ES2231229T3 - Benzotiofenos serotoninergicos. - Google Patents
Benzotiofenos serotoninergicos.Info
- Publication number
- ES2231229T3 ES2231229T3 ES00950264T ES00950264T ES2231229T3 ES 2231229 T3 ES2231229 T3 ES 2231229T3 ES 00950264 T ES00950264 T ES 00950264T ES 00950264 T ES00950264 T ES 00950264T ES 2231229 T3 ES2231229 T3 ES 2231229T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compound according
- mmol
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Los compuestos de Fórmula I: en la que: R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo C1-C6; R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo C1-C6; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo C1- C4, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C1-C4 e hidroxi, o ¿C(O)NHR9; R9 es alquilo C1-C8 donde la cadena alquilo está opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado del grupo constituido por fenilo y piridilo; A está fijado bien a la posición 4 o la posición 7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula: n es 0, 1 ó 2; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; Q es hidrógeno; R5¿ es hidrógeno o metilo, con la condición de que R5¿pueda ser metilo sólo cuando R5 es distinto del hidrógeno, o R5¿ y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble; R6¿ es hidrógeno o metilo, conla condición de que R6¿pueda ser metilo sólo cuando R6 es distinto del hidrógeno, o R6¿ y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble; R7¿ es hidrógeno o metilo, con la condición de que R7¿pueda ser metilo sólo cuando R7 es distinto del hidrógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos sometidas a las siguientes condiciones: a) cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R5, R6 y R7 debe ser distinto del hidrógeno; y b) no más de dos de R5, R5¿, R6, R6¿, R7 y R7¿ pueden ser distintos del hidrógeno.
Description
Benzotiofenos serotoninérgicos.
El neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene
una rica farmacología que procede de una población heterogénea de
al menos siete clases de receptores. La clase de serotonina de
clase 5-HT_{2} se subdivide además, en al menos
tres subtipos, designados 5-HT_{2a},
5-HT_{2b} y 5-HT_{2c}. El
receptor 5-HT_{2c} se ha aislado y caracterizado
(Julius, et al., Patente de los Estados Unidos Nº 4.985.352)
y se ha demostrado que los ratones transgénico que carecen del
receptor 5-HT_{2c} sufren crisis epilépticas y
padecen un trastorno de la alimentación que da como resultado un
mayor consumo de comida (Julius et al., Patente de los
Estados Unidos Nº 5.698.766). Los compuestos selectivos para el
receptor 5-HT_{2c} proporcionarían terapias
útiles para el tratamiento de las crisis epilépticas y de los
trastornos de la alimentación sin los efectos secundarios asociados
a las terapias actuales. La presente invención proporciona nuevos
benzotiofenos que son útiles agonistas del receptor
5-HT_{2c}.
La presente invención proporciona benzotiofenos
de Fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1}es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está
opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo constituido por fenilo y piridilo;
A está fijado bien a la posición 4 o la posición
7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula:
n e es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, siempre que
R^{5'}pueda ser metilo sólo cuando R^{5} es distinto del
hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono
a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, siempre que
R^{6'}pueda ser metilo sólo cuando R^{6} es distinto del
hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono
a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, siempre que
R^{7'}pueda ser metilo sólo cuando R^{7} es distinto del
hidrógeno;
o que las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos estén sometidas a las
siguientes condiciones:
- a)
- cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} debe ser distinto del hidrógeno; y
- b)
- no más de dos de R^{5}, R^{5}', R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} pueden ser distintos del hidrógeno.
La invención proporciona también una formulación
farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de
Formula I.
La presente invención proporciona un método para
incrementar la activación del receptor 5-HT_{2C}
en los mamíferos que comprende administrar a un mamífero que
necesita tal activación una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar la obesidad en los animales que comprende
administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Una realización adicional de la invención es un
método para incrementar la activación del receptor
5-HT_{2C} para tratar una diversidad de trastornos
que se han ligado a la neurotransmisión reducida de serotonina en
mamíferos. Estos trastornos incluyen depresión, obesidad, bulimia,
síndrome menstrual o síndrome de la fase lútea tardía, alcoholismo,
abuso del tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome
postraumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social,
trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de
comportamiento disruptivo, trastornos de control de los impulsos,
trastorno de personalidad límite, trastorno compulsivo obsesivo,
síndrome da fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil,
anorexia nerviosa, trastorno del sueño, autismo, ansiedad,
trastornos de crisis epilépticas y mutismo. Cualquiera de los
métodos emplea un compuesto de Fórmula I.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de Fórmula I para la elaboración de un medicamento para
el tratamiento de la obesidad. Además, la invención proporciona una
formulación adaptada para el tratamiento de la obesidad que
contenía un compuesto de Fórmula I, Además, la invención incluye un
método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar
una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Los términos químicos generales usado en las
fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo,
el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, y similares. El término
"alcoxi" incluye metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, butoxi y
similares. El término "acilo" incluye grupos tales como
formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
2-metilpropionilo, y similares. El término
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi" designa un grupo
alquilo lineal o ramificado sustituido en la cadena carbono con uno
o dos substituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi
o alcoxi C_{1}-C_{4}.
El término "alquilo
C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está
opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo constituido por fenilo y piridilo", designa un grupo
alquilo lineal o ramificado que se puede sustituir en la cadena
carbono con un anillo de fenilo o piridinilo.
Puesto que los compuestos de la invención son
aminas, son de naturaleza básica y por consiguiente reaccionan con
cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de la
invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es
preferible convertir las aminas libres en sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables, por su facilidad de
manipulación y administración, ya que estas últimas son
rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente
empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos, tales
como ácido p-tolunenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y
similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables
son de este modo el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, secacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares.
El experto en la técnica apreciará que los
substituyentes sobre el resto "A" de algunos compuestos de la
presente invención producen cis- y trans-isómeros. Un
ejemplo de la relación isomérica se ilustra mediante las siguientes
benzotienilpiperidinas:
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de una mezcla de cis y trans-isómeros o en
forma de isómeros individuales. Se prefiere que los compuestos
existan en forma de isómeros individuales. Se prefieren
especialmente los compuestos en la configuración cis.
El experto en la técnica apreciará que los
compuestos de la presente invención tienen al menos un carbón
quiral, y por lo tanto pueden existir en forma de racemato, en
forma de enantiómeros o diastereómeros individuales, y en forma de
mezclas de enantiómeros o diastereómeros individuales. Los
enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se
ilustran mediante las siguientes estructuras en las que R^{6} o
R^{7} son distintos del hidrógeno:
Los diastereómeros individuales se ilustran
mediante las siguientes estructuras:
Los enantiómeros y diastereómeros ilustrados
anteriormente son representativos de otros enantiómeros y
diastereómeros creados por otras combinaciones de algunos
substituyentes sin hidrógeno sobre los compuestos de la invención, y
se entiende que no limitan en modo alguno el alcance de la presente
invención. Además, el experto en la técnica apreciará que algunos
substituyentes sobre el anillo benzotienilo de los compuestos de la
invención introducen centros asimétricos adicionales en la
molécula, que crean isómeros ópticos adicionales como se ha
descrito anteriormente.
En una realización preferida de la invención, los
compuestos de la invención existente, se formulan y se usan en
forma de enantiómeros o diastereómeros individuales, la presente
invención también contempla los compuestos de la invención que
existen en forma racémica y en forma de mezclas de los enantiómeros
y diastereómeros individuales. Los métodos y las formulaciones de
la invención también contemplan el uso y las formulaciones de los
compuestos de la invención en su forma racémica y en forma de
mezclas de los enantiómeros y diastereómeros individuales.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales se
pueden preparar por cromatografía quiral de la amina libre racémica
o enantiomérica o diastereoméricamente enriquecida, o
cristalización fraccionada de las sales preparadas a partir de la
amina libre racémica o enantiomérica o diastereoméricamente
enriquecida y un ácido quiral. Alternativamente la amina libre se
puede reaccionar con un auxiliar quiral y los enantiómeros o
diastereómeros separados por cromatografía seguido por la retirada
del auxiliar quiral para regenerar la amina libre. Además. La
separación de los enantiómeros o diastereómeros se puede llevar a
cabo en cualquier punto apropiado de la síntesis de la los
compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se
pueden preparar también por el uso de síntesis quirales. Un método
particularmente útil para la separación de los enantiómeros o
diastereómeros es la "Resolución holandesa" descrito en el
documento EP 0 838 448 A1 (véase también: T. Vries, et
al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 2349-2354
(1998); y B. Broxterman, et al., Chim. Oggi.,
16, 34-37 (1998)). Las sales especialmente
útil para la resolución incluyen ácido
3-bromo-alcanfor-8-sulfónico,
ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-(p-metilbenzoil)tartárico, y ácido
di-(p-metoxibenzoil)tartático.
Mientras que todos los compuestos de Fórmula I
son agonistas de 5-HT_{2C} útiles, se prefieren
otras clases de los compuestos. Los siguientes párrafos describen
tales clases preferidas:
aa) A se fija a la posición 7 del anillo
benzotiofeno;
ab) n es 0 ó 1;
ac) n es 1;
ad) Q es hidrógeno;
ae) Q y R^{5'}, tomados juntos con los átomos
de carbono a los que están fijados, forman un enlace doble;
af) Q y R^{6'}, tomados juntos con los átomos
de carbono a los que están fijados, forman un enlace doble;
ag) R es hidrógeno;
ah) R es halo;
ai) R es alquilo
C_{1}-C_{6};
aj) R^{1} es hidrógeno;
ak) R^{1} es halo;
al) R^{1} es trifluorometilo;
am) R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
an) R^{2} es hidrógeno;
ao) R^{2} es halo;
ap) R^{2} es fluoro
aq) R^{2} es trifluorometilo;
ar) R^{3} es hidrógeno;
as) R^{3} es halo;
at) R^{3} es fluoro
au) R^{3} es trifluorometilo;
av) R^{4} es hidrógeno;
aw) R^{4} es halo;
ax) R^{4} es fluoro
ay) R^{4} es trifluorometilo;
az) R^{5} es hidrógeno;
ba) R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{4};
bb) R^{5} es metilo;
bc) R^{5'} es hidrógeno;
bd) R^{5'} es metilo;
be) R^{6} es hidrógeno;
bf) R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{4};
bg) R^{5} es metilo;
bh) R^{6'} es hidrógeno;
bi) R^{6'} es metilo;
bj) R^{7} es hidrógeno;
bk) R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{4};
bl) R^{7} es metilo;
bm) R^{7'} es hidrógeno;
bn) R^{7'} es metilo;
bo) El compuesto es una base libre;
bp) El compuesto es una sal;
bq) El compuesto es la sal de hidrocloruro;
br) El compuesto es la sal de fumarato;
bs) El compuesto es un racemato;
bt) El compuesto es un enantiómero
individual;
bu) El compuesto es un diastereómero
individual;
bv) A está fijada a la posición 7 del resto
benzotienilo y sólo uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno;
bw) A está fijada a la posición 7 del resto
benzotienilo y dos cualquiera de R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno;
bx) A está fijada a la posición 7 del resto
benzotienilo y los tres de R^{2}, R^{3} y R^{4} son distintos
del hidrógeno;
by) Uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es distinto
del hidrógeno;
bz) Dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'},
R^{7} y R^{7'} son distintos del hidrógeno;
ca) n es 1 y A está monosustituida en la posición
tres.
cd) n es 1 y A está sustituida tanto en la
posición dos como en la posición tres.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden
combinar para formar clases preferidas adicionales.
