräftig
gerührt.
Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacet
gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter
verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan und
Dichlormethan unter Bildung von 0,46 g (82%) der Titelverbindung
als weißer
kristalliner Feststoff kristalisiert.
-
Präparation XXIX
-
5-Methoxymethyl-7-brombenzofuran
-
Eine Lösung aus 0,372 g (0,40 mmol)
an 5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran in Tetrahydrofuran wird zu einem
Gemisch aus 1,80 mmol Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 2
ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde
werden 204 μl
Iodmethan zugegeben und das Rühren
wird für
2,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe
von Wasser gestoppt und das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat
gut extrahiert. Die orgnische Phase wird unter verringertem Druck
unter Bildung einer beinahe vollständigen Ausbeute der Titelverbindung
konzentriert.
-
Präparation XXX
-
5-Carboxy-7-brombenzofuran
-
Eine Lösung aus 0,52 g (2,03 mmol)
an 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran und 0,41 g (10,13 mmol) Natriumhydroxid
in 4 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht
ist. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Wasser gelöst.
Diese Lösung
wird dann durch die Zugabe von 1N Natriumhydroxid basisch gemacht
und mit Ethylacetat gut extrahiert. Die verbleibende wässrige Phase
wird durch die Behandlung mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert (pH
etwa 2) und der entstehende Feststoff wird durch Filtration entfernt.
Die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert und die organischen Bestandteile
werden vereinigt und unter verringerrtem Druck unter Bildung von
0,40 g (82%) an 5-Carboxy-7-brombenzofuran als nicht ganz weißer Feststoff
konzentriert.
MS (FD): m/e = 240 (M – 1)
-
Präparation XXXI
-
4-Brom-5-fluor- und 5-Fluor-6-brombenzofuran
-
O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol
-
Eine Lösung aus 1,09 g (5 mmol) an
3-Brom-4-fluoracetophenon und 3,45 g (20 mmol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) in 15 ml Dichlormethan
wird am Rückfluss
für 18
Stunden erhitzt. Es werden zusätzliche 3,45
g m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben und der Rückfluss
wird für
etwa 12 Stunden fortgesetzt. An diesem Punkt werden zusätzliche
1,4 g m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben und der Rückfluss
wird für
18 Stun den fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
abgekühlt
und dann mit 50 ml Diethylether verdünnt. Das entstehende Gemisch
wird auf 0°C
gekühlt
und dann mit 15 ml an 20% wässrigem
Natriumthiosulfat behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird
für etwa
1 Stunde gerührt
und dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander
mit 3 × 20
ml an 20% wässrigem
Natriumthiosulfat gefolgt von 3 × 20 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen.
Die orgnische Phase wird dann über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 10 : 1 Hexan
: Diethylether unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von
68% der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
3-Brom-4-fluorphenol
-
Eine Lösung aus 0,80 g (3,43 mmol)
an O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol in 10 ml an 6% Diisopropylethylamin
in Methanol wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerüht. Das
Reaktionsgemisch wird bei 0°C
unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung konzentriert.
-
3-Brom-4-fluorphenylallylether
-
Eine Gemisch aus 0,65 g (3,43 mmol)
an 3-Brom-4-fluorphenol, 0,60 ml (6,86 mmol) Allylbromid und 0,71
g (5,15 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml Aceton wird am Rückfluss
für 13
Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 61% der gewünschten Verbindung konzentriert.
-
Claisen Umlagenmg
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Es wird 3-Brom-4-fluorphenylallylether
in ein verschlossenes Gefäß gegeben
und mittels Hindurchblasen von Stickstoff durch die Flüssigkeit
vom Sauerstoff befreit. Das Gefäß wird verschlossen
und dann bei 230°C
für 3 Stunden
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter Elution mit 8 : 1 Hexan
: Diethylether einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das schneller
eluierende Produktisomer ist 2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol.
Das langsamer eluierende Isomer ist 2-Allyl-3-brom-4-fluorphenol.
Die Isomere werden jeweils in einein Verhältnis von 3 : 2 isoliert.
-
4-Brom-5-fluorbenzofuran
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Ausgehend von 3 g (13 mmol) an 2-Allyl-3-brom-4-fluorphenol
wird die Titelverbindung mit 98% Ausbeute im wesentlichen durch
das in Präparation
XxyII beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass
der Cyclisierungs-/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol
ausgeführt
wird.
-
5-Fluor-6-brombenzofuran
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Ausgehend von 3,5 g (15 mmol) an
2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol wird die Titelverbindung mit 90% Ausbeute
im wesentlichen durch das in Präparation
XXXI beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass
der Cyclisierungs/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol
ausgeführt
wird.
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Präparation XXXII
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Alternative Synthese von
4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran
-
Ein Gemisch aus 90,4 g (0,40 mol)
an 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol (enthält 10% 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol) und
64 g (0,45 mol) Hexamethylentetramin wird in einem Eisbad gekühlt. Zu
diesem gekühlten
Gemisch werden 306 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach dem Rühren bei
etwa 0°C
für 15
Minuten wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss für etwa 1,5 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und
mit 439 ml Wasser, gefolgt von 220 ml an 50% Schwefelsäure behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird ohne Kühlen
für zwei
Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und
der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff
wird mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral ist (pH etwa 7).
Der Feststoff wird unter verringertem Druck getrocknet und dann
einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten
von Hexan unterzogen, der 0–2% Ethylacetat
enthält.
Die die gewünschte
Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 57 g (62%) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd
konzentriert.
-
Eine Suspension aus 49,2 g (0,19
mol) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd und 127 g (0,29
mol) (Brommethyl)triphenylphosphoniumbromid in 230 ml Tetrahydrofuran
wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Hierzu werden tropfenweise
330 ml (0,33 mol) Kaliumtertbutoxid (1 M in Tetrahydrofuran) über 3 Stunden
gegeben. Dann werden zusätzliche
90 ml (0,09 mol) Kalimtert-butoxid (1 M in Tetrahydrofuran) zugegeben
um mit dem verbleibenden Ausgangsmaterial zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wird
mit 700 ml Hexan verdünnt
und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration entfernt.
Der gewormene Feststoff wird in 300 ml Hexan aufgeschlämmt und
4 mal filtriert. Die vereinigten Filtrate werden mit 2 × 500 ml
Wasser gefolgt von 500 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile
werden über
Natriumsulfat getrocknet und unter verrigertem Druck unter Bildung
eines zurückbleibenden
Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird aufgeschlämmt und
mit 4 × 300
ml Diethylether unter Entfernung des Triphenylphosphinoxids filtriert.
Die Filtrate werden konzentriert und der Rückstand wird unter Elution
mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 40 g (83%) der Titelverbindung als weißer Feststoff
konzentriert.
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Präparation XXXIII
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1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin
-
Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat
-
Ein Gemisch aus 20 g (103,3 mmol)
Methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylathydrochlorid und 75 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat in 150 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur
kräftig
gerührt.
Eine Lösung
aus 24,8 g (113,6 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan
wird dann tropfenweise über drei
Stunden zugegeben. Nach dem Rühren
bei Raumtemperatur für
16 Stunden werden zusätzliche
3,0 g Ditert-butyldicarbonat zugegeben und das Rühren wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit 2 × 250 ml
Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereingt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,2 g
(99%) der gewünschten
Verbindung als gelbes Öl
konzentriert.
-
Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat
-
Eine Lösung aus 26 g (101 mmol) Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat
und 11,9 g (106 mmol) Kalium-tert-butoxid in 300 ml tert-Butanol
wird unter Stickstoff auf 70°C
erhitzt. Zu dieser Lösung werden
dann 23,6 g (152 mmol) Iodethan über
20 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss
für etwa
16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur
gekühlt
und mit Diethylether verdünnt.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 28,7 g
(99%) der gewünschten
Verbindung als gelbes Öl
konzentriert.
-
3-Ethyl-4-oxopiperidinhydrochlorid
-
Ein Gemisch aus 28,2 g (98,8 mmol)
Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat und
6N Chlorwasserstoffsäure
wird am Rückfluss
für etwa
16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem
Druck konzentriert und der Rückstand
wird in Ethanol gelöst.
Diese Lösung
wird unter verringertem Druck entfernt um das Wasser azeotrop zu
entfernen. Dieses Verfahren wird unter Bildung von 7,0 g (55%) der
gewünschten
Verbindung zweimal wiederholt.
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Benzylierung
-
Ein Gemisch aus 7,0 g (54,8 mmol)
3-Ethyl-4-oxopiperidin und 22,? g (164,4 mmol) Kaliumcarbonat in 100
ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem
Rühren
auf 0°C
gekühlt.
Eine Lösung
aus 9,2 g (53,7 mmol) Benzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wird
tropfenweise über
20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich dann stufenweise
auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach etwa 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und
mit 2 × 250
ml Dichlormthan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 5–15% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 9,4 g (79 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
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Präparation XXXIV
-
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
-
Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat
-
Eine Lösung aus 55 ml (0,50 mol) Benzylamin
in 250 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus 54 ml (0,60 mol) Methylacrylat
in 50 ml Methanol wird tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das
Reaktionsgemisch kann sich dann stufenweise auf Raumtemperatur erwähnen. Nach
etwa 96 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck
konzentriert und der Rückstand
wird unter Bildung von 74,6 g (77%) der gewünschten Verbindung in zwei
Fraktionen im Vakuum destilliert.
-
Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat
-
Es werden 144 mol (1,25 mol) Dimethylmalonat
auf 165–175°C erhitzt.
Zu diesem erhitzten Substrat werden 48,6 g (0,25 mol) Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat
tropfenweise gegeben. Methanol wird abdestilliert während die
Reaktion fortschreitet. Nachdem 8,0 ml Methanol gewormen wurden,
wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 180–185°C erhöht. Nach
1 Stunde bei dieser Temperatur werden weitere 1,5 ml Methanol gewormen.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und
der Überschuss
an Dimethylmalonat wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 55,7 g (76%) des gewünschten
Produkts konzentriert.
-
Methyl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat
-
Ein Gemisch aus 130 g (0,94 mol)
Kaliumcarbonat und 5 g (18,9 mmol) 18-Kronen-6 in 500 ml Toluol wird
am Rückfluss
erhitzt. Eine Lösung
aus 55 g (188 mmol) Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat in
150 ml Toluol wird tropfenweise über
30 Minuten zugegeben. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur gekühlt
und dann mit 1 l Wasser verdünnt.
Die Toluolphase wird mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und die Phasen werden getrennt.
Die orgnische Phase wird mit 2 × 250
ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden in einem
Eisbad gekühlt
während
6N chlorwasserstoffsäure
zugegeben wird, bis der pH < 1
ist. Die wässrige
Phase wird dann mit 3 × 300
ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte
werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 23,4 g (48%) der gewünschten
Verbindung konzentriert. Der Toluol/Ethylacetatextrakt wird mit
gesättigtem
wässrigern
Natriumchlorid gewaschen und dann unter verringertem Druck unter
Bildung von 26,1 g (47%) an nicht reagiertem Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat
konzentriert.
-
1-Benzyl-2,4-dioxopiperidin
-
Ein Gemisch aus 23,4 g (89,7 mmol)
Metlryl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat in 200 ml an 10 %
wässriger
Oxalsäure
wird am Rückfluss
für 15
Stunden gerüht.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösung wird
mit 3 × 200
ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,99 g
(27%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin
-
Ein Gemisch aus 1,44 g (7,1 mmol)
1-Benzyl-2,4-dioxo-piperidin, 4,0 g (28,9 mmol) Kaliumcarbonat und
1,5 ml (24,1 mmol) Iodmethan in 14 ml Dimethylsulfoxid wird für 24 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird, mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die
Phasen werden getrennt und die organischen Phasen werden nacheinander
mit Wasser und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 35% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,61 g (37%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin
-
Eine Lösung aus 0,30 g (1,3 mmol)
1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wird
bei Raumtemperatur gerührt,
wobei 2 ml (2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (2 M in Tetrahydrofuran)
tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann am
Rückfluss
für 3 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur
erwähnen.
Nach dein Rühren
bei Raumtemperatur für etwa
16 Stunden wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und
nacheinander mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml an 5N Natriumhydroxid und
0,5 ml Wasser unter kräftigern
Rühren
behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit Dichlormethan
verdünnt
und wasserfreies Natriumsulfat wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird
filtriert und der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird mit Dichlormethan, das 0–10%
Methanol enthält, worin
0,1% Ammoniumhydroxid enthalten sind, einer Silicagelchromatographie
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,25 g (88%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
Oxidation
-
Eine Lösung aus 0,40 ml (5,6 mmol)
Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden
0,35 ml (2,48 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise gegeben
und die entstehende Lösung
wird für
30 Minuten gerührt.
Eine Lösung
aus 0,25 g (1,14 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin in 2 ml Dichlormethan
wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde
gerührt.
Zu dieser Lösung
werden dann 1,0 ml (7,2 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wird
auf 0°C
erwähnt.
Nach dein Rühren
für 2 Stunden
wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–20% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,20 g (79%) der Titelverbindung konzentriert.
