DE60015146T2

DE60015146T2 - Serotonerge benzothiophene

Info

Publication number: DE60015146T2
Application number: DE60015146T
Authority: DE
Inventors: Karin Briner; Paul Timothy BURKHOLDER; Gerard Richard CONWAY; Eugene Brian CUNNINGHAM; Richard Don FINLEY; Joseph Lawrence HEINZ; Darshini Cynthia JESUDASON; Timothy Daniel KOHLMAN; Xi Sidney LIANG; Yao-Chang Xu
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: JP2003506371A; EP1204660B1; ATE280169T1; WO2001009126A1; AU6339000A; DE60015146D1; EP1204660A1; CA2378879A1; ES2231229T3

Description

Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterologen Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin 5-HT₂ Klasse wird weiter in mindestens drei Subtypen unterteilt, die als 5-HT_2a, 5-HT_2b und 5-HT_2c bezeichnet werden. Der 5-HT_2c Rezeptor wurde isoliert und charakterisiert (Julius et al, US 4 985 352 A ), und transgene Mäuse, denen der 5-HT-_2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und eine Fressstörung, die zu einem erhöhten Futterkonsum führt. (Julius et al., US 5 698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT_2c Rezeptor selektiv sind, würden brauchbare Therapien für die Behandlung von Anfällen und Essstörungen ohne der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien assoziiert sind. Durch die vorliegende Erfindung werden daher nun neue Benzothiophene bereitgestellt, die brauchbar sind als 5-HT_2c Rezeptoragonisten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Benzothiophene der Formel I
worin
R für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Alkyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆-Alkyl steht,
R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, das substituiert ist mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄-Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹,
R⁹ für C₁-C₈-Alkyl steht, worin die Alkylkette optional substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl,
A entweder an die Position 4 oder die Position 7 des Benzothiophenkerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen,
Q für Wasserstoff steht,
R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^5' nur dann Methyl sein kann, wenn R⁵ etwas anderes als Wasserstoff ist, oder R^5' und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^6' nur dann Methyl sein kann, wenn R⁶ etwas anderes als Wasserstoff ist, oder R^6' und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden,
R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^7' nur dann Methyl sein kann, wenn R⁷ etwas anderes als Wasserstoff ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon,
mit den Maßgaben, dass

a) falls n für 1 oder 2 steht, wenigstens einer der Substituenten R⁵, R⁶ und R⁷ etwas anderes als Wasserstoff sein muss, und
b) nicht mehr als zwei der Substituenten R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' etwas anderes als Wasserstoff sein können.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung der Formel I enthält.
Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger, bei dem eine solche Aktivierung erforderlich ist.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Obesität bei Säugern durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger, bei dem eine solche Behandlung erforderlich ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen die mit der verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht werden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Obesität, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Panikzustände, Angst, post-traumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline-Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssyndrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Angst, Essstörungen und Mutismus. Alle diese Anwendungen machen von einer Verbindung der Formel I Gebrauch.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Obesität angepasst ist und eine Verbindung der Formel I enthält. Schließlich bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Obesität durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, welche in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre üblichen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck Alkyl Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck Alkoxy umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck Acyl umfasst Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpropionyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck C₁-C₆-Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄-Alkoxy und Hydroxy, bedeutet eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, welche unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy.
Der Ausdruck C₁-C₈-Alkyl, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, bedeutet eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit einem Phenyl- oder Pyridinylring substituiert sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Amine und daher von Natur aus basisch, sodass sie mit irgend einer anorganischen und organischen Säure unter Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze reagieren. Einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Raumtemperatur typischerweise Öle, sodass es bevorzugt ist, die freien Amine zur leichteren Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da diese gewöhnlich bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbare Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyral, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, welche mit Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure gebildet werden.
Der Fachmann erkennt, dass Substituenten am Rest A von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch Anlass für cis- und trans-Isomere geben können. Ein Beispiel für eine solche Isomerenbeziehung ist durch die folgenden Benzothienylpiperidine gezeigt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren oder als die einzelnen Isomeren existieren. Vorzugsweise existieren die Verbindungen als die einzelnen Isomeren. Verbindungen mit der cis-Konfiguration sind besonders bevorzugt.
Der Fachmann erkennt ferner, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein chirales Kohlenstoffatom aufweisen und daher auch als Racemat, einzelne Enantiomere oder Diastereomere und als Gemische aus einzelnen Enantiomeren oder Diastereomeren existieren können. Einzelne Enantiomere von erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Strukturen gezeigt, worin R⁶ oder R⁷ etwas anderes als Wasserstoff bedeuten:
Einzelne Diastereomere werden durch die folgenden Strukturen gezeigt:
Die oben gezeigten Enantiomere und Diastereomere sind repräsentativ für andere Enantiomere und Diastereomere, welche durch andere Kombinationen bestimmter Nicht-Wasserstoff-Substituenten an den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden, sodass hierdurch der Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränkt werden soll. Weiter erkennt der Fachmann, dass bestimmte Substituenten am Benzothienylring der erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzliche asymmetrische Zentren in das Molekül einführen, sodass hierdurch weitere optische Isomere gebildet werden, wie dies oben beschrieben ist.
Während es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorkommen, formuliert und verwendet werden, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Erfindung, welche in racemischer Form und als Gemische einzelner Enantiomere und Diastereomere vorkommen. Die Verfahren und Formulierungen der Erfindung umfassen auch die Verwendung und Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer racemischen Form und als Gemische der einzelnen Enatiomere und Diastereomere.
Die einzelnen Enantiomere und Diastereomere können durch chirale Chromatographie der racemisch, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Amine oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen hergestellt werden, die aus racemisch, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Aminen und einer chiralen Säure hergestellt werden. Alternativ dazu können die freien Amine mit einem chiralen Auxiliar umgesetzt und die Enantiomere oder Diastereomere können durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die Trennung von Enantiomeren oder Diastereomeren an jeder bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Anwendung chiraler Synthesen hergestellt werden. Ein besonders brauchbares Verfahren zur Auftrennung von Enantiomeren oder Diastereomeren ist die sogenannte Holländische Auftrennung, wie sie in EP 0 838 448 A1 beschrieben wird (siehe auch T. Vries et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 2349 bis 2354 (1998), und B. Broxterman et al., Chim. Oggi., 16, 34 bis 37 (1998)). Zu Salzen, welche für eine solche Auftrennung besonders geeignet sind, gehören die Salze von 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Mandelsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-(p-methylbenzoyl)weinsäure und Di-(p-methoxybenzoyl)weinsäure.
Es sind zwar alle Verbindungen der Formel I als 5-HT_2c Agonisten brauchbar, wobei aber bestimmte Klassen an Verbindungen bevorzugt werden. Solche bevorzugten Klassen werden in den folgenden Abschnitten beschrieben:

aa) A ist an die Position 7 des Benzothiophenrings gebunden,
ab) n steht für 0 oder 1,
ac) n steht für 1,
ad) Q steht für Wasserstoff,
ae) Q und R^5' bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
af) Q und R^6' bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine Doppelbindung,
ag) R steht für Wasserstoff,
ah) R steht für Halogen,
ai) R steht für C₁-C₆-Alkyl,
aj) R¹ steht für Wasserstoff,
ak) R¹ steht für Halogen,
al) R¹ steht für Trifluormethyl,
am) R¹ steht für C₁-C₆-Alkyl,
an) R² steht für Wasserstoff,
ao) R² steht für Halogen,
ap) R² steht für Fluor,
aq) R² steht für Trifluormethyl,
ar) R³ steht für Wasserstoff,
as) R³ steht für Halogen,
at) R³ steht für Fluor,
au) R³ steht für Trifluormethyl,
av) R⁴ steht für Wasserstoff,
aw) R⁴ steht für Halogen,
ax) R⁴ steht für Fluor,
ay) R⁴ steht für Trifluormethyl,
az) R⁵ steht für Wasserstoff,
ba) R⁵ steht für C₁-C₄-Alkyl,
bb) R⁵ steht für Methyl,
bc) R^5' steht für Wasserstoff,
bd) R^5' steht für Methyl,
be) R⁶ steht für Wasserstoff,
bf) R⁶ steht für C₁-C₄-Alkyl,
bg) R⁶ steht für Methyl,
bh) R^6' steht für Wasserstoff,
bi) R^6' steht für Methyl,
bj) R⁷ steht für Wasserstoff,
bk) R⁷ steht für C₁-C₄-Alkyl,
bl) R⁷ steht für Methyl,
bm) R⁷ steht für Wasserstoff,
bn) R⁷ steht für Methyl,
bo) die Verbindung ist eine freie Base,
bp) die Verbindung ist ein Salz,
bq) die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
br) die Verbindung ist das Fumaratsalz,
bs) die Verbindung ist ein Racemat,
bt) die Verbindung ist ein einzelnes Enantiomer,
bu) die Verbindung ist ein einzelnes Diastereomer,
bv) A ist an die Position 7 des Benzothienylrings gebunden und nur einer der Substituenten R², R³ oder R⁴ steht für Wasserstoff,
bw) A ist an die Position 7 des Benzothienylrings gebunden und zwei Substituenten aus den Substituenten R², R³ oder R⁴ stehen für Wasserstoff,
bx) A ist an die Position 7 des Benzothienylrings gebunden und alle drei Substituenten R², R³ oder R⁴ stehen für etwas anderes als Wasserstoff,
by) einer der Substituenten R⁵, R⁶ und R⁷ steht für etwas anderes als Wasserstoff,
bz) zwei der Substituenten R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' sind etwas anderes als Wasserstoff,
ca) n steht für 1 und A ist an der Position 3 monosubstituiert,
cd) n steht für 1 und A ist an den Positionen 2 und 3 substituiert.