La presente invención también proporciona un
método que incrementa la activación del receptor
5-HT_{2C} en los mamíferos administrando a un
mamífero que necesita dicha activación una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. El mamífero
preferido es el ser humano.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
empezando con un benzotiofeno apropiadamente sustituido y una
cetona apropiada tal como se ilustra en el siguiente esquema, donde
X es bromo o yodo, Pg es un grupo protector de nitrógeno, y las
variables n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son tales como se
han definido anteriormente:
\newpage
Esquema sintético
I
Un bromo- o yodobenzotiofeno (a) apropiadamente
sustituido en un solvente apropiado, típicamente tetrahidrofurano o
dietiléter, se trata con metal de magnesio para preparar el
correspondiente reactivo de Grignard (b). Alternativamente, una
solución del bromo- o yodobenzotiofeno en un solvente adecuado,
típicamente dietiléter o tetrahidrofurano, se trata con un
alquil-litio, típicamente
terc-butil-litio, para preparar el
correspondiente reactivo de organolitio (b). Uno de los dos
reactivos reacciona a continuación con una prirrolidona (n=0),
piperidinona (n=1) o homopiperidinona (n=2) protegida de nitrógeno
apropiadamente sustituida para preparar el alcohol bencílico (d),
b) Los grupos protectores de nitrógeno útiles para la reacción son
bien conocidos por el experto en la técnica. Un sumario de tales
grupos se puede encontrar en Protective Groups in Organic
Synthesis de Green, Segunda edición, Wiley Interscience.
Particularmente útiles los grupos protectores incluyen bencilo y
terc-butoxicarbonilo.
El experto en la técnica apreciará que los
benzotiofenos en los que R es hidrógeno pueden ser demasiado ácidos
para tolerar las condiciones de reacción anteriormente descritas.
La posición 2 de estos benzotiofenos se puede proteger mediante el
tratamiento con un alquil-litio, típicamente
n-butil-litio, a baja temperatura y a
continuación se inactiva la solución aniónica resultante con
cloruro de trimetilsililo. El
2-trimetilsililbenzotiofeno resultante se puede
desproteger mediante el tratamiento con ácido en cualquier punto
apropiado de la síntesis de los compuestos de la presente
invención.
El alcohol bencílico (d) se deshidrata mediante
tratamiento con un ácido, típicamente ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico
o ácido bromhídrico, para proporcionar una mezcla de alquenos.
Cuando Ps es un resto estable en condiciones de deshidratación
ácida, ejemplificado mediante los compuestos cuando Pg es bencilo,
se preparan los alquenos de la fórmula (e) y (f). Cuando Pg es
lábil en condiciones ácidas, ejemplificadas por los compuestos
cuando Pg es terc-butoxicarbonilo, se preparan directamente
los compuestos de fórmula (g) y (h). Los alquenos se pueden
hidrogenar adecuadamente sobre un catalizador, preferiblemente un
catalizador de paladio, para proporcionar las piperidinas
correspondientes. Uno de dos de las dos mezclas de alquenos se
puede preparar en sus isómeros individuales mediante cromatografía
o cristalización fraccionada. Los compuestos se pueden entonces
desproteger de nitrógeno, si fuese necesario, para proporcionar los
compuestos de la presente invención.
Una alternativa a la deshidratación ácida del
alcohol bencílico (d) seguida de la secuencia de hidrogenación es
una desoxigenación inducida por estaño. La desoxigenación se lleva
a cabo convirtiendo en primer lugar el alcohol bencílico en el
correspondiente éster de oxalato mediante tratamiento con metil
clorooxalato en condiciones de acilación estándares. El derivado
resultante se trata con hidruro de tri
(n-butil)estaño en presencia de
2,2'-azobisisobutironitrilo para proporcionar el
compuesto de fórmula (j). A continuación, el compuesto se
desprotege de nitrógeno para proporcionar compuestos de la presente
invención.
Una alternativa al acoplamiento basado en aniones
anteriormente descrito es el acoplamiento catalizado de paladio
descrito en el siguiente esquema, donde las variables son tales
como se han descrito anteriormente.
Esquema sintético
II
Un bromobenzotiofeno apropiadamente sustituido y
el dihidropirrol N-protegido necesario (n=0),
tetrahidropiridina (n=1) o didehidrohomopiperidina (n=2) en un
solvente apropiado, típicamente dimetilformamida, se calienta con
una fuente de paladio, tal como acetato de paladio, una fosfina
apropiada, tal como
tri(fur-2-il)fosfina,
una amina apropiada, tal como diisopropiletilamina, y cloruro de
litio. El producto de la reacción de acoplamiento se desprotege
entonces de nitrógeno para proporcionar compuestos de la presente
invención.
Alternativamente, el acoplamiento inducido por
paladio se puede llevar a cabo sobre un derivado de ácido
benzotienilborónico apropiadamente sustituido y un derivado de
enoltriflato apropiado de la correspondiente pirrolidinona,
piperidinona o homopiperidinona. Las parejas de acoplamiento se
pueden separar de los correspondientes bromobenzotiofenos y cetonas
respectivamente por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Este tipo de reacción de acoplamiento de paladio es bien conocido
en la técnica. (véase: N. Miyaura et al., Journal
of Organic Chemistry, 51 5467-5471
(1986); Y. Hoshino, et al., Bull Chim. Soc. Jap..,
61, 30008-3010 (1988); N. Niyaura et al.,
Journal of the American Chemical Society, 111,
314-321 (1989); W. J. Thompson, et al, Journal
of Organic Chemistry, 53, 2052-2055
(1988); y T. I. Walow y B. M. Novack, Journal of Organic
Chemistry, 59, 5034-5037 (1994)).
El experto en la técnica apreciará que las
condiciones para cualquiera de las etapas de desprotección de
nitrógeno descritas anteriormente dependen de la naturaleza del
grupo de protección de nitrógeno. Por ejemplo, el grupo bencilo se
puede eliminar por tratamiento con 1-cloroetil
cloroformiato o por hidrogenación catalítica. El grupo
terc-butoxicarbonilo se puede eliminar por tratamiento con
ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de
hidrógeno.
Los benxotiofenos requeridos para la preparación
de los nuevos compuestos útiles para el método de l presente
invención están o bien comercialmente disponibles o se pueden
preparar mediante métodos bien conocidos por el experto en la
técnica. Por ejemplo, El método (a) del esquema sintético III es el
de Beck et al., (Journal of Organic Chemistry, 37
(21), 3224 (1972)); y el método (b) es el de Bridges et al.,
Tetrahedron Letters, 33 (49), 7499 (1992). R^{2},
R^{3} y R^{4} son tales como se han definido anteriormente.
Esquema sintético
III
\vskip1.000000\baselineskip
Los tres métodos descritos en el Esquema
sintético IV proporcionan los benzotiofenos requerido a partir de
tres clases estructurales diferentes de materiales de partida. La
selección de un método particular depende de la disponibilidad de
los materiales de partida y de la estabilidad de los substituyentes
en las condiciones de reacción particulares.
El método (a) del Esquema sintético III aprovecha
la acidez relativa de los protones aromáticos adyacentes a un
carbono que lleva un átomo de flúor. El tratamiento de un
fluorobenceno apropiado con una base adecuada seguido de la adición
de dimetilformamida proporciona, después de una fase ácida acuosa,
el correspondiente fluorobenzaldehído. Las bases apropiadas para la
transformación incluyen alquil-litios tales como
n-butil-litio o
sec-butil-litio, y amidas de litio tales
como 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio o
diisopropilamida de litio. El fluorobenzaldehído resultante se trata
con el anión del tioglicolato de metilo. El anión se puede formar
en primer lugar por tratamiento de una solución de tioglicolato de
metilo en dimetilsulfóxido con un hidruro de metal, preferiblemente
hidruro sódico, y a continuación añadiendo el fluorobenzaldehído.
La reacción exotérmica proporciona el correspondiente
benzotiofen-2-carboxilato de metilo
y una amina terciaria apropiada, preferiblemente trietilamina, se
calientan juntos en dimetilsulfóxido para preparar el
correspondiente
benzotiofen-2-carboxilato de
metilo.
Una vía alternativa al mismo
benzotiofen-2-carboxilato de metilo
se ilustra mediante el método (b) del Esquema sintético III. Este
método explota la facilidad con la que el grupo aromático nitro
puede experimentar el desplazamiento nucleófilo. Se trata un
o-nitrobenzaldehído apropiado con una cantidad equimolar de
tioglicolato de metilo y carbonato potásico en
dimetilformamida.
Los
benzotiofen-2-carboxilatos de metilo
preparados por uno de los dos métodos se convierte en el
benzotiofeno requerido por las etapas de
hidrólisis/descarboxilación de éster. Una solución del éster
apropiado en un alcano inferior, típicamente metanol o etanol, se
trata con un pequeño exceso de hidróxido sódico o potásico. Una vez
concluida la hidrólisis, los elementos volátiles se eliminan a
presión reducida. El residuo se absorbe en quinolina y a esta
mezcla se añade cobre elemental. A continuación, la mezcla de
reacción se calienta a aproximadamente 200ºC hasta que se complete
la descarboxilación. El producto deseado se aísla mediante técnicas
extractivas normales y se puede purificar por cromatografía o
cristalización como sea conveniente antes de su posterior uso.
El método (C) proporciona los benzotiofenos
requeridos a partir de los tiofenoles apropiadamente sustituidos,
incluyendo los aminofenoles. Una solución del tiofenol en un
solvente apropiado, tal como acetona, tetrahidrofurano o
dietiléter, se trata con carbonato potásico seguido de dietilacetal
de bromoacetaldehído La mezcla resultante se agita a
aproximadamente la temperatura ambiente entre 1 hora y 48 horas
hasta que se completa la reacción. A continuación, la mezcla de
reacción se filtra, y el filtrado se concentra a presión reducida.
El residuo se somete a una fase extractiva y el producto se puede
usar directamente en la siguiente etapa o se purifica por
cromatografía o cristalización si se desea. A continuación, el
material se disuelve en un solvente apropiado, típicamente un
halobenceno tal como clorobenceno, y se trata con un ácido
apropiado, típicamente ácido polifosfórico. La reacción se calienta
a reflujo hasta que se completa la ciclización. El benzotiofeno
deseado se puede aislar por fases extractivas normales. En los
casos en los que los sustituyentes son tales como los benzotiofenos
isoméricos pueden surgir de la ciclización, los isómeros se pueden
separar por técnicas cromatográficas o de cristalización en este
punto o cualquier punto apropiado posterior en el paso sintético a
los compuestos de la presente invención.
El experto en la técnica apreciará que los
tiofenoles requerido están o bien disponibles comercialmente o se
pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de la presente invención en los
que el anillo benzotiofeno está sustituido con hidroxi se preparan
fácilmente por escisión de yoduro de trimetilsililo del
correspondiente compuesto alcoxi, O-desbencilación
catalítica del compuesto benciloxi correspondiente. La
hidrogenolisis se puede llevar a cabo por disolución de un sustrato
apropiado en un alcanol inferior, tal como metanol o etanol,
tetrahidrofurano o un sistema de solventes mixto de
tetrahidrohidrofurano y acetato de etilo. La hidrogenación se puede
llevar a cabo a una presión inicial de hidrógeno de
1,406-5,624 kg/cm^{2}, preferiblemente entre
3,515-4,218 kg/cm^{2}, entre 0ºC y 60ºC,
preferiblemente entre la temperatura ambiente y 40ºC, entre 1 hora
y 3 días. Se pueden requerir cargas adicionales de hidrógeno para
hacer que se complete la reacción dependiendo del sustrato
específico. Los compuestos preparados de esta manera se aíslan por
retirada del catalizador por filtración seguida de la concentración
del solvente de reacción a presión reducida. El producto recuperado
se puede purificar por cromatografía o recristalización a partir de
un solvente adecuado si fuese necesario.