-
Präparation XXXV
-
Alternative Synthese von
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
-
Benzylamin (214 g, 2 mol) wird mit
Formaldehyd (37% in Wasser, 375 g, 4,5 mol) in Ethanol (1 l) unter gelegentlichem
Kühlen
vereinigt. Dieses biphasische Gemisch wird über einen Zeitraum von 90 Minuten
zu einer Lösung
aus 2-Methyl-3-butanon (182 g, 2,11 mol) in wasserfreiem Ethanol
(1 l) und Chlorwasserstoff säure
(209 g einer 37% Lösung,
2,1 mol) am Rückfluss
gegeben. Die bräunliche
Lösung
wird am Rückfluss
für weitere
18 Stunden erhitzt. Dann werden Triethylamin (310 ml, 223,8 g, 2,21
mol) und Formaldehyd (50 g, 36 %, 0,6 mol) nacheinander zugegeben
und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf 5°C
gekühlt
und mit Kaliumhydroxid (117,6 g, 2,1 mol, gelöst in 200 ml Wasser) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Heptan (2 × 500 ml) und Methyl-tert-butylether
(2 × 500
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung
der Titelverbindung konzentriert (339,36 g nachdem 18 Volumenprozent der oben
vereinigten organischen Extrakte vor der Konzentration entfernt
wurden). Dieses Material wird durch Chromatographie auf Silicagel
(Methylenchlorid/Ethanol, 100 : 1) unter Bildung der Titelverbindung
gereinigt.
1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (s,
6H), 2,41 (s, 2H, 2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2–7,4 (m,
5H).
-
Präparation XXXVI
-
Alternative Synthese von
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
-
In einen 1 Liter fassenden Dreihalskolben
der mit einem mechanischen Rührer,
einem Zugabetrichter und einem Calciumchloridtrockenröhrchen ausgestattet
ist, werden 37 Gewichtsprozent an formaldehyd (168,5 ml, 2,25 mol)
gelöst
in 500 ml absolutem Ethanol gegeben. Die entstehende Lösung wird
in einem Eiswasserbad auf 10°C
gekühlt
und Benzylamin (109 ml, 1 mol) wird tropfenweise über einen
Zeitraum von einer Stunde zugegeben. In einen getrennten 3 Liter
fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem
Zugabetrichter und zwei Kühlern
ausgestattet ist, wird 3-Methyl-2-butanon (113 ml, 1,06 mol) gelöst in 500
ml absolutem Ethanol und konzentrierter Chlorwasserstoff (92 ml,
1,11 mol) gegeben. Die entstehende Lösung wird auf Rückfluss
gebracht und die Formaldehyd/Benzylaminlösung wird tropfenweise über einen Zeitraum
von 2 Stunden zugegeben. Diese Lösung
wird über
Nacht am Rückfluss
erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur gekühlt. Diisopropylethylamin (142,2
g, 1,1 mol) und Formaldehyd (22,46 ml, 0,3 mol) werden zugegeben
und die entstehende Lösung
wird am Rückfluss
für sechs
Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die
Lösung
wird mit Kaliumhydroxid (61,6 g, 1,1 mol) in 200 ml Wasser gestoppt und
dann mit 500 ml Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organischen
Phasen werden unter Vakuum unter Bildung von 225 g eines roten Öls konzentriert.
Das rohe Öl
wird in 1 Liter Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird vorsichtig über 1 kg
Silicagel auf einen gesinterten Glasfilter gegossen. Das Silicagel
wird mit 41 Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird
unter Vakuum unter Bildung von 142 g eines gelben Öls konzentriert,
das in einem Gefrierschrank über
Nacht kristallisiert.
Ausbeute: 65,4%.
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Präparation XXXVII
-
cis-1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidin
-
Eine Lösung aus 45 ml (90,4 mmol)
Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Tetrahydrofuran) wird auf –5°C gekühlt. Eine
Lösung
aus 18,5 g (75,4 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin-N,N,-dimethylhydrazon
(hergestellt aus 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin und N,N-Dimethylhydrazin)
in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über 40 Minuten zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird dann auf –78°C gekühlt und
5,16 ml (83 mmol) Iodmethan werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird für
etwa 16 Stunden gerührt und
stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt. Die entstehende homogene
gelbe Lösung
wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und zuerst mit 100 ml Wasser
und dann mit gesättigtem,
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
-
Diese Verbindung (8,5 g) wird in
200 ml an 2,0 M methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und das entstehende
Gemisch wird am Rückfluss
für 16
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck
konzentriert und der Rückstand
wird zwischen 80 ml an 5N Natriumhydroxid und 200 ml Ethylacetat aufgeteilt.
Die wässrige
Phase wird mit 3 × 400
ml Ethylacetat extrahier. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verrigertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–20% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 5,20 g der Titelverbindung konzentriert.
Ionenspray MS:
m/e = 218 (M + 1).
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Präparation XXXVIII
-
1-tert-Butoxycarbonyl-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ein Gemisch aus 10,14 g (46,66 mmol)
an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin, 1,03 g an 10% Palladium
auf Kohle und 11,09 g (50,81 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 210
ml Methanol wird dreimal mit Stickstoff und dreimal mit Wasserstoff
gespült.
Das Gemisch wird unter 50 psi Wasserstoff gesetzt und bei Raumtemperatur
für 16
Stunden geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitebett und Glasmicrofaserpapier
filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird mit einem Gradienten aus Hexan, das 20% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 9,38 g (88,5%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
konzentriert.
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Eine Lösung aus 13,25 ml (26,5 mmol)
Lithiumdisopropylamid (2 M in Tetrahydrofuran/Heptan) wird auf –78°C gekühlt. Eine
Lösung
aus 5,24 g (23,05 mmol) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin in 40
ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über 40 Minuten zugegeben, während die
Reaktionstemperatur unter –71°C gehalten
wird. Nachdem die Zugabe vollständig
ist, wird das Reaktionsgemisch bei – 78°C für 90 Minuten gerührt und
dann wird eine Lösung
aus 8,70 g (24,35 mmol) an N-Phenyltrifluormethansulfonimid
in 40 ml Tetrahydrofuran über
10 Minuten zugegeben. Die Lösung
kann sich auf 0°C
erwärmen
und wird für
90 Minuten gerüht.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird unter Elution mit 5 : 1 Hexan : Ethylacetat einer neutralen
Almniniumoxidchromatographie unterzogen. Das Lösemittel wird unter verringertem
Druck konzentriert und der Rückstand
wird unter Elution mit 4 : 1 Hexan : Ethylacetat einer Silicagelchromatographie
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und
unter verringertem Druck unter Bildung von 1,72 g (75,2%) der Titelverbindung
als klares, farbloses Öl
konzentriert.
-
Alternativ dazu wird Lithiumdiisopropylamid
in situ durch Reaktion einer Lösung
aus 0,86 μl
(6,14 mmol) Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran mit 2,2 ml
(5,5 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) generiert. Nach dem Kühlen dieser
Lösung
auf –78°C wird eine
Lösung
aus 1,076 g (4,73 mmol) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
in 12 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, während die
Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten
wird. Nachdem die Zugabe vollständig
ist wird das Reaktionsgemisch bei –78°C für 1 Stunde gerührt und
dann wird eine Lösung
aus 1,963 g (5,00 mmol) an 2-[N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin
in 8 ml Tetrahydrofuran über
5 Minuten zugegeben. Die Lösung
kann sich auf 0°C
erwärmen
und wird für
90 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird unter Elution mit 5 : 1 Hexan : Ethylacetat einer neutralen
Aluminiumoxidchromatographie unterzogen. Das Lösemittel wird unter verringertem
Druck unter Bildung von 1,566 g (92,1%) der Titelverbindung als
hellgelbes Öl
entfernt.
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Präparation XXXIX
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1-Benzyl-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)methyl-4-oxo-pipendin
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Ein Gemisch aus 20,0 g (70,4 mmol)
an 1-Benzyl-3-methoaycarbonyl-4-oxopiperidinhydrochlorid in 60 ml
Ethylenglycol wird in einem Eisbad gekühlt während 24 g Chlorwasserstoff
zugegeben werden. Die Aufschlämmung
wird für
2 Stunden auf 70°C
erhitzt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH wird mit 5N Natriumhydroxid
auf 8 eingestellt und das entstehende Gemisch wird gut mit Diethylether
extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 21 g an
8-Benzyl-8-azaspiro[4,5]decan-6-carbonsäurernethylester konzeritriert.
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Eine Lösung aus 11,4 g (39,1 mmol)
an 8-Benzyl-8-azaspiro[4,5]decan-6-carbonsäuremethylester in 150 ml Tetrahydrofuran
wird tropfenweise mit einer Lösung
aus 58 ml (58 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran)
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und dann
in einem Eisbad gekühlt.
Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und tropfenweise mit 100
ml an 1N Chlorwasserstoffsäure
behandelt. Der pH der Lösung
wird dann auf etwa 8 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt und das
Gemisch wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 6-Hydroxymethyl-8-benzyl-8-azaspiro[4,5]decan
konzentrier. Eine Lösung
aus 3,0 g (11,4 mmol) an 6-Hydroxymethyl-8-benzyl-8-azaspiro[4,5]decan
in 50 ml Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt und dann mit 2,2 ml (22,8
mmol) Dimethylborbromid tropfenweise behandelt. Nach dein Rühren bei –78°C für 4 Stunden
wird das Reaktionsgemisch mit 45 ml an 1N Natriumhydroxid behandelt
und kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Phasen werden getrennt und
die wässrige
Phase wird mit Dichlormethan gut extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit Dichlormethan, das 0–5% Methanol enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,1 g (44%) an 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-oxopiperidin konzentriert.
ISMS:
m/e = 220 (M + H).
EA: Berechnet: C13H17NO2: C 71,21, H
7,81, N 6,39. Gefunden: C 70,87, H 7,70, N 6,41.
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Ein Gemisch aus 0,85 g (3,87 mmol)
an 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-4-oxopiperidin, 0,026 g (0,39 mmol)
Imidazol und 0,701 g (4,65 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid
in Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und
nacheinander mit 3 × 200
ml entionisiertem Wasser und 100 ml gesättigtem wässirgem Natriumchlorid gewaschen.
Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentrier.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 0–25% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchlormatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von
0,805 g (62%) der Titelverbindung konzentriert.
ISMS: m/e =
334 (M + H).
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Präparation XL
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(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)borsäure
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Ein Gemisch aus 2,0 g (8,58 mmol)
an 4,5 Difluor-7-brombenzofuran und 0,202 g (8,58 mmol) Magnesium
in 10 ml Tertahydrofuran wird am Rückfluss für 50 Minuten erhitzt. Das entstehende
Gemisch wird darin auf –5°C gekühlt und
tropfenweise mit 1,01 ml (8,93 mmol) Trimethylborat über 20 Minuten
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden
gerührt
und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird zwischen 50 ml entionisiertem Wasser und 50 ml Ethylacetat
aufgeteilt. Das Gemisch wird mit 0,3 ml Essigsäure behandelt, um einen neutralen
pH einzustellen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase
wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,1 g
der Titelverbindung konzentriert.
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Alternativ dazu wird ein Gemisch
aus 0,484 g (1,08 mmol) an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,065 g
(2,67 mmol) Magnesium in 5 ml Tetrahydrofuran am Rückfluss
erhitzt. Zwei Tropfen 1,2-Dibrommethan werden zugegeben und das
Gemisch wird am Rückfluss
für 45
Minuten erhitzt. Zu diesem Gemisch werden 260 μl (2,29 mmol) Trimethylborat
gegeben und das Erhitzen wird für
weitere 45 Minuten fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden
2,3 ml an 1N chlorwasserstoffsäure
zugegeben und das Gemisch wird für 45
Minuten gerührt.
Das Gemisch wird darin mit Diethylether gut exrtrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringeretm Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird in 4 ml Hexan aufgeschlämmt,
das Lösemittel
wird durch Dekantieren entfernt und der übrige Feststoff wird unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,402 g (97,8%) der Titelverbindung getrocknet.
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Präuaration XLI
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1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Eine Lösung aus 5 ml (49 mmol) an
4-Methoxypyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf –40°C gekühlt und
dann werden 6,9 ml (55 mmol) Phenylchlorformiat tropfenweise zugegeben.
Nach dem Rühren
für 15
Minuten werden 20 ml (60 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 M in Tetrahydrofuran)
tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur
erwärmen.
Nach dem Rühren
für 30
Minuten wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und mit 340 mmol Kalium-tert-butoxid
behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach
dem Rühren
für 1 Stunde
wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und
mit 200 ml gesättigter
wässriger
Oxalsäure
behandelt. Die Reaktion wird auf 20°C erwärmt und kann für 1 Stunde
rühren.
Das Gemisch wird mit 2 × 200
ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
nacheinander mit 4 × 100
ml an 0,5N Natriumhydroxid, 2 × 100
ml gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat, 3 × 100
ml entionisiertem Wasser und 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen.
Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 40% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 4,9 g (47%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin
konzentriert.
EA: Berechnet: C11H17NO3: C 62,54, H
8,11, N 6,63. Gefunden: C 62,78, H 8,08, N 6,76.
-
Eine Lösung aus 1,65 g (7,81 mmol)
an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin in 20 ml Tetrahydrofuran
wird auf –40°C gekühlt und
dann nur 8,59 ml (8,59 mmol) Lithiumtri(sec-butyl)borhydrid 1 M in Tetrahydrofuran)
behandelt. Nach dem Rühren
für 2 Stunden
wird die Lösung
mit 3,37 g (8,59 mmol) an 2-[N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin
behandelt und die Lösung
kann sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach dem Rühren
für 1 Stunde
wird die Reaktion mit 250 ml Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert.
Das Celitekissen wird mit 250 ml Diethylether gespült und die
vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 0–9% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 2,02 g (75%) der Titelverbindung konzentriert.
ISMS: m/e
= 346 (M + H).
