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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft nor-seco-Himbacinderivate, die als
Thrombinrezeptorantagonisten zur Behandlung von Erkrankungen nützlich sind,
die mit Thrombose, Atherosklerose, Restenose, Hypertonie, Angina
pectoris, Arrhythmie, Herzversagen, zerebraler Ischämie, Schlaganfall,
neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs zusammenhängen. Thrombinrezeptorantagonisten
sind auch als Protease-aktivierte Rezeptor-(PAR)-Antagonisten bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
binden auch an Cannabinoid-(CB2)-Rezeptoren und sind zur Behandlung
von rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythrematosus, multipler
Sklerose, Diabetes, Osteoporose, renaler Ischämie, Hirnschlag, zerebraler
Ischämie,
Nephritis, entzündlichen
Erkrankungen der Lunge und des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen
der Atemwege brauchbar, wie reversibler Obstruktion der Luftwege,
chronischem Asthma und Bronchitis. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
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Thrombin
hat bekanntermaßen
viele verschiedene Aktivitäten
in unterschiedlichen Zelltypen, und Thrombinrezeptoren sind bekanntermaßen in Zelltypen
wie menschlichen Thrombozyten, glatten Muskelzellen der Gefäße, Endothelialzellen
und Fibroblasten vorhanden. Es wird daher erwartet, dass Thrombinrezeptorantagonisten
zur Behandlung thrombotischer, entzündlicher, atherosklerotischer
und fibroproliferierender Erkrankungen sowie anderer Erkrankungen
nützlich
sind, bei denen Thrombin und sein Rezeptor eine pathologische Rolle
spielen.
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Thrombinrezeptorantagonistpeptide
sind basierend auf Struktur-Wirkungs-Studien identifiziert worden,
die Substitutionen von Aminosäuren
an Thrombinrezeptoren beinhalten. In Bernatowicz et al., J. Med. Chem.,
39 (1996), Seiten 4879–4887,
werden Tetra- und Pentapeptide als potente Thrombinrezeptorantagonisten
offenbart, beispielsweise N-trans-Cinnamoyl-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2
und N-trans-Cinnamoyl-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH
2. Peptidthrombinrezeptorantagonisten sind auch
in
WO 94/03479 , veröffentlicht
am 17. Februar 1994, offenbart.
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Cannabinoidrezeptoren
gehören
zu der Superfamilie der G-Protein-gekoppelten
Rezeptoren. Sie werden in die vorwiegend neuronalen CB1-Rezeptoren
und die vorwiegend peripheren CB2-Rezeptoren unterteilt. Diese
Rezeptoren bewirken ihre biologischen Aktionen, indem sie Adenylatcyclase
und C+2 und K+-Ströme modulieren.
Obwohl die Effekte von CB1-Rezeptoren vorwiegend
mit dem zentralen Nervensystem zusammenhängen, haben CB2-Rezeptoren
vermutlich periphere Wirkungen, die mit Bronchialkonstriktion, Immunomodulation
und Entzündung
zusammenhängen.
Es wird erwartet, dass ein selektives CB2-Rezeptorbindungsmittel als
solches therapeutischen Nutzen bei der Bekämpfung von Krankheiten hat,
die mit rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosis,
multipler Sklerose, Diabetes, Osteoporose, renaler Ischämie, Hirnschlag, zerebraler
Ischämie,
Nephritis, entzündlichen
Erkrankungen der Lungen und des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen
der Atemwege zusammenhängen,
wie reversibler Obstruktion der Luftwege, chronischem Asthma und
Bronchitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).
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Himbacin,
ein Piperidinalkaloid mit der Formel
ist als muskarinischer Rezeptorantagonist
identifiziert worden. Die Totalsynthese von (+)-Himbacin ist in Chackalamannil
et al., J. Am. Chem Soc, 118(1996), S. 9812–9813, offenbart worden.