El experto en la técnica apreciará que los
benzotiofenos sustituidos en la posición 2 y/o la posición 3 se
pueden preparar por modificación de la química descrita en el
Esquema sintético III. Por ejemplo, un tiofenol se puede alquilar
con un halocetona adecuada y a continuación ciclizarse para
proporcionar un benzotiofeno adecuado. Alternativamente, el resto
benzotionilo se puede sustituir en la posición 2 ó 3 en cualquier
punto de la síntesis de los compuestos de la presente invención por
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las pirolidinonas (n=0) y las piperidinonas (n=1)
requeridas están, bien comercialmente disponibles o se pueden
preparar por métodos bien conocidos en la técnica. La
homopiperidinonas (n=2) se pueden preparar a partir de piperidinonas
apropiadamente sustituidas. Dicha actuación es una modificación de
una síntesis descrita por Roglans, et al., Synthetic
Communications, 22 (9), 1249-1258
(1992).Los procedimientos para la preparación de pirrolidinonas y
homopiperidinonas se describen en el siguiente esquema en el que las
variables son tal como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema sintético
IV
Las pirrolidinonas requeridas (n = 0) se pueden
preparar reaccionando un éster, por ejemplo el etiléter, de un
aminoácido con cloroformiato de metilo. El carbamato resultante se
trata con una base y a continuación con un éster de ácido acrílico
apropiadamente sustituido. El \bullet-ceto éster
se trata con una base y un agente alquilante apropiado, tal como
haluro de alquilo, seguido de descarboxilación y desprotección en
presencia de ácido acuoso para proporcionar el compuesto
deseado.
Las homopiperidinonas requeridas se pueden
preparar a partir de la piperidina correspondiente mediante
protocolos estándares de expansión de anillo que emplean
diazoacetato de etilo y un ácido Lewis apropiado, tal como
trifluoruro de boro. El \bullet-ceto éster se
trato con una base y un agente alquilante, tal como haluro de
alquilo, seguido de su descarboxilación y desprotección en
presencia de ácido acuoso para proporcionar el compuesto deseado. El
experto en la técnica apreciará que son posibles posteriores
transformaciones, si fuesen necesarias o deseadas, para preparar
compuestos más altamente sustituidos.
El experto en la técnica apreciará que no todos
los substituyentes son compatibles con las condiciones de reacción
empleadas para preparar los compuestos de la invención. Los
substituyentes incompatibles con estas condiciones se pueden
introducir en un punto más conveniente de la síntesis, o se pueden
preparar por transformaciones de grupo funcional bien conocidas en
la práctica ordinaria de la técnica. Además, muchos de los
compuestos de la presente invención, aunque sean útiles agonistas
5-HT_{2C} por propio derecho, son útiles
intermedios para preparar otros compuestos de la invención. Los
compuestos de la invención que llevan por ejemplo, una funcionalidad
éster, se pueden hidrolizar en condiciones estándares para
proporcionar los ácidos carboxílicos correspondientes. A
continuación los ácidos se pueden reaccionar con aminas en
condiciones estándares de acoplamiento de péptidos para
proporcionar las amidas correspondientes.
Alternativamente, los ésteres se pueden reducir
para proporcionar los alcoholes correspondientes. Además, se pueden
escindir grupos alcoxi para proporcionar los fenoles
correspondientes, se pueden diazotizar y desplazar aminas primarias
para proporcionar los compuestos halogenados correspondientes.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son
ilustrativos de los métodos útiles para la síntesis de los
compuestos de la presente invención.
Los 2-trimetilsililbenzotiofenos
necesarios para la preparación de los compuestos de la presente
invención se pueden preparar esencialmente como se describe en la
preparación I.
Preparación
I
Una solución de 13,6 g (89,2 mol) de
6-fluorobenzotiofeno en 59 ml de tetrahidrofurano
se enfría a -78ºC. A esta solución se añade 66,9 ml (107,1 mMol) de
n-butil-litio (1,6 M en hexano) a una
velocidad para mantener la mezcla de reacción a o por debajo de
-65ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora dejando que
se calentase hasta -60ºC. En este punto se añadieron 13,6 ml (107,1
mMol) de cloruro de trimetilsililo durante 10 minutos. La mezcla de
reacción de dejo enfriar a temperatura ambiente. Después de
aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó por la
adición de 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 25 ml de
agua. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de hexano y las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 2 x 100 ml de hexano.
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico
acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida para proporcionar 19,4 g (97%) del compuesto del
título en forma de un sólido cristalino.
Punto de fusión = 40-42ºC.
Los tiofenoles necesarios para la preparación de
los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir
de los fenoles correspondientes esencialmente por el procedimiento
descrito en la Preparación II.
Preparación
II
Una solución de 12,9 g (105 mMol) de cloruro de
N,N-dimetiltiocarbamoilo en dimetilformamida se
añadió a una mezcla de 10 g (52 mMol) de
2-bromo-5-fluorofenol,
y 11,7 g (105 mMol) de
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en 100
ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con
agua y la fase acuosa de lavó bien con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido
clorhídrico 1N, agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en difeniléter y se
calentó a 239-240ºC durante aproximadamente 4
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a
continuación se vertió sobre una columna de gel de sílice. La
columna se eluyó en primer lugar con hexano para eliminar el
difeniléter, y a continuación con un gradiente de hexano que
contenía entre 5 y 20% de acetato de etilo. Las fracciones que
contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a
presión reducida para proporcionar 11 g del compuesto deseado.
Una mezcla de 2,5 g (27,0 mMol) del carbamato
resultante y 1,5 g (27 mmol) de hidróxido de potasio en 50 ml de
metanol se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se diluyó a continuación, con agua y se extrajo bien con
dietiléter. La fase acuosa se volvió entonces ácida con ácido
clorhídrico y se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice para proporcionar 1,7 g (91%) del compuesto del
título.
Preparación
III
Una mezcla de 1,9 g (9,6 mmol) de dietilacetal de
2-bromoacetaldehído y 2,6 g (19,3 mmol) de
carbonato potásico en 100 ml de dimetilformamida se desoxigenó por
borboteo en nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió
2,0 g (9,66 mmol) de
2-bromo-5-fluorotiofenol
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 64 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo bien con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron bien con agua, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida
para proporcionar 2,95 g (95%) del compuesto deseado.
Una mezcla de 20 g de ácido polifosfórico en 300
ml de clorobenceno se calentó a reflujo. A la mezcla se añadió una
solución de 5 g de diacetal de
2-(2-bromo-5-fluorofeniltio)cetaldehído
en 100 ml de clorobenceno gota a gota. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se decanto el clorobenceno a partir del
ácido polifosfórico. El clorobenceno se concentró a presión reducida
y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó
secuencialmente con hidróxido sódico 0,5 M y cloruro sódico acuoso
saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato etílico al 5% en hexano. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 2,4 g (76%) del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido.
Preparación
IV
Una suspensión de 10 g de resina
AMBERLYST-15TM en 400 ml de clorobenceno se calentó
a reflujo al destilarse parte I mayor parte del clorobenceno. La
resina se secó y a continuación se calentó a reflujo en forma de
una solución de 7 g de dietilacetal de
2-(2-bromo-4-fluoro-feniltio)acetaldehído
en 100 ml de clorobenceno se añadió gota a gota a lo largo de
aproximadamente 2 horas. El clorobenceno se eliminó por destilación
para mantener un volumen constante de aproximadamente 400 ml. Al
concluir la reacción tal como se determina por una cromatografía de
capa fina, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
la resina se eliminó por filtración. La resina se lavó dos veces con
diclorometano y los filtrados combinados se concentraron a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 3 g (75 g) del compuesto del título en
forma de un aceite amarillo claro que se solidificó al mantenerse a
temperatura ambiente.
Preparación
V
Empezando con 36,3 g (132 mmol) de
etilenglicolacetal de
2-(3-bromofeniltio)acetaldehído, se
prepararon esencialmente 15,6 g (57%) de la mezcla del título tal
como se ha descrito en la preparación III.
Preparación
VI
Una mezcla de 20 g (103,3 mmol) de hidrocloruro
de
4-oxo-3-piperidincarboxilato
de metilo y 75 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado en 150 ml
de diclorometano se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. A
continuación se añadió una solución de 24,8 g (113,6 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo en 100 m de diclorometano gota
a gota durante tres horas. Después de agitar a temperatura ambiente
durante aproximadamente 16 horas, se añadieron 3,0 g adicionales de
dicarbonato de di-terc-butilo y la agitación continuó durante
2 hors adicionales. A continuación la mezcla de reacción se diluyó
con agua y se extrajo con 2 x 250 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 26,2 g (995) del
compuesto deseado en forma de aceite amarillo.
Una solución de 26 g (101 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-piperidincarboxilato
de metilo y 11,9 g (106 mmol) de terc-butóxido sódico en 300
ml de terc-butanol se calentó a 70ºC en atmósfera
de nitrógeno. A continuación, a la solución se añadieron 23,6 g (152
mmol) de yodoetano durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La
mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se
diluyó con dietiléter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se
secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 28,7 g (99%) del compuesto deseado en
forma de un aceite amarillo.
Se calentó una mezcla de 28,2 g (98,8 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-3-etil-3-piperidincarboxilato
y ácido clorhídrico 6N a reflujo durante aproximadamente 16 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se disolvió en etanol. La solución se concentró a presión reducida
para eliminar azeotrópicamente el agua. El procedimiento se repitió
dos veces para proporcionar 7,0 g (55%) del compuesto deseado.
Se enfrió una solución de 7,0 g (54,8 mmol) de
3-etil-4-oxopiperidina
y 22,7 g (164,4 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC agitando vigorosamente. Una solución de 9,2
g (53,7 mmol) de bromuro de bencilo en 20 ml de tetrahidrofurano se
añadió gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se
dejó que se calentase gradualmente a temperatura ambiente. Después
de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo
con 2 x 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron,
se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexano que contenía entre el 5 y el
15% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
9,4 g (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo
claro.
Preparación
VII
Una solución de 55 ml (0,50 mol) de bencilamina
en 250 ml de metanol se enfrió en un baño de hielo. Una solución de
54 ml (o,60 mol) de acrilato de metilo en 50 ml de metanol se
añadió gota a gota durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de
reacción se dejo que se calentase gradualmente a temperatura
ambiente. Después de aproximadamente 96 horas, la mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destilo a
vacío para proporcionar 74,6 g (77%) del compuesto deseado en dos
fracciones.
Se calentaron 144 ml (1,25 o) de dimetilmalonato
entre 165 y 175ºC. A este sustrato calentado se añadieron 48,6 g
(0,25 mol) de
N-[bencil]-3-aminopropionato de
metilo gota a gota. El metanol se destiló tal como procede para la
reacción. Después de recuperar 8,0 ml de metanol, la temperatura de
la mezcla de reacción se elevó a 180 - 185ºC. Después de una hora a
esta temperatura, se había recuperado 1,5 ml adicional de metanol.
La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y
el exceso de dimetilmalonato se eliminó por destilación a vacío. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de hexano que contenía entre el 0 y el 50% de acetato
de etilo. Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
55,7 g (76%).
Una mezcla de 130 g (0,94 mol) de carbonato
potásico y 5 g (18,9 mmol)
18-corona-6 en 500 ml de tolueno se
calentó a reflujo. Una solución de 55 g (188 mmol) de
N-[bencil]-N-[metilmalonoil]-3-aminopropionato
de metilo en 150 ml de tolueno se añadió gota a gota durante 30
minutos. Después de 6 horas la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y a continuación se diluyó con 1 litro de
agua. La fase de tolueno se diluyó con 150 ml de acetato de etilo y
se separaron las fases. Las fases orgánicas se extrajeron con 2 x
250 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un
baño de hielo añadiendo ácido clorhídrico 6N hasta que el pH sea
inferior a 1. La fase acuosa se extrajo entonces con 3 x 300 ml de
diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 23,4 g (48%) del compuesto deseado. El extracto de
tolueno/acetato de etilo se lavó con cloruro sódico acuoso saturado
y a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar
26,1 g (47%) de
N-[benci]-N-[metilmalonoil]-3-aminopropionato
de metilo sin reaccionar.
Una mezcla de 23,4 g (89,7 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxo-3-piperidincarboxilato
de metilo en 200 ml de ácido oxálico acuoso al 10% se agitó a
reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y la solución se extrajo con 3 x 200 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato magnésico, y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 4,99 g (27%) del compuesto deseado.
Una mezcla de 1,44 g (7,11 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxo-piperidina,
4,0 g (28,9 mmol) de cabronato potásico, y 1,5 ml (24,1 mmol) de
yodometano en 14 ml de dimetilsulfóxido se agitó durante 24 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las
fases se separaron y las fases orgánicas se lavaron secuencialmente
con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que
contenía acetato de etilo al 35%. Las fracciones que contienen el
producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 0,61 g (37%) del compuesto deseado.