Die obigen Klassen können selbstverständlich unter Bildung weiterer bevorzugter Klassen kombiniert sein.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 an einen Säuger, der einer solchen Aktivierung bedarf. Der bevorzugte Säuger ist der Mensch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ausgehend von einem geeignet substituierten Benzothiophen und einem geeigneten Keton hergestellt werden, wie dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, worin X für Brom oder Iod steht, Pg für eine Stickstoffschutzgruppe steht und die Variablen n, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' wie vorher definiert sind:
Syntheseschema I
Ein geeignet substituiertes Brom- oder Iodbenzothiophen (a) in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, wird mit Magnesiummetall zur Herstellung des entsprechenden Grignard-Reagenz (b) behandelt. Alternativ wird eine Lösung des Brom- oder Iodbenzothiophens in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, mit einem Alkyllithium, typischerweise tert.-Butyllithium, unter Herstellung des entsprechenden Organolithiumreagenz (b) behandelt. Eines dieser Reagenzien wird dann mit einem geeignet substituierten und am Stickstoff geschützten Pyrrolidinon (n = 0), Piperidinon (n = 1) oder Homopiperidinon (n = 2) (c) zur Herstellung des Benzylalkohols (d) umgesetzt. Für diese Umsetzung geeignete Stickstoffschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Eine Zusammenfassung solcher Gruppen ist zu finden in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley Interscience. Zu besonders brauchbaren Schutzgruppen gehören Benzyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Der Fachmann weiß, dass Benzothiophene, worin R für Wasserstoff steht, zu sauer sein können, um die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen auszuhalten. Die Position 2 solcher Benzothiophene kann daher durch Behandlung mit einem Alkyllithium, typischerweise mit n-Buryllithium, bei niedriger Temperatur und anschließende Abschreckung der erhaltenen Anionlösung mit Trimethylsilylchlorid geschützt werden. Sodann kann das entstandene 2-Trimethylsilylbenzothiophen durch Behandlung mit einer Säure an irgendeinem geeigneten Punkt der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen von den Schutzgruppen befreit werden.
Die Dehydrierung des Benzylalkohols (d) erfolgt durch Behandlung mit einer Säure, typischerweise mit p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, unter Bildung eines Gemisches aus Alkenen. Ist die Schutzgruppe Pg ein gegen saure Dehydrierungsbedingungen stabiler Rest, beispielsweise bei Verbindungen, worin Pg für Benzyl steht, dann können hierdurch die Alkene der Formeln (e) und (f) hergestellt werden. Ist die Schutzgruppe Pg ein gegen saure Bedingungen labiler Rest, beispielsweise in Verbindungen, worin Pg für tert.-Butoxycarbonyl steht, dann können hierdurch direkt Verbindungen der Formeln (g) und (h) hergestellt werden. Die Alkene können bequem über einen Katalysator, vorzugsweise einen Palladiumkatalysator, hydriert werden, wodurch die entsprechenden Piperidine gebildet werden. Jedes dieser Gemische aus Alkenen kann durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden. Sodann können die erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls von den Schutzgruppen am Stickstoff befreit werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden.
Eine Alternative zur sauren Dehydrierung des Benzylalkohols (d) unter anschließender Hydrierungsfolge ist eine durch Zinn vermittelte Desoxygenierung. Diese Desoxygenierung wird erreicht durch zuerst eine Umwandlung des Benzylalkohols in den entsprechenden Oxalatester durch Behandlung mit Methylchloroxalat unter üblichen Acylierungsbedingungen. Das dabei erhaltene Derivat wird dann mit Tri(n-buryl)zinnhydrid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobuttersäurenitril behandelt, wodurch sich die Verbindung der Formel (j) ergibt. Hierauf wird diese Verbindung am Stickstoff von Schutzgruppen befreit, wodurch man zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen gelangt.
Eine Alternative zur oben beschriebenen Kupplung auf Anionenbasis ist die im folgenden Reaktionsschema beschriebene und mit Palladium katalysierte Kupplung, worin die Variablen wie oben beschrieben sind.
Syntheseschema 11
Ein geeignet substituiertes Brombenzothiophen und das jeweilige N-geschützte Dihydropyrrol (n = 0), Tetrahydropyridin (n = 1) oder Didehydrohomopiperidin (n = 2) in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid, erhitzt man mit einer Quelle für Palladium, wie Palladiumacetat, einem geeigneten Phosphin, wie Tri(fur-2-yl)phosphin, einem geeigneten Amin, wie Diisopropylethylamin, und Lithiumchlorid. Das Produkt dieser Kupplungsreaktion wird dann an den Stickstoffatomen von den Schutzgruppen befreit, wodurch sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben.
Alternativ kann man die durch Palladium vermittelte Kupplung auch mit einem geeignet substituierten Benzothienylborsäurederivat und einem geeigneten Enoltriflatderivat des entsprechenden Pyrrolidinons, Piperidinons oder Homopiperidinons durchführen. Diese Kupplungspartner können aus den entsprechenden Brombenzothiophenen oder Ketonen durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Art und Weise dieser Kupplungsreaktion mit Palladium ist in der Technik wohlbekannt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf N. Miyaura et al., Journal of Organic Chemistry 51, 5467 bis 5471 (1986, Y. Hoshino et al., Bull. Chim. Soc. Jap. 61, 3008 bis 3010 (1988), N. Miyaura et al., Journal of the American Chemical Society 11, 314 bis 321 (1989), W.J. Thompson et al., Journal of Organic Chemistry 53, 2052 bis 2055 (1988), und T.I. Wallow und B.M. Novack, Journal of Organic Chemistry 59, 5034 bis 5037 (1994).
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die Bedingungen zur Abspaltung eventueller Stickstoffschutzgruppen, wie sie oben beschrieben worden sind, von der Arf der jeweiligen Stickstoffschutzgruppe abhängen. Die Benzylgruppe kann beispielsweise entfernt werden durch Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat oder durch katalytische Hydrierung. Die tert.-Butoxycarbonylgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, entfernt werden.
Die Benzothiophene, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen erforderlich sind, die beim erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Das Verfahren (a) des Syntheseschemas III wird beispielsweise von Beck et al. in Journal of Organic Chemistry 37 (21), 3224 (1972) beschrieben, während das Verfahren (b) beispielsweise beschrieben wird von Bridges et al. in Tetrahedron Letters 33 (49), 7499 (1992). Die Substituenten R², R³ und R⁴ sind wie oben bereits definiert.
Syntheseschema III
Die drei im obigen Syntheseschema III beschriebenen Verfahren ergeben die jeweils gewünschten Benzothiophene aus drei unterschiedlichen Strukturklassen an Ausgangsmaterialien. Die Auswahl eines bestimmten Verfahrens ist abhängig von der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und der Stabilität der Substituenten gegen die besonderen Reaktionsbedingungen.
Das Verfahren (a) des Syntheseschemas III macht mit Vorteil Gebrauch von der relativen Acidität aromatischer Protonen, die sich in der Nachbarschaft eines ein Fluoratom tragenden Kohlenstoffatoms befinden. Durch Behandlung eines geeigneten Fluorbenzols mit einer geeigneten Base und anschließende Zugabe von Dimethylformamid gelangt man nach Aufarbeitung mit einer wässrigen Säure zum entsprechenden Fluorbenzaldehyd. Zu für diese Transformation geeigneten Basen gehören Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium oder sek.-Butyllithium, und Lithiumamide, wie Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin oder Lithiumdiisopropylamid. Anschließend wird der erhaltene Fluorbenzaldehyd mit dem Anion von Methylthioglycolat behandelt. Dieses Anion kann zuerst gebildet werden durch Behandlung einer Lösung von Methylthioglycolat in Dimethylsulfoxid mit einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und anschließende Zugabe des Fluorbenzaldehyds. Diese exotherme Reaktion ergibt das entsprechende Methylbenzothiophen-2-carboxylat. Alternativ dazu kann man den Fluorbenzaldehyd, das Methylthioglycolat und ein geeignetes tertiäres Amin, vorzugsweise Triethylamin, auch zusammen in Dimethylsulfoxid erhitzen, um so das entsprechende Methylbenzothiophen-2-carboxylat herzustellen.
Ein alternativer Weg zum gleichen Methylenzothiophen-2-carboxylat ist im Verfahren (b} des Syntheseschemas III gezeigt. Dieses Verfahren macht Gebrauch von der Neigung, durch welche eine aromatische Nitrogruppe nukleophil verlagert werden kann. Hierbei wird ein geeigneter o-Nitrobenzaldehyd mit einer äquimolaren Menge Methylthioglycolat und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid behandelt.
Die nach einem dieser beiden Verfahren hergestellten Methylbenzothiophen-2-carboxylate werden durch übliche Esterhydrolyse/Decarboxylierung in das erforderliche Benzothiophen umgewandelt. Hierzu wird eine Lösung des geeigneten Esters in einem niederen Alkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol, mit einem geringen Überschuss an Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid behandelt. Nach vollständiger Hydrolyse werden die flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chinolin aufgenommen, und dieses Gemisch wird zu elementarem Kupfer gegeben. Sodann wird das Reaktionsgemisch solange auf etwa 200°C erhitzt, bis die Decarboxylierung vollständig ist. Das gewünschte Produkt wird durch übliche extraktive Techniken isoliert und kann vor der anschließenden Verwendung geeignetenfalls durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Das Verfahren (c) ergibt die jeweiligen Benzothiophene aus geeignet substituierten Thiophenolen unter Einschluss von Aminothiophenolen. Hierzu wird eine Lösung des Thiophenols in einem geeigneten Lösemittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Diethylether, mit Kaliumcarbonat und anschließend mit Bromacetaldehyddiethylacetal behandelt. Das erhaltene Gemisch wird bei etwa Umgebungstemperatur während 1 h bis etwa 48 h solange gerührt, bis die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer extraktiven Aufarbeitung unterzogen, wobei das erhaltene Produkt entweder direkt in der nachfolgenden Stufe verwendet oder gewünschtenfalls vorher durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann. Sodann wird dieses Material in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise einem Halogenbenzol, wie Chlorbenzol, gelöst und die Lösung mit einer geeigneten Säure, typischerweise mit Polyphosphorsäure, behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch solange auf Rückflusstemperatur gehalten, bis die Cyclisierung vollständig ist. Das gewünschte Benzothiophen kann durch normale extraktive Aufarbeitung isoliert werden. In den Fällen, bei denen Substituenen vorhanden sind, die bei der Cyclisierung zu isomeren Benzothiophenen führen können, können diese Isomere durch Chromatographie oder Kristallisationstechniken an diesem Punkt oder jedem anschließenden bequemen Punkt im Synthesekreislauf aufgetrennt werden, wodurch man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelangt.
Der Fachmann erkennt sofort, dass die erforderlichen Thiophenole entweder im Handel erhältlich sind oder durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt werden können.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Benzothiophenring durch Hydroxy substituiert ist, lassen sich ohne weiteres herstellen durch eine Trimethylsilyliodidspaltung der entsprechenden Alkoxyverbindung oder durch O-Debenzylierung der entsprechenden Benzyloxyverbindung. Diese Hydrogenolyse kann durchgeführt werden durch Auflösung eines geeigneten Substrats in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofuran oder einem gemischten Lösemittelsystem aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat. Die Hydrierung kann durchgeführt werden bei einem initialen Wasserstoffdruck von 20 bis 80 psi, vorzugsweise von 50 bis 60 psi, bei 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei Um gebungstemperatur bis 40°C, während 1 h bis zu 3 Tagen. Es können zusätzliche Beladungen mit Wasserstoff erforderlich sein, um die Reaktion zur Vervollständigung zu treiben, und zwar in Abhängigkeit vom jeweiligen Substrat. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen werden durch Entfernung des Katalysators mittels Filtration und anschließende Verdampfung des Reaktionslösemittels unter verringertem Druck isoliert. Das dabei gewonnene Produkt kann erforderlichenfalls durch Chromatographie oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel gereinigt werden.