-
Präparation XLII
-
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin
-
Eine Lösung aus 160,0 g (733 mmol)
Di(tert-butyl)dicarbonat in 300 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise
zu einer Lösung
aus 100,0 g (698 mmol) an 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]decan in 800
ml Tetrahydrofuran über
1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach der vollständigen Zugabe
für 30
Minuten gerührt und
dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in 600 ml Diethylether gelöst
und nacheinander mit 2 × 250
ml entionisiertem Wasser, 2 × 250
ml an 5% wässrigem
Natriumbicarbonat und 250 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 173,3
g an 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8 azaspiro[4,5]decan konzentriert.
-
Eine Lösung aus 76,0 g (312 mmol)
an 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan in 760 ml
Diethylether wird auf –78°C gekühlt und
mit frisch destillierten 49,5 ml (328 mmol) an N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin behandelt.
Ein Äquivalent
einer sec-Butyllithiumlösung
wird tropfenweise über
1,5 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter –70°C gehalten
wird. Nach dem Rühren
für 4 Stunden
bei –78°C werden
38,9 ml (625 mmol) Iodmethan über
10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Minuten
gerührt
und kann sich dann stufenweise auf Raumtemperatur erwärmen. Das
Reaktionsgemisch wird mit 300 ml entionisiertem Wasser behandelt
und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml
Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt,
mit 4 × 250
ml entionisiertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution
mit Hexan, das 7–20%
Ethylacetat enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 57,1 g (71%) an 7-Methyl-8-(tert-butoxycarbonyl)-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan
als klares Öl konzentriert.
Dieses Material wird auf 0–5°C gekühlt und
279,2 ml Trifluoressigsäure
werden zugegeben. Nach dem Rühren
für 10
Minuten werden 5,2 ml entionisiertes Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird am Rückfluss
für 2,5
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 60 ml Ethylacetat
gelöst
und 120 ml Diethylether werden über
30 Minuten unter Rühren
zugegeben. Die Suspension wird für
2 Stunden in einem Gefrierschrank gehalten, filtriert und die Feststoffe
werden mit 30 ml kaltem Diethylether unter Bildung von 23,5 g (71,3%)
an 2-Methyl-4-oxopiperidin
als weißer
Feststoff gewaschen.
-
Ein Gemisch aus 12,4 g (55 mmol)
an 2-Methyl-4-oxopiperidin, 6,89 g (82 mmol) Natriumbicarbonat und
13,1 g (60 mmol) Di(tert-butoxy)dicarbonat in 40 ml Wasser und 100
ml Chloroform wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das
Gemisch wird mit 25 ml entionisiertem Wasser verdünnt und
die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 4 × 25 ml
Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertern Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat, das 1% Triethylamin
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 12,0 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl konzentriert.
-
Präparation XLIII
-
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxopiperidin
-
Ausgehend von 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]decan
und Iodethan wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation
XLII beschrieben hergestellt.
ISMS: m/e = 228 (M + 1).
-
Präparation XLIV
-
7-Brom-4-chlorbenzofuran
-
Eine Lösung aus 5,03 g (39,1 mmol)
an 3-Chlorphenol in 20 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt, während 6,25
g (39,1 mmol) Brom tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch
kann sich auf Raumtemperatur erwärmen
und wird für
16 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, die Phasen werden getrennt
und die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird unter Elution
mit 3 : 2 Dichlormethan : Heran einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 2,04 g (25 %) an 2-Brom-5-Chlorphenol
konzentriert.
HRMS: Berechnet für C4H4OClBr: 205,9134. Gefunden: 205,9125.
EA:
Berechnet für
C4H4OClBr: C 34,74,
H 1,94. Gefunden: C 34,74, H 1,76.
-
Ausgehend von 1,86 g (8,97 mmol)
an 2-Brom-5-chlorphenol werden 1,07 g (53%) der Titelverbindung als
weißer
Feststoff im wesentlichen wie in Präparation II beschrieben, hergestellt.
HRMS:
Berechnet für
C6H4OClBr: 229,9134.
Gefunden: 229,9128.
EA: Berechnet für C6H4OClBr: C 41,51, H 1,74. Gefunden: C 41,13,
N 1,67.
-
Präparation XLV
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(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)borsäure
-
Ausgehend von 0,9474 g (3,575 mmol)
an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran werden 0,4349 g (53%) der Titelverbindung
im wesentlichen wie in Präparation
XL beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C9H6BO3F3: 229,0398. Gefunden: 229,0383.
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Präparation XLVI
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4,6-Difluor-7-brombenzofuran
-
Eine Lösung aus 2,6 g (20 mmol) 3,5-Difluorphenol
in 20 ml Schwefelkohenstoff wird auf 0°C gekühlt und dann wird eine Lösung aus
1,02 ml (20 mmol) Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise über 30 Minuten
zugegeben. Nach dem Rühren
für weitere
30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und
für weitere
1,5 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diethylether verdünnt und
nacheinander mit wässrigem
Natriummetabisulfit und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Bildung von 2,5 g (60%) an 2-Brom-3,5-difluorphenol (Sdp.
= 65°C (5
mm Hg)) Vakuum destilliert.
-
Ausgehend von 2-Brom-3,5-difluorphenol
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII
beschrieben, hergestellt.
HRMS: Berechnet für C8H3OBrF2: 231,9335.
Gefunden. 231,9342.
-
Präparation XLVII
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1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-on
-
Eine Lösung aus 4,0 g (20,28 mmol)
1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-on und 4,21 g
(20,48 mmol) Kupfer(I)bromiddimethylsulfidkomplex in 160 ml Tetrahydrofuran
wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser
Lösung
werden 7,43 ml (22,31 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3,0 M in Tetrahydrofuran)
gegeben. Nach dem Rühren
für 1 Stunde
bei –78°C wird ein
zusätzliches Äquivalent
Methylmagnesiumchlorid zugegeben und das Rühren wird für weitere 30 Minuten forigesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Hexamethylphosphoramid
behandelt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus 15,93 g (40,56 mmol)
an 2-[N,N,bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin
in 50 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,5 1 Diethylether verdünnt und
nacheinander mit 2 × 500
ml gesättigter
wässriger
Oxalsäure, 500
ml Wasser, 2 × 500
ml gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und 500 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die übrigen
organischen Bestandteile werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird in Hexan suspendiert und dann filtriert. Das Filtrat wird unter
verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution
mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von
1,92 g der Titelverbindung als Öl konzentriert,
das allmählich
eine kristalline Masse bildet.
-
Präparation XLVIII
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1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-on
-
Eine Lösung aus 1,0 g (9,16 mmol)
an 4-Methoxypyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf –41°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
werden tropfenweise 12,6 ml (18,32 mmol) Kaliumtri(isopropoxy)borhydrid
(1,45 M in Tetrahydrofuran) gegeben. Das entstehende Gemisch wird
für 15
Minuten gerührt
und dann werden 1,58 g (10,07 mmol) Phenylchlorformiat zugegeben
und das entstehende Gemisch wird bei –41°C gerührt. Nach 2 Stunden werden
7,19 g (7,0 mmol) Kalium-tert-butoxid zugegeben. Nach dem Rühren bei –41°C für 30 Minuten kann
sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch wieder auf –41°C gekühlt und dann mit gesättigter
wässriger
Oxalsäure
behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Diethylether gut extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit gesättigter
wässriger
Oxalsäure,
Wasser, gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die übrige
organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Das übrige Öl wird unter
Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 10–40% Ethylacetat enthält; einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,07 g der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
MS
(ES+): m/e = 198,2.
-
Beispiel 1
-
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
-
1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ein Gemisch aus 0,55 g (2,55 mmol)
an 5-Fluor-7-brombenzofuran und 0,12 g (5,14 mmol) Magnesium in
5 ml Diethylether wird auf 40°C
erhitzt. Zu diesem Gemisch werden 0,23 ml (2,67 mmol) 1,2-Dibromethan
tropfenweise gegeben und das Gemisch wird für 45 Minuten gerührt. Das
Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann wird eine Lösung aus
0,50 g (2,35 mmol) an 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-oxopiperidin
in 10 ml Diethylether tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird für
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 100 ml
Ethylacetat und 20 ml an 0,1N Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die Phasen
werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 0,68 g des Rückstands
konzentriert. Dieser Rückstand
wird in 50 ml 1 : 1 Dichlormethan : Methanol gelöst und die entstehende Lösung wird
auf 0°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
werden 0,68 g Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch
kann sich allmählich
auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden
getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution
mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 0,50 g (62%) der
gewünschten Verbindung
konzentriert.
MS: m/e = 350 (M + 1).
-
Dehydratation/Salzbildung
-
Ein Gemisch aus 0,35 g (1 mmol) an
1-tert-Butoaycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und
0,70 g p-Toluolschwefelsäurehydrat
in 15 ml Toluol wird am Rückfluss
für 3 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgensch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird unter Elution zuerst mit Methanol und dann mit 1N Aminoniak
in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX, 10
g) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,17 g (75 g) eines
Gemisches an 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
konzentriert. Dieses Gemisch wird in 5 ml Ethanol gelöst und die
Lösung
wird am Rückfluss
erhitzt. Zu dieser Lösung
werden 0,087 g (0,075 mmol) Fumarsäure gegeben. Nach dem Mischen
für etwa
5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt. Die
entstehende Suspension wird filtriert und der Filterkuchen wird
bei 60°C
unter Vakuum für
etwa 16 Stunden unter Bildung von 0,21 g (83%) der Titelverbindung
getrocknet.
EA: Berechnet für
C14H14NOF-C4H4O4:
C 62,24, H 5,22, N 4,03. Gefunden: C 62,09, H 5,22, N 4,00.
-
Beispiel 2
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2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinfumarat
-
Ein Gemisch aus 0,045 g (0,13 mmol)
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
und 2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
und 0,010 g an 10% Palladium auf Kohle in 5 ml Ethanol wird bei
1 Atmosphäre
bei Raumtemperatur für
5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen
filtriert. Das Kissen wird mit Ethanol gespült und das Filtrat wird unter
verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution
mit Methanol gefolgt von 0,5N Ammoniak in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie
auf einer SCX Säule
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,024 g (79%) an
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert. Dies wird in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung wird
am Rückfluss
erhitzt. Zu dieser Lösung
werden 0,007 g (0,06 mmol) Fumarsäure gegeben. Nach dem Mischen
für etwa
5 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt. Das
Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird bei 60°C
unter Vakuum für
etwa 15 Stunden unter Bildung von 0,013 g der Titelverbindung getrocknet.
MS:
m/e = 234 (M + 1).
Hochauflösende
MS: Berechnet: 234,1294. Gefunden: 234,1295.
-
Beispiel 3
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3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
-
Ein Gemisch aus 6,0 g (27,9 mmol)
an 7-Brom-5-fluorbenzofuran und 0,70 g (28,8 mmol) Magnesium in
75 ml Diethylether wird am Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt. Zu diesem Gemisch wird dann eine Lösung aus 6,3
g (31 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin in 30 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise über
15 Minuten gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss
für etwa
24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur
gekühlt
und in 100 ml Wasser gegossen. Die entstehende Emulsion wird mit
500 ml Dichlormethan verdünnt
und dann durch ein Bett aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wird
mit 2 × 200
ml Dichlormethan gewaschen. Die wässige Phase des Filtrats wird
mit 2 × 200
ml Dichlormethan gewaschen. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertern Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat
enthält,
einer Silica gelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 7,3 g (77%) der
gewünschten
Verbindung konzentriert.
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
Ein Gemisch aus 5,78 g (17 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und
10 g (52,6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 100 ml Toluol wird am Rückfluss
für 24
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
mit 200 ml Ethylacetat gefolgt von 100 ml an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und
100 ml an 1N Ammoniumhydroxid verdünnt. Die Phasen werden getrennt
und die wässrige
Phase wird mit 2 × 100
ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orgamischen Phasen werden
mit 100 ml gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–50% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das gewormene Ausgangsmaterial
(4,38 g) wird wieder Dehydratationsbedingungen in 200 ml Toluol
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen aus beiden Dehydratationsläufen werden
vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,3 g (79%)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 0,45 g (8%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
konzentrert.
MS: m/e = 322 (M + 1).
-
3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Ausgehend von 0,50 g (1,56 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das folgende Isomer beschrieben,
hergestellt.
MS: m/e = 232 (M + 1).
-
3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Eine Lösung aus 0,45 g (1,42 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
in 15 ml 1,2-Dichlorethan wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden
dann 0,40 ml (3,7 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat tropfenweise
gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in Methanol gelöst,
auf eine SCX Säule
gegeben und dann mit Methanol, gefolgt von 0,5N Ammoniak in Methanol
eluiert. Die die gewünschte
freie Base enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Dieser Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlomethan, das 0–6% Methanol
enthält
und dann mit 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan Methanol : Ammoniumhydroxid
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,26 g (81%) an 3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
konzentriert. Eine Lösung
aus 0,21 g (0,92 mmol) dieses freien Amins in Ethanol wird am Rückfluss
erhitzt und dann werden 0,11 g (0,92 mmol) Fumarsäure zugegeben.
Das Gemisch wird am Rückfluss
für etwa
5 Minuten gerührt
und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit 10 ml Diethylether behandelt und die entstehende Aufschlämmung wird
für 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird unter Vakuum bei
60°C für 15 Stunden
unter Bildung von 0,28 g (88%) der Titelverbindung getrocknet.
EA:
Berechnet für
C14H14NOF-C4H4O4:
C 62,24, H 5,22, N 4,03. Gefunden: C 61,90, H 5,19, N 3,90.