Una solución de 0,30 g (1,3 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxo-3,3-dimetilpiperidina
en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente
añadiendo gota a gota 2 ml (2 mmol) de hidruro de
litio-aluminio (2M en tetrahidrofurano). A
continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3
horas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó que se
enfriase a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se
enfrió en un baño de hielo y se trató secuencialmente con 0,5 ml de
agua, 0,5 ml de hidróxido sódico 5N, y 0,5 ml de agua agitando
vigorosamente. La suspensión resultante se diluyó con diclorometano
y se añadió sulfato sódico anhidro. La suspensión se filtró y la
torta de filtro se lavó con diclorometano. Los filtrados combinados
se concentraron a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía entre el 0% y el 10% de metanol que contenía hidróxido de
amonio al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida par proporcionar
0,25 g (88%) del compuesto deseado.
Una solución de 0,40 ml (5,6 mmol) de
dimetilsulfóxido en 5 ml de diclorometano se enfrió a -78ºC. A la
solución se añadió 0,35 ml (2,48 mmol) de anhídrido
trifluoroacético gota a gota y la solución resultante se agitó
durante 30 minutos. Una solución de 0,25 g (1,14 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxipiperidina
en 2 ml de diclorometano se añadió gota a gota y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora. A la solución se añadió entonces
1,0 ml (7,2 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó
a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía
entre acetato de etilo al 0-20%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 0,20 g (79%) del compuesto del
título.
Preparación
VIII
Se combina bencilamina (214 g, 2 mol) con
formaldehído (37% en agua, 375 g, 4,5 mol) en etanol (1 l) con
enfriamiento ocasional. L mezcla bifásica se añade durante un
periodo de 90 minutos a una solución de reflujo de
2-metil-3-butanona
(182 g, 2,11 mol) en etanol anhidro (1 l) y ácido clorhídrico (209 g
de solución al 37%, 2,1 mol) y formaldehído (50 g. 36%, 0,6 mol) se
añaden secuencialmente y la mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se calienta
entonces a 5ºC y se trata con hidróxido potásico (117,6 g, 2,1 mol
disuelto en 200 ml de agua). La mezcla de reacción se extrae
entonces con heptano (2 x 500 ml) y terc-butiléter de metilo
(2 x 500 ml). A continuación los extractos orgánicos se combinan,
se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a
vacío para proporcionar el compuesto del título, 339,36 g después
de que el 18% en volumen de los extractos orgánicos combinados
anteriores fuesen eliminados antes de la concentración). El material
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de
metileno:etanol, 100:1) para proporcionar el compuesto purificado
del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,14 (s, 6H), 2,41 (s, 2H),
2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2-7,4
(m, 5H).
Preparación
IX
En un matraz de 3 bocas de 1 litro equipado con
agitación mecánica, embudo de adición y un tubo de secado de
cloruro de calcio se añade una solución del 37% en peso de
formaldehído (168,5 ml, 2,25 mol) disuelto en 500 ml de etanol
absoluto. La solución resultante se enfría en un baño de agua con
hielo a 10ºC, y se añade bencilamina (109 ml, 1 mol) gota a gota
durante un periodo de una hora. En un matraz de 3 bocas de 3 litros
equipado con agitación mecánica, embudo de adición y dos
condensadores se añade
3-metil-2-butanona
(113 ml, 1,06 mol) disuelta en 500 ml de etanol absoluto y cloruro
de hidrógeno concentrado (92 ml, 1,11 mol). La solución resultante
se lleva a reflujo y la solución de formaldehído/bencilamina se
añade gota a gota durante un periodo de 2 horas. La solución se
calienta a reflujo durante una noche, y a continuación se deja que
se enfríe a temperatura ambiente. Se añade diisopropiletilamina
(142,2 g, 1,1 mol) y formaldehído (22,46 ml, 0,3 mol) y la solución
resultante se calienta a reflujo durante seis horas, y a
continuación se enfría a temperatura ambiente. La solución se
inactiva con hidróxido potásico (61,6 g, 1,1 mol) en 200 ml de
agua, y a continuación se extrae con 500 ml de acetato de etilo tres
veces. Las fases orgánicas se concentran a vacío para proporcionar
225 g de aceite rojo. El aceite bruto se disuelve en 1 litro de
cloruro de metileno. La solución se vierte cuidadosamente sobre 1
kg de gel de sílice sobre un filtro de vidrio sinterizado. El gel
de sílice se lava con 4 litros de cloruro de metileno. El cloruro
de metileno se concentra a vacío para proporcionar 142 g de un
aceite amarillo que se cristaliza en el congelador durante una
noche. Rendimiento = 65.4%
Preparación
X
Una solución de 45 ml (90,4 mmol) de litio
diisopropilamida (2,0 M en tetrahidrofurano) se enfrió -5ºC. Una
solución de 18,5 g (75,4 mmol) de
N,N-dimetilhidrazona de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
(preparada a partir de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
y N,N-dimetilhidracina) en 100 ml de
tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 40 minutos. La mezcla
de reacción se enfrió entonces a -78ºC y 5,16 ml (83 mmol) de
yodometano gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 16 horas, calentando gradualmente a temperatura
ambiente. La solución amarilla homogénea resultante se diluyó con
300 ml de diclorometano y se lavó primero con 100 ml de agua y a
continuación con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró a
presión reducida.
El compuesto (8,5 g) se disolvió en 200 ml de
cloruro de hidrógeno metanólico 2,9 M y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo de dividió
entre 80 ml de hidróxido sódico 5N y 200 ml de acetato de etilo. La
fase acuosa se extrajo 3 x 400 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano
que contenía acilo de etilo al 0-20%. Las fracciones
que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron
a presión reducida para proporcionar 5,2 g del compuesto del
título. EM de pulverización iónica: m/z = 218 (M+1).
Preparación
XI
Una solución de 6,58 ml (47 mmol) de
diisopropilamina en 25 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0ºC y a
continuación se añadieron 29,4 ml (47 mmol) de
n-butil-litio (1,6 M en hexano). La
mezcla se dejó que se calentase a temperatura ambiente durante 1
hora y a continuación se añadió gota a gota a una mezcla de 5,0 g
(24 mmol) de 7-bromobenzotiofeno y 6,1 ml (47 mmol)
de cloruro de trimetilsililo en 15 ml de tetrahidrofurano a -78ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y a continuación se
vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo bien con dietiléter.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N,
se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión
reducida par proporcionar 6,1 g (91%) del compuesto de título.
Preparación
XII
Empezando con 2 g (8,6 mmol) de
5-fluoro-7-bromobenzotiofeno,
se prepararon esencialmente 0,87 g (33%) del compuesto del título
tal como se ha descrito en la preparación XI.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,19
(dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 0,16 (s,9H).
Preparación
XIII
Una mezcla de 5,0 g (23 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
2,5 g (de paladio al 5% sobre carbono, 5,0 g (23 mmol) de
dicarbonato de di(terc-butilo) en 100 ml de etanol se
presurizo a 3,515 kg/cm^{2} con hidrógeno y se calentó a 50ºC.
Después de 18 horas la mezcla de reacción se filtró través de un
lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano que contenía acetato de etilo al 20%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 2,9 g (56%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H -NMR (CDCl_{3}) d 3,70 (s ancho, 2H),
3,40 (s ancho, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (s, 6H).
Preparación
XIV
Una solución de 5 ml (49 mmol) de
4-metoxipiridina en 200 ml de tetrahidrofurano se
enfrió a -40ºC, y a continuación se añadieron gota a gota 6,9 ml (55
mmol) de cloroformiato de fenilo. Después de agitar durante 15
minutos, se agitaron gota a gota 20 ml (60 mmol) de cloruro
magnésico de metilo (3M en tetrahidrofurano) y la mezcla de
reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente. Después
de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a
-40ºC y se trató con 349 mmol de terc-butóxido potásico.
Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a
-40ºC y se trató con 200 ml de ácido oxálico acuoso saturado. La
reacción se calentó a 20ºC y se dejó que se agitase durante 1 hora
La mezcla se extrajo 2 x 200 ml de dietiléter. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron secuencialmente con 4 x 100 ml de hidróxido
sódico 0,5N, 2 X 100 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 3 x
100 ml de agua desionizada, y 100 ml de cloruro sódico acuoso
saturado. Las restantes fases orgánicas se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que
contenía acetato de etilo al 40%. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 4,9 g (47%) de
1-2-terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina.
AE: Calculado para: C_{11}H_{17}NO_{3}: C,
62,54; H, 8,11; N, 6m63.
Encontrado: C, 62,78; H, 8,08; 6,76.
Una solución de 1,65 g (7,81 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina
en 20 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -40ºC y a continuación se
trató con 8,59 ml (8,59 mmol) de
tri(sec-butil)borohidruro de litio (1M en
tetrahidrofurano). Después de agitar durante 2 horas, la solución
se trató con 3,37 g (8,59 mmol) de
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
y la solución se dejó que se calentase a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con 250 ml
de dietiléter y se filtró a través de celite. El lecho de celite se
aclaró con 250 ml de dietiléter y los filtrados combinados se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel, eluyendo con hexanos que contenían acetato de
etilo al 0-9%. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 2,02 g (75%) del compuesto del título.
EMPI: m/z = 346 (M+H).
Preparación
XV
Una solución de 160,9 g (733 mmol) de dicarbonato
de di(terc-butilo) en 300 ml de tetrahidrofurano se añadió
gota a gota a una solución de 100,0 g (698 mmol) de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
en 800 ml de tetrahidrofurano durante 1 hora. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos después de que concluyera la adición y
a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en 600 ml de dietiléter y se lavó secuencialmente con 2 x
250 ml de agua desionizada, 2 x 250 ml de bicarbonato sódico acuoso
al 5%, y 250 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se secó sobre carbonato potásico y se concentró a presión reducida
para proporcionar 173,3 g de
8-(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspirol[4,5]decano.
Una solución de 76,0 g (312 mmol) de
8-(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
en 760 ml de dietiléter se enfrió a -78ºC y se trató con 49,5 ml
(328 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina
recién destilada. Un equivalente de una solución de
sec-butil-litio se añadió gota a gota durante
una hora y media, manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción por debajo de -70ºC. Después de agitar durante 4 horas a
-78ºC, se añadieron 38,9 ml (625 mmol) de yodometano durante 10
minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y a
continuación se dejó que se calentase gradualmente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se trató con 300 ml de agua
desionizada y la fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con
300 ml de dietiléter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con 4 x 250 ml de agua desionizada, se secaron sobre carbonato
potásico y se concentraron a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de hexano que contenía acetato de etilo al 7-20%.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
concentraron a presión reducida para proporcionar 57,1 g (71%) de
7-metil-8(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano
en forma de un aceite claro. Este material se enfrió a
0-5ºC y se añadieron 279,2 ml de ácido
trifluoroacético. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron
5,2 ml de agua desionizada y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante dos horas y media. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en 60 ml de acetato de etilo y se añadieron 120
ml de dietiléter durante 30 minutos con agitación. La suspensión se
mantuvo en un congelador durante 2 horas, se filtró, y los sólidos
se lavaron con 30 ml de dietiléter frío para proporcionar 23,5 g
(71,3%) de
2-metil-4-oxopiperidina
en forma de un sólido blanco.
Una mezcla de 12,4 g (55 mmol) de
2-metil-4-oxopiperidina,
6,89 g (82 mmol) de bicarbonato sódico, y 13,1 g (60 mmol) de
dicarbonato de di(terc-butoxi) en 40 ml de agua y 100 ml de
cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla se diluyó con 25 ml de agua desionizada y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con 4 x 25 ml de cloroformo.