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Tricyclische
Himbacin-verwandte Verbindungen sind in
US 6,063,847 als Thrombinrezeptorantagonisten
offenbart worden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Thrombinrezeptorantagonisten mit
der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon, worin Z -(CH
2)
n wobei R
10 fehlt;
oder
ist,
wobei R
3 fehlt;
die
einzelne punktierte Linie für
eine optionale Doppelbindung steht;
die doppelte punktierte
Linie für
eine Einfachbindung steht;
n 0 bis 2 ist,
R
1 und
R
2 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-C
6-Alkyl, Fluor(C
1-C
6)alkyl, Difluor(C
1-C
6)alkyl, Trifluor-(C
1-C
6)alkyl, C
3-C
7-Cycloalkyl, C
2-C
6-Alkenyl, Aryl(C
1-C
6)alkyl,
Aryl(C
2-C
6)alkenyl,
Heteroaryl(C
1-C
6)alkyl,
Heteroaryl(C
2-C
6)alkenyl,
Hydroxy-(C
1-C
6)alkyl,
(C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)-alkyl, Amino-(C
1-C
6)alkyl, Aryl
und Thio(C
1-C
6)alkyl;
oder R1 und R
2 zusammen eine =O Gruppe bilden;
R
3 H, Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, -NR
18R
19, -SOR
16, -SO
2R
17, -C(O)OR
17, -C(O)NR
18R
19, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen, Fluor(C
1-C
6)-alkyl,
Difluor(C
1-C
6)alkyl,
Trifluor(C
1-C
6)alkyl,
C
3-C
7-Cycloalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, Aryl(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
2-C
6)alkenyl, Heteroaryl(C
1-C
6)alkyl,
Heteroaryl(C
2-C
6)alkenyl,
Hydroxy(C
1-C
6)alkyl,
Amino-(C
1-C
6)alkyl, Aryl,
Thio(C
1-C
6)alkyl,
(C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)alkyl oder (C
1-C
6)-Alkylamino(C
1-C
6)alkyl;
R
34 (H, R
3), (H, R
43), =O oder =NOR
17 ist,
wenn die optionale Doppelbindung fehlt, R
34 R
44 ist, wenn die Doppelbindung vorhanden
ist;
Het eine mono-, bi- oder tricyclische heteroaromatische
Gruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 4 Heteroatomen enthält,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei ein Ring-Stickstoff
ein N-Oxid oder eine quaternäre
Gruppe mit einer C
1- bis C
4-Alkylgruppe
bilden kann, wobei Het durch ein Kohlenstoffatom-Ringmitglied an
B gebunden ist, und wobei die Het-Gruppe mit 1 bis 4 Substituenten,
W, substituiert ist, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe beste hend aus H; C
1-C
6-Alkyl; Fluor(C
1-C
6)alkyl; Difluor(C
1-C
6)alkyl; Trifluor-(C
1-C
6)-alkyl; C
3-C
7-Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Heterocycloalkyl,
das mit C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, OH-(C
1-C
6) Alkyl oder =O substituiert ist; C
2-C
6-Alkenyl; R
21-Aryl(C
1-C
6)alkyl;
R
21-Aryl(C
2-C
6)-alkenyl; R
21-Aryloxy;
R
21-Aryl-NH-; Heteroaryl(C
1-C
6)alkyl; Heteroaryl(C
2-C
6)-alkenyl; Heteroaryloxy; Heteroaryl-NH-;
Hydroxy(C
1-C
6)alkyl;
Dihydroxy(C
1-C
6)alkyl; Amine(C
1-C
6)alkyl; (C
1-C
6)-Alkylamino-(C
1-C
6)alkyl; Di-((C
1-C
6)alkyl)-amino(C
1-C
6)alkyl; Thio(C
1-C
6)alkyl; C
1-C
6-Alkoxy; C
2-C
6-Alkenyloxy; Halogen;
-NR
4R
5; -CN; -OH;
-COOR
17; -COR
16;
-OSO
2CF
3; -CH
2OCH
2CF
3; (C
1-C
6)-Alkylthio;
-C(O)NR
4R
5; -OCHR
6-Phenyl; Phenoxy-(C
1-C
6)alkyl; -NHCOR
16;
-NHSO
2R
16; Biphenyl; -OC(R
6)
2COOR
7;
-OC(R
6)
2C(O)NR
4R
5; (C
1-C
6)-Alkoxy; -C(=NOR
17)R
18; C
1-C
6-Alkoxy,
das mit (C
1-C
6)-Alkyl substituiert
ist, Amino, -OH, COOR
17, -NHCOOR
17, -CONR
4R
5, Aryl, Aryl, das mit 1 bis 3 Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF
3,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy und -COOR
17, Aryl, wobei benachbarte Kohlenstoffatome
einen Ring mit einer Methylendioxygruppe bilden, -C(O)NR
4R
5 oder Heteroaryl;
R
21-Aryl; Aryl wobei benachbarte Kohlenstoffatome
einen Ring mit einer Methylendioxygruppe bilden; R
41-Heteroaryl
und Heteroaryl, wobei benachbarte Kohlenstoffatome einen Ring mit
einer C
3-C
5-Alkylengruppe
oder einer Methylendioxygruppe bilden;
R