Der Fachmann erkennt sofort, dass Benzothiophene, die in den Positionen 2 und/oder 3 substituiert sind, durch eine Abwandlung der im Syntheseschema III beschriebenen Chemie hergestellt werden können. Hierzu kann beispielsweise ein Thiophenol mit einem geeigneten Halogenketon alkyliert und die dabei erhaltene Verbindung dann zu einem substituierten Benzothiophen cyclisiert werden. Alternativ dazu kann der Benzothienylteil in den Positionen 2 oder 3 auch an jedem bequemen Punkt der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren substituiert werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Die entsprechenden Pyrrolidinone (n = 0) und Piperidinone (n = 1) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Technik wohl bekannt sind. Die entsprechenden Homopiperidinone (n = 2) können aus geeignet substituierten Piperidinonen hergestellt werden. Eine Möglichkeit hierzu besteht in einer Abwandlung einer Synthese, wie sie von Roglans et al. in Synthetic Communications 22 (9), 1249 bis 1258 (1992), beschrieben worden ist. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonen und Homopiperidinonen werden im folgenden Syntheseschema beschrieben, worin die Variablen die Bedeutungen haben, wie sie bereits oben beschrieben worden sind.
Syntheseschema IV
Die entsprechenden Pyrrolidinone (n = 0) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Esters, wie des Ethylesters, einer ·-Aminosäure mit Methylchlorformiat. Das dabei erhaltene Carbamat wird zuerst mit einer Base und dann mit einem geeignet substituierten Acrylsäureester behandelt. Der erhaltene ·-Ketoester wird mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel behandelt, wie einem Alkylhalogenid, und dann in Anwesenheit einer wässrigen Säure einer Decarboxylierung und Schutzgruppenabspaltung unterzogen, wodurch sich die gewünschte Verbindung ergibt.
Die erforderlichen Homopiperidinone können aus dem entsprechenden Piperidin hergestellt werden durch übliche Ringerweiterung unter Verwendung von Ethyldiazoacetat und einer geeigneten Lewis-Säure, wie Bortrifluorid. Der dabei erhaltene ·-Ketoester wird mit einer Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, behandelt und dann in Gegenwart einer wässrigen Säure einer Decarboxylierung und Schutzgruppenabspaltung unterzogen, wodurch sich die gewünschte Verbindung ergibt. Der Fachmann erkennt sofort, dass erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls anschließende Transformationen möglich sind, um hierdurch höher substituierte Verbindungen herzustellen.
Weiter erkennt der Fachmann ohne weiteres, dass nicht alle Substituenten mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden. Die Substituenten, die unter diesen Bedingungen inkompatibel sind, können entweder an einem bequemeren Punkt der Synthese eingeführt werden oder durch Transformationen funktioneller Gruppen hergestellt werden, wie dies alles dem Durchschnittsfachmann bekannt ist. Darüber hinaus können viele erfindungsgemäße Verbindungen, die zwar als solche bereits als 5HT_2c Agonisten geeignet sind, auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen dienen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine Esterfunktion tragen, können beispielsweise durch Hydrolyse unter üblichen Bedingungen in die entsprechenden Carbonsäuren überführt werden. Durch Umsetzung dieser Säuren mit Aminen unter üblichen Peptidkupplungskonditionen lassen sich beispielsweise die entsprechenden Amide herstellen. Alternativ dazu können die Ester auch unter Bildung der entsprechenden Alkohole reduziert werden. Ferner können Alkoxygruppen unter Bildung der entsprechenden Phenole gespalten werden und primäre Amine diazotiert und versetzt werden, wodurch sich die entsprechenden halogenierten Verbindungen ergeben.
Durch die folgenden Herstellungen und Beispiele werden Verfahren erläutert, die sich zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen.
Die 2-Trimethylsilylbenzothiophene, welche zur Herstellung der endungsgemäßen Verbindungen notwendig sind, können im Wesentlichen wie bei der folgenden Herstellung 1 beschrieben hergestellt werden.
Herstellung 1
2-Trimethylsilyl-6-fluorbenzothiophen
Eine Lösung von 13,6 g (89,2 mmol) 6-Fluorbenzothiophen in 59 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann versetzt man diese Lösung mit 66,9 ml (107,1 mmol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) mit einer solchen Geschwindigkeit, dass das Reaktionsgemisch auf oder unter –65°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, wobei man es auf 60°C erwärmen lässt. An diesem Punkt werden während 10 min 13,6 ml (107,1 mmol) Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 1 h wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 75 ml gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und 25 ml Wasser abgeschreckt. Das erhaltene Ge misch wird mit 100 ml Hexan verdünnt, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird zweimal mit 100 ml Hexan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 19,4 g (97%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 40°C bis 42°C erhält.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Thiophenole können aus den entsprechenden Phenolen im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in der folgenden Herstellung II beschrieben wird.
Herstellung II
2-Brom-5-fluorthiophenol
Eine Lösung von 12,9 g (105 mmol) N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in Dimethylformamid gibt man zu einem Gemisch von 10 g (52 mmol) 2-Brom-5-fluorphenol und 11,7 g (105 mmol) 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan in 100 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase gründlich mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden hierauf der Reihe nach mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, worauf das Ganze über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wird.
Der Rückstand wird in Diphenylether gelöst und die Lösung etwa 4 h auf 230°C bis 240°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf eine Silicagelsäule gegossen. Die Säule eluiert man zuerst mit Hexan zur Entfernung des Diphenylethers und dann mit einem Hexangradienten, der 5 bis 20% Ethylacetat enthält. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 11 g der gewünschten Verbindung gelangt.
Ein Gemisch aus 2,5 g (9,0 mmol) des erhaltenen Carbamats und 1,5 g (27 mmol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol wird 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und das Ganze gründlich mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Diese organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch man 1,7 g (91 %) der Titelverbindung erhält.
Herstellung III
4-Fluor-7-brombenzothiophen
2-(2-Brom-5-fluorphenylthio)acetaldehyddiethylacetal
Ein Gemisch aus 1,9 g (9,66 mmol) 2-Bromacetaldehyddiethylacetal und 2,6 g (19,3 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird durch 30 min langes Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit. Sodann wird das Gemisch mit 2,0 g (9,66 mmol) 2-Brom-5-fluorthiophenol versetzt und etwa 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 2,95 g (95%) der gewünschten Verbindung gelangt.
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 20 g Polyphosphorsäure in 300 ml Chlorbenzol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird dieses Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 5 g 2-(2-Brom-5-fluorphenylthio)acetaldehyddiethylacetal in 100 ml Chlorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während etwa 16 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Chlorbenzol von der Polyphosphorsäure dekantiert wird. Das Chlorbenzol wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird der Reihe nach mit 0,5 molarem Natriumhydroxid und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan vorgenommen wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 2,4 g (76%) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff erhält.
Herstellung I
5-Fluor-7-brombenzothiophen
Eine Suspension von 10 g des Harzes Amberlyst-15^TM in 400 ml Chlorbenzol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, um hierdurch den Großteil des Chlorbenzols abzudestillieren. Hierauf wird das Harz getrocknet und wiederum in 400 ml Chlorbenzol suspendiert. Die Suspension wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, während über eine Zeitdauer von 2 h eine Lösung von 7 g 2-(2-Brom-4-fluorphenylthio)acetaldehyddiethylacetal in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise zugegeben wird. Das Chlorbenzol wird durch Destillation unter Aufrechterhaltung eines konstanten Volumens von etwa 400 ml entfernt. Nach beendeter Reaktion, was durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Harz durch Filtration entfernt. Sodann wird das Harz zweimal mit Dichlormethan gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate unter verringertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan vorgenommen wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 3 g (75%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält, das beim Stehenlassen bei Raumtemperatur fest wird.
Herstellung V
4-Brombenzothiophen und 6-Brombenzothiophen
Beginnend mit 36,3 g (132 mmol) 2-(3-Bromphenylthio)acetaldehydethylenglycolacetal werden praktisch nach dem bei der Herstellung III beschriebenen Verfahren 15,6 g (57%) des Titelgemisches hergestellt.
Herstellung VI
1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin
Methyl-1-tert.-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat
Ein Gemisch aus 20 g (103,3 mmol) Methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylathydrochlorid und 75 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat in 150 ml Dichlormethan wird kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird hierzu während 3 h tropfenweise eine Lösung von 24,8 g (113,6 mmol) Di-tert.butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan zugegeben. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während etwa 16 h werden weitere 3,0 g Di-tert.-butyldicarbonat zugesetzt, wobei das ganze während zusätzlicher 2 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und zweimal mit 250 ml Dischlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 26,2 g (99%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhält.
Methyl-1-tert.-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat
Eine Lösung von 26 g (101 mmol) Methyl-1-tert.-butoxycarbonyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat und 11,9 g (106 mmol) Kalium-tert.-butoxid in 300 ml tert.-Butanol wird unter Stickstoff auf 70°C erhitzt. Die Lösung wird dann während 20 min mit 23,6 g (152 mmol) Iodethan versetzt, wobei das Reaktionsgemisch während etwa 16 h unter Rückflusstemperatur gehalten wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Anschließend werden die organischen Komponenten mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 28,7 g (99%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhält.
3-Ethyl-4-oxopiperidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 28,2 g (98,8 mmol) Methyl-1-tert.-butoxycarbonyl-4-oxo-3-ethyl-3-piperidincarboxylat und 6 normaler Chlorwasserstoffsäure wird etwa 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethanol gelöst. Hierauf wird die Lösung unter verringertem Druck eingeengt, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, wodurch man 7,0 g (55%) der gewünschten Verbindung erhält.
Benzyfierung
Ein Gemisch aus 7,0 g (54,8 mmol) 3-Ethyl-4-oxopiperidin und 22,7 g (164,4 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren auf 0°C gekühlt. Hierauf versetzt man das ganze während 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 9,2 g (53,7 mmol) Benzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch lässt man dann allmählich auf Raumtemperatur kommen. Nach etwa 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit einem Gradienten von Hexan durchgeführt wird, das 5 bis 15% Ethylacetat enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 9,4 g (79%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls gelangt.
Herstellung VII
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4oxopiperidin
Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat
Eine Lösung von 55 ml (0,50 mol) Benzylamin in 250 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt. Sodann versetzt man diese Lösung tropfenweise während 30 min mit einer Lösung von 54 ml (0,60 mol) Methylacrylat in 50 ml Methanol. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 96 h wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand unter Vakuum destilliert, wodurch man 74,6 g (77%) der gewünschten Verbindung in Form von zwei Fraktionen erhält.
Methyl-N-[benzyl)-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat
Man erhitzt 144 ml (1,25 mol) Dimethylmalonat auf 165 bis 175°C. Hierauf wird das erhitzte Substrat tropfenweise mit 48,6 g (0,25 mol) Methyl-N-[benzyl]-3-aminopropionat versetzt. Im Verlauf dieser Reaktion wird Methanol abdestilliert. Nach Gewinnung von 8,0 ml Methanol wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 180 bis 185°C erhöht. Nach einer Behandlung von 1 h bei dieser Temperatur erhält man weitere 1,5 ml Methanol. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überschuss an Dimethylmalonat durch Vakuumdestillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution unter einem Gradienten von Hexan vorgenommen wird, das 0 bis 50% Ethylacetat enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 55,7 g (76%) der Titelverbindung erhält.
Methyl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat
Ein Gemisch aus 130 g (0,94 mol) Kaliumcarbonat und 5 g (18,9 mmol) 18-Krone-6 in 500 ml Toluol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während 30 min wird tropfenweise eine Lösung von 55 g (188 mmol) Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoyl]-3-aminopropionat in 150 ml Toluol zugegeben. Nach 6 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 11 Wasser verdünnt. Die Toluolphase wird mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, worauf die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden in einem Eisbad gekühlt und mit 6 normaler Chlorwasserstoffsäure bis zum Erreichen von pH < 1 versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 23,4 g (48%) der gewünschten Verbindung erhält. Der Extrakt aus Toluol/Ethylacetat wird mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen und dann unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 26,1 g (47%) nicht umgesetztem Methyl-N-[benzyl]-N-[methylmalonoylj-3-aminopropionat gelangt.
1-Benzyl-2,4-dioxopiperidin
Ein Gemisch aus 23,4 g (89,7 mmol) Methyl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-piperidincarboxylat in 200 ml 10% wässriger Oxalsäure wird während 15 h unter Rührung auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 4,99 g (27%) der gewünschten Verbindung erhält.
1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin
Ein Gemisch aus 1,44 g (7,1 mmol) 1-Benzyl-2,4-dioxopiperidin, 4,0 g (28,9 mmol) Kaliumcarbonat und 1,5 ml (24,1 mmol) Iodmethan in 14 ml Dimethylsulfoxid wird während 24 h gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organischen Phasen werden der Reihe nach mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit Hexan vorgenommen wird, das 35% Ethylacetat enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 0,61 g (37%) der gewünschten Verbindung erhält.
1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin
Eine Lösung von 0,30 g (1 ,3 mmol) 1-Benzyl-2,4-dioxo-3,3-dimethylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rührung bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2 ml (2 mmol) Lithiumaluminumhydrid (2 molar in Tetrahydrofuran) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach einer Rührdauer von etwa 16 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und unter kräftigem Rühren der Reihe nach mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 5 normalem Natriumhydroxid und 0,5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit Dichlormethan vorgenommen wird, das 0 bis 10% Methanol enthält, in welchem 0,1% Ammoniumhydroxid vorhanden ist. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,25 g (88%) der gewünschten Verbindung gelangt.
Oxidation
Eine Lösung von 0,40 ml (5,6 mmol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan wird auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird dann tropfenweise mit 0,35 ml (2,48 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, und die so erhaltene Lösung wird während 30 min gerührt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 0,25 g (1,14 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-hydroxypiperidin in 2 ml Dichlormethan zugegeben und das Reaktionsgemisch während 1 h gerührt. Sodann wird die Lösung mit 1,0 ml (7,2 mmol) Triethylamin versetzt und das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt. Nach einer Rührung von 2 h wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit Hexan vorgenommen wird, das 0 bis 20% Ethylacetat enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,20 g (79%) der Titelverbindung gelangt.
Herstellung VIII
Alternative Synthese von 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
Benzylamin (214 g, 2 mol) wird unter gelegentlichem Rühren mit Formaldehyd (37% Wasser, 375 g, 4,5 mol) in Ethanol (11) vereinigt. Das aus zwei Phasen bestehende Gemisch wird während einer Zeitdauer von 90 min zu einer rückfließenden Lösung von 2-Methyl-3-butanon {182 g, 2,11 mol) in wasserfreiem Ethanol (11) und Chlorwasserstoffsäure (209 g einer 37%igen Lösung, 2,1 mol) gegeben. Die bräunliche Lösung wird weitere 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf gibt man der Reihe nach Triethylamin (310 ml, 223,8 g, 2,21 mol) und Formaldehyd (50 g, 36%, 0,6 mol) zu und hält das Reaktionsgemisch während 24 h auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 5°C abgekühlt und mit Kaliumhydroxid (117,6 g, 2,1 mol, Lösung in 200 ml Wasser) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Heptan (zweimal 500 ml) und Methyl-tert.-butylether (zweimal 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung erhält (339,36 g nach Entfernung von 18 Vol. % der obigen vereinigten organischen Extrakte vor der Einengung). Dieses Material wird durch Chromatographie über Silicagel (Methylenchlorid/Ethanol 100:1) gereinigt, wodurch sich die gereinigte Titelverbindung ergibt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,14 (s, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2 bis 7,4 (m, 5H).
Herstellung IX
Alternative Synthese von 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
Ein 11 fassender Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenröhrchen versehen ist, wird mit einer 37 Gew.-%igen Lösung von Formaldehyd (168,5 ml, 2,25 mol) in 500 ml absolutem Ethanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 10°C gekühlt und tropfenweise während 1 h mit Benzylamin (109 ml, 1 mol) versetzt. Einen getrennten und 3 l fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und zwei Kühlern versehen ist, versetzt man mit einer Lösung von 3-Methyl-2-butanon (113 ml, 1,06 mol) in 500 ml absolutem Ethanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (92 ml, 1,11 mol). Die erhaltene Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann während einer Zeitdauer von 2 h tropfenweise mit der Lösung aus Formaldehyd und Benzylamin versetzt. Diese Lösung wird über Nacht auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Hierauf gibt man Diisopropylethylamin (142,2 g, 1,1 mol) und Formaldehyd (22,46 ml, 0,3 mol) zu und erhitzt die erhaltene Lösung während 6 h auf Rückflusstemperatur, worauf das Ganze auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird. Die Lösung wird mit Kaliumhydroxid (61,6 g, 1,1 mol) in 200 ml Wasser abgeschreckt und dann dreimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Sodann wird das ganze unter Vakuum eingeengt, wodurch man 225 g eines roten Öls erhält. Dieses rohe Öl wird in 1 l Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird vorsichtig auf 1 kg Silicagel gegossen, das sich in einem Sinterglasfilter befindet. Das Silicagel wird mit 4 l Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter Vakuum eingeengt, wodurch man 142 g eines gelben Öls erhält, das beim Stehenlassen über Nacht in einem Kühlschrank kristallisiert und in einer Ausbeute von 65,4% anfällt.
Herstellung X
cis-1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidin
Eine Lösung von 45 ml (90,4 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2,0 molar in Tetrahydrofuran) wird auf –5°C gekühlt. Hierauf wird diese Lösung während einer Zeitdauer von 40 min tropfenweise mit einer Lösung von 18,5 g (75,4 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin-N,N-dimethylhydrazon (hergestellt aus 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin und N,N-Dimethylhydrazin) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit 5,16 ml (83 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 h gerührt, wobei man es allmählich auf Raumtemperatur kommen lässt. Die erhaltene homogene gelbe Lösung wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und zuerst mit 100 ml Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt.
Die dabei erhaltene Verbindung (8,5 g) wird in 200 ml 2,0 molarem methanofischen Chlorwasserstoff gelöst und das erhaltene Gemisch etwa 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 80 ml 5 normalem Natriumhydroxid und 200 ml Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird dreimal mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mit Silicagel unterzogen, wobei die Elution unter einem Gradienten von Hexan erfolgt, das 0 bis 20% Ethylacetat enthält. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 5,2 g der Titelverbindung gelangt.
Ionenspray-Massenspektrum (ISMS): m/e = 218 (M+1).
Herstellung XI
2-Trimethylsilyl-7-brombenzothiophen
Eine Lösung von 6,58 ml (47 mmol) Diisopropylamin in 25 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt und dann mit 29,4 ml (47 mmol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexanen) versetzt. Man lässt das Ge misch während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen und gibt es dann tropfenweise zu einem Gemisch aus 5,0 g (24 mmol) 7-Brombenzothiophen und 6,1 ml (47 mmol) Trimethylsilylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran mit einer Temperatur von –78°C. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird gründlich mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 6,1 g (91%) der Titelverbindung erhält.
Herstellung XII
2-Trimethylsilyl-5-fluor-7-brombenzothiphen
Beginnend mit 2 g (8,6 mmol) 5-Fluor-7-brombenzothiophen erhält man praktisch nach dem bei der Herstellung XI beschriebenen Verfahren 0,87 g (33%) der Titelverbindung.
¹N-NMR (CDCl₃): δ 7,19 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 0,16 (s, 9H).
Herstellung XIII
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin
Ein Gemisch aus 5,0 g (23 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin, 2,5 g 5% Palladium auf Kohle, 5,0 g (23 mmol) Di(tert.-butyl)dicarbonat in 100 ml Ethanol wird mit Wasserstoff auf einen Druck von 50 psi gebracht und auf 50°C erwärmt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch durch ein Bett aus Celite filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Sodann wird der Rückstand einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit Hexan vorgenommen wird, das 20% Ethylacetat enthält. Die das gemischte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 2,9 g (56%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,70 (br s 2H), 3,40 (br s 2H), 2,43 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (s, 6H).
Herstellung XIV
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin Eine Lösung von 5 ml (49 mmol) 4-Methoxypyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf –40°C gekühlt und dann tropfenweise mit 6,9 ml (55 mmol) Phenylchlorformiat versetzt. Nach einer Rührung von 15 min gibt man tropfenweise 20 ml (60 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 molar in Tetrahydrofuran) zu und lässt das Gemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Rührung von 30 min wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und mit 340 mmol Kalium-tert.-butoxid behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann auf Raumtemperatur kommen. Nach einer Rührung von 1 h wird das Reaktionsgemisch auf –40°C gekühlt und mit 200 ml gesättigter wässriger Oxalsäure behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmen und rührt es dabei während 1 h. Das Gemisch wird dann zweimal mit 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden der Reihe nach viermal mit 100 ml 0,5 normalem Natriumhydroxid, zweimal mit 100 ml gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, dreimal mit 100 ml deionisiertem Wasser und mit 100 ml gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen. Sodann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mit Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit Hexanen erfolgt, die 40% Ethylacetat enthalten. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 4,9 g (47%) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin gelangt.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₇NO₃:
Berechnet: C 62,54; H 8,11; N 6,63.
Gefunden: C 62,78; H 8,08; N 6,76.
Eine Lösung von 1,65 g (7,81 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf –40°C gekühlt und dann mit 8,59 ml (8,59 mmol) Lithiumtri(sek.-butyl)borhydrid (1 molar in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach einer Rührung während 2 h wird die Lösung mit 3,37 g (8,59 mmol) 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin behandelt, worauf man das ganze auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Nach einer Rührung von 1 h wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Der Celitebausch wird mit 250 ml Diethylether gespült, und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mit Silicagel unterzogen, wobei die Elution mittels Hexanen durchgeführt wird, welche 0 bis 9% Ethylacetat enthalten. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 2,02 g (75%) der Titelverbindung gelangt.
ISMS: m/e = 346 (M+H).
Herstellung XV
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-oxopiperidin
Eine Lösung von 160,0 g (733 mmol) Di(tert.-butyl)dicarbonat in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man während 1 h tropfenweise zu einer Lösung von 100,0 g (698 mmol) 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan in 800 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch während 30 min gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Diethylether gelöst und die Lösung der Reihe nach zweimal mit 250 ml deionisiertem Wasser, zweimal mit 250 ml 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat und schließlich mit 250 ml gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 173,3 g 8-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan gelangt.