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Beispiel 4
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cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Eine Aufschlämmung aus 0,80 g an 10% Palladium
auf Kohle in 100 ml Ethanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Eine
Lösung
aus 4,23 g (13,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 100 ml Ethanol wird zugegeben und das Gemisch wird unter einer
Wasserstoff atmosphäre
für etwa
16 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und der
Filterkuchen wird mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate
werden unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan, das 0–6% Methanol
enthält
und dann mit 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,0 g (33%) an cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
und 1,75 g (40%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-benzofur-7-yl)piperidin
konzentriert.
-
Eine Lösung aus 0,48 g (2,1 mmol)
cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 5 ml Ethylacetat wird
mit 5,0 ml an 1N Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Die
entstehende Aufschlämmung
wird für
1,5 Stunden bei 0°C
gerührt
und dann unter verringertem Druck filtriert. Der Feststoff wird
mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,50 g (89%) der Titelverbindung getrocknet.
EA: Berechnet
für C14H16NOF-HCl. C 62,34,
H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 62,60, H 6,30, N 5,29.
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Beispiel 5
-
3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinfumarat
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
-
Ausgehend von 0,28 g (1,32 mmol)
an 5-Fluor-7-brombenzofuran und 0,19 g (0,088 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxo-piperidin
werden 0,17 g (53%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
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Dehydratation
-
Ausgelend von 0,17 g (0,47 mmol)
an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
und 0,36 g an p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden 0,11 g (70%) an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschieben, hergestellt.
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Schutzgruppenabspaltung
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Ausgehend von 0,10 g (0,30 mmol)
an 1-Benzyl-3,3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrtdin
und 0,20 ml (1,8 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat werden 0,053
g (72%) an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
Salzbildung
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Ausgehend von 0,053 g (0,22 mmol)
an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 0,025 g Ameisensäure werden
0,070 g (91%) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel
3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C15H16NOF: Theorie:
246,1294. Gefunden: 246,1312.
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Beispiel 6
-
3-Mediyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
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1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-piperidin
-
Ausgehend von 5,22 g (24,3 mmol)
an 6-Fluor-7-brombenzofuran und 5,19 g (25,5 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 4,89 g (59%) der gewünschten
Verbindung als Gemisch der cis- und trans-Isomere im wesentlichen wie in Beispiel
3 beschrieben, hergestellt.
-
Dehydratation
-
Ausgehend von 4,89 g (14,4 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin und
11 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden 1,84 g (40%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung
-
Ausgehend von 1,8 g (5,6 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 1,48 ml (14 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat werden 0,343 g
an 3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin im wesentlichen
wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
Salzbildung
-
Ausgehend von etwa 0,12 g 3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschreben,
hergestellt.
EA: Berechnet für C14H14NOF-HCl: C 62,81, H 5,65, N 5,23. Gefunden:
C 62,62, H 5,49, N 5,02.
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Beispiel 7
-
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,78 g (2,43 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben,
hergestellt.
EA: Berechnet für C14H16NOF-HCl: C 62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden:
C 62,02, H 6,23, N 5,17.
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Beispiel 8
-
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-pipiridin
-
Ausgehend von 4,0 g (17,3 mmol) an
5-Chlor-7-brombenzofuran und 3,86 g (19,0 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxo-piperidin
werden 5,6 g (92%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 1-Benzyl-3-methy1-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 2,19 g (6,2 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin und
4,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden 0,79 g (38%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 0,18 g (9%) an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyidin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Ausgehend von 0,38 g (1,13 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer
in Beispiel 3 beschrieben,hergestellt.
MS: m/e = 24 9 (M +
1).
-
3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydronyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,074 g (0,22 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C14H14NOF: 248,0842.
Gefunden: 248,0826.
-
Beispiel 9
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3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-piperidin
-
Ausgehend von 4,0 g (17,6 mmol) an
5-Methoxy-7-brombenzfuran und 3,94 g (19,4 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxo-piperidin
werden 3,33 g (54%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA:
Berechnet für
C22H25NO3: C 75,19, H 7,17, N 3,99. Gefunden: C 74,88,
H 7,03, N 4,17.
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1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 3,13 g (8,9 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin und
6,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C22H23NO2: 334,1807. Gefunden: 334,1799.
-
3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
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Ausgehend von 1,22 g (3,66 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C15H17NO2: 244,1338. Gefunden: 244,1324.
-
Beispiel 10
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cis- und trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,30 g (1,23 mmol)
an 3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden
0,27 g eines Gemisches aus cis- und trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
-
Eine Lösung dieses Gemisches der Isomere
in 50 ml Dichlormethan wird mit 0,26 g (1,21 mmol) Ditert-butyldicarbonat
und 0,29 g (2,20 mmol) Diisopropylethylamin behandelt. Nach dem
Rühren
bei Raumtemperatur für
etwa 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird
unter Elution mit Hexan, das 5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie
unterzogen.
-
Die das erste eluierende Isomer enthaltenden
Fraktionen werden unter verringertem Druck unter Bildung von 0,034
g an trans-1-(tert-Butoxcycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert. Die das später
eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter Bildung von
0,30 g cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxy-benzofur-7-yl)piperidin
unter verringertem Druck konzentriert.
-
cis-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ein Gemisch aus 0,30 g cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin
in 10 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan wird bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der weiße
feste Rückstand
wird unter verringertem Druck bei 60°C für etwa 16 Stunden unter Bildung
von 0,16 g (96%) der Titelverbindung getrocknet.
-
trans-3-Methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgelend von 0,045 g trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)piperidin werden
0,034 g (93%) der Titelverbindung im wesentlichen wie für das cis-Isomer
beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 248,1450.
Gefunden: 248,1443.
-
Beispiel 11
-
3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,5 g (5,7 mmol) an
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1,26 g (6,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 0,85 g (39%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS
(FD): m/e = 390 (M + 1).
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 0,84 g (2,2 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und
1,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden 0,18 g der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS
(FD): m/e = 390 (M + 1).
-
3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Ausgehend von 0,15 g (0,41 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS (FD): m/e = 382
(M + 1).
-
Beispiel 12
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cis-3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 4,36 g (16,5 mmol)
an 5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 3,50 g (16,4 mmol) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-oxopiperidin
werden 3,00 g der gewünschten
Verbindung als wachsartiger Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel
1 beschrieben, hergestellt.
Smp. = 133–136°C.
MS: m/e = 400 (M + 1)
EA:
Berechnet für
C20H24NO4F3: C 60,14, H 6,06,
N 3,51. Gefunden: C 60,11, H 6,11, N 3,51.
-
Dehydratation
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Ausgelend von 0,75 g (1,9 mmol) an
1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
und 1,40 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden 0,47 g eines Gemisches aus 3-Methyl-4-(5-trifluorntethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin im wesentlichen
wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
-
Reduktion
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Ausgehend von 0,47 g (1,67 mmol)
eines Gemisches aus 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
werden 0,15 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel
10 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 281,1262.
Gefunden: 284,1269.
EA: Berechnet für C15H16NOF3-HCl-0,2 H2O: C 55,72, H 5,30, N 4,33. Gefunden: C
55,78, H 5,18, N 4,63.
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Beispiel 13
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3-Methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,1 g (4,15 mmol) an
5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 0,93 g (4,57 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 0,70 g (43%) der gewünschten
Verbindung als gelber Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel
3 beschrieben, hergestellt.
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 0,67 g (1,72 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und
1,3 g p-Toluolschwefelsäuremonohydrat
werden 0,29 g (46%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
MS(FD)
m/e = 390 (M + 1)
-
3-Methyl-4-(5-trifluorniethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,16 g (0,43 mmol)
ein 1-Benzyl-3-methyl-4-(5-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben
hergestellt.
EA: Berechnet für C15H14NOF3-HCl: C 56,70,
H 4,76, N 4,41. Gefunden: C 56,59, H 4,66, N 4,32.
-
Beispiel 14
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3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgelend von 4,0 g (17,17 mmol)
an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 3,8 g (18,88 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 2,6 g (43%) der gewünschten
Verbindung als gelbes Öl
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA:
Berechnet für
C21H21NO2F2: C 70,57, H 5,92,
N 3,92. Gefunden: C 70,41, H 5,62, N 3,92.
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 2,30 g (6,44 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin und
4,90 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wird die gewünschte
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C21H19NOF2: 340,1513. Gefunden: 340,1503.
EA:
Berechnet für
C21H19NOF2: C 74,32, H 5,64, N 4,13. Gefunden: C 74,57,
H 5,85, N 4,05.
-
3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 1,12 g (3,36 mmol)
an i-Benzyl-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,70 g (83,5%) an 3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
Die Titelverbindung wird aus einer
Portion dieses Materials im wesentlichen wie für das entsprechende Isomer
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet für C14H13NOF2-HCl:
C 58,85, H 4,94, N 4,90. Gefunden: C 58,95, H 4,91, N 4,86.
-
Beispiel 15
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cis- und trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,12 g (3,36 mmol)
an 3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird
ein Gemisch aus cis- und trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
als brauner Schaum im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben,
hergestellt.
-
Eine Lösung dieses Gemisches der Isomere
wird mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt und die Isomere werden
im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben, getrennt. Die das
erst eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,15 g an trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert. Die das später
eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,54 g an cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert.
-
cis-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Die Titelverbindung wird durch Behandlung
des cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidins mit
4N Chlorwasserstoffsäur
in Dioxan im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet: 252,1200. Gefunden: 252,1181.
-
trans-3-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Die Titelverbindung wird durch Behandlung
des trans-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)piperidins
mit 4N Chlorwasserstoffsäure
in Dioxan im wesentlichen wie für
das cis-Isomer beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet: 252,1200. Gefunden: 252,1188.
-
Beispiel 16
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cis-3-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 4,36 g (16,46 mmol)
an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 3,30 g (16,40 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 7,5 g an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
als oranges Öl
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Dieses Öl wird unter
Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan, das 0–5% an 2N
Ammoniak im Metha nol enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 1,04 g (16,3%) als gelber Schaum konzentriert.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)pineridin
-
Eine Lösung aus 1,02 g (2,62 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin und
0,98 g (8,00 mmol) an 4-(Dimethylamino)pyridin in 12 ml Dichlormethan
wird in einem Eiswasserbad gekühlt.
Zu diesem Gemisch werden 0,71 ml (7,73 mmol) Methylchloroxoacetat
gegeben und das entstehende Gemisch wird für etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml Dichlormethan verdünnt und
dann in 25 ml Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50
ml gesättigtem
wässrigem Natriumbicarbonat
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von
1,05 g (84 %) der gewünschten
Verbindung als gelb-oranger Schaum konzentriert.
Ionenspray
MS: m/e = 476 (M + 1).
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Eine Lösung aus 1,04 g (2,19 mmol)
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin,
3,77 ml (14 mmol) Tri(n-butyl)zinnhydrid und 0,19 g (1,16 mmol)
2,2'-Azobisisobutyronitril
in 20 ml Toluol wird am Rückfluss
für etwa
18 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX) unter Elution
mit nacheinander 40 ml 1 : 1 Dichlormethan : Methanol, 50 ml Methanol
und dann 50 ml 2 M Ammoniak in Methanol unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung eines gelben Öls unter
verringertem Druck konzentriert. Dieses Öl wird unter Elution zuerst
mit Dichlormethan, das 0,5% an 2 M Ammoniak in Methanol enthält und dann
mit Dichlormethan, das 1% an 2 M Ammoniak in Methanol enthält einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,66 g (81%) der gewünschten
Verbindung als farbloses Öl
in zwei Fraktionen konzentriert.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,41 g (4,39 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin wird
die Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen wie
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
: 284,1262. Gefunden: 284,1272.
EA: Berechnet für C15H17NOF3-HCl:
C 56,35, H 5,36. Gefunden: C 56,07, H 5,34.
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Beispiel 17
-
cis-3-Methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 10,0 g (46,5 mmol)
an 5-Chlor-7-brombenzofuran werden 12,3 g (74%) an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 3,0 g (8,84 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden
3,28 g (84%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 3,28 g (7,4 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden
1,58 g (62%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,11 g (0,32 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,044
g (48%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen
wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt
-
Beispiel 18
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cis-3-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,2 g (4,81 mmol) an
4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran werden 0,47 g (26%) an cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgelend von 0,56 g (1,49 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7
yl)piperidin im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Dieses Material wird mit Tri-n-butylzinnhydrid im wesentlichen wie in
Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung der gewünschten Verbindung, hergestellt.
-
Schutztruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,12 g (0,34 mmol)
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin wird
die Titelverbindung als farbloser Feststoff im wesentlichen wie
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet: 268,0904. Gefunden: 268,0899.
EA: Berechnet für C14H15NOClF-HCl-0,35
H2O: C 54,16, H 5,42. Gefunden: C 53,87,
H 5,42.
-
Beispiel 19
-
cis-3-Ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
cis und trans-1-Benzyl-3-ethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Eine Lösung aus 3,74 g (17,4 mmol)
an 6-Fluor-7-brombenzofuran in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Eine
Lösung
aus 20,5 ml (34,8 mmol) tert-Butyllitlium (1,7 M in Pentan) wird
tropfenweise so zugegeben, das die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter –60°C gehalten
wird. Nachdem die Reaktion voll. ständig ist, wird das Reaktionsgemisch
für 15
Minuten gerührt
und dann wird eine Lösung
aus 3,78 g (17,4 mmol) an 1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin in 50
ml Tetrahydrofuran tropfenweise so zugegeben, das die Temperatur
des Reaktionsgemisches unter –70°C bleibt.
Das Kühlbad
wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird für etwa 18 Stunden gerührt und
allmählich
auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit 2 × 200 ml
Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 25% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 5,6 g (91%) der gewünschten
Verbindung als hellgelbes Öl
konzentriert.