4 und
R
5 unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C
1-C
6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl und (C
3-C
7)-Cycloalkyl, oder R
4 und
R
5 zusammen -(CH
2)
4-, -(CH
2)
5- oder -(CH
2)
2NR
7-(CH
2)
2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie
gebunden sind, einen Ring bilden;
R
6 unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-C
6-Alkyl, Phenyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl- (C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl und Amino(C
1-C
6)alkyl;
R
7 H
oder (C
1-C
6)-Alkyl
ist;
R
8, R
10 und
R
11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus R
1 und =OR
1 mit
der Maßgabe, dass
R
10 fehlt, wenn die optionale Doppelbindung
vorhanden ist;
R
9 H, OH, (C
1-C
6)-Alkoxy, Halogen
oder Halogen(C
1-C
6)-alkyl
ist;
B -(CH
2)
n3-,
-CH
2-O-, -CH
2S-,
-CH
2-NR
6-, -C(O)NR
6-, -NR
6C(O)-,
cis-
oder trans-(CH
2)
n4CR
12=CR
12a(CH2)
n5 oder -(CH
2)
n4C≡C(CH
2)n
5 ist;
wobei
n
3 0–5
ist, n
4 und n
5 unabhängig 0–2 sind
und R
12 und R
12a unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-C
6-Alkyl und Halogen;
X -O- ist, wenn
die doppelte punktierte Linie für
eine Einfachbindung steht, oder X H oder -OH ist, wenn die Bindung
fehlt;
Y =O, (H, H), (H, OH) oder (H, C
1-C
6-Alkoxy) ist, wenn die doppelt punktierte
Linie für
eine Einfachbindung steht, oder wenn die Bindung fehlt, Y =O, (H,
H), (H, OH) oder (H, C
1-C
6-Alkoxy) ist;
R
15 fehlt, wenn die doppelte punktierte Linie
für eine
Einfachbindung steht, R
15 H, C
1-C
6-Alkyl, -NR
18R
19 oder -OR
17 ist,
wenn die Bindung fehlt;
R
16 C
1-C
6-niederes Alkyl,
Phenyl oder Benzyl ist;
R
17, R
18 und R
19 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-C
6-Alkyl, Phenyl, Benzyl;
R
20 H,
C
1-C
6-Alkyl, Phenyl,
Benzyl, -C(O)R
6 oder -SO
2R
6 ist;
R
21 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff; -CF
3; -OCF
3,
Halogen, -NO
2, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylamino, Di-((C
1-C
6)alkyl)amino, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)-Alkylamino(C
1-C
6)alkyl,
Di-((C
1-C
6)alkyl)amino(C
1-C
6)alkyl, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl; -COOR
17, -COR
17, -NHCOR
16, -NHSO
2R
16, -NHSO
2CH
2CF
3, Heteroaryl
oder -C(=NOR
17)R
18;
R
22 und R
23 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R
24-(C
1-C
10)-Alkyl, R
24-(C
2-C
10)-Alkenyl,
R
24-(C
2-C
10)-Alkinyl, R
27-Heterocycloalkyl,
R
25-Aryl, R
25-Aryl(C
1-C
6)alkyl, R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkenyl, -OH, -OC(O)R
30,
-C(O)OR
30, -C(O)R
30,
-C(O)NR
30R
31, -NR
30R
31, -NR
30C(O)R
31, -NR
30C (O) NR
31R
32, -NHSO
2R
30, -OC(O)NR
30R
31, R
24-(C
1-C
10)-Alkoxy, R
24-(C
2-C
10)-Alkenyloxy, R
24-(C
2-C
10)-Alkinyloxy,
R
27-Heterocycloalkyloxy,
R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkyloxy, R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkenyloxy, R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkyl-NH-,
-NHSO
2NHR
16 und
-CH(=NOR
17);
oder R
22 und
R
10 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den
sie gebunden sind, oder R
23 und R
11 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie
gebunden sind, unabhängig
einen R
42-substituierten carbocyclischen
Ring mit 3 bis 10 Atomen oder einen R
42-substituierten
heterocyclischen Ring mit 4 bis 10 Atomen bilden, wobei 1 bis 3 Ringmitglieder
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -SO
0-2-
mit der Maßgabe,
dass die optionale Doppelbindung fehlt, wenn R
22 und
R
10 einen Ring bilden;
R
24 1,
2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Halogen, -OH, (C
1-C
6)-Alkoxy, R
35-Aryl,
(C
1-C
10)-Alkyl-C(O)-,
(C
2-C
10)-Alkenyl-C(O)-,
(C
2-C
10)-Alkinyl-C(O)-, Heterocycloalkyl,
R
26-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
R
26-(C
3-C
7)-Cycloalkenyl, -OC(O)R
30,
-C(O)OR
30, -C(O)R