Eine Lösung von 76,0 g (312 mmol) 8-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan in 760 ml Diethylether wird auf –78°C gekühlt und dann mit frisch destillierten 49,5 ml (328 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin behandelt. Hierauf gibt man 1 Äquivalent einer sek.-Butyllithiumlösung tropfenweise während 1,5 h zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf unter –70°C gehalten wird. Nach 4 h Rührung bei –78°C wird das ganze während 10 min mit 38,9 ml (625 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 min gerührt, worauf man es allmählich auf Raumtemperatur kommen lässt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml deionisiertem Wasser behandelt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit 250 ml deionisiertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit einem Gradienten an Hexanen erfolgt, die 7 bis 20% Ethylacetat enthalten. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man zu 57,1 g (71%) 7-Methyl-8-(tert.-butoxycarbonyl)-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan in Form eines klaren Öls gelangt. Dieses Material wird auf 0°C bis 5°C gekühlt und mit 279,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rührung während 10 min gibt man 5,2 ml deionisiertes Wasser zu und erhitzt das Reaktionsgemisch während 2,5 h auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Ethylacetat gelöst, wobei unter Rührung während 30 min 120 ml Diethylether zugesetzt werden. Die Suspension wird während 2 h in einem Gefrierschrank aufbewahrt und dann filtriert, wobei die erhaltenen Feststoffe mit 30 ml kaltem Diethylether gewaschen werden, wodurch man zu 23,5 g (71,3%) 2-Methyl-4-oxopiperidin in Form eines weißen Feststoffs gelangt.
Ein Gemisch aus 12,4 g (55 mmol) 2-Methyl-4-oxopiperidin, 6,89 g (82 mmol) Natriumbicarbonat und 13,1 g (60 mmol) Di(tert.-butoxy)dicarbonat in 40 ml Wasser und 100 ml Chloroform wird während 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml deionisiertem Wasser verdünnt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird viermal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit einem 3:1 Gemisch aus Hexan und Ethylacetat vorgenommen wird, das 1% Triethylamin enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 12,0 g der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls gelangt.
Herstellung XVI
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-ethyl-4-oxopiperidin
Beginnend mit 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan und Iodethan wird praktisch nach dem bei der Herstellung XVII beschriebenen Verfahren die Titelverbindung hergestellt.
ISMS: m/e = 228 (M+1).
Herstellung XVII
1-tert.-Butoxycarbonyl-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 10,14 g (46,66 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin, 1,03 g 10% Palladium auf Kohle und 11,09 g (50,81 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 210 ml Methanol wird dreimal mit Stickstoff und dreimal mit Wasserstoff gespült. Sodann wird das Gemisch mit Wasserstoff auf einen Druck von 50 psig gebracht und während 16 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Bett aus Celite und Mikroglasfaserpapier filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei die Elution mit Hexanen erfolgt, die 20% Ethylacetat enthalten. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 9,38 g (88,5%) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin gelangt.
Eine Lösung von 13,25 ml (26,5 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2 molar in Tetrahydrofuran/Heptan) wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung während 40 min tropfenweise mit einer Lösung von 5,24 g (23,05 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Reaktionstemperatur auf unter –71°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 90 min bei –78°C gerührt und dann während 10 min mit einer Lösung von 8,70 g (24,35 mmol) N-Phenyltrifluormethansulfonamid in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt die Lösung auf 0°C erwärmen und rührt sie während 90 min. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Chromatographie mit neutralem Aluminiumoxid unterzogen, wobei die Elution mit einem 5:1 Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat vorgenommen wird. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand einer Chromatographie mit Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit einem 4:1 Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat durchgeführt wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 1,72 g (75,2%) der Titelverbindung in Form eines klaren farblosen Öls gelangt.
Alternativ wird das Lithiumdiisopropylamid in situ hergestellt durch Umsetzung einer Lösung von 0,86 ml (6,14 mmol) Düsopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran mit 2,2 ml (5,5 mmol) n-Butyllithium (2,5 molar in Hexanen). Nach Abkühlung dieser Lösung auf –78°C erfolgt ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung von 1,076 g (4,73 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin in 12 ml Tetrahydrofuran, wobei das Reaktionsgemisch auf unter –70°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 h bei –78°C gerührt und dann während 5 min mit einer Lösung von 1,963 g (5,00 mmol) 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann lässt man die Lösung auf 0°C erwärmen und rührt sie während 90 min. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Chromatographie mittels neutralem Aluminiumoxid unterzogen, wobei zur Elution ein 5:1 Gemisch aus Hexanen und Ethylacetat verwendet wird. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu 1,566 g (92,1%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls gelangt.
Herstellung XVIII
(6-Fluorbenzothien-7-yl)borsäure
Eine Lösung von 4,25 ml (6,8 mmol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) in 12 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung während 35 min mit einer Lösung aus 1,494 g (6,46 mmol) 6-Fluor–7-brombenzothiophen in 17 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur bei unter –72°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 40 min gerührt und dann während 20 min mit 810 μl (7,3 mmol) Trimethylborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmen gelassen und während 1,5 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 7,5 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach einer Rührung von 15 min werden die Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird gründlich mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird während 1 h in 15 ml Hexanen aufgeschlämmt, worauf das Lösemittel durch Dekantierung entfernt wird. Die Feststoffe werden unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man zu 1,234 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gelangt.
Herstellung XIX
6-Fluor-7-brombenzothiophen
1-(Methoxymethoxy)-3-fluorbenzol
Eine Lösung von 100 g (0,892 mol) 3-Fluorphenol in 800 ml Dichlormethan wird auf –10°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung tropfenweise während 15 min mit 155 g (1,20 mol) Diisopropylethylamin versetzt. Das im Tropftrichter verbleibende restliche Diisopropylethylamin wird mit 100 ml Dichlormethan in das Reaktionsgemisch gespült. Die erhaltene Lösung wird während 5 min mit 100 g (1,24 mol) Chlormethylmethylether versetzt, wodurch es zu einer exothermen Erwärmung von –10°C auf 2°C kommt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 22 h wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser abgeschreckt. Die organische Phase wird mit 500 ml 2 molarem wässrigen Natriumbisulfat und dann mit 300 ml 1 molarem Natriumhydroxid gewaschen. Die verbleibenden Organika werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 130 g eines gelben Öls erhält. Dieses Öl wird destilliert (Kugelrohr, 80°C, 0,1 Torr), wodurch man zu 126 g (91 %) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls gelangt.
1-(Methoxymethoxy)-2-brom-3-fluorbenzol
Eine Lösung von 270 ml (430 mmol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexanen) in 800 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung während 30 min mit einer Lösung von 60 g (384 mmol) 1-(Methoxymethoxy)-3-fluorbenzol in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 h gerührt und dann rasch mit 67,5 g (423 mmol) Brom abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min gerührt und dann durch Zusatz von 500, ml Methyl-tert.-butylether und 300 ml gesättigtem wässrigen Natriumthiosulfat aufgeteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringerem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird destilliert (Kugelrohr, 70°C bis 100°C, 0,1 Torr), wodurch man zu 81,7 g (91%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls gelangt.
2-Brom-3-fluorphenol
Ein Gemisch aus 120 ml Isopropanol, 200 ml 6 molare Chlorwasserstoffsäure und 81 g (345 mmol) 1-(Methoxymethoxy)-2-brom-3-fluorphenol wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2,5 h wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 400 ml Methyl-tert.-butylether und 120 ml 5 normalem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit Dichlormethan vorgenommen wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 55,1 g (84%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls gelangt.
O-(3-Fluor-2-bromphenyl)-N,N-diethylthiocarbamat
Eine Lösung von 54,7 g (286 mmol} 2-Brom-3-fluorphenol und 19,3 g (292 mmol) 85% Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wird auf 5°C gekühlt und dann während 30 min mit einer Lösung von 46,0 g (372 mmol) N,N-Diethylthiocarbonylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 20 min wird as Reaktionsgemisch durch Zusatz von 200 ml Methyl-tert.-butylether und 30 ml 5 normalem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 100 ml Methyl-tert.-butylether und dann mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zuerst mit 50 ml 1 molarem Natriumhydroxid und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 98 g eines gelben Feststoffs erhält. Der Feststoff wird mit 300 ml Heptan vereinigt und während 10 min gerührt. Die Suspension wird filtriert und getrocknet, wodurch man zu 73,4 g der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Pulver gelangt.
S-(3-Fluor-2-bromphenyl)-N,N-diethylthiocarbamat
Ein Gemisch aus 69,25 g (226 mmol) O-(3-Fluor-2-bromphenyl)-N,N-diethylthiocarbamat und 70 ml Diphenylether wird während 45 min bei 240°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 40°C abgekühlt und mit 80 ml Heptan verdünnt. Das Gemisch wird direkt auf eine Säule gegossen, die 1 kg Silicagel enthält, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 65,9 g (95%) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls gelangt.
2-(3-Fluor-2-bromphenylthio)acetaldehyddiethylacetal
Eine Lösung von 64 g (209 mmol) S-(3-Fluor-2-bromphenyl)-N,N-diethylthiocarbamat in 800 ml Methanol wird mit 80 g (1,21 mmol) 85%igem Kaliumhydroxid behandelt. Diese Zugabe führt zu einer exothermen Erwärmung von 22°C auf 53°C während 10 min. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h auf 50°C gehalten und dann mit 91,7 g (465 mmol) 2-Bromacetaldehyddiethylacetal versetzt. Nach 22 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch Zugabe von 800 ml Methyl-tert.-butylether und 800 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 200 ml 2 molarem wässrigen Natriumbisulfat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ringschluss
Ein Gemisch aus 60,0 g (185 mmol) 2-(3-Fluor-2-bromphenylthio)acetaldehyddiethylacetal und 30 g Amberlyst15^TM in 500 ml Chlorbenzol wird bei 120°C gerührt. Nach 3 h wird das Gemisch abgekühlt, das Harz abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit Heptan erfolgt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 20,8 g (45,5%) der Titelverbindung in Form eines Öls gelangt.
BEISPIEL 1
3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin
Eine Lösung von 8,1 g (28 mmol) 2-Trimethylsilyl-7-brombenzothiophen in 60 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung mit 23,1 ml (37 mmol) n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) behandelt und 15 min gerührt. Hierauf erfolgt ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung von 5,18 g (25 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin in 20 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 h gerührt, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan erfolgt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 5,1 g (50%) Produkt gelangt.
1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 5,1 g (12,5 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylbenzothien–7-yl)piperidin und 5,93 g (31 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird während etwa 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird zweimal mit 100 ml 2 normalem Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei zur Elution 20% Ethylacetat in Hexan verwendet wird.
Die Fraktionen, welche 1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 1,37 g (34,3%) dieser Verbindung gelangt.