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico,
y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con una relación de 3:1 de
hexano:acetato de etilo que contenía trietilamina al 1%. Las
fracciones que contenían el producto e combinaron y se concentraron
a presión reducida para proporcionar 12,0 g del compuesto del
título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Preparación
XVI
Empezando con
1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]decano
y yodoetano, el compuesto del título se preparó esencialmente tal
como se ha descrito en la preparación XLII.
EMPI: m/z = 228 (M+1).
Preparación
XVII
Una mezcla de 10,14 g (46,66 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
1,03 g de paladio al 10% sobre carbono y 11,09 g (50,81 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo en 210 ml de metanol se purgó
3 veces con nitrógeno y 3 veces con hidrógeno. La mezcla se colocó
bajo 3,515 kg/cm^{2} de hidrógeno y se sacudió a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mecha de reacción se filtró a través
de un lecho de celite y papel de microfibra de vidrio. El filtrado
se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenía
acetato de etilo al 20%. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 9,38 g 88,5%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina.
Una solución de 13,25 ml (26,5 mmol) de
diisoporpilamida de litio (2M en tetrahidrofuranoi/heptano) se
enfrió a -78ºC. Una solución de 5,24 g (23,05 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
en 40 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 40
minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de
-71ºC. Después de concluir la adición, la mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 90 minutos, y a continuación se añadió una
solución de 8,70 g (4,35 mmol) de
N-feniltrifluorometanosulfonimida en 40 ml de
tetrahidrofurano durante 10 minutos. La solución se dejó que se
calentase a 0º y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de alumina neutra, eluyendo con una relación de 5:1
de hexanos:acetato de etilo. El solvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con una relación de 4:1 de hexanos acetato de etilo. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron
a presión reducido para proporcionar 1,72 g (75,2%) del compuesto
del título en forma de un aceite incoloro claro.
Alternativamente, el diisopropilamida de litio se
generó in situ reaccionando una solución de 0,86 \mul
(6,14 mmol) de diisopropilamina en 10 ml de tetrahidrofurano con
2,2 ml (5,5 mmol) de n-butil-litio (2,5 M en
hexanos). Después de enfriar la solución a -78ºC, una solución de
1,076 g (4,73 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
en 12 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota, manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de -70ºC. Después de concluir la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, y a
continuación se añadió una solución de 1,963 g (5,00 mmol) de
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)aminol]-5-cloropiridina
en 8 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos. La solución se dejó
que se calentase a 0º y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de alumina neutra, eluyendo con una relación de 5:1
de hexanos:acetato de etilo. El solvente se eliminó a presión
reducida para proporcionar 1,566 g (92,1%) del compuesto del título
en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Preparación
XVIII
Una solución de 4,25 ml (6,8 mmol) de
n-butil-litio (1,6 M en hexano) en 12 ml de
tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución se añadió una
solución de 1,494 g (6,46 mmol) de
6-fluoro-7-bromobenzotiofeno
en 17 ml de tetrahidrofurano sobre 35 minutos, manteniendo la
temperatura por debajo de -72ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 40 minutos y a continuación 810 \mul (7,3 mmol) de
trimetilborato se añadieron durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se dejó que se calentase a 0ºC, y se mantuvo a esta
temperatura durante una hora y media. La mezcla de reacción se
trato entonces con 7,5 ml de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se
agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase acuosa
se extrajo bien con dietiléter. Las fases orgánicas se combinaron,
se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión
reducida. El residuo se suspendió en 15 ml de hexanos durante 1
hora, el solvente se eliminó por decantación, y los sólidos se
secaron a presión reducida para proporcionar 1,234 g del compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
Preparación
XIX
Una solución de 100 g (0,892 mol) de
3-fluorofenol en 800 ml de diclorometano se enfrió
a -10ºC. A la solución se añadieron 155 g (1,20 mol) de
diisopropiletamina gota a gota durante 15 minutos. La
diisopropiletilamina residual del embudo de adición se aclaró en la
mezcla de reacción con 100 ml de diclorometano. A la solución
resultante se añadieron 100 g (1,24 mol) de clorometil metiléter
durante 5 minutos, dando como resultado un exotermo de entre -10ºC
y 2ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura
ambiente. Después de 22 horas la mezcla de reacción se inactivó con
500 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 500 ml de bisulfato
sódico acuoso 2M seguido de 300 ml de hidróxido sódico 1M. Las
restantes fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 130 g de un
aceite amarillo. El aceite amarillo se destilo (kugelrohr, 80ºC, 0,1
torr) para proporcionar 126 g (91%) del compuesto deseado en forma
de un aceite incoloro.
Una solución de 270 ml (430 mmol) de
n-butil-litio (1,6 M en hexanos) en 800 ml
de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución se añadió una
solución de 60 g (384 mmol) de
1-(metoximetoxi)-3-fluorobenceno en
100 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. La mezcla resultante
se agitó durante 1 minuto y a continuación se inactivó rápidamente
con 67,5 g (423 mmol) de bromo. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos y a continuación se dividió por la adición de
500 ml de terc-butil éter de metilo y 300 ml de tiosulfato
sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a presión reducida. El aceite residual se
destiló (kugelrorh, 70-100ºC, 0,1 torr) para
proporcionar 81,7 f (91%) del compuesto deseado en forma de un
aceite incoloro.
Una mezcla de 120 ml de isopropanol, 200 ml de
ácido clorhídrico 6M, y 81 g (345 mmol) de
1-(metoximetoxi)-2-bromo-3-fluorofenol
se agitó a temperatura ambiente. Después de dos horas y media la
mezcla de reacción se dividió por la adición de 400 ml de
terc-butiléter de metilo y 120 ml de hidróxido sódico 5N. La
fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El aceite
residual se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
5,1 g (84%) del compuesto deseado en forma de un aceite
incoloro.
Una solución de 54,5 g (286 mmol) de
2-bromo-3-fluorofenol
y 19,3 g (292) de hidróxido sódico al 85% en 200 ml de agua se
enfrió a 5ºC y a continuación se trató con una solución de 46,0 g
(372 mmol) de cloruro de N,N-dietiltiocarbonilo en
150 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. Después de 20 minutos
la mezcla de reacción se dividió por la adición de 200 ml de
terc-butiléter de metilo y 30 ml de hidróxido sódico 5N. La
fase acuosa se extrajo con 100 ml de terc-butiléter de
metilo seguido de 100 ml de diclorometano. Las fase orgánicas se
combinaron, se lavaron con 50 ml de hidróxido sódico 1M seguido de
cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 98 g de un sólido
amarillo. El sólido se combinó con 300 ml de heptano y se agitó
durante 10 minutos. La suspensión se filtró y se secó para
proporcionar 73,4 g del compuesto deseado en forma de un polvo
blanco.
Una mezcla de 69,25 g (226 mmol) de
O-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato
y 70 ml de difeniléter se agitó a 240ºC durante 45 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a 40ºC y se diluyó con 80 ml de
heptano. La mezcla de vertió directamente sobre una columna que
contenía 1 kg de gel de sílice y se eluyó con diclorometano. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 65,9 g (95%) del
compuesto deseado en forma de un aceite.
Una solución de 64 g (209 mmol) de
S-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato
en 800 ml de metanol se trató con 80 g (1,21 mmol) de hidróxido
potásico al 85%. La adición dio como resultado un exoterno de 22ºC
a 53ºC durante 2 horas y a continuación se añadieron 91,7 g (465
mmol) de dietilacetal de 2-bromoacetaldehído.
Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y a continuación se dividió por la adición de 800 ml de
terc-butiléter de metilo y 800 ml de agua. La fase orgánica
se lavó con 200 ml de bisulfato sódico acuoso 2M, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se uso
sin purificación adicional.
Una mezcla de 60,0 g (185 mmol) de dietilacetal
de
2-(3-fluoro-2-bromofeniltio)acetaldehído
y 30 g de AMBERLYST-15^{TM} en 500 ml de
clorobenceno se agitó a 120ºC, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El aceite residual se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con heptano. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 20,8 g (45,5%) del compuesto del título en forma de un
aceite.
Una solución de 8,1 g (28 mmol) de
2-trimetilsilil-7-bromobenzotiofeno
en 60 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. La solución se
trató a continuación con 23,1 ml (37 mmol) de
nbutil-litio (1,6 M en hexano) y se agitó
durante 15 minutos. Una solución de 5,18 g (25 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió a continuación gota a gota.
La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 horas,
calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyo a continuación con agua y se extrajo bien con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 20% en hexano. Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 5,1 g (50%).
Una mezcla de 5,1 g (12,5 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
y 5,93 g (31 mmol) demonohidrato de ácido p-toluenosulfónico
se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato
de etilo. La mezcla se lavó 2 x 100 ml de hidróxido sódico 2N, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 20% en hexano.
Las fracciones que contenían
1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 1,37 g (34,3%).
Las fracciones que contenían
1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 0,11 g (2,6%).
Las últimas fracciones se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 1,96 g (47%) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(benzotien-7-il)piperidina.
Una solución de 1,37 g (4,3 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 20 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. La solución se trató con
0.92 ml (8,56 mmol) de cloroformiato de
1-cloroetilo gota a gota. La mezcla de reacción se
agitó durante dos horas, calentándose gradualmente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró a continuación a
presión reducida y el residuo de disolvió en 20 ml de metanol La
solución se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
0,73 g de
3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
El material se trató con cloruro de hidrógeno en dietiléter para
proporcionar hidrocloruro de
3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Punto de fusión = 150-155ºC.
Empezando con 0,10 g (0,31 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
0,032 g de
3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,4,5,6-tetrahidropiridina se preparó tal como se describe en el párrafo anterior. El material se trató con ácido oxálico para proporcionar oxalato de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,4,5,6-tetrahidropiridina se preparó tal como se describe en el párrafo anterior. El material se trató con ácido oxálico para proporcionar oxalato de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Punto de fusión = 201-203ºC.
AE: Calculado para:
C_{14}H_{15}N-C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,17;
H, 5,37;
N, 4,39. Encontrado C, 59,94; H, 5,49; N,
4,62.
Empezando con
2-trimetilsilil-7-bromobenzotiofeno
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 1.
Punto de fusión = 204-206ºC.
AE: Calculado para:
C_{15}H_{17}NS-HCl: C, 64,38; H, 6,48;
N, 5,00, S, 11,46. Encontrado C, 64,70; H, 6,55;
N, 5,23; S, 11,55.
Empezando con
2-trimetilsilil-4-fluoro-7-bromobenzotiofeno
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 1.
Punto de fusión = 240-242ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 262 (M+1)
MS de alta resolución: teórico: 262,1065.
Encontrado 262,1074.
Una solución de 1,12 g (5,0 mmol) de
2-trimetilsilil-6-fluorobenzotiofeno
en 5,6 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. Una solución de
3,2 ml (5,5 mmol) de terc-butil-litio (1,7 M
en pentano) se añadió gota a gota durante 20 minutos. Una vez
concluida la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
y a continuación se añadió gota a gota una solución de 1,12 g (5,5
mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
en 3,6 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos. El baño de
enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se trató a continuación con 5 ml de cloruro de amonio
acuoso saturado seguido de 5 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3
x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo
empezó gradualmente a cristalizar. La masa cristalina se disolvió en
25 ml de dietiléter y se calentó a reflujo. A esta solución
calentada se añadieron 30 ml de hexano, y la mezcla se redujo en
volumen hasta que se eliminó la mayor parte del dietiléter. A
continuación la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los
cristales que se formaron se recogieron por filtración para
proporcionar 1,10 g del compuesto deseado.
AE: Calculado para: C_{24}H_{29}NOSFSi: C,
67,41; H, 7,07; N, 3,28. Encontrado C, 67,51; H, 7,01; N, 3,42.
Una solución de 0,47 g (1,15 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-il)piperidina
y 0,42 g (3,45 mmol) de 4-(diméthylamino)piridina en 3 ml de
diclorometano se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta mezcla
se añadió 0,32 ml (3,45 mmol de cloroacetato de metilo y la mezcla
resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de 15 ml de
diclorometano y 15 ml de agua con hielo. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado,
se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión
reducida para proporcionar un sólido blanco.