30, -C(O)NR
30R
31, -NR
3ON
31, -NR
30C(O)R
31, -NR
30C(O)NR
31R
32, -NHSO
2R
30, -OC(O)NR
30R
31, R
27-Heterocycloalkyloxy,
R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkyloxy, R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkenyloxy,
R
29-(C
3-C
7)-Cycloalkyl-NH-, -NHSO
2NHR
16 und -CH(=NOR
17);
R
25 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Heterocycloalkyl, Halogen,
-COOR
36, -CN, -C(O)NR
37R
38, -NR
39C(O)R
40, -OR
36, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
(C
3-C
7)-Cycloalkyl-(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)-Alkyl(C
3-C
7)cycloalkyl-(C
1-C
6)alkyl, Halogen(C
1-C
6)alkyl(C
3-C
7)cycloalkyl-(C
1-C
6)alkyl, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)alkyl und R
41-Heteroaryl; oder zwei R
25 Gruppen
an benachbarten Ringkohlenstoffatomen eine kondensierte Methylendioxygruppe
bilden;
R
26 1, 2 oder 3 Substituenten
ist, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und (C
1-C
6)-Alkoxy;
R
27 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R
28-(C
1-C
10)-Alkyl; R
28-(C
2-C
10)Alkenyl, R
28-(C
2-C
10)Alkinyl,
R
28 Wasserstoff, -OH oder (C
1-C
6)-Alkoxy ist;
R
29 1,
2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, -OH, (C
1-C
6)-Alkoxy und
Halogen;
R
30, R
31 und
R
32 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1-C
10)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy-(C
1-C
10)-alkyl, R
25-Aryl(C
1-C
6)-alkyl, R
33-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
R
34-(C
3-C
7)-Cycloalkyl(C
1-C
6)alkyl, R
25-Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl(C
1-C
6)alkyl und Heteroaryl(C
1-C
6)alkyl;
R
33 Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, OH-(C
1-C
6)Alkyl oder (C
1-C
6)-Alkoxy
ist;
R
35 1 bis 4 Substituenten ist,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, -OH, Halogen, -CN, (C
1-C
6)-Alkoxy, Trihalogen(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)alkyl)amino,
-OCF
3, OH-(C
1-C
6)-Alkyl, -CHO, -C(O)(C
1-C
6)-Alkylamino, -C(O)-Di((C
1-C
6)alkyl)amino, -NH
2, -NHC(O)(C
1-C
6)-Alkyl und -N((C
1-C
6)-Alkyl)C(O)(C
1-C
6)alkyl;
R
36 Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Halogen(C
1-C
6)alkyl, Dihalogen-(C
1-C
6)alkyl oder Trifluor(C
1-C
6)alkyl ist;
R
37 und
R
38 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkyl, Phenyl
und (C
3-C
15)-Cycloalkyl,
oder R
37 und R
38 zusammen
-(CH
2)
4-, -(CH
2)
5- oder -(CH
2)
2NR
39-(CH
2)
2- sind und mit
dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden;
R
39 und R
40 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Aryl(C
1-C
6)-alkyl, Phenyl und (C
3-C
15)-Cycloalkyl, oder R
39 und
R
40 in der Gruppe -NR
39C(O)R
40 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen,
an die sie gebunden sind, ein cyclisches Lactam mit 5 bis 8 Ringmitgliedern
bilden;
R
41 1 bis 4 Substituenten ist,
die unabhängig
ausgewählt.
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylamino, Di((C
1-C
6)alkyl)amino, -OCF
3,
OH-(C
1-C
6)-Alkyl,
-CHO und Phenyl;
R
42 1 bis 3 Substituenten
ist, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -OH, (C
1-C
6)-Alkyl und (C
1-C
6)-Alkoxy;
R
43 -NR
30R
31, -NR
30C(O)R
31, -NR
30C(O)NR
31R
32, -NHSO
2R
30 oder -NHCOOR
17 ist;
R
44 H, C
1-C
6-Alkoxy, -SOR
16,
-SO
2R
17, -C(O)OR
17, -C(O)NR
18R
19, C
1-C
6-Alkyl,
Halogen, Fluor(C
1-C
6)alkyl,
Difluor(C
1-C
6)alkyl,
Trifluor(C
1-C
6)alkyl,
C
3-C
7-Cycloalkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, Aryl(C
1- C
6)alkyl, Aryl(C
2-C
6)alkenyl, Heteroaryl(C
1-C
6) Alkyl, Heteroaryl(C
2-C
6)alkenyl, Hydroxy(C
1-C
6)alkyl, Amino(C
1-C
6)alkyl, Aryl, Thio(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6) Alkoxy(C
1-C
6)alkyl oder (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl ist; und R
45 H,
C
1-C
6-Alkyl, -COOR
16 oder -SO
2 ist.