Die Fraktionen, welche 1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,11 g (2,6%) dieser Verbindung gelangt. Die späteren Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 1,96 g (47%) 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(benzothien-7-yl)piperidin gelangt.
Debenzylierung/Salzbildung
Eine Lösung von 1,37 g (4,3 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 20 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt. Sodann wird diese Lösung tropfenweise mit 0,92 ml (8,56 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann unterverringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,73 g 3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin gelangt. Dieses Material wird mit Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, wodurch man 3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid erhält, das bei 150°C bis 155°C schmilzt.
Beginnend mit 0,10 g (0,31 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin erhält man gemäß der Beschreibung im vorherigen Absatz auch 0,032 g 3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Dieses Material wird mit Oxalsäure behandelt, wodurch man zu 3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat gelangt, das bei 201°C bis 203°C schmilzt.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₅NS-C₂H₂O₄:
Berechnet: C 60,17; H 5,37; N 4,39.
Gefunden: C 59,94; H 5,49; N 4,62.
BEISPIEL 2
3,3-Dimethyl-4-(benzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Beginnend mit 2-Trimethylsilyl-7-brombenzothiophen und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin wird praktisch gemäß der Beschreibung im Beispiel 1 die Titelverbindung hergestellt, die bei 204°C bis 206°C schmilzt.
Elementaranalyse für C₁₅H₁₇NS-HCl:
Berechnet: C 64,38; N 6,48; N 5,00; S 11,46.
Gefunden: C 64,70; H 6,55; N 5,23; S 11,55.
BEISPIEL 3
3,3-Dimethyl-4-(4-fluorbenzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Beginnend mit 2-Trimethylsilyl-4-fluor-7-brombenzothiophen und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin wird praktisch gemäß der Beschreibung im Beispiel 1 die Titelverbindung hergestellt, die bei 240°C bis 242°C schmilzt.
ISMS: m/e = 262 (M+1).
Hochauflösungs-Massenspektrum: Theorie: 262.1065, Gefunden: 262.1074.
BEISPIEL 4
cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)piperidinoxalat
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Eine Lösung von 1,12 g (5,0 mmol) 2-Trimethylsilyl-6-fluorbenzothiophen in 5,6 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird tropfenweise während 20 min eine Lösung von 3,2 ml (5,5 mmol) tert.-Butyllithium (1,7 molar in Pentan) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 h gerührt und die Lösung dann tropfenweise während 10 min mit einer Lösung von 1,12 g (5,5 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin in 3,6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Entfernung des Kühlbads wird das Reaktionsgemisch 1 h gerührt, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und anschließend mit 5 ml Wasser behandelt. Hierauf wird dieses Gemisch dreimal mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand beginnt allmählich zu kristallisieren. Die kristalline Masse wird in 25 ml Diethylether gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird diese erhitzte Lösung mit 30 ml Hexan versetzt und das Volumen des Gemisches solange verringert, bis der Großteil des Diethylethers entfernt ist. Hierauf wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch man zu 1,10 g der gewünschten Verbindung gelangt.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₉NOSFSi:
Berechnet: C 67,41; H 7,07; N 3,28.
Gefunden: C 67,51; H 7,01; N 3,42.
1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Eine Lösung von 0,47 g (1,15 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin und 0,42 g (3,45 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin in 3 ml Dichlormethan wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Das Gemisch wird mit 0,32 ml (3,45 mmol) Methylchloroxoacetat versetzt und dann während 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 15 ml Eiswasser gegossen. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch sich ein weißer Feststoff ergibt.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Eine Lösung von 0,57 g (1,15 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin, 0,62 ml (2,3 mmol) Tri(n-butyl)zinnhydrid und 0,10 g (0,58 mmol) 2,2'-Azobisisobuttersäurenitril in 6 ml Toluol wird etwa 2,5 h unter Erhitzung auf Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Radialchromatographie mit Silicagel (4 mm Platte) unterzogen, wobei zuerst mit Hexan und dann mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert wird. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 0,157 g (34%) Produkt erhält.
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Ein Gemisch aus 0,15 g (0,36 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-trimethylsilyl-6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin und 0,20 g (1,07 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 20 ml Toluol wird während 3 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird hierauf der Reihe nach dreimal mit 25 ml 0,2 normalem Natriumhydroxid und mit 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Radialchromatographie mit Silicagel (2 mm Platte) unterzogen, wobei die Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan durchgeführt wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,11 g der gewünschten Verbindung gelangt.
Debenzylierung/Salzbildung
Beginnend mit 0,11 g (0,30 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin werden praktisch nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 0,080 g cis-3-Methyl-4-(6-fluorbenzothien–7-yl)piperidin hergestellt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Oxalsäure in Aceton gelangt man zu 0,058 g der Titelverbindung.
ISMS: m/e = 250 (M+1).
Elementaranalyse für: C₁₄H₁₆NSF-C₂H₂O₄:
Berechnet: C 56,62; H 5,35; N 4,13.
Gefunden: C 56,61; H 5,54; N 3,92.
BEISPIEL 5
cis-3-Ethyl-4-(benzothien-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin
Beginnend mit 1,4 g (4,9 mmol) 2-Trimethylsilyl-7-brombenzofuran und 1,0 g (4,7 mmol) 1-Benzyl-3-ethyl-4-oxopiperidin erhält man praktisch nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 0,67 g (37%) der gewünschten Verbindung.
ISMS: m/e = 424 (M+1).
Elementaranalyse für C₂₄H₃₀NOSSi:
Berechnet: C 70,87; H 7,85; N 3,30.
Gefunden: C 71,20; H 7,99; N 3,33.
cis-1-Benzyl-3-ethyl-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin
Beginnend mit 0,65 g 1-Benzyl-3-ethyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yi)piperidin werden praktisch nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 0,72 g 1-Benzyl-3-ethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin erhalten.
ISMS: m/e = 510 (M+1).
Beginnend mit 0,71 g 1-Benzyl-3-ethyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(2-trimethylsilylbenzothien–7-yl)piperidin werden praktisch nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 0,20 g der gewünschten Verbindung erhalten.
ISMS: m/e = 408 (M+1)
cis-3-Ethyl-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin
Beginnend mit 0,19 g (0,56 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(2-trimethylsilylbenzothien–7-yl)piperidin werden praktisch nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 0,10 g (68%) der gewünschten Verbindung erhalten.
Desilylierung/Salzbildung
Beginnend mit 0,10 g (0,31 mmol) cis-3-Ethyl-4-(2-trimethylsilylbenzothien-7-yl)piperidin werden praktisch nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren 0,05 g (56%) der Titelverbindung in Form eines weißlichen Pulvers erhalten.
BEISPIEL 6
cis-3-Methyl-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidinhydrochlorid
1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Eine Suspension von 0,24 g (10 mmol) Magnesiumspänen in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff während 10 min beschallt. Nach Zugabe einer Lösung von 1,85 g (8 mmol) 5-Fluor–7- brombenzothiophen in 5 ml Tetrahydrofuran werden 2 Tropfen 1,2-Dibromethan zugesetzt. Das Gemisch wird weiter beschallt, während die Temperatur auf 45°C bis 50°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 h gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Sodann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz einer Lösung von 2,15 g (10,6 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt es dann etwa 18 h auf 40°C bis 50°C. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Eis abgeschreckt. Sodann wird das Gemisch gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan vorgenommen wird, welches 0 bis 8% Methanol enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,78 g der gewünschten Verbindung in 2 Anteilen gelangt.
ISMS: m/e = 356 (M+1 ).
cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin
Beginnend mit 0,50 g 1-Benzyl-3-methyl-4-hydroxy-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 4 0,50 g 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin.
ISMS: m/e = 442 (M+1).
Beginnend mit 0,50 g 1-Benzyl-3-methyl-4-(methyloxoacetoxy)-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 4 0,20 g der gewünschten Verbindung.
ISMS: m/e = 408 (M+1).
Debenzylierung/Salzbildung
Beginnend mit 0,18 g (0,54 mmol) cis-1-Benzyl-3-methyl-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)piperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 1 0,080 g (53%) der Titelverbindung.
ISMS: m/e = 250 (M+1).
BEISPIEL 7
cis-3-Methyl-4-(benzothien-7-yl)piperidinhydrochlorid
Beginnend mit 7-Brombenzothiophen und 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 6 die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von > 270°C.
ISMS: m/e = 232 (M+1).
BEISPIEL 8
3,3-Dimethyl-4-(benzothien-7-yl)piperidinoxalat
Beginnend mit 7-Brombenzothiophen und 1-Benzyl-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 6 die Titelverbindung, die bei 192°C bis 195°C schmilzt.
ISMS: m/e = 246 (M+1).
BEISPIEL 9
3-Methyl-A-(benzothien-4-yl)piperidinhydrochlorid
Beginnend mit einem Gemisch aus 4-Brombenzothiophen und 6-Brombenzothiophen und 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin wird praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 6 die Titelverbindung hergestellt. Die gewünschte Verbindung wird nach einer Debenzylierung des Gemisches als letzte Stufe der Synthese durch Chromatographie des Isomerengemisches erhalten. Sie hat einen Schmelzpunkt von über 280°C.
Hochauflösungs-Massenspektrum: Theorie 232.1160, Gefunden: 232.1172.
BEISPIEL 10
2-Methyl-4-(benzothien-7-yl)piperidinhydrochlorid
Beginnend mit 2-(Trimethylsilyl)-7-brombenzofuran und 1-Allyl-2-methyl-4-oxopiperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 4 1-Allyl-2-methyl-4-(benzothien-7-yl)piperidin. Die Allylgruppe wird durch Erhitzung eines Gemisches aus 0,166 g (0,61 mmol) 1-Allyl-2-methyl-4-(benzothien-7-yl)piperidin und 0,003 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chloride in 9 ml Ethanol auf Rückflusstemperatur unter Abdestillation des Lösemittels entfernt. Nach Entfernung von 2,5 ml Lösemittel erfolgt ein weiterer Zusatz an 2,5 ml Lösemittel und 0,0025 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid, wobei wiederum weitere 2,5 ml Lösemittel destillativ entfernt werden. Dieser Kreislauf wird noch zweimal wiederholt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das abgekühlte Gemisch wird dann auf eine Kolonne Varian SCX gegossen, die der Reihe nach mit fünfmal 20 ml Methanol und 2 molarem Ammoniumhydroxid in Methanol eluiert wird. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit Ethylacetat erfolgt, welches 10% 2 molares Ammoniumhydroxid in Methanol enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,07 g (47%) eines lohfarbenen Öls gelangt. Das Öl wird in Diethylether gelöst und die Lösung mit Diethylether behandelt, welcher Chlorwasserstoff enthält. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 0,5 g der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers gelangt, das bei 237°C bis 238°C schmilzt.
Massenspektrum: m/e = 232 (M+1).
BEISPIEL 11
3-Methyl-4-(4-fluorbenzothien-7-yl)piperidinhydrochlorid
Beginnend mit 2-(Trimethylsilyl)-4-fluor-7-brombenzothiophen und 1-Benzyl-3-methyl-4-oxopiperidin wird praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 4 die Titelverbindung hergestellt, die bei >320°C schmilzt.
Massenspektrum: m/e = 250 (M+1).
BEISPIEL 12
3,3-Dimethyl-4-(5-fluorbenzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinfumarat
Beginnend mit 2-Trimethylsilyl-5-fluor-7-brombenzothiophen und 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-oxopiperidin wird praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 1 die Titelverbindung hergestellt.
Massenspektrum: m/e = 262.
BEISPIEL 13