Una solución de 0,57 g (1,15 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(metiloacetoxi)-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-
il)piperidina, 0,62 ml (2,3 mmol) de hidruro de
tri(n-butil)estaño, y 0,10 g (0,58 mmol) de
2,2'-azobisisobutironitrilo en 6 ml de tolueno se
agitó a reflujo durante aproximadamente dos horas y media. L mezcla
de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió
a cromatografía radial de gel de sílice (placa de 4 mm), eluyendo
primero con hexano y a continuación con acetato de etilo al 25% en
hexano. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
0,157 g (34%).
Una mezcla de 0,15 g (0,36 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-il)piperidina
y 0,20 g (1,07 mmol) de monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico en 20 ml de tolueno se calentó a 100ºC
durante 3 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La
mezcla se lavó secuencialmente con 3 x 25 ml de hidróxido sódico
0,2N y 25 ml de cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía radial de gel de sílice (placa de 2 mm),
eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 0,11 g del compuesto deseado.
Empezando con 0,11 g de
cis-1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,080 g de
cis-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina
tal como se describe en el Ejemplo 1. El tratamiento del ejemplo
con ácido oxálico en acetona proporciona 0,058 g del compuesto del
título.
EM de pulverización iónica: m/z = 250 (M+1).
AE: Calculado para:
C_{14}H_{16}NSF-C_{2}H_{2}O_{4}: C, 56,62;
H, 5,35; N, 4,13. Encontrado: C, 56,61; H 5,54; N, 3,92.
Empezando con 1,4 g (4,9 mmol) de
2-trimetilsilil-7-bromobenzofurano
y 1,0 g (4,7 mmol) de
1-bencil-3-etil-4-oxopiperidina,
se prepararon esencialmente 0,067 g (37%) del compuesto deseado tal
como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 424 (M+1).
AE: Calculado para: C_{24}H_{30}NOSSi: C,
70,87; H, 7,85; N, 3,30. Encontrado C, 71,20; H, 7,99; N, 3,33.
Empezando con 0,65 g de
1-bencil-3-etil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,72 g de
1-bencil-3-etil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 510 (M+1).
Empezando con 0,71 g de
1-bencil-3-etil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,20 g del compuesto deseado tal como
se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 408 (M+1).
Empezando con 0,19 g (0,56 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,10 g (68%) del compuesto deseado tal
como se describe en el Ejemplo 4.
Empezando con 0,10 g (0,31 mmol) de
cis-3-etil-4-(2-trimetilsilibenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,05 g (56%) del compuesto del título
en forma de un polvo color crema tal como se describe en el Ejemplo
4.
Una suspensión de 0,24 g (10 mmol) de virutas de
magnesio en 0 ml de tetrahidrofurano se sonificó en atmósfera de
nitrógeno durante 10 minutos. Una solución de 1,85 g (8, mmol) de
5-fluoro-7-bromobenzotiofeno
en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió seguido de dos gotas de
1,2-dibromoetano. La mezcla se sonificó cuando la
temperatura se elevó a 45-50ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora y media y a
continuación se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 2,15 g
(10,6 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió a continuación gota a gota.
La mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura
ambiente y a continuación se calentó a 40-50ºC
durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió
en un baño de hielo y se inactivó con cloruro de amonio acuoso
saturado y hielo. A continuación la mezcla se extrajo bien con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron
con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano que contenía metanol al 0-8%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 0,78 g del
compuesto deseado en dos porciones.
EM de pulverización iónica: m/z = 356 (M+1).
Empezando con 0,50 g de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,50 g de
1-bencil-3-metil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina
tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 422 (M+1).
Empezando con 0,50 g de
1-bencil-3-metil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,20 g del compuesto deseado tal como
se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 408 (M+1).
Empezando con 0,18 g (0,54 mmol) de
cis-3-metil-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina,
se prepararon esencialmente 0,080 g (53%) del compuesto del título
tal como se describe en el Ejemplo 1.
EM de pulverización iónica: m/z = 250 (M+1).
Empezando con 7-bromobenzotiofeno
y
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 6.
Punto de fusión > 270ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 232 (M+1).
Empezando con 7-bromobenzotiofeno
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 6.
Punto de fusión = 192-195ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 246 (M+1).
Empezando con una mezcla de
4-bromobenzotiofeno y 6 bromobenzotiofeno, y
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 6. El ejemplo deseado se separó por
cromatografía a partir de la mezcla isomérica después de que la
mezcla se hubiese desbencilado en la etapa final de la
síntesis.
Punto de fusión > 280ºC.
Alta resolución EM: teórico: 232,1160. Encontrado
232,1172.
Empezando con una mezcla de
2(trimetilsilil)-7-bromobenzofurano
y
1-alil-2-metil-4-oxopiperidina,
1-alil-2-metil-4-(benzotien-7-il)piperidina
se preparó esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 4. El
grupo alilo se eliminó calentando una mezcla de 0,166 g (0,61 mmol)
de
1-alil-2-metil-4-benzotien-7-il)piperidina
y 0,003 g de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) en 9 ml de etanol
a reflujo, eliminando el solvente por destilación. Una vez que se
eliminaron 2,5 ml de solvente, se añadieron 2,5 ml adicionales de
solvente y 0,0025 g de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) y se eliminaron
2,5 ml adicionales de solvente por destilación Este ciclo se
repitió dos veces más y a continuación la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió entonces
sobre una columna Varian SCX, eluyendo secuencialmente con 5 x 20
ml de etanol, y hidróxido de amonio 2M en metanol. Las fracciones
que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron
a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo que contenía hidróxido de
amonio 2M al 10% en metanol. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 0,07 g (47%) de un aceite color canela. El aceite se
disolvió en dietiléter y se trató con dietiléter que contenía
cloruro de hidrógeno. El precipitado que se formó fue recogido por
filtración y se secó para proporcionar 0,5 g del compuesto del
titulo en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión = 237-238ºC.
EM: m/z = 232 (M+1).
Empezando con una mezcla de
2-(trimetilsilil)-4-fluoro-7-bromobenzotiofeno
y
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 4.
Punto de fusión > 320ºC.
EM: m/z = 250 (M+1).
Empezando con
2-trimetilsilil-5-fluoro-7-bromobenzotiofeno
y
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se
describe en el Ejemplo 1.
EM: m/z = 262.
Una solución de 4,35 g (19,4 mmol) de
2-trimetilsilil-6-fluorobenzotiofeno
en 22 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución
enfriada se añadió 12,5 ml (21,3 mmol) de
terc-butil-litio (1,7 M en pentano) gota a
gota durante 70 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15
minutos adicionales y a continuación una solución de 4,63 g (21,3
mmol) de
1-bencil-3,3-dimetilpiperidin-4-ona
en 13 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 20
minutos. Una vez concluida la adición, se eliminó el baño de
enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó que se calentase a
temperatura ambiente durante dos horas. A continuación la mezcla se
trató con 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado seguido de
agua. La mezcla se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel
de sílice, placa de 4 mm), eluyendo con hexano a una velocidad de
9ml/minuto y a continuación con una relación de 3:1 de
acetona/hexano.
Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
3,13 g de un aceite. El aceite se disolvió en 36 ml de etanol y se
trató con 1,06 g de borohidruro sódico. La mezcla se agitó durante
45 minutos a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con
agua. Las mezclas se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas se combinaron, se lavaron son cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida, El residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en tolueno. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron
a presión reducida para proporcionar 3,47 g (47%) de
3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina.
EM: m/z = 442 (M+1).
L
3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(6-flurobenzotien-7-il)piperidina
se convirtió en el compuesto del título esencialmente como se
describe en el Ejemplo 1.
EMPI: m/z = 262 (M+1).
AE: Calculado para
C_{15}H_{16}FNS-HCl: C, 60,49; H, 5,75; N, 4,70;
Encontrado: C, 60,35; H, 5,55; N, 4,65.
Una solución de 10,6 g (29,50 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6-
trtrahidropiridina en 110 ml anteriormente desoxigenado de 9:1 de
tolueno:n-propanol se puso a vació y se presurizó
con nitrógeno tres veces para excluir el oxígeno. A esta solución
se añadieron 0,23 g (1,02 mmol) de acetato de paladio y 0,458 g
(1,75 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla resultante se agitó
durante 15 minutos. A continuación se añadieron 6,3 g (32,14 mmol)
de ácido
6-fluorobenzotien-7-ilborónico,
1,88 g (44,35 mmol) de cloruro de litio y 16,2 ml (32,4 mmol) de
carbonato sódico acuoso 2,0 M previamente desoxigenado a la mezcla
de reacción. La mezcla se desoxigenó sometiéndola tres veces a un
ciclo de vacío/nitrógeno, se calentó a reflujo durante dos horas y
media, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A
continuación, la mezcla de reacción se dividió entre agua y
dietiléter. La fase acuosa se extrajo bien con dietiléter y se
combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con terc-butiléter
de metilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
5,53 g de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-
tetrahidropiridina en forma de sólido blanco. El material se calentó
en 26,5 ml de hexanos y a continuación l mezcla se dejó que se
enfriase a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla se
enfrió en un baño de hielo- Después de dos horas el sólido se
filtró, se lavó con hexano frío, y se secó a presión reducida para
proporcionar 4,27 g de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-
tetrahidropiridina en forma de un sólido blanco.
EM: m/z = 361,1512.
Una solución de 3,447 g (9,54 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)1,2,3,6-
tetrahidropiridina en 35 ml de cloruro de hidrógeno 2M en acetato de
etilo se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y medio. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para
proporcionar 2,93 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
Una solución de 10,10 g (47,4 mmol) de una mezcla
de 4-bromobenzotiofeno y
6-bromotiofeno en 200 ml de dietiléter se trató con
2,30 g (94,8 mmol) de magnesio seguido de la adición gradual de 4,1
ml (47,4 mmol de 1,2-dibromoetano. La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante aproximadamente dos horas y
media y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A
continuación se añadió a esta mezcla una solución de 10,39 g (52,1
mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona
en dietiléter. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una noche y a continuación se diluyó con cloruro de amonio
acuoso saturado. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo
bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo un gradiente de
diclorometano que contenía entre el 0-5% de metano.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 3,09 g (20%) del
compuesto deseado.
EM: m/z = 334 (M+1).
Una mezcla de 3,09 g (9,25 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina
y 5,28 g (27,8 mmol) ácido p-toluenosulfónico en 75 ml de
tolueno se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
a presión reducida. El residuo se dividió con hidróxido sódico 2N y
acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de
etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 1,76 g (88%) del compuesto deseado.
EM: m/z = 216 (M+1).
Una suspensión de 1,75 g (8,12 mmol) de
4-(benzotien-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
y 1,8 de paladio al 10% sobre carbono en 50 ml de etanol se
hidrogenó durante 2 días a 50ºC y 3,1635 kg/cm^{2}. y 2 días
adicionales a temperatura ambiente y 3,1635 kg/cm^{2}. Después
del primer día, se añadieron 2 g de paladio al 10% sobre carbono a
la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró presión reducida para proporcionar 0,49 g
(28%) del compuesto deseado en forma de un aceite claro.
EM: m/z = 218 (M+1).
Una solución de 0,47 g (2,17 mmol) de
4-(benzotien-4-il)piperidina
en 8 ml de tetrhidrofurano y 4 ml de dietiléter se enfrió a 0ºC. A
esta solución se añadieron 0,30 g de
N-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se dejó
que se calentase a temperatura ambiente. Después de una hora, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
dividió con dietil éter y bicarbonato sódico acuoso. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo bien con dietiléter. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y
se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,41 g del
compuesto deseado.
Una mezcla de 0,38 g (1,51 mmol) de
1-cloro-4-(benzotien-4-il)piperidina,
0,008 g 18-corona-6, y 0,28 g (3,92
mmol) de superóxido potásico en 5 ml de dietiléter se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y la
torta de filtro se lavó con dietiléter. El filtrado se añadió
lentamente a una solución de 2,7 ml (3,77 mmol) de
metil-litio (1,4 M en dietiléter) en 3 ml de
dietiléter. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente y a continuación se diluyó lentamente con
agua. La mezcla resultante se extrajo bien con dietiléter y a
continuación, una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 0,052 g de
trans-2-metil-4-(benzotien-4-il)piperidina.