R
2, R
8, R
10 und
R
1 sind jeweils vorzugsweise Wasserstoff.
R
3 ist vorzugsweise Wasserstoff, OH, C
1-C
6-Alkoxy, -NHR
18 oder C
1-C
6-Alkyl.
Die Variable n ist vorzugsweise Null. R
9 ist
vorzugsweise H, OH oder Alkoxy. R
1 ist vorzugsweise
C
1-C
6-Alkyl, insbesondere
Methyl. Die doppelt punktierte Linie steht vorzugsweise für eine Einfachbindung;
X ist vorzugsweise -O- und Y ist vorzugsweise =O oder (H, OH). B
ist vorzugsweise traps-CH=CH-.
Het ist vorzugsweise Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Chinolyl oder
substituiertes Chinolyl. Bevorzugte Substituenten (W) an Het sind
R
21-Aryl, R
41-Heteroaryl
oder Alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Het
2-Pyridyl, das in der 5-Position mit R
21-Aryl,
R
41-Heteroaryl oder Alkyl substituiert ist,
oder 2-Pyridyl ist, das in der 6-Position durch Alkyl substituiert
ist. R
34 ist vorzugsweise (H, H) oder (H,
OH).
R
22 und R
23 sind
vorzugsweise ausgewählt
aus OH, (C
1-C
10)-Alkyl, (C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, Trifluor(C
1-C
10)alkyl, Trifluor(C
2-C
10)-alkenyl, Trifluor(C
2-C
10)alkenyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
R
25-Aryl, R
25-Aryl(C
1-C
6)alkyl, R
25-Arylhydroxy(C
1-C
6)alkyl, R
26-Arylalkoxy-(C
1-C
6)alkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
10)-Alkoxy, (C
3-C
7)-Cycloalkyloxy,
(C
1-C
6)-Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, OH-(C
1-C
6)-Alkyl, Trifluor(C
1-C
10)alkoxy und
R
27-Heterocycloalkyl(C
1-C
6)alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen,
wobei R
22 und R
23 unabhängig ausgewählt sind aus
der Gruppe bestehend aus (C
1-C
10)-Alkyl
und OH-(C
1-C
6)-alkyl.
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Erfindungsgemäße Thrombinrezeptorantagonistverbindungen
haben antithrombotische, gegen Thrombozytenaggregation gerichtete,
antiatherosklerotische, antirestenotische und Antikoagu lansaktivität. Mit Thrombose
zusammenhängende
Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden,
sind Thrombose, Atherosklerose, Restenose, Hypertonie, Angina pectoris,
Arrhythmie, Herzversagen, Herzinfarkt, Glomerulonephritis, thrombotischer
und thromboembolytischer Schlaganfall, periphere Gefäßerkrankungen,
andere kardiovaskuläre
Erkrankungen, zerebrale Ischämie,
entzündliche
Erkrankungen und Krebs sowie andere Erkrankungen, bei denen Thrombin
und sein Rezeptor eine pathologische Rolle spielen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
die an Cannabinoid(CB2)-Rezeptoren binden,
sind zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus
erythematosis, multipler Sklerose, Diabetes, Osteoporose, renaler
Ischämie,
Hirnschlag, zerebraler Ischämie,
Nephritis, entzündlichen
Erkrankungen der Lungen und des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen
der Atemwege brauchbar, wie reversibler Obstruktion der Atemwege,
chronischem Asthma und Bronchitis.
-
Diese
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung
mit der Formel I zur Behandlung von Thrombose, Thrombozytenaggregation,
Koagulation, Krebs, entzündlichen
Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen, bei dem einem Säuger, der
dieser Behandlung bedarf, eine Verbindung mit der Formel I verabreicht
wird. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren
zur Verwendung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombose, Atherosklerose,
Restenose, Hypertonie, Angina pectoris, Arrhythmie, Herzversagen,
Myokardinfarkt, Glomerulonephritis, thrombotischem Schlaganfall,
thromboembolytischem Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen,
zerebraler Ischämie,
rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosus, multipler
Sklerose, Diabetes, Osteoporose, renaler Ischämie, zerebralem Schlaganfall,
zerebraler Ischämie,
Nephritis, entzündlichen
Erkrankungen der Lungen und des Gastrointestinaltrakts, reversibler
Obstruktion der Luftwege, chronischem Asthma oder Bronchitis. Es
ist möglich,
dass eine erfindungsgemäße Verbindung
zur Behandlung von mehr als einer der aufgeführten Erkrankungen brauchbar sein
kann.