3,3-Dimethyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Eine Lösung von 4,35 g (19,4 mmol) 2-Trimethylsilyl-6-fluorbenzothiophen in 22 ml Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt. Sodann wird diese gekühlte Lösung während 70 min tropfenweise mit 12,5 ml (21,3 mmol) tert.-Butyllithium (1,7 molar in Pentan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 min gerührt und dann tropfenweise während 20 min mit einer Lösung von 4,63 g (21,3 mmol) 1-Benzyl-3,3-dimethylpiperidin-4-on in 13 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe entfernt man das Kühlbad und lässt das Reaktionsgemisch während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Hierauf wird das Gemisch mit 5 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und dann mit Wasser behandelt. Das Gemisch wird zweimal mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Radialchromatographie (Silicagel, 4 mm Platte) unterzogen, wobei die Elution mit Hexan unter einer Geschwindigkeit von 9 mm/min und dann mit einem 3:1 Gemisch aus Aceton und Hexan erfolgt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 4,13 g eines Öls gelangt. Das Öl wird in 36 m! Ethanol gelöst und die Lösung mit 1,06 g Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit 15% Ethylacetat in Toluol vorgenommen wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 3,47 g (47%) 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)piperidin gelangt.
Massenspektrum: m/e = 442 (M+1).
Das 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-4-(6-fluorbenzothien–7yl)piperidin wird dann praktisch nach der Beschreibung im Beispiel 1 zur Titelverbindung umgewandelt.
ISMS: m/e = 262 (M+1).
Elementaranalyse für C₁₅H₁₆FNS-HCI:
Berechnet: C 60,49; H 5,75; N 4,70.
Gefunden: C 60,35; H 5,55; N 4,65.
BEISPIEL 14
Alternative Synthese von 3,3-Dimethyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Eine Lösung von 10,6 g (29,50 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 110 ml vorher desoxygeniertem 9:1 Gemisch aus Toluol und n-Propanol wird unter Vakuum gebracht und dreimal mit Stickstoff unter Druck gesetzt, um Sauerstoff auszuschließen. Sodann wird diese Lösung mit 0,23 g (1,02 mmol) Palladiumacetat und 0,458 g (1,75 mmol) Triphenylphosphin versetzt und das erhaltene Gemisch 15 min gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,3 g (32,14 mmol) 6-Fluorbenzothien-7-ylboronsäure, 1,88 g (44,35 mmol) Lithiumchlorid und 16,2 ml (32,4 mmol) eines vorher desoxygenierten 2,0 molaren wässrigen Natriumcarbonats. Das Gemisch wird hierauf dreimal dem obigen Cyclus einer Evakuierung und anschließenden Druckanlegung mit Stickstoff unterzogen, worauf eine Erhitzung auf Rückflusstemperatur während 2,5 h und eine anschließende Abkühlung auf Raumtemperatur erfolgt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird gründlich mit Diethylether extrahiert, worauf alle organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit 25% Methyl-tert.-butylether in Hexanen erfolgt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 5,53 g 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yI)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form eines weißen Feststoffs gelangt. Dieses Material wird in 26,5 ml Hexanen erhitzt, worauf man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen lässt. Nach 1 h wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Nach 2 h wird der Feststoff filtriert, mit kaltem Hexan gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man zu 4,27 g 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3-dimethyl-4-(6-fluorbenzothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form eines weißen Feststoffs gelangt.
Massenspektrum: m/e = 361,1512.
Eine Lösung von 3,447 g (9,54 mmol) 1-(tert.-Butoxy-3,6-tetrahydropyridin in 35 ml 2 molarem Chlorwasserstoff in Ethylacetat wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 2,93 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhält.
BEISPIEL 15
trans-2-Methyl-4(benzothien-4-yl)piperidinsuccinat
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(benzothien-4-yl) piperidin
Eine Lösung von 10,10 g (47,4 mmol) eines Gemisches aus 4-Brombenzothiophen und 6-Bromthiophen in 200 ml Diethylether wird zuerst mit 2,30 g (94,8 mmol) Magnesium behandelt und dann allmählich mit 4,1 ml (47,4 mmol) 1,2-Dibromethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,5 h bei Rückflusstemperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wird dieses Gemisch mit einer Lösung von 10,39 g (52,1 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-on in Diethylether versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid verdünnt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution mit einem Gradienten aus Dichlormethan vorgenommen wird, das 0 bis 5% Methanol enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 3,09 g (20%) der gewünschten Verbindung gelangt.
Massenspektrum: m/e = 334 (M+1).
4-(Benzothien-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Ein Gemisch aus 3,09 g (9,25 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(benzothien-4-yl)piperidin und 5,28 g (27,8 mmol) p-Toluolsulfonsäure in 75 ml Toluol wird 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 2 normalem Natriumhydroxid und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird gründlich mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 1,76 g (88%) der gewünschten Verbindung gelangt.
Massenspektrum: m/e = 216 (M+1).
4-(Benzothien-4-yl)piperidin
Eine Suspension von 1,75 g (8,12 mmol) 4-(Benzothien-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 1,8 g 10% Palladium auf Kohle in 50 ml Ethanol wird zunächst 2 Tage bei 50°C und einem Druck von 45 psi und dann weitere 2 Tage bei Raumtemperatur und einem Druck von 45 psi hydriert. Nach dem ersten Tag wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 2 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 0,49 g (28%) der gewünschten Verbindung in Form eines klaren Öls gelangt.
Massenspektrum: m/e = 218 (M+1).
1-Chlor-4-(benzothien-4-yl)piperidin
Eine Lösung von 0,47 g (2,17 mmol) 4-(Benzothien-4-yl)piperidin in 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Diethylether wird auf 0°C gekühlt. Hierauf versetzt man diese Lösung mit 0,30 g N-Chlorsuccinimid und lässt das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Diethylether und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Phasen werden aufgetrennt, und die wässrige Phase wird gründlich mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 0,41 g der gewünschten Verbindung erhält.
Iminbildung/Methylierung
Ein Gemisch aus 0,38 g (1,51 mmol) 1-Chlor-4-(benzothien-4-yl)piperidin, 0,008 g 18-Krone-6 und 0,28 g (3,92 mmol) Kaliumsuperoxid in 5 ml Diethylether wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird langsam zu einer Lösung von 2,7 ml (3,77 mmol) Methyllithium (1,4 molar in Diethylether) in 3 ml Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird zuerst gründlich mit Diethylether und dann einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 0,052 g trans-2-Methyl-4-(benzothien-4-yl)piperidin erhält. Aus diesem Material wird dann durch Behandlung mit Bernsteinsäure die Titelverbindung hergestellt.
Massenspektrum: m/e = 232 (M+1).
BEISPIEL 15
cis-2-Methyl-4-(benzothien-4-yl)piperidin
1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-hydroxy-4-(benzothien-4-y1)piperidin
Beginnend mit 25,36 g 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methylpiperidin-4-on und 23,28 g (109 mmol) eines Gemisches aus 4-Brombenzothiophen und 6-Brombenzothiophen erhält man praktisch nach der Beschreibung von Beispiel 14 5,17 g (14%) der gewünschten Verbindung.
Massenspektrum: m/e = 348 (M+1).
2-Methyl-4-(benzothien-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Beginnend mit 5,13 g (14,8 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-methyl-4-hydroxy-4-(benzothien-4-yl)piperidin erhält man praktisch nach der Beschreibung von Beispiel 14 3,13 g (92%) der gewünschten Verbindung.
Reduktion
Ein Gemisch aus 3,115 g (13,6 mmol) 2-Methyl-4-(benzothien-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 3,2 g Royer-Palladiumkatalysator in 40 ml Methanol wird auf einem Parrschüttler bei 50°C und einem Druck von 45 psi während 24 h hydriert. An diesem Punkt gibt man weitere 4 g Royer-Palladiumkatalysator zu und führt die Hydrierung während 40 h weiter. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff mit Methanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate unter verringertem Druck eingeengt werden. Der Rückstand wird einer Chromatographie mittels Silicagel unterzogen, wobei die Elution unter einem Gradienten von Dichlormethan erfolgt, das 0 bis 4% Methanol und eine Spur Ammoniak enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man zu 1,46 g (46%) cis-2-Methyl-4-(benzofur-4-yl)piperidin in Form eines gelben Öls gelangt.
Massenspektrum: m/e = 232 (M+1).
Aus diesem Material wird dann die Titelverbindung durch Behandlung mit Bernsteinsäure hergestellt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bindung an den 5-HT_2c Rezeptorsubtyp wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott (Wainscott et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720 bis 727 (1996)) beschrieben ist.
Membranpräparation
AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2C Rezeptor transfiziert sind, werden in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewonnen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39 800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere zweimal zentrifugiert.
[¹²⁵I]-DOI Bindung zur Bestimmung der 5-HT_2C Rezeptoraffinität
Kurz gesagt werden präparierte Zellmembranen zu Verdünnungen von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 9,75 mM MgCl₂, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1 % Natriumascorbat und 0,1 nM [¹²⁵I]-DOI mit 10 μM Mianserin zur Definition der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen (800 μl) werden bei 37°C für 30 Minuten ausgeführt, bevor sie auf GF/C Filtern, die mit 0,5 % Polyethylenimin vorbenetzt sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mM Tris-HCI pH 7,4 und einer Zählung in einem Gammazähler geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit den Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4 Parametern ausgeführt, die von DeLean beschrieben ist (DeLean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5–16 (1982)). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973)) in die K; Werte umgewandelt.
Bei einer Messung praktisch nach dem oben beschriebenen Verfahren ergibt sich für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen eine Affinität für den 5-HT_2c Rezeptor.
Der 5-HT_2c Rezeptor ist funktionell mit bestimmten G-Proteinen gekuppelt. Die Agonistaktivierung von 5-HT_2C Rezeptoren, die an G-Protein gekuppelt sind, führt zu einer Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit (G alpha q oder G alpha i) des G-Proteins und der anschließenden Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [³⁵S]-GTPγS ist ein Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
[³⁵S]-GTPγS Bindung
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA) in Mikrotiterplatten der Bindung von [³⁵S]-GTPγS an G alpha q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingung modifiziert (DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in Testpuffer verdünnt, der aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen ausgeführt, wobei das Volumen 200 μl beträgt. Die Inkubation enthält auch 0,1 μM GDP und 0,25 nM [³⁵S]-GTPγS. Membranhomogenate aus AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2C Rezeptor transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27 %), gefolgt von der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/11 Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung) und Anti-Kaninchen Scintillationsproximitätstestkügelchen beendet (Amersham, 1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 ul). Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunabsorption von [³⁵S]-GTPγS, das an G alpha q/11 gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mirkotiterplatten werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die [³⁵S]-GTPγS Bindung wird durch die Mikrotiterplattenscintillationsspektrometrie (Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die auf einem PC läuft, mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale Stimulierung der [³⁵S]-GTPγS Bindung zu definieren.
Eine Prüfung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen im [³⁵S]-GTPγS Test ergibt, dass diese Agonisten des 5-HT_2c Rezeptors sind.
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT_2c Rezeptors insbesondere zur Behandlung der Obesität wird durch Prüfung im folgenden Fütterungstest gezeigt.
Fütterungstest nach Fasten
Männliche Ratten lässt man für 18 Stunden vor dem Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie werden in die Käfige zurückgegeben. 30 Minuten später haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem das Futter für die Testtiere zugänglich wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen Futters bei den behandelten Tieren wird mit dem konsumierten Futter plus dem herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen werden nach diesem Fütterungstest untersucht, wobei sich ergibt, dass ein Fastenlassen der Ratten zu einer Erniedrigung des Futterkonsums führt.
Es ist zwar möglich, eine Verbindung nach den erfindungsgemäßen Verfahren zwar direkt ohne Formulierung zu verwenden, doch werden diese Verbindungen gewöhnlich in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Formulierungsbeispiel 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1 30,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/ Tablette)