El compuesto del título se preparó tratando el material con ácido
succínico.
EM: m/z = 232 (M+1).
Empezando con 25,36 g de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-ona
y 23,28 g (109 mmol) de una mezcla de
4-bromobenzotiofeno y
6-bromobenzotiofeno, 5,16 g (14%) del compuesto
deseado se prepararon en forma de una espuma blanca esencialmente
como se ha descrito en el Ejemplo 14.
EM: m/z = 348 (M+1).
Empezando con 5,13 g (14,8 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina,
3,13 g (92%) del compuesto deseado se prepararon esencialmente tal
como se describe en el Ejemplo 14.
Una mezcla de 3,115 (13,6 mmol) de
2-metil-4-(benzotien-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 3,2 g del catalizador de paladio de Royer en 40 ml de metanol se
hidrogenó sobre un agitador Parr a 50ºC y 3,1635 kg/cm^{2}
durante 24 horas. En este punto se añadieron 4 g de catalizador de
paladio de Royer y la hidrogenación se prosiguió durante 40 horas
adicionales. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con
metanol, y los filtrados combinados se concentraron a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía metanol al
0-48% y una traza de amoniaco. Las fracciones que
contenían producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 1,46 g (46%) de
cis-2-metil-4-(benzofur-4-il)piperidina
en forma de aceite de amarillo.
EM: m/z = 232 (M+1).
El compuesto del título se preparó tratando el
material con ácido succínico.
La capacidad de los compuestos de la invención
para unirse al subtipo de receptor de 5-HT2c se
midió esencialmente tal como lo ha descrito Wainscott (Wainscott,
et al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 276, 720-727 (1996).
Las células AV12 establemente transfectadas con
los receptores 5-HT2c humanos se cultivaron en
suspensión y se recogieron por centrifugación, se volvieron a
suspender en 50 mM de tris-HCl, con pH 7,4, y se
congelaron a -70ºC. El día del ensayo, una alícuota de células se
derritieron, se volvió a suspender en 40 ml de 50 mM de
Tris-HCl, con pH 7,4 y se centrifugó a 39,800 x g
durante 10 minutos 4ºC. La bolita resultante se volvió a suspender,
se incubó a 37ºC durante 10 minutos para eliminar la serotonina
endógena, a continuación se centrifugo dos veces más.
En suma, las membranas de célula preparadas se
añadieron a la diluciones de los compuestos en una solución final
que contenía 50 mM de tris-HCl, pH 7,4, 09,75 mM de
MgCl_{2}, 0,5 mM de DDTA, 10 \muM de pargilina, ascorbato sódico
al 0.1%, y 0,1 nM de [^{125}I]-DOI con 10 \muM
de misanserina para definir una unión no específica. Todas las
incubaciones (800 ml) se llevaron a cavo a 37ºC durante 30 minutos
antes de recoger sobre los filtro de GF/C prehumedecidos con
polietilenoimina al 0,5%, con cuatro lavados de 1 ml de 50 mM de
tric-HCl helado-frío, pH 7,4, y que
se cuentan en un contador gamma. El análisis de regresión no lineal
se llevó a cabo sobre la curva de
repuesta-concentración que usa una ecuación
logística de cuatro parámetros descrita por DeLean et al.,
Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)).
Los valores IC_{50} se convirtieron en valores K_{1} usando la
ecuación de Cheng-Prustoff (Cheng, et al.,
Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108
(1973)).
Se descubrió que los compuestos representativos
de la presente invención tenían afinidad para el receptor
5-HT_{2C} esencialmente medido por el
procedimiento descrito anteriormente.
El receptor 5-HT_{2C} se acopla
funcionalmente a las proteínas G específicas. La activación de
agonistas de los receptores acoplados a las proteínas G de
5-HT_{2C} da como resultado la liberación de GDP a
partir de la subunidad \bullet- (G alfa q o G alfa i) de la
proteína G y la posterior unión de GTP. La unión del
[^{35}S]-GTP\gammaS análogo y estable es un
indicador de esta activación del receptor.
El ensayo de proximidad por centelleo de
inmunoadsorción (ISPA en sus siglas en inglés) en placas de
mitcrotitración de unión del [^{35}S]-GTP\gammaS
a g Alga q o G alfa 1 se modificó a partir de las condiciones
publicadas (DeLappa et al., JePT 289 (1999)
(946-955). Los compuestos de ensayó se disolvieron
en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo constituido por 50 mM de
Tris-HCl (pH 7,4), 19 mM de MgCl_{2}) 100 mM de
NaCl, y 0,2 mM de EGTA. Las incubaciones se llevaron a cabo durante
12 concentraciones de prueba; el volumen fue de 200 nM. La
incubación también contenía 0,1 \muM de GDP y 0,25 nM de
[^{35}S]-GTP\gammaS. Los homogenados de membrana
de las células AV12 establemente transfectadas con el receptor
5-HT_{2c} humano se añadieron y la placas de
microtitración se incubaron durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La incubación se determinó por la adición de Nonidet
P-40 (concentración final del 0,27%), seguido por
la adición de anticuerpo policlonal anti-G alfa q/11
de conejo (0,2 \mug por pocillo) y perlas
anti-conejo del ensayo de proximidad por centelleo
(Amersham; 1,25 mg por pocillo; el volumen final fue de 290
\mul). La mezcla final se incubó durante 3 horas a temperatura
ambiente para completar la inmunoadsorción del
[^{35}S]-GTP\gammaS unido a G alfa q/11. Las
placas de microtitración se centrifugaron brevemente para obtener
perlas. La unión del [^{35}S]-GTP\gammaS se
cuantificó por espectrometría de centelleo con placas de
microtitración (Wallac) EL análisis de datos se llevó a cabo por
análisis de regresión no lineal con el software GraphPad Prism que
funciona en un ordenador personal, usando curvas de
concentración-respuesta para definir la
estimulación máxima de la unión
de[^{35}S]-GTP\gammaS.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron en el ensayo de
[^{35}S]-GTP\gammaS y se descubrió que eran
agonistas del receptor 5-HT_{2c}.
La capacidad de los agonistas del receptor
5-HT_{2c} en general, y los compuestos de la
presente invención en particular para tratar la obesidad se ha
demostrado ensayando en un ensayo de alimentación.
Las ratas machos se mantuvieron en ayunas durante
18 horas antes del ensayo. A las ratas se les asigno en primer
lugar, bien un grupo de tratamiento o un grupo de control (N=8), a
continuación se las peso, se les administró el fármaco o un
vehículo oralmente, y se las devolvió a sus jaulas. Treinta minutos
más tarde, la comida está disponible para los animales. La comida y
la tolva de comida se pesaron antes, una hora, dos horas y cuatros
horas después de que la comida estuviese disponible para los
animales de ensayo. El peso de la comida consumida más lo derramado
por los animales en tratamiento se comparo con la comida consumida
más lo derramado por los animales control usando un ANOVA
unidireccional, con un ensayo post-hoc de
Dunnet.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron en el ensayo de alimentación y se descubrió
que reducían la comida consumida por las ratas en ayunas.
Aunque es posible administrar un compuesto
empleado en los métodos de la invención directamente sin ninguna
formulación, los compuestos se suelen administrar en forma de
composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Las
composiciones se pueden administrar mediante una diversidad de vías
que incluyen las vías, oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos
empleados en los métodos de la invención son eficaces tanto en
forma de composiciones inyectables en forma de composiciones orales.
Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la
técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Véase por ejemplo., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,
(16ª Edición, 1980).
En la elaboración de las composiciones empleadas
en la presente invención, el ingrediente activo se suele mezclar
con un excipiente, diluir mediante un excipiente o encerrarse
dentro de tal vehículo el cual puede tener forma de una cápsula,
sobre, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sobre como
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que
actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente
activo. De este modo, las composiciones pueden tener forma de
comprimidos, píldoras, polvos, grageas. sobres, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma
de un medio sólido o en un medio líquido), pomadas que contenían
por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas
blandas y duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles
inyectables, y polvos estériles envasados.
En la preparación de una formulación, puede ser
necesario triturar el compuesto activo para proporcionar la
dimensión de partícula apropiada antes de combinarlo con los otros
ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble,
se tritura normalmente a una dimensión de partícula inferior a tamiz
de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente
hidrosoluble, la dimensión de partícula se ajusta normalmente por
trituración para proporcionar una distribución sustancialmente
uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente tamiz de
malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden
incluir adicionalmente: agentes lubricantes, tales como el talco,
estearato magnésico, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil-
y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes
aromatizantes: Las composiciones de la invención se pueden formular
de manera que se proporcione una liberación rápida, sostenida o
retardad del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg, más usualmente
entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 30 mg del ingrediente
activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere
a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
excipiente farmacéutico apropiado.
Los compuestos activos son generalmente eficaces
en un gran intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones diarias entran normalmente dentro del intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. En el tratamiento
de humanos adultos, se prefiere especialmente el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg, en dosis única o
dividido. Sin embargo, se entiende que la cantidad del compuesto
actualmente administrado se determinará por un médico, según las
circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la
vía elegida de administración, el compuesto o compuestos actuales
administrados, la edad, peso y la respuesta del paciente individual,
y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto se
entiende que los intervalos de dosificaciones anteriores no limitan
en modo alguno el alcance de la invención. En algunos casos los
niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo
anteriormente mencionado pueden ser más adecuados, mientras que en
otros casos se pueden emplear dosis aun mayores sin producir ningún
efecto secundario perjudicial, siempre que las dosis superiores se
dividan en primer lugar en diversas dosis más pequeñas para su
administración a lo largo de todo el día.
Ejemplo de formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contenían los siguientes ingredientes:
Ingredientes | Cantidad (m/g cápsula) |
Compuesto del Ejemplo 1 | 30,0 |
Almidón | 305,0 |
Estearato magnésico | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
introducen dentro de las cápsulas duras de gelatina en cantidades
de 340 mg.
Ejemplo de formulación
2
Se prepara una fórmula de comprimidos usando los
siguientes ingredientes:
Ingredientes | Cantidad (m/g comprimido) |
Compuesto del Ejemplo 2 | 25,0 |
Celulosa microcristalina | 200,0 |
Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
Ácido esteárico | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
comprimen para formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
Ejemplo de formulación
3
Se prepara un inhalador de polvo seco que
contiene los siguientes ingredientes:
Ingredientes | % en peso |
Compuesto del Ejemplo 3 | 5 |
Lactosa | 95 |
Las mezcla activa se mezcla con la lactosa y la
mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación
4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 30
mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingredientes | Cantidad (mg/comprimido) |
Compuesto del Ejemplo 4 | 30,0 mg |
Almidón | 45,0 mg |
Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
Poilivinilpirrolidona (en forma de una solución en agua al 10%) | 4,0 mg |
Carboximetil almidón sódico | 4,5 mg |
Estearato magnésico | 0,5 mg |
Talco | 1,0 mg |
Total | \overline{120,0 \ mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 20 mesh y se mezcla
enteramente. La solución de polivinilipirrolidona se mezcla con los
polvos resultantes, que se pasan por un tamiz U.S de malla de 16
mesh. Los gránulos producidos de este modo se secan a
50-60ºC y se pasan a través un tamiz U.S de malla de
12 mesh. El carboximetil almidón sódico, el estearato magnésico y
el talco, anteriormente pasados a través de un tamiz U.S. de malla
de 30 mesh, se añaden a continuación a los gránulos que, después de
su mezcla, se comprimen en una máquina pastilladoras para producir
comprimidos, cada uno con un peso de 120 mg.