-
Die
Erfindung betrifft gemäß einem
weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger
enthält.
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Detaillierte Beschreibung
-
Der
Begriff "Alkyl" oder "niederes Alkyl" bedeutet gerade
oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und "Alkoxy" bezieht sich in ähnlicher
Weise auf Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
-
Fluoralkyl,
Difluoralkyl und Trifluoralkyl bedeuten Alkylketten, bei denen der
endständige
Kohlenstoff durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert worden ist,
z. B. -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 oder -CH2CH2F. Halogenalkyl bedeutet eine Alkylkette,
die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist.
-
"Alkenyl" bedeutet geradkettige
oder verzweigte Kohlenstoffketten aus Kohlenstoffatomen mit einer oder
mehreren Doppelbindungen in der Kette, die konjugiert oder nicht
konjugiert sein können. "Alkenyl" bedeutet in ähnlicher
Weise geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer oder
mehreren Dreifachbindungen in der Kette. Wenn eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Alkinylkette zwei andere Variablen verbindet und daher zweiwertig
ist, werden die Begriffe Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet.
Alkenyl- und Alkinylketten enthalten, wenn nicht anders definiert,
1 bis 6 Kohlenstoffatome.
-
Die
Substitution an Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylketten hängt von
der Länge
der Kette sowie der Größe und Natur
des Substituenten ab. Fachleute werden erkennen, dass kürzere Al kylketten,
z. B. Methyl oder Ethyl, mehrere Halogensubstitutionen aufweisen
können,
ansonsten jedoch wahrscheinlich nur einen oder zwei von Wasserstoff
verschiedene Substituenten aufweisen, während längere Ketten mehrere Substituenten
aufnehmen können.
Kürzere
ungesättigte
Ketten, z. B. Ethenyl oder Ethinyl, sind allgemein unsubstituiert,
oder die Substitution ist in Abhängigkeit
von der Anzahl der verfügbaren
Kohlenstoffbindungen auf eine oder zwei Gruppen begrenzt.
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"Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten
Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, während sich "Cycloalkylen" auf einen entsprechenden zweiwertigen
Ring bezieht, wobei die Bindungspunkte an andere Gruppen alle Positions-
und Stereoisomere einschließen. "Cycloalkylen" bezieht sich auf
einen Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Atomen und mit einer oder mehreren
ungesättigten
Bindungen, jedoch ohne aromatischen Charakter.
-
"Heterocycloalkyl" bedeutet gesättigte Ringe
mit 5 oder 6 Atomen, die aus 4 oder 5 Kohlenstoffatomen und 1 oder
2 Heteroatomen ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR7- zusammengesetzt sind,
die über
ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls sind. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen
sind 2-Pyrrolidinyl, Tetrahydrothiophen-2-yl, Tetrahydro-2-furanyl,
4-Piperidinyl, 2-Piperazinyl, Tetrahydro-4-pyranyl, 2-Morpholinyl und 2-Thiomorpholinyl.
-
"Halogen" bedeutet Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Iodreste.
-
Wenn
R4 und R5 unter
Bildung eines Rings mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind,
verbunden sind, sind die gebildeten Ringe 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl
und 1-Piperazinyl, wobei der Piperazinylring auch an dem Stickstoff
in 4-Position durch eine Gruppe R7 substituiert
sein.
-
"Dihydroxy(C1-C6)alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe,
die an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch zwei Hydroxygruppen
substituiert ist.
-
"Aryl" bedeutet Phenyl,
Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
-
"Heteroaryl" bedeutet eine Einring-
oder benzokondensierte heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen,
die 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen enthält, die
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass
die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen. N-Oxide
der Ringstickstoffatome sind auch eingeschlossen, ebenso Verbindungen,
bei denen ein Ringstickstoff mit einer C1-
bis C4-Gruppe substituiert ist, um ein quaternäres Amin
zu bilden. Beispiele für
Einring-Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl,
Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und
Triazolyl. Beispiele für
benzokondensierte Heteroarylgruppen sind Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Benzothienyl (d. h. Thionaphthenyl), Benzimidazolyl,
Benzofuranyl, Benzoxazolyl und Benzofurazanyl. Es kommen alle Positionsisomere
in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. W-substituiertes Heteroaryl
bedeutet jene Gruppen, bei denen substituierbare Ringkohlenstoffatomen
einen Substituenten wie oben definiert aufweisen, oder wobei benachbarte
Kohlenstoffatome einen Ring mit einer Alkylengruppe oder einer Methylendioxygruppe
bilden, oder wobei ein Stickstoff in dem Het-Ring mit R21-Aryl
oder einem gegebenenfalls substituierten Alkylsubstituenten, wie
in W definiert, substituiert sein kann.