-
cis-1-Benzyl-3-ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgelend von 5,4 g (15,3 mmol) an
1-Benzyl-3-ethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden
5,91 g (88%) an 1-Benzyl-3-ethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
als oranges Öl im
wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in
Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 4,91 g der gewünschten
Verbindung, behandelt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 4,5 g (13,34 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-ethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden 0,43
g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff im wesentlichen
wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS:
m/e = 248 (M + H).
-
Beispiel 20
-
cis-3-Methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
cis und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,53 g (2,00 mmol)
an 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 0,41 g (2,00 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
wird die gewünschte
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Das ein Gemisch aus cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin enthaltende
Reaktionsgemisch der vorherigen Reaktion wird mit 0,20 ml (2,2 mmol)
Methylchloro xalat im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben,
unter Bildung von 0,77 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
als Öl,
erhalten.
Ionenspray MS: m/e = 476 (M + 1).
-
Dieses Material wird mit Tri-(n-butyl)zinnhydrid
im wesenthchen wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von
0,43 g der gewünschten
Verbindung, behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 374 (M + 1)
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,43 g cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
werden 0,052 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel
3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C15H17NOF3.
284,1262. Gefunden: C 284,1266.
EA: Berechnet für C15H16NOF3-HCl-1,5
H2O: C 51,96, H 5,52, N 4,04. Gefunden:
C 51,98, H 5,22, N 4,17.
-
Beispiel 21
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cis-3-Methyl-4-(6-chlor-7-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-chlor-7-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 4,00 g (16,03 mmol)
an 6-Chlor-7-fluor-7-brombenzofuran und 3,26 g (16,03 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 1,50 g der gewünschten
Verbindung als oranges Öl
im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,32 g (3,53 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden
1,55 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 460 (M+)
-
Ausgehend von 1,07 g (2,33 mmol)
1-Benzyl-3-methy1-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
wird dieses Material mit Tri(n-butyl)zinnhydrid in wesentlichen
wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Bildung von 0,39 g der gewünschten
Verbindung, behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 358 (M+).
-
Schutztruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,20 g an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
werden 0,049 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Smp.
= 242–245°C (Zers.)
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C14H16NOClF: 268,0904.
Gefunden: 268,0906.
EA: Berechnet für C14N15NOClF-HCl-0,1 H2O:
C 54,95, H 5,01, N 4,57. Gefunden: C 54,87, H 5,21, N 4,78.
-
Beispiel 22
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cis-3-Methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,0 g (4,74 mmol) an
2-Methyl-7-brom-benzofuran und 1,01 g (4,98 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 1,06 g der gewünschten
Verbindung als oranges Öl
im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,06 g (3,16 mmol)
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-methylbenzofur-7-yl)pipertdin
wird 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Material wird mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel
16 beschrieben, unter Bildung der gewünschten Verbindung, hergestellt.
-
Schutzgrppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 3,16 mmol cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-niethylbenzofur-7-yl)piperidin
werden 0,41 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 230 (M + H).
EA: Berechnet für C15H19NO-HCl: C 67,78, H 7,58, N 5,26. Gefunden:
C 67,35, H 7,61, N 4,96.
-
Beispiel 23
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trans-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 12,7 g (59 mmol) an
6-Fluor-7-Brom-benzofuran und 13,2 g (65 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 18 g der gewünschten
Verbindung als organiges Öl
im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 340 (M + 1)
-
trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-methylbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 17,5 g (51,6 mmol)
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden
19,3 g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 426 (M + 1).
-
Ausgehend von 38 g (89 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin werden
1,4 g der gewünschten
Verbindung durch die Behandlung mit Tri-(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen
wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 1,4 g (4,3 mmol) trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 234 (M + 1).
-
Beispiel 24
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cis-3-Methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methxydroxy-4-(benzofur-4-yl)piperidin
-
Ausgehend von 2,0 g (10,2 mmol) an
4-Brombenzofuran und 2,06 g (10,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 2,24 g (69%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 340 (M + 1).
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidin
-
Ausgehend von 2,1 g (6,53 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-benzofur-4-yl)piperidin werden 2,23
g an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(benzofur-4-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
-
Ausgehend von 2,23 g (5,47 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(benzofur-4-yl)piperidin werden
0,67 g der gewünschten
Verbindung durch die Behandlung mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen
wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,67 g (2,2 mmol) an
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidin werden 0,32 g der
Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C14H18NO: 216,1388.
Gefunden: 216,1389.
-
Beispiel 25
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cis-3-Methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,27 g (5,45 mmol)
an 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,16 g (5,72 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 1,51 g (78%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,24 g (3,48 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Material wird mit Tn(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in Beispiel
16 beschrieben unter Bildung von 0,91 g (77%) der gewünschten
Verbindung hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,60 g (1,76 mmol)
an cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die
Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet für
C14H16NOF2: 252,1200. Gefunden: 252,1210.
-
Beispiel 26
-
cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,13 g (5,26 mmol)
an 4-Brom-5-fluorbenzofuran und 1,18 g (6,2 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 1,21 g (68%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
-
Ausgelend von 0,50 g (1,47 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin wird
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in
Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,43 g (80%) der gewünschten
Verbindung behandelt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,42 g (1,32 mmol)
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-4-yl)piperidin wird die
Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 234 (M + 1).
-
Beispiel 27
-
3,3-Dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgelend von 1,17 g (5,01 mmol)
an 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,14 g (5,26 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
werden 0,97 g (52%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,84 g (2,26 mmol)
an 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin werden
0,84 g (81%) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen
wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses Material (0,57
g, 1,25 mmol) wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie
in Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,35 g (79 %) der gewünschten
Verbindung, hergestellt.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 0,48 g (1,35 mmol)
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-(4,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird die
Titelverbindung im wesentlichen wird in Beispiel 3 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 266 (M + 1).
-
Beispiel 28
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cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,22 g (0,94 mmol)
5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 0,21 g (1,04 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 0,13 g (38%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,75 g (2,08 mmol)
1-Benzyl-3-methyl-4-hydrory-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin wird
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Material wird mit Tri(n-butyl)zinnhydrid im wesentlichen wie in
Beispiel 16 beschrieben unter Bildung von 0,23 g (32%) der gewünschten
Verbindung behandelt.
Ionenspray MS: m/e = 342 (M + 1).
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ausgehend von 1-Benzyl-3-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 252 (M + H).
EA: Berechnet
für C14H15NOF2-HCl:
C 58,44, H 5,60, N 4,87. Gefunden: C 58,51, H 5,35, N 4,83.
-
Beispiel 29
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3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,02 g (4,06 mmol)
4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 0,91 g (4,47 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin
werden 1,5 g (100%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 376 (M + 1).
-
1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 1,3 g (3,46 mmol) an
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin und
6,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wird die gewünschte
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 358 (M + 1).
-
3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 0,48 g (1,35 mmol)
an 1-Benzyl-3-methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,31 g (89%) der gewünschten
Verbindung im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 268 (M + 1).
-
Reduktion
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Ausgehend von 0,30 g (1,10 mmol)
an 3-Methyl-4-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,16 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel
15 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 271 (M +
1).
-
Beispiel 30
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cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
und cis-3-Methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Chlor wird in eine Lösung aus
0,25 g (0,93 mmol) cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
in 75 ml Dichlormethan für
1 Minute geblasen. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und
das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert.
-
Der entstehende Rückstand wird in 50 ml an 0,5N
ethanolischem Kaliumhydroxid gelöst.
Die entstehende Lösung
wird für
2 Stunden bei Raumtemperatur gerüht
und dann durch die Zugabe von 5N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Diese
Lösung
wird durch eine Ionenaustauschsäule
(Varian SCX, 10 g) unter Elution mit Methanol gegeben. Die die gewünschte Verbindung
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert.
-
Dieser Rückstand wird in Dichlormethan
gelöst
und dann mit 0,22 g Di-tert-butyldicarbonat und 0,48 ml Diisopropylethylamin
behandelt. Die entstehende Lösung
wird bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und
der Rückstand
wird in 100 ml Ethylacetat gelöst.
Diese Lösung
wird nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–5% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen.
-
Die cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,107 g konzentriert. (Ionenspray MS: m/e
= 403 (M + 1)). Eine Lösung
aus diesem Material in 3,5 ml an 4N Chlorwasserstoff in Dioxan wird
bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Methanol gelöst.
Diese Lösung
wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX) unterzogen
und die Säule
wird nacheinander mit Methanol gefolgt von 2N Ammoniak in Methanol
eluiert. Die cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Dieser Rückstand
wird in Diethylether gelöst
und mit Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Die Suspension
wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird in Diethylether suspendiert. Diese Suspension wird filtriert
und unter Bildung von 0,066 g an cis-3-Methyl-4-(3,5-dichlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
als weißer
Feststoff konzentriert.
Hochauflösende MS: Berechnet: 302,0514.
Gefunden: 302,0503.
-
Die cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringerer Druck
unter Bildung von 0,075 g konzentriert. Dieses Material wird wie
im vorherigen Kapitel beschrieben unter Bildung von 0,034 g cis-3-Methyl-4-(3-chlor-6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
als weißer
Feststoff behandelt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 268,0904.
Gefunden: 268,0901.
-
Beispiel 31
-
cis-3-Methyl-4-(3-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
cis-3-Methyl-3-(2 3-dichlor-2,3-dihydro-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 1,00 g (2,22 mmol)
cis-3-Methyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid in 125 ml
Schwefelkohlenstoff wird auf 0°C
gekühlt.
Eine Lösung
aus 0,91 g (5,55 mmol) Iodmonochlorid in 10 ml Schwefelkohlenstoff
wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in 100 ml Dichlormethan gelöst
und die entstehende Lösung
wird unter verringertem Druck konzentriert. Diese Verdünnungs/Konzentrationsfolge
wird 3 mal unter Bildung der gewünschten
Verbindung als oranger Schaum wiederholt.
-
Dehydrohalogenierung
-
Das im vorherigen Schritt gewormene
Material wird in 200 ml an 0,5N Natriumhydroxid in Ethanol bei 0°C gelöst. Das
Gemisch kann sich allmählich
auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wird auf etwa pH 1 durch die Zugabe von 1N
Chlorwasserstoffsäure
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck
konzentriert. Der Rückstand
wird unter Elution mit einem Gradienten von 9 : 1 bis 1 : 1 an 1%
wässriger
Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril
einer umkehrphasenchromatographie (Vydac Säule) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Dieser Rückstand
wird unter einer Elution zuerst mit Methanol und dann mit 1N Ammoniak
in Methanol einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX Säule) unterzogen.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 0,29 g (49%) cis-3-Methyl-4-(3-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
als wachsartiger weißer
Feststoff konzentriert. Dieser Feststoff wird in 10 ml Ethylacetat gelöst und die
entstehende Lösung
wird mit 3,3 ml an 1N ethanolischem Chlorwasserstoffbehandelt. Die
Suspension wird mit 150 ml Diethylether verdünnt und etwa 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Der Feststoff wird filtriert und unter Vakuum bei 60°C unter Bildung
von 0,32 g (96%) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet
Hochauflösende MS:
Berechnet: 268,0904. Gefunden: 268,0911.
-
Beispiel 32
-
Auftrennung von cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ein Äquivalent eines razemischen
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidins und ein Äquivalent an
S-(–)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure werden
in Ethanol am Rückfluß gelöst. Das
Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das gebildete Salz wird
aus Ethanol/Ethylacetat unter Bildung des Materials mit 90–95% Enantiomerenüberschuss
(ee) umkrtstallisiert. Eine Portion dieses Materials wird aus Ethylacetat
unter Bildung von Kristallen, die zur Röntgenkristallographie geeignet
sind, kristallisiert. Das Röntgenkristallographieexperiment
wird folgendenmaßen
durchgeführt: Kristalldaten
und Strukturaufklärung
Empirtsche
Formel | C24H30BrFNO5S |
Formelgewicht | 543,46 |
Temperatur | 293(2)
K |
Wellenlänge | 0,64300
A |
Kristallsystem | Monoklinisch |
Raumgruppe | P2(1)/n |
Einheitszelldimensionen | a
= 7,099(2) Å alpha
= 90° b
= 13,405(4) Å beta
= 90° c
= 26,763 (7) Å gamma
= 90° V
= 2546,7 (13) A3 Z = 4 |
Dichte
(berechnet) | 1,417
Mg/m3 |
Absorptionskoeffizient | 1,737
mm–1 |
Kristallgröße | 0,010 × 0,015 × 0,2 mm |
Tetabereich
für Datengewinnung | 1,38
bis 25,33° |
Indexbereiche | –9 ≤ h ≤ 5, –14 ≤ k ≤ 9, –22 ≤ 1 ≤ 32, |
Gewinnungsverfahren | \w
scans |
Gewormene
Reflexionen | 5962
[R(int) = 0,1152] |
-
Die gesammelten Röntgendaten zeigen, dass das
Diastereomer cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidin dieses Salzes in der absoluten
3(R), 4(R) Konfiguration vorliegt.
-
Dieses Salz (0,80 g) wird mit 40
ml an 1N Natriumhydroxid behandelt und gut mit Methyl-tertbutylether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 50 ml
Wasser und 50 ml gesättigtem wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird in 5 ml Ethylacetat gelöst
und diese Lösung
wird mit 2 ml an 1N Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt.
Die entstehende Aufschlämmung
wird nur Diethylether verdünnt, filtriert
und der Feststoff wird bei 60°C
unter Bildung von 0,33 g an (+)-cis-3(R)-Methyl-4(R)-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
getrocknet.
[α]D20 (Methanol, c = 10 mg/ml) = 61,85°
EA:
Berechnet für
C14H16NOF-HCl: C
62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 61,97, H 6,24, N 5,18.