Ejemplo de formulación
5
Se elaboran cápsulas, que contenían cada una 40
mg de medicamento, como sigue:
Ingredientes | Cantidad (m/g cápsula) |
Compuesto del Ejemplo 5 | 40,0 mg |
Almidón | 109,0 mg |
Estearato magnésico | 1,0 mg |
Total | \overline{150,0 \ mg} |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se funden, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla de 20, y se introducen en cápsulas duras de gelatina
en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación
6
Se elaboran supositorios, que contenían cada uno
25 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingredientes | Cantidad |
Compuesto del Ejemplo 6 | 25 mg |
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasó a través de un
tamiz U.S. de malla de 20 y se suspensión en los glicéridos de
ácidos grasos saturados anteriormente fundidos usando el mínimo
calor necesario. La mezcla se vierte a continuación dentro de un
molde de supositorio de capacidad nominal de 2,0 g y se deja
enfriar.
Ejemplo de formulación
7
Se elaboran suspensiones, que contenían cada una
50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml, como sigue:
Ingredientes | Cantidad |
Compuesto del Ejemplo 7 | 50,0 mg |
Goma de xantano | 4,0 mg |
Carboximetil celulosa sódica (11%) | |
Celulosa microcristalina | 5,0 mg |
Sacarosa | 1,75 g |
Benzoato sódico | 10, 0 mg |
Aroma y Colorante | c.s. |
Agua purificada hasta | 5,0 ml |
El medicamento la sacarosa y la goma de xantano
se funden, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 10, y a
continuación se mezclan con una solución previamente elaborada de
la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica en
agua. El benzoato sódico, el aroma y el colorante se diluyen con
algo de agua y se añade con agitación. A continuación se añade
suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación
8
Se elaboran cápsulas, que contenían cada una 15
mg de medicamento, como sigue:
Ingredientes | Cantidad (m/g cápsula) |
Compuesto del Ejemplo 8 | 15,0 mg |
Almidón | 407,0 mg |
Estearato magnésico | 3,0 mg |
Total | \overline{425,0 \ mg} |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se funden, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla de 20, y se introducen en cápsulas duras de gelatina
en cantidades de 425 mg.
Ejemplo de formulación
9
Una formulación intravenosa se puede preparar
como sigue:
Ingredientes | Cantidad |
Compuesto del Ejemplo 9 | 250,0 mg |
Solución Salina isotónica | 1.000 ml |
Ejemplo de formulación
10
Una formulación tópica se puede preparar como
sigue:
Ingredientes | Cantidad |
Compuesto del Ejemplo 1 | 1 - 10 mg |
Cera emulsionante | 30 g |
Parafina líquida | 20 g |
Parafina blanda blanca | hasta 100 g |
La parafina blanda blanca se calienta hasta que
se derrite. La parafina líquida y la cera emulsionante se
incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente
activo se añade y se sigue agitando hasta que se dispersa. La mezcla
se enfría a continuación hasta que se solidifica.
Ejemplo de formulación
11
Se pueden preparar comprimidos sublinguales o
bucales, conteniendo cada uno 10 mg de ingrediente activo, como
sigue:
Ingredientes | Cantidad por comprimido |
Compuesto del Ejemplo 4 | 10,0 mg |
Glicerol | 210,5 mg |
Agua | 143,0 mg |
Citrato sódico | 4,5 mg |
Alcohol polivinílico | 26,5 mg |
Polivinilpirrolidona | 15,5, mg |
Total | \overline{410,0 \ mg} |
El glicerol, el agua, el citrato sódico, el
alcohol polivinílico y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos
agitando continuamente y manteniendo la temperatura a
aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros se han disuelto, la
solución se enfría a aproximadamente 50-5ºC y el
medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vierte en
formas elaboradas en un material inerte para producir una matriz de
difusión que contenía el fármaco que tiene un espesor de
aproximadamente 2-4 mm. A continuación la matriz de
difusión se corta para formar comprimidos individuales que tienen
la dimensión apropiada.
Otra formulación preferida empleada en los
métodos de la presente invención emplea dispositivos de
distribución transdérmica (parches''. Dichos parches transdérmicos
se pueden usar para proporcionar una infusión continua o
discontinua de los componentes de la presente invención en
cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches
transdérmicos para la distribución de agentes farmacéuticos es bien
conocida en la técnica. Véase, por ejemplo La patente de los
Estados Unidos nº 5.023.252, presentada el 11 de junio de 1991,
incorporada a la presente memoria como referencia. Tales parches se
pueden construir para una distribución continua, pulsátil o a
petición de los agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa
o indirectamente. Las técnicas directas implican normalmente la
colocación de un catéter de distribución de fármaco dentro del
sistema ventricular del huésped para derivar la barrera
cerebro-sangre. Un sistema de distribución
implantable de este tipo, usado para el transporte de factores
biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe
en la patente de los Estados Unidos nº 5.011.472, presentada el 30
de abril de 1991, que se incorpora a la presente memoria
descriptiva como referencia.
Las técnicas indirectas, las cuales son
generalmente preferidas, suelen implicar la formulación de las
composiciones para proporcionar la latenciación del fármaco
mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o
profármacos lipidosolubles. La latenciación se lleva a cabo
generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo,
sulfato y amina primaria presente en el fármaco para hacer que el
fármaco sea más lípidosoluble y susceptible de ser transportado a
través de la barrera cerebro-sangre.
Alternativamente, la distribución de fármacos hidrófilos se puede
potenciar por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que
pueden abrir transitoriamente la barrera
cerebro-sangre.
El tipo de formulación empleada para la
administración de los compuestos empleados en los métodos de la
presente invención puede ser dictado por los compuestos
particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético y el (los)
compuesto(s), y el estado del paciente.
Claims (21)
1. Los compuestos de Fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1}es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está
opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado del
grupo constituido por fenilo y piridilo;
A está fijado bien a la posición 4 o la posición
7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{5'}pueda ser metilo sólo cuando R^{5} es distinto del
hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono
a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{6'}pueda ser metilo sólo cuando R^{6} es distinto del
hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono
a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{7'}pueda ser metilo sólo cuando R^{7} es distinto del
hidrógeno;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos sometidas a las siguientes
condiciones:
- a)
- cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} debe ser distinto del hidrógeno; y
- b)
- no más de dos de R^{5}, R^{5}', R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} pueden ser distintos del hidrógeno.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
A está fijado a la posición 7 del núcleo benzofurano.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que Q es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{5},
R^{5'}, R^{7} y R^{7'} son cada uno hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que R^{6'} es hidrógeno, y R^{6} y el núcleo benzofurano están
en la configuración cis el uno respecto del otro.
6. Un compuesto según una de la reivindicación 4
o la reivindicación 5 en el que R^{6} es metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que R^{6'} es metilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que R^{5'} y Q, o R^{6'} y Q tomados
juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un
enlace doble.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el
que R^{5'} y Q, tomados juntos con los átomos de carbono a los
que están fijados forman un enlace doble; R^{6'} es alquilo
C_{1}-C_{4}, y R^{6'} es metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 que es
3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
11. Una formulación farmacéutica que comprende,
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-10.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 cuando se usa para aumentar
la activación del receptor 5-HT_{2C} en los
mamíferos.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el
tratamiento de la obesidad en los mamíferos.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el
tratamiento de la depresión en los mamíferos.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el
tratamiento del trastorno compulsivo obsesivo en los mamíferos.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-15 donde el mamífero es el ser
humano.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de
un medicamento para aumentar la activación del receptor
5-HT_{2C} en los mamíferos.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de la obesidad en los
mamíferos.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de la depresión en los
mamíferos.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento del trastorno compulsivo
obsesivo en mamíferos.
21. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 17-20 en el que el mamífero es el
ser humano.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14618599P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
US146185P | 1999-07-29 | ||
US17278499P | 1999-12-20 | 1999-12-20 | |
US172784P | 1999-12-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2231229T3 true ES2231229T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=26843654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00950264T Expired - Lifetime ES2231229T3 (es) | 1999-07-29 | 2000-07-21 | Benzotiofenos serotoninergicos. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1204660B1 (es) |
JP (1) | JP2003506371A (es) |
AT (1) | ATE280169T1 (es) |
AU (1) | AU6339000A (es) |
CA (1) | CA2378879A1 (es) |
DE (1) | DE60015146T2 (es) |
ES (1) | ES2231229T3 (es) |
WO (1) | WO2001009126A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1244622A1 (en) * | 1999-12-20 | 2002-10-02 | Eli Lilly And Company | A process for preparing trans-2,4-disubstituted piperidines |
EA005975B1 (ru) | 2000-11-20 | 2005-08-25 | Биовитрум Аб | Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора |
SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
DE60330864D1 (de) | 2002-06-19 | 2010-02-25 | Biovitrum Ab Publ | Neue verbindungen, deren verwendung und herstellung |
EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
EP2727585A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-05-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | In-vivo screening method |
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
US20230106083A1 (en) * | 2019-04-26 | 2023-04-06 | The Regents Of The University Of California | Silicon-fluoride heteroaromatic systems for applications in positron emission tomography (pet) molecular imaging |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0398413A1 (en) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Duphar International Research B.V | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity |
JP2883995B2 (ja) * | 1990-03-14 | 1999-04-19 | 第一製薬株式会社 | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 |
TW222631B (es) * | 1991-07-15 | 1994-04-21 | Duphar Int Res | |
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
US6021791A (en) * | 1998-06-29 | 2000-02-08 | Speedfam-Ipec Corporation | Method and apparatus for immersion cleaning of semiconductor devices |
CA2334897A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems |
ES2181366T3 (es) * | 1998-06-30 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Derivados de piperidina que tienen efectos sobre sistemas relacionados con serotonina. |
-
2000
- 2000-07-21 AT AT00950264T patent/ATE280169T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 WO PCT/US2000/017864 patent/WO2001009126A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-21 AU AU63390/00A patent/AU6339000A/en not_active Abandoned
- 2000-07-21 CA CA002378879A patent/CA2378879A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-21 ES ES00950264T patent/ES2231229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 EP EP00950264A patent/EP1204660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 JP JP2001514329A patent/JP2003506371A/ja not_active Withdrawn
- 2000-07-21 DE DE60015146T patent/DE60015146T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001009126A1 (en) | 2001-02-08 |
DE60015146D1 (en) | 2004-11-25 |
ATE280169T1 (de) | 2004-11-15 |
JP2003506371A (ja) | 2003-02-18 |
EP1204660B1 (en) | 2004-10-20 |
CA2378879A1 (en) | 2001-02-08 |
EP1204660A1 (en) | 2002-05-15 |
AU6339000A (en) | 2001-02-19 |
DE60015146T2 (de) | 2006-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2203498T3 (es) | Benzofurilpiperazinas: agonistas de receptor 5-ht2c de la serotonina. | |
ES2231229T3 (es) | Benzotiofenos serotoninergicos. | |
US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
EP0160422A1 (en) | N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
CA2491835A1 (en) | Mch1r antagonists | |
AU1045900A (en) | 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii | |
EP1131290A1 (en) | Piperidine ccr-3 receptor antagonists | |
US5998438A (en) | 5-cyclo indole compounds | |
CA2285603A1 (en) | Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists | |
HUT74096A (en) | 3-indolylpiperidine derivatives | |
KR20070114748A (ko) | Cinv 및 ibsd를 치료하기 위한 벤족사졸카복스아미드 | |
US6380242B1 (en) | N-alkylamino-indoles for the treatment of migraine | |
NZ266855A (en) | Benz(b)azepine-2,5-dione derivatives, preparations and pharmaceutical compositions thereof | |
NZ254784A (en) | Substituted 5-phenyl pyrrole derivatives and medicaments | |
WO2000006173A1 (en) | 5-ht1f agonists | |
ES2209951T3 (es) | Benzofuranos serotoninergicos. | |
EP1409476B1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
AU738668B2 (en) | 5-cyclo indole compounds as 5-HT1D receptor ligands | |
JPH06211842A (ja) | 化合物 | |
EP2192122B1 (en) | Dithiolopyrrolone compounds, the preparation and the use thereof | |
US20040180883A1 (en) | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity | |
US6608079B1 (en) | Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists | |
EP1414457B1 (en) | Chiral dinapsoline |