-
Beispiele
für den
Begriff "Het" sind Einring- und
benzokondensierte Heteroarylgruppen wie unmittelbar zuvor defi niert,
sowie tricyclische Gruppen, wie Benzochinolinyl (z. B. 1,4 oder
7,8) oder Phenanthrolinyl (z. B. 1,7; 1,10 oder 4,7). Het-Gruppen
sind durch ein Kohlenstoffringglied mit der Gruppe B verbunden,
Het ist z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Chinolyl.
-
Beispiele
für Heteroarylgruppen,
in denen benachbarte Kohlenstoffatome einen Ring mit einer Alkylengruppe
bilden, sind 2,3-Cyclopentenopyridin, 2,3-Cyclohexenopyridin und
2,3-Cycloheptenopyridin.
-
Der
Begriff "optionale
Doppelbindung" bezieht
sich auf die Bindung, die durch die einzeln punktierte Linie in
dem mittleren Ring der für
Formel I gezeigten Struktur gezeigt ist.
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Die
obigen Angaben, wobei R4 und R5 beispielsweise
als unabhängig
ausgewählt
aus einer Gruppe von Substituenten bezeichnet werden, bedeuten,
dass R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind,
jedoch auch, dass, wenn eine R4- oder R5-Variable mehr als einmal in einem Molekül vorkommt,
diese Vorkommen unabhängig
ausgewählt
sind. Fachleute werden erkennen, dass die Größe und Natur des/der Substituenten
die Zahl der Substituenten beeinflussen, die vorhanden sein können.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
haben mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und daher werden
alle Isomere einschließlich
Diastereomeren, Enantiomeren und Rotationsisomeren als Teil dieser
Erfindung angesehen. Die Erfindung schließt (+)- und (–)-Isomere
sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer
Mischungen ein. Isomere können
unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder
indem optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsmaterialien
umgesetzt werden oder indem Isomere einer Verbindung der Formel
I getrennt werden.
-
Typische
bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
haben die folgende Stereochemie:
wobei Verbindungen mit absoluter
Stereochemie besondets bevorzugt sind.
-
Fachleute
Werden erkennen, dass bei einigen Verbindungen der Formel I ein
Isomer eine größere pharmakologische
Aktivität
als andere Isomere zeigt.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen,
die eine basische Gruppe aufweisen, können mit organischen und anorganischen
Säuren
pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für geeignete
Säuren
für die
Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-,
Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-,
Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und
andere Mineral- und Carbonsäuren,
die Fachleuten wohl bekannt sind. Das Salz wird hergestellt, indem
die freie Basenform mit ausreichenden Menge der gewünschten
Säure kontaktiert
wird, um ein Salz zu produzieren. Die freie Basenform kann durch
Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert
werden, wie mit verdünntem
wässrigem
Natriumbicarbonat. Die freie Basenform unterscheidet. sich in bestimmten
physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln,
etwas von ihren jeweiligen Salzformen, das Salz ist ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke
jedoch zu seinen jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
-
Bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
sind sauer (z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe aufweisen).
Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare
Salze. Beispiele für
solche Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold-
und Silbersalze. Auch Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren
Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin
und dergleichen, gebildet sind, kommen in Frage.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
werden allgemein nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt,
beispielsweise nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren.
-
Verbindungen
der Formel IA, wobei n 0 ist, die optionale Doppelbindung fehlt,
B -CH=CH- ist, Het W-substituiertes Pyridyl. ist, R
3,
R
8, R
9 R
10 und R
11 jeweils
Wasserstoff sind und R
1 und R
2 wie
oben definiert sind, können
hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel II, wobei die Variablen
wie oben definiert sind, mit einem Phosphonat der Formel III kondensiert
wird, wobei W wie oben definiert ist:
-
Ähnliche
Verfahren können
zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, die andere gegebenenfalls
substituierte Het-Gruppen
enthalten.
-
Fachleute
werden auch erkennen, dass die Verfahren gleichermaßen auf
die Herstellung optisch aktiver oder racemischer Verbindungen anwendbar
sind.
-
Verbindungen
der Formel IA können
durch Behandlung mit Davis-Reagenz ((1S)-(+)-(10-Kamphersulfonyl)-oxaziridin)
und LHMDS (Lithiumbis(trimethylsilyl)amid) in die entsprechenden
Verbindungen, bei denen R3 OH ist, umgewandelt
werden.