Verbindung von Beispiel 2 25,0

Mikrokristalline Cellulose 200,0

Kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
Formulierungsbeispiel 3
Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile

Inhaltsstoff Gewicht %

Verbindung von Beispiel 3 5

Lactose 95
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
Formulierungsbeispiel 4

Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

	Menge
Inhaltsstoff	(mg/Tablette)
Verbindung von Beispiel 4	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg

Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50-60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 120 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 5
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 5 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 6
Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 6 25 mg

Gesättigte Fettsäureglycerideauf 2 000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
Formulierungsbeispiel 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge
Verbindung von Beispiel 7	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11 %)
Mikrokristalline Cellulose (89 %)	50 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q.v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh U.S. Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierungsbeispiel 8
Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 8 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Gesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff(e), die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 9
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 9 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
Formulierungsbeispiel 10
Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 1 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssiges Paraffin 20 g

Weißes Weichparaffin auf 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
Formulierungsbeispiel 11
Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge pro Tablette

Verbindung von Beispiel 4 10,0 mg

Glycerin 210,5 mg

Wasser 143,0 mg

Natriumcitrat 4,5 mg

Polyvinylalkohol 26,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg

Gesamt 410,0 mg
Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt.
Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen.
Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen, nämlich sogenannte Patches. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Platzierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit eingeführt ist.
Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorrübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindung(en) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims

Verbindungen der Formel I
worin R für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Alkyl steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆-Alkyl steht, R², R³ und R⁴ unabhängig stehen für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, das substituiert ist mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄-Alkoxy und Hydroxy, oder für -C(O)NHR⁹, R⁹ für C₁-C₈-Alkyl steht, worin die Alkylkette optional substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, A entweder an die Position 4 oder die Position 7 des Benzothiopenkerns gebunden ist und für ein Amin der folgenden Formel steht
n für 0, 1 oder 2 steht, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen, Q für Wasserstoff steht, R^5' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^5' nur dann Methyl sein kann, wenn R⁵ etwas anderes als Wasserstoff ist, oder R^5' und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^6' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^6' nur dann Methyl sein kann wenn R⁶ etwas anderes als Wasserstoff ist, oder R^6' und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R^7' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass R^7' nur dann Methyl sein kann, wenn R' etwas anderes als Wasserstoff ist, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon, mit den Maßgaben, dass a) falls n für 1 oder 2 steht, wenigstens einer der Substituenten R⁵, R⁶ und R⁷ etwas anderes als Wasserstoff sein muss, und b) nicht mehr als zwei der Substituenten R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷ und R^7' etwas anderes als Wasserstoff sein können.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A an die Position 7 des Benzofurankerns gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁶ für C₁-C₄-Alkyl steht und R⁵, R^5', R⁷ und R^7' jeweils Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R^6' für Wasserstoff steht und R⁶ und der Benzofurankern zueinander in cis-Konfiguration vorliegen.
Verbindung nach Anspruch 4 oder 5, worin R⁶ für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R^6' für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin einer von R^5' und Q oder R^6' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R^5' und Q zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Doppelbindung bilden, R⁶ für C₁-C₄-Alkyl steht und R^6' für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 9, nämlich 3,3-Dimethyl-4-(6-fluorbezothien-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Pharmazeutische Formulierung, die in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung für eine Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung für die Behandlung von Obesität bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung für die Behandlung von Depression bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung für die Behandlung von obsessiven kompulsiven Störungen bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung einer Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung obsessiver kompulsiver Störungen bei Säugern.
Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, worin der Säuger ein Mensch ist.