-
Die Mutterlauge aus der Originalsalzkristallisation
wird mit wässrigem
Natriumhydroxid verdünnt
und mit Methyl-tert-butylether gut extrahiert. Der Rückstand
wird mit R-(+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure in 1 : 1 Ethanol/Ethylacetat
behandelt. Das gewormene Salz wird aus 1 : 1 Ethanol : Ethylacetat
unter Bildung eines Materials mit mehr als 98% ee umkristallisiert.
Dieses Salz (0,76 g) wird in das entsprechende Hydrochlorid wie
vorher beschrieben unter Bildung von 0,19 g an (–)-cis-3(S)-Methyl-4(S)-(6-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
umgewandelt.
[α]D20 (Methanol, c = 6,49 mg/ml) = –64,71°
-
Der Enantiomerenüberschuss wird durch chirale
HPLC Chromatographie mittels einer Chiral Pak AD Säule unter
Elution mit 99 : 1 : 0,1 Hexan/Ethanol/Diethylamin bei 1 ml/min
bei Raumtemperatur mit dem Detektor bei 280 nm bestimmt.
-
Beispiel 33
-
(–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 18 g (71 mmol) an
razemischern cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 200 ml
2-Butanon wird mit 14 g (71 mmol) eines Gemisches aus (S)-p-Methyl-
und (S)-p-Brommandelsäuren
behandelt. Das gewormene Salz wird durch Filtration gesammelt. Das
Salz und die Mutterlaugen werden vereinigt und unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in 750 ml an 2-Butanon am Rückfloß gelöst und kann
dann bei Raumtemperatur für
3 Stunden stehen. Das gewormene Salz wird aus 325 ml 2-Butanon unter
Bildung von 8 g an 99% ee Material urkristallisiert. Dieses Salz
wird in das entsprechende Hydrochlorid im wesentlichen wie in Beispiel
31 beschrieben unter Bildung von (–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
umgewandelt.
[α]D20 (Methanol, c = 10,82 mg/ml) = –103,5°.
EA:
Berechnet für
C14H16NOF-HCl: C
62,34, H 6,35, N 5,19. Gefunden: C 62,25, H 6,20, N 5,20.
-
Das entgegengesetzte Diastereomer
wird durch Herstellen der freien Base aus der Mutterlauge der ersten
Kristallisation und Behandlung dieser freien Base mit einem Gemisch
aus (R)-p-Methyl- und (R)-p-Brommandelsäuren, hergestellt.
Die gewormenen Salze werden wie oben beschrieben unter Bildung von
(+)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
behandelt.
-
Beispiel 34
-
3,3-Dimethyl-4-(benzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brombenzofuran und
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,34 g der Titelverbindung
als gelber Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 228 (M + 1).
-
Beispiel 35
-
3,3-Dimethyl-4-(6-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetralrydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 6-Fluor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,15 g der Titelverbindung
als hellbrauner Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 246 (M + 1).
-
Beispiel 36
-
3,3-Dimethyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,29 g der Titelverbindung
im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 262 (M + 1).
-
Beispiel 37
-
3,3-Dimethyl-4-(5-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin werden 0,23 g der Titelverbindung
als nicht ganz weißer
Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 27 beschrieben, hergestellt.
EA:
Berechnet für
C15H18NOCl-HCl:
C 60,01, H 6,38, N 4,62. Gefunden: C 59,85, H 6,43, N 4,65.
-
Beispiel 38
-
3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,20 g (0,82 mmol)
an 3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden
0,063 g der Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben,
hergestellt.
Ionenspray MS: m/e = 248 (M + 1).
-
Beispiel 39
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cis-3-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung als
hellbrauner Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben,
hergestellt.
Hochauflösende
MS: Berechnet: 248,1450. Gefunden: 248,1443.
-
Beispiel 40
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(–)-cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 5,3 g razemischein
cis-3-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin in 117 ml an 0,18
M L-Weinsäuregemisch
in Ethanol wird am Rückfluss
erhitzt. (Das L-Weinsäuregemisch
wird durch Lösen von
15 mmol von jeweils Di-p-anisoyl-L-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure und
Di-p-toluoyl-L-weinsäure
in 250 ml Ethanol hergestellt). Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur
abkühlen
und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff
wird aus 370 ml an 4 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert und der
gewonnene Feststoff wird aus 250 ml an 1 : 1 Ethanol/Wasser unter
Bildung von 2 g des Salzes von etwa 96% ee umkristallisiert. Dieses
Salz wird zwischen 10% Natriumhydroxid und Methyl-tert-butylether
aufgeteilt. Die orga nische Phase wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in das Hydrochloridsalz unter Bildung der Titelverbindung umgewandelt.
[α]D20 (Methanol, c = 10,5 mg/ml) = –58,88°.
EA:
Berechnet für
C14H15NOF2-HCl: C 58,44, H 5,60, N 4,86. Gefunden:
C 58,40, H 5,60, N 4,88.
-
Beispiel 41
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3,3-Dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung
im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
-
Beispiel 42
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trans-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ein Gemisch aus cis- und trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
wird im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt.
Dieses Gemisch wird in Hexan gelöst
und unter Elution mit einem Gradienten aus 100% Hexan/9% Ethylacetat
bis 0% Hexan/100% Ethylacetat einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die trans-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,84 g der gewünschten
Verbindung konzentriert. Die Benzylgruppe wird abgespalten und das
Salz wird im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung
von 0,60 g (86%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff
gebildet.
Hochauflösende
MS: Berechnet: 234,1294. Gefunden: 234,1280.
-
Beispiel 43
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cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7 g (35,5 mmol) an
7-Brombenzofuran und 7,9 g (39 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden
1,92 g (21%) der Titelverbindung als weißes Pulver im wesentlichen
wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt.
EA: Berechnet
für C14H17NO-HCl: C 66,79,
H 7,21, N 5,56. Gefunden: C 66,41, H 7,02, N 5,70.
-
Beispiel 44
-
cis-3-Methyl-4-(3-chlorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,50 g (2,0 mmol) cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
werden 0,62 g (31%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff
im wesentlichen wie in Beispiel 31 beschrieben, hergestellt.
Hochauflösende MS:
Berechnet: 250,0998. Gefunden: 250,1016.
-
Beispiel 45
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Auftrennung von cis-3-Methyl-4-(4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,65 g cis-3-Methyl-4-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)piperidin
werden die einelnen Diastereomere im wesentlichen wie in Beispiel
33 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass nachfolgende Kristallisationen
der entsprechenden 3-Bromcampher-8-sulfonsäuresalze in Isopropanol hergestellt
werden.
-
Beispiel 46
-
3,5-Dimethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung
als gelblicher Feststoff im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben,
hergestellt.
-
Beispiel 47
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cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidinhydrochlorid
-
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
und 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
-
Ausgehend von 1,45 g (6,74 mmol)
eines Gemisches aus 4-Brom-6-fluorbenzofuran und 4-Fluor-6-brombenzofuran und
2,0 g (13,5 mmol) an 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin werden 0,77
g des gewünschten
Gemisches im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 340 (M + 1).
-
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
und cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
-
Ausgehend von 0,77 g (2,3 mmol) eines
Gemisches aus 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
werden 0,42 g des gewünschten
Gemisches im wesentlichen wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt.
Ionenspray
MS: m/e = 324 (M + 1).
-
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
und cis-3-Methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
-
Ausgelend von 0,40 g (1,2 mmol) eines
Gemisches aus cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin werden 0,12
g des gewünschten Gemisches
im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
-
Trennung der Isomere
-
Eine Suspension von 0,12 g (0,51
mmol) eines Gemisches aus cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin und
cis-3-Methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin und 0,077 g (0,56
mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser wird
auf 0°C
gekühlt.
Zu dieser Suspension wird eine Lösung
aus 0,12 g (0,54 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 2 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach
2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser
aufgeteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verringerter Druck unter Bildung von 0,15 g eines Gemisches
aus cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
und cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzofur-6-yl)piperidin
konzentriert. Dieser Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, einer
Silicagelchromatographie unterzogen. Die das zweite eluierende Isomer
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,042 g an cis-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzofur-4-yl)piperidin
konzentriert. Eine Lösung dieses
Rückstands
in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml an 1 M Chlorwasserstoff in
Diethylether behandelt. Das Gemisch wird mit Diethylether verdünnt und
in einem Kühlschrank
gelagert. Nach etwa 72 Stunden wird das Gemisch unter Bildung von
0,006 g der Titelverbindung als weißer Feststoff filtriert.
Ionenspray
MS: 234 (M + 1).
-
Beispiel 48
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2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,60 g (2,28 mmol)
an 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin
werden 0,070 g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen
wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
MS (ES+): m/e =
282 (M + 1).
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,02
(s, 1H), 7,60 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,05
(s, 1H), 6,70 (s, 0,6 H), 6,59 (s, 0,4 H), 4,25–4,10 (m, 0,4 H), 4,05–3,85 (m),
3,46–3,36
(m), 3,10–2,82
(m), 2,82–2,60
(m), 1,58– 1,35
(m, 3H).
-
Beispiel 49
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2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran
und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin werden 0,078
g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel
1 beschrieben, hergestellt.
MS (IS+): m/e = 250 (M + 1).
-
Beispiel 50
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2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 4-chlor-5-fluor-7-brombenzofuran
und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin werden 0,035
g eines Gemisches der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel
1 beschrieben, hergestellt.
MS (ES+): m/e = 266 (M + 1).
-
Beispiel 51
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2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 2,28 g (9,8 mmol)
5,6-Difluor-7-brombenzofuran in 30 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt und
dann werden 9,8 ml (19,6 mmol) tert-Butyllithium (1,7 M in Tetrahydrofuran)
zugegeben. Nach dem Rühren
für 30
Minuten wird eine Lösung
aus 1,9 g (8,9 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxo-piperidin in
20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das
Reaktionsgemisch kann sich über
16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in 200 ml Ethylacetat gelöst
und nacheinander mit 50 ml an 1N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid extrahiert. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert. Dieser Alkohol wird zu einem Gemisch der Titelverbindungen
im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.
MS
(IS): m/e = 250 (M + 1).
-
Beispiel 52
-
2-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Ethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran
und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxo-piperidin wird ein Gemisch
der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben,
hergestellt.
ISMS: m/e = 246.
-
Beispiel 53
-
2-Ethyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 2-Ethyl-4-(4-trifluonriethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxopiperidin wird ein Gemisch
der Titelverbindungen im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben,
hergestellt.
ISMS: m/e = 296.
-
Beispiel 54
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cis- und trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 1,5 g (7,11 mmol) 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
und 1-Benzyl-2-methyl-4-oxopiperidin werden 0,171 g eines Gemisches,
das im wesentlichen cis- und trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
enthält,
im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt. Dieses
Gemisch wird unter Bildung einzelner Isomere einer Silicagelchromatographie
unterzogen. cis-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
wird mit Chlorwasserstoff in Diethylether unter Bildung von 0,052
g (26 %) des entsprechenden Hydrochloridsalzes behandelt.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (br.
d. 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,51 (dddd erscheint als tt,
J = 12,1 Hz, 12,1 Hz, 3,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,47–3,32 (m, 2H), 3,18–3,05 (m,
1H), 2,18–1,95
(m, 3H), 1,89 (ddd erscheint als q, J = 12,2 Hz, 1H).
MS (ES+):
m/e = 284 (M + 1).
-
trans-2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)piperidin
wird ähnlich
mit Chlorwasserstoff in Diethylether unter Bildung von 0,015 g (8%)
des entsprechenden Hydrochloridsalzes behandelt.
1H
NMR (DMSO-d6): δ 9,20 br.s. 1H), 9,00 (br.s.
1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,78–3,64 (m, 2H), 3,35–3,22 (m,
1H), 3,16 (ddd, 7 = 13,1 Hz, 4,1 Hz, 4,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J =
14,2 Hz, 11,4 Hz, 4,7 Hz, 1H), 2,20–2,02 (m, 2H), 1,91 (ddd, J
= 13,9 Hz, 3,3 Hz, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
MS
(ES+): m/e = 284 (M + 1).
-
Beispiel 55
-
3,3-Dimethyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brom-4-chlorbenzofuran
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben,
hergestellt.
HRMS: Berechnet für C15H17NOCl: 262,0999. Gefunden: 262,1015.
EA:
Berechnet für
C15H17NOCl-HCl:
C 60,61, H 5,74, N 4,69. Gefunden: C 60,08, H 5,53, N 4,40.
-
Beispiel 56
-
3,3-Dimethyl-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brom-5-methoxybenzofuran
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschreben,
hergestellt.
HRMS: Berechnet für C16H20NO2: 258,1494.
Gefunden: 258,1505
-
Beispiel 57
-
3,3-Dimethyl-4-(4-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brom-4-fluorbenzofuran
wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben,
hergestellt.
HRMS: Berechnet für C15H17NOF: 246,1294. Gefunden: 246,1290.
-
Beispiel 58
-
3,3-Dimethyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 3,38 g (14,5 mmol)
7-Brom-5,6-difluorbenzofuran und 3,0 g (13,8 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
werden 3,7 g (68%) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxy-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)piperidin im wesentlichen
wie in Beispiel 51 beschrieben, hergestellt.
ISMS: m/e = 372
(M + 1).
-
Dieser tertiäre Alkohol wird zu 0,12 g der
Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben umgewandelt.
HRMS:
Berechnet für
C15H16NOF2: 264,1200. Gefunden: 264,1188.
-
Beispiel 59
-
cis-3-Hydroxymethyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brom-5-fluorbenzofuran
und 1-Benzyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-oxopiperidin wird
die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 16 beschrieben,
hergestellt.
ISMS: m/e = 250 (M + 1).
-
Beispiel 60
-
Alternative Synthese von
3,3-Dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Eine Lösung aus 0,483 g (1,34 mmol)
1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 5 ml vorher deoxygenierten 9 : 1 Toluol : n-Propanol wird unter
Vakuum gesetzt und mit Stickstoff dreimal unter Ausschluß des Sauerstoffs
unter Druck gesetzt. Zu dieser Lösung
werden 0,008 g (0,036 mmol) Palladiumacetat und 0,024 g (0,092 mmol)
Triphenylphosphin gegeben und das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten
gerührt.
Dann werden 0,28 g (1,41 mmol) 4,5-Difluorbenzofur-7-ylborsäure, 0,085
g (2,0 mmol) Lithiumchlorid und 0,74 ml (1,48 mmol) vorher deoxygenieries
wässriges
2,0 M Natriumcarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch
wird vom Sauerstoff befreit, indem man es dreimal einem Vakuum/Stickstoffcyclus
unterzieht, am Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt und bei Raumtemperatur für
16 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Diethylether
aufgeteilt. Die wässrige
Phase wird mit Diethylether gut extrahiert und alle organischen
Phasen werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie
unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,374 g (76,6%) an
1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
als kristalliner weißer
Feststoff konzentriert. Eine Lösung
aus 0,246 g (0,68 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 3 ml an 2 M Chlorwasserstoff in Ethylacetat wird bei Raumtemperatur
für 3 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,202 g der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff
konzentriert.
-
Beispiel 61
-
3,3-Dimethyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
-
Ausgehend von (4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)borsäure wird
die Titelverbindung im wesentlichen wie in Beispiel 60 beschrieben,
hergestellt.
Smp. = 179,6–180,9°C.
EA:
Berechnet für
C16H16NOF3-C4H4O4: C 58,39, H 4,90, N 3,40. Gefunden: C 58,09,
H 4,78, N 3,43.
-
Beispiel 62
-
Alternative Synthese von
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ein Gemisch aus 0,5 g (2,53 mmol)
an 4,5-Difluorbenzofur-7-ylborsäure,
0,872 g (2,53 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
0,806 g (3,8 mmol) Kaliumphosphat und 0,146 g (0,127 mmol) Tetrakis(triphenylphosphino)-palladium
in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Vakuum gesetzt und mit Stickstoff
dreimal unter Druck gesetzt, um den Sauerstoff auszuschließen. Das
Reaktionsgemisch wird am Rückfloß erhitzt
und dann in 250 ml Diethylether gegossen und durch ein Celitekissen
filtriert. Das Filterkissen wird mit 200 ml Diethylether gewaschen
und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird unter Elution mit Hexan, gefolgt von 9% Ethylacetat in Hexan
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem
Druck unter Bildung von 0,65 g (74%) an 1-(tent-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
konzentriert. Eine Lösung
aus 0,62 g (1,77 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 10 ml an 4 M chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur
für 2 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Diethylether unter Bildung von 0,44 g (86%) der Titelverbindung
aufgeschlämmt.
-
Beispiel 63
-
Alternative Synthese von
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 7-Brom-5-fluorbenzofuran
und 1-Benzyl-2-methyl-4-oxopiperidin wird die Titelverbindung im
wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
HRMS:
Berechnet für
C14H15NOF: 232,1134.
Gefunden: 232,1138.
-
Beispiel 64
-
Auflösung des razemischen cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidins
-
Ein Gemisch aus 0,7 g (3,2 mmol)
des razemischen cis-3-Methyl-4-(benzofur-7-yl)piperidins und 1,4 g
(3,1 mmol) der (+)-ortho-, meta- und para-chlorbenzoylweinsäuren wird
in 5 ml 2-Butanon am Rückfloß erhitzt.
Das Gemisch wird auf 20°C
gekühlt
und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff
wird in 140 ml 2-Butanon gelöst
und bei Raumtemperatur für
3 Tage gerührt.
Während
dieser Zeit werden 40 ml dieses Lösemittels verdampft. Der gebildete
Niederschlag wird durch Filtration unter Bildung von 0,050 g des
Salzes (ee = 92%) gesammelt. Dieses Salz wird in 20 ml 2-Butanon
gelöst
und bei Raumtemperatur für 2
Tage gerührt.
Während
dieser Zeit werden 5 ml dieses Lösemittels
verdampft. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration unter
Bildung von 0,020 g des Salzes (ee = 97,7%) gesammelt.
-
Die enantiomeren Reinheiten werden
durch HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD Säule unter Elution mit 99 :
1 : 0,1 Hexan : Ethanol : Diethylamin bestimmt. Flussrate = 1,0
ml/min. Die Retentionszeit der zwei Enantiomeren beträgt 13,2
und 15,8 Minuten.
-
Beispiel 65
-
(–)-cis-3-Methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidinhydrochlorid
-
(–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
-
Eine Lösung aus 1,0 g (3,7 mmol) (–)-cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
in 80 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 25 ml gesättigtem
wässriem
Natriumbicarbonat gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus
1,21 g (5,56 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 20 ml Dichlormethan behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird für
11 Stunden gerührt
und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan
gut extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution
mit Hexan, das 0–25% Ethylacetat
enthält
einer Silicagelcliromatographie unterzogen. Die das Produkt entltaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,15 g (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert.
-
Alkylierung
-
Eine Lösung aus 0,100 g (0,3 mmol)
(–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin in 2
ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Zu
dieser Lösung
werden 0,38 ml (0,6 mmol) n-Butyllithium
(1,6 M in Hexan) tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten
werden 0,02 ml (0,33 mmol) Iodmethan zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird bei –78°C für 3 Stunden
gerührt.
Die Lösung wird
mit zusätzlichen
0,06 ml (0,1 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gefolgt von 0,02
ml (0,33 mmol) Iod methan behandelt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei –78°C werden
zusätzliche
0,06 ml (0,1 mmol) n-Butyllithium
(1,6 M in Hexan) gefolgt von 0,02 ml (0,33 mmol) Iodmethan zu dem
Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur
für 14
Stunden gerührt
und dann zwischen 5 ml entionisiertem Wasser und 40 ml Ethylacetat
aufgeteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 20 ml Portionen
an gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigtem
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von (–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
konzentriert.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Eine Lösung aus 0,104 g (0,3 mmol)
(–)-cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-(2-methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperidin
in 2 ml Dichlormethan wird mit 2,0 ml (8 mmol) Chlorwasserstoff
(4N in Dioxan) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt
und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird auf einer präparativen
Vydac C-18 Säule
einer Chromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten aus
90% entionisiertem Wasser, das 0,1% Chlorwasserstoffsäure enthält: 10%
Acetonitril bis 50% entionisiertes Wasser, das 0,1% Chlorwasserstoffsäure enthält: 50%
Acetonitril über
100 Minuten eluiert wird und dann die schließliche Lösemittelkonzentration für weitere
30 Minuten aufrechterhalten wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der
Rückstand
wird unter Bildung von 0,023 g (27%) der Titelverbindung lyophilisiert.
HRMS:
Berechnet für
C15H19NOF: 248,1450.
Gefunden: 248,1456.
-
Beispiel 66
-
3-(5-Fluorbenzofur-7-yl)pyrrolidinhydrochlorid
-
Ein Gemisch aus 0,675 g (3,14 mmol)
an 7-Brom-5-fluor-benzofuran, 5,0 g (31,40 mmol) 1-Benzyl-3-pyrrolin, 2,19 ml
(12,56 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 0,399 g (9,42 mmol) LiCl,
0,154 g (0,66 mmol) Tri-2-furylphosphin
und 0,070 g (0,314 mmol) Palladiumdiacetat in 10 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter Stickstoff bei 100°C
für 48
Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit 10 ml Diethylether verdünnt und
durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck
konzentriert und der ölige
Rückstand
wird unter Entfernung des Großteils
des Pyrrols und der Pyrriolidinnebenprodukte einer Kugelrohrdestillation
unterzogen. Eine Blitzchromatographie des Rückstands (Et3N/Et2O/Hexan 1 : 39 : 60) ergibt 1-Benzyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)pyriolidin
(173 mg, 19%) als farbloses Öl.
HRMS
berechnet für
C19H19FNO: 296,1450.
Gefunden: 296,1437.
-
1-Benzyl-3-(5-fluorbenzofur-7-yl)pyriolidin
wird mit 1-Chlorethylchlorformiat debenzyliert und in das freie
Amin im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben, umgewandelt.
Das Hydrochloridsalz wird wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
HRMS:
berechnet für
C12H13FNO: 206,0981,
gefunden: 206,0985.
-
Beispiel 67
-
2-Methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
Ein Kolben, der von Sauerstoff befreit
ist und eine Stickstoffatmosphäre
enthält,
wird mit 0,104 g (0,482 mmol) an 5-Fluor-7-brombenzofuran, 0,184
g (0,723 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 0,0043 g (0,0024 mmol) Palladium(II)chlorid,
0,016 g (0,0029 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen,
0,142 g (1,45 mmol) Kaliumacetat und 3 ml Toluol befüllt. Dieses
Gemisch wird bei 90°C
für 5 Stunden
erhitzt und dann in 150 ml Diethylether gegossen und durch ein Bett
aus Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck
unter Bildung eines dunklen Rückstands
konzentriert. Dieses Material wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und die
entstehende Lösung
wird von Sauerstoff befreit und unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben.
Zu dieser Lösung
werden 0,028 g (0,0024 mmol) Tetrakis-(Triphenylphosphin)palladium(0),
0,153 g (0,723 mmol) Kaliumphosphat und 0,15 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 3,5 Stunden gerührt und
dann mit zusätzlichen
0,5 Äquivalenten
an 1-(tert-Butoxycybonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
befüllt. Das
Gemisch wird am Rückfloß für weitere
1,5 Stunden gerührt
und dann in 150 ml Diethylether gegossen. Das Gemisch wird durch
ein Bett aus Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in 2 ml Dichlormethan gelöst
und die Lösung
wird unter Elution mit einem Gradienten von Hexan, das 0–5% Ethylacetat
enthält,
einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung
von 0,10 g (62%) der gewünschten
Verbindung konzentriert.
MS (ES+):
m/e = 331,9 (m + 1)
HRMS berechnet für C19H22FNO3: 332,1662.
Gefunden: 332,1657.
-
Schutzgruppenabspaltung/Salzbildung
-
Ein Gemisch aus 0,09 g (0,272 mmol)
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
in 10 ml an 4N Chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur
für 2 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Diethylether suspendiert. Die Suspension wird filtriert
und der Feststoff wird unter verringertem Druck unter Bildung von
0,051 g (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet. HRMS
Berechnet für
C14H13FNO: 232,1138.
Gefunden: 232,1152.
-
Beispiel 68
-
2-Methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol)
4-Chlor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
werden 0,093 g (56%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 347,9.
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,072 g (98%)
der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C14H13ClNO: 248,0842.
Gefunden 248,0875.
-
Beispiel 69
-
2-Methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol)
an 4-Chlor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormefhylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,117 g (70%) an 1-(tert-Butoxycvbonyl)-2-methyl-4-(4-chlorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 347,9
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,089 g der Titelverbindung
behandelt.
HRMS berechnet für
C14H13ClNO: 248,0842.
Gefunden: 248,0837.
-
Beispiel 70
-
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol)
an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluomethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
werden 0,106 g (63%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 349,9
HRMS berechnet für C19H21F2NO3: 350,1568. Gefunden: 350,1560.
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,054 g der Titelverbindung
behandelt.
NRMS berechnet für
C14H12F2NO:
250,1043. Gefunden: 250,1063.
-
Beispiel 71
-
2-Methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol)
an 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-Trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,089 g an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4,5-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 349,9
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung der Titelverbindung
behandelt.
HRMS berechnet für
C14H12F2NO:
250,1043. Gefunden: 250,1041.
-
Beispiel 72
-
2-Methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,112 g (0,482 mmol)
an 5,6-Difluor-7-brombenzofurart und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormefhylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
werden 0,086 g (51%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(5,6-difluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 349,9
HRMS berechnet für C19H21F2NO3: 350,1568. Gefunden: 350,1570.
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,063 g (93%)
der Titelverbindung behandelt.
HRMS berechnet für C14H12F2NO:
250,1043. Gefunden: 250,1051.
-
Beispiel 73
-
2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
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Ausgehend von 0,120 g (0,482 mmol)
an 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-triifluormethylsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin
werden 0,096 g (55%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 365,9
HRMS berechnet für C19H21ClFNO3: 366,1272. Gefunden: 366,1263.
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,063 g der Titelverbindung
behandelt.
HRMS berechnet für
C14H12ClFNO: 266,0748.
Gefunden: 266,0742.
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Beispiel 74
-
2-Methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
-
Ausgehend von 0,120 g (0,482 mmol)
an 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 0,150 g (0,434 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 0,082 g (55%) an 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 366,9.
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Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung von 0,051 g der Titelverbindung
behandelt.
HRMS berechnet für
C14H12ClFNO: 266,0748.
Gefunden: 266,0744.
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Beispiel 75
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2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
-
Ausgehend von 2,0 g (7,54 mmol) an
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 2,37 g (6,86 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormetlsylsulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden 1,85 g (70%) an 1-(tent-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
im wesentlichen wie in Beispiel 67 beschrieben, hergestellt.
MS
(ES+): m/e = 381,9.
-
Dieses Material wird, wie es im wesentlichen
in Beispiel 67 beschrieben ist, unter Bildung der Titelverbindung
als hellbraunes Pulver behandelt.
EA: Berechnet für C15H13F3NO-HCl:
C 56,70, H 4,76, N 4,41. Gefunden: C 56,51, H 4,58, N 4,52.
HRMS
berechnet für
C15H13F3NO:
282,1106. Gefunden: 282,1105.
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Beispiel 76
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Auftrennung von 2-Methyl-4-(4-trifluormethylbenzofur-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
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Ein Gemisch aus 2 g razemischein
2-Methyl-4-(4-txifluormethylbenzofur-7yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und
2,75 g (–)-Weinsäuremix (1
: 1 : 1 O-Benzoyl : O-Toluyl : O-Anisoylweinsäuren) wird in 50 ml Isopropanol und
1 ml Wasser gelöst.
Das Gemisch wird mit 79% ee Material angeimpft, wobei sich eine
schnelle Kristallisation einstellt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt
und dann filtriert. Der gewormene Feststoff wird mit 30 ml Isopropanol
gewaschen und unter Bildung von 1,13 g eines 100% ee Salzes, das
etwa äquimolare
Mengen aller drei (–)-Weinsäuren enthält, getrocknet.
Dieser Feststoff wird in 5 ml an 1N Natriumhydroxid gelöst und dann
mit 3 × 50
ml tert-Butyhnethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt, mir gesättigtem,
wässrigem
Natriumchlorid gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Das übrige Öl wird in
2 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Diethylether gelöst. Zu dieser Lösung werden
1,8 ml an 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether unter Rühren gegeben.
Nach 20 Minuten wird die Suspension filtriert. Der Feststoff wird
mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C unter Bildung
von 0,63 g des Hydrochloridsalzes getrocknet.
MS (ES+): m/e = 282.
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Das Filtrat aus der Isolierung des
(–)-Weinsäuresalzes
wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird mit verdünntem
Natriumhydroxid und Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase
wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Extrakte werden
vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,5 g eines Rückstands
konzentriert. Dieser Rückstand
wird mit 2,06 g eines (+)-Weinsäuregemisches
in 40 ml Isopropanol und 1 ml Wasser vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und
der entstehende Feststoff wird durch Filtration unter Bildung von
0,92 g eines Salzes mit 96,5% ee isoliert. Dieses Salz wird zu 0,50
g des entsprechenden Hydrochlorids im wesentlichen wie im vorhergehenden Paragraphen
beschrieben, umgewandelt.
MS (ES+):
m/e = 282.
-
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Bindung an den 5-HT2c Rezeptorsubtyp
wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott (Wainscott
et al., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276,
720–727
(1996)) beschrieben ist.
-
Membranpräparation
-
Ayl2 Zellen, die stabil mit dein
humanen 5-HT2C Rezeptor transfiziert sind,
werden in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewormen,
in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests
wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mm Tris-HCl
mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert.
Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten
inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere
zweimal zentrifugiert.
-
[125I]-DOI
Bindung zur Besummung der 5-HT2C Rezeptoraffinität
-
Kurz gesagt werden präparierte
Zellmeinbranen zu Verdünnungen
von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl
pH 7,4, 9,75 mm MgCl2, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin,
0,1% Natriumascorbat und 0,1 nM [125I]-DOI
mit 10 μM
Mianserin zur Defmition der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen
(800 μl)
werden bei 37°C
für 30
Minuten ausgeführt,
bevor sie auf GF/C Filtern, die mit 0,5 % Polyethylenimin vorbenetzt
sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mm
Tris-HCl pH 7,4 und einer Zählung
in einem Gammazähler
geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit
den Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4
Parametern ausgeführt,
die von De-Lean beschrieben
ist (DeLean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5–16 (1982)).
Die HK50 Werte werden mittels der Cheng-Prusoff
Gleichung (Cheng et al., Biochein. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973))
in die Ki Werte umgewandelt.
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Repräsentative Verbindungen der
vorliegenden Erfindung haben eine Affmität für den 5-HT2c Rezeptor,
wie dies im wesentlichen durch das oben beschriebene Verfahren gemessen
wird.
-
Der 5-HT2C Rezeptor
ist funktionell mit bestimmten G-Protemen gekuppelt. Die Agonistaktivierung
von 5-HT2C Rezeptoren, die an G-Protem gekuppelt
sind, führt
zu einer Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit (G alpha q oder G alpha
i) des G-Protems und der anschließenden Bindung von GTP. Die
Bindung des stabilen Analogons [35S]-GTPγS ist ein
Indikator dieser Rezeptorakuvierung.
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[35S]-GTPγS Bindung
-
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA)
in Mikrotiterplatten der Bindung von [35S]-GTPγS an G alpha
q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingungen modifiziert
(DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen
werden in DMSO gelöst
und in Testpuffer verdünnt, der
aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2,
100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen
ausgeführt,
wobei das Volumen 200 μl
beträgt.
Die Inkubation enthält auch
0,1 μM GDP
und 0,25 nM [35S]-GTPγS. Membranhomogenate aus Ayl2
Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT2c Rezeptor
transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden
für 30
Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch
die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27%), gefolgt von
der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/11 Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung)
und Anti-Kaninchen
Scinullationsproximitätstestkügelchen
beendet (Amersham, 1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 μl). Das Gemisch
wird für
3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunabsorption von
[35S]-GTPγS,
das an G alpha q/11 gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mikrotiterplatten
werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die
[35S]-GTPγS
Bindung wird durch die Mikrouterplattenscintillations spektrometrie
(Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare
Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die
auf einem PC läuft,
mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale Stimulierung
der [35S]-GTPγS Bindung zu definieren.
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Repräsentative Verbindungen der
vorliegenden Erfindung werden im [35S]-GTPγS Test getestet
und sind Agonisten des 5-HT2C Rezeptors.
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Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT2C Rezeptors im allgemeinen und der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung im speriellen zur Behandlung der Fettsucht
wird durch Testen in einem Fütterungstest
gezeigt.
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Fütterungstest nach Fasten
-
Männliche
Ratten lässt
man für
18 Stunden vor dem Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer
Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann
gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie
werden in die Käfige
zurückgegeben.
30 Minuten später
haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf
werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem
das Futter für
die Testtiere zugänglich
wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen
Futters bei den behandelten Tiere wird mit dein konsumierten Futter
plus dein herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels
eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
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Repräsentative Verbindungen der
vorliegenden Erfindung werden im Fütterungstest getestet und verringern
das von gefasteten Ratten konsumierte Futter.
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Während
es möglich
ist, eine Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden
die Verbindungen gewöhnlich
in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die
einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen
Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten
verabreicht werden, einschließlich
oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch
als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf
eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut
bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise
Remimgton's Pharmaceutical
Sciences, (16. Ausgabe 1980).
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Bei der Herstellung der efindungsgemäßen Zusammensetzungen
wird der Wirkstoff gewöhnlich
mit einem Träger
gemischt oder mit einem Träger
verdünnt
oder in einem Träger
eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers
oder eines anderen Behälters
vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies
ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff
dient. Daher können
die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern,
Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen,
Lösungen,
Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium),
Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewiclitsprozent des Wirkstoffs
enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren
Lösungen
und sterilen verpackten Pulvern.
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Bei der Herstellung einer Formulierung
kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete
Partikelgröße vor der
Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls
der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf
eine Partikelgröße von weniger
als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist,
wird die Partikelgröße normalerweise
durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung
in der Formuherung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
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Einige Beispiele für geeignete
Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
Stärkearten,
Akaziengumini, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine,
Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten:
Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel,
Emulgier- und Suspendiermittel,
Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe
und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so
formuliert werden, dass sie eine schrielle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung
von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
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Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise
in einer Einheitsdosierungform formuhert, wobei jede Dosierung normalerweise
etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa
30 mg des Wirkstoffs enthält.
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf
physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen
für den
Menschen oder andere Säuger
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmite Menge an Wirkstoff
die zur Herstellung des gewünschten
therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten
pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
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Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen
breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen
normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht.
Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten
Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich,
dass die Menge an tatsächlich
zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten
Umstände
bestimmt wird, einschließlich
des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der
tatsächlich
verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und
der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome
des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche
den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In
manchen Fällen
können
Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs
passender sein, während
in anderen Fällen
noch höhere
Dosierungen verwendet werden können,
ohne schädliche
Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen
zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichng über den
Tag aufgeteilt werden.
-
Formulierungsbeispiel
1
-
Hartgelatinekapseln werden unter
Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel | 1030,0 |
Stärke | 305,0 |
Magnesiumstearat | 5,0 |
-
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt
und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
2
-
Eine Tablette wird unter Verwendung
der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Tablette) |
Verbindung
von Beispiel 11 | 25,0 |
mikrokristalline
Cellulose | 200,0 |
kolloidales
Siliciumdioxid | 10,0 |
Stearinsäure | 5,0 |
-
Die Bestandteile werden vermischt
und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
-
Formulierungsbeispiel
3
-
Es wird eine Trockenpulverformulierung
zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Inhaltsstoff | Gewicht
% |
Verbindung
von Beispiel 12 | 5 |
Lactose | 95 |
-
Der Wirkstoff wird mit der Lactose
gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation
gegeben.
-
Formulierungsbeispiel
4
-
Tabletten, die jeweils 30 mg des
Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Tablette) |
Verbindung
von Beispiel 26 | 30,0
mg |
Stärke | 45,0
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35,0
mg |
Polyvinylpyrrolidon
(als 10% Lösung
in Wasser) | 4,0
mg |
Natriumcarboxyrriethylstärke | 4,5
mg |
Magnesiumstearat | 0,5
mg |
Talkum | 1,0
mg |
Gesamt | 120
mg |
-
Der Wirkstoff die Stärke und
die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und
sorgfältig
vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden
Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben
werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet
und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboaymethylstärke, das
Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch
ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben
und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von
Tabletten gepreßt,
die jeweils 120 mg wiegen.
-
Formulierungsbeispiel
5
-
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel
enthalten, werden folgendermaßen
hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 38 | 40,0
mg |
Stärke | 109,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,0
mg |
Gesamt | 150,0
mg |
-
Der Wirkstoff die Cellulose, die
Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in ISO mg Mengen abgefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
6
-
Zäpfchen,
die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 33 | 25
mg |
Gesättigte Fettsäureglyceride
auf | 2
000 mg |
-
Der Wirkstoff wird durch ein Nr.
60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden
suspendiert, die vorher bei möglichst
geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in
eine Zäpfchenform
mit einer nominalen Kapazität
von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
-
Formulierungsbeispiel
7
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Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel
pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 31 | 50,0
mg |
Xanthangummi | 4,0
mg |
Natriumcarboxymethylcellulose
(11%) Mikrokristalline Cellulose (89%) | 50
mg |
Saccharose | 1,75
g |
Natriumbenzoat | 10,0
mg |
Geschmacksstoff
und Farbstoff | q.
v. |
Gereinigtes
Wasser auf | 5,0
ml |
-
Das Arzneimittel, die Saccharose
und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US
Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der
mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose
in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und
der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben.
Anschließend
wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen
zu erhalten.
-
Formulierungsbeispiel
8
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Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel
enthalten, werden folgendermaßen
hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 17 | 15,0
mg |
Stärke | 407,0
mg |
Magnesiumstearat | 3,0
mg |
Gesamt | 425,0
mg |
-
Der Wirkstoff(e), die Cellulose,
die Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
9
-
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 25 | 250,0
mg |
Isotonische
Kochsalzlösung | 1
000 ml |
-
Formulierungsbeispiel
10
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Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 22 | 1–10 g |
Emulgierwachs | 30
g |
Flüssiges Paraffin | 20
g |
Weißes Weichparaffin | auf
100 g |
-
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt,
bis es geschmolzen ist. Das flüssige
Paraffin und das Emuglierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis
sie gelöst
sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis
dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis
es fest ist.
-
Formulierungsbeispiel
11
-
Sublinguale oder bukkale Tabletten,
die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
pro Tablette |
Verbindung
von Beispiel 7 | 10,0
mg |
Glycerin | 210,5
mg |
Wasser | 143,0
mg |
Natriumcitrat | 4,5
mg |
Polyvinylalkohol | 26,5
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 15,5
mg |
Gesamt | 410,0
mg |
-
Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat,
der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyriolidon werden durch kontinuierliches
Rühren
und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die
Polymere in Lösung
gegangen sind, wird die Lösung
auf etwa 50–55°C abgekühlt und
das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird
in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittelenthaltenden
Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix
wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten
Größe ausgeschriitten.
-
Eine weitere bevorzugte Formulierung,
die in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen
("Patches"). Solche Transdermalpatches
können
zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen
Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen
in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und
die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen
Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise
US 5 023 252 A vom
11. Juni 1991. Solche Patches können
zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe
von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
-
Häufig
ist es erwünscht
oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt
oder indirekt in das Gehim einzuführen. Direkte Techniken umfassen
gewöhnlich
die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikalärsystem
des Patienten, um die Blut-Him-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares
Abgabesystem, das für
den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen
des Körpers
verwendet wird, ist in
US
5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben.
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Indirekte Techniken, die allgemein
bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich
die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch
die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel
oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen
durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen
erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel
lipidlöslicher
und zugänglicher
für den
Transport über
die Blut-Him-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe
von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion
von hypertonen Lösungen
erhöht
werden, die vorrübergehend
die Blut-Him-Schranke öffnen
können.
-
Der zur Verabreichung der in den
erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch
die bestimmten verwendeten Verbindungen, dein Typ des durch die
Verabreichungsart gewünschten
pharmakokmetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand
des Patienten vorgegeben werden.