-
Aldehyde
der Formel II können
aus Diensäuren
hergestellt werden, beispielsweise können Verbindungen der Formel
IIa, wobei R
1 H ist und R
2 Methyl
ist, nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Schema
1:
-
Das
Alkin der Formel 4, das nach bekannten Verfahren hergestellt worden
ist, wird unter Standardbedingungen mit der Diensäure der
Formel 3 verestert, um den Ester 5 zu ergeben. Selektive Reduktion
der Dreifachbindung von 5 unter Verwendung von Lindlar-Katalysator
unter Wasserstoff ergibt das Intermediat 6, das nach thermischer
Cyclisierung bei etwa 185°C,
gefolgt von Basenbehandlung, das Intermediat 7 ergibt. Der Ester
7 wird in Gegenwart von Platinoxid hydriert, um die gesättigte Intermediat-Carbonsäure zu ergeben;
Behandlung derselben mit Oxalkylchlorid ergibt das entsprechende
Säurechlorid,
das durch Reduktion unter Verwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart
von Palladiumkatalysator in den Aldehyd IIa überführt wird.
-
Diensäuren der
Formel 3 sind kommerziell erhältlich
oder werden leicht hergestellt.
-
Aldehyde
der Formel 11 können
auch durch eine Thiopyranringöffnung
hergestellt werden, beispielsweise können Verbindungen der Formel
IIa wie oben definiert gemäß dem folgenden
Reaktionsschema hergestellt werden: Schema
2:
-
Das
Alkin der Formel 4 wird unter Verwendung von Lindlar-Katalysator unter
Wasserstoff zu dem Alken 13 reduziert. Das Alken 13 wird unter Verwendung
von Standardbedingungen mit der Diensäure der Formel 12 verestert,
um den Ester 14 zu ergeben.
-
Thermische
Cyclisierung bei etwa 185°C,
gefolgt von Basenbehandlung, ergibt das Intermediat 15. Der Ester
15 wird in die Intermediat-Carbonsäure überführt, und die Doppelbindung
wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators reduziert.
Die Säure
wird dann mit Oxalylchlorid behandelt, um das entsprechende Säurechlorid
zu erhalten, das durch Reduktion mit Tributylzinnhydrid in Gegenwart
von Palladiumkatalysator in den Aldehyd 18 überführt wird. Die Aldehydeinheit
an 18 wird mit einem Reduktionsmittel wie NaBH4 behandelt,
und der schwefelhaltige Ring wird dann durch Behandlung mit einem
Reagenz wie Raney-Nickel behandelt, um den Alkohol 19 zu erhalten.
Der Alkohol wird dann unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat
(TPAP) in Gegenwart von 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) zu dem Aldehyd, IIa, oxidiert.
-
Phosphonate
der Formel III, wobei W Aryl oder R21-Aryl
ist, können
nach einem ähnlichen
Verfahren hergestellt werden, wie nachfolgend für die Herstellung der trifluormethylphenylsubstituierten
Verbindung, IIIa, beschrieben wird.
-
-
Im
Handel erhältliches
Hydroxypyridinderivat wird mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in das entsprechende Triflat überführt, das
danach in Gegenwart von Pd(0) unter Suzuki-Be dingungen mit im Handel erhältlicher
Boronsäure
gekoppelt wird. Das resultierende Produkt wird durch Behandlung
mit n-Butyllithium
in das Phosphonat überführt und
anschließend
mit Diethylchlorphosphonat gequencht.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel I, wobei W gegebenenfalls substituiertes
Aryl ist, unter Verwendung eines Triflat-Intermediats aus Verbindungen
der Formel I hergestellt werden, wobei W-OH ist. 3-Hydroxy-6-methylpyridin
wird beispielsweise mit Triisopropylsilylchlorid behandelt, und
die resultierende hydroxygeschützte
Verbindung wird in das Phosphonat überführt, wie oben zur Herstellung
von Intermediat II-Ia beschrieben
ist. Das triisopropylsilylgeschützte
Intermediat wird dann mit Intermediat II umgesetzt, und die Schutzgruppe
wird unter Standardbedingungen entfernt. Die resultierende Verbindung
der Formel, wobei W OH ist, wird danach mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel
wie CH2Cl2 behandelt,
das Triflat wird danach mit einer gegebenenfalls substituierten
Arylboronsäure,
z. B. gegebenenfalls substituierter Phenylboronsäure, in einem Lösungsmittel
wie Toluol bei erhöhten
Temperaturen und unter einer inerten Atmosphäre in Gegenwart von Pd(PPh3)4 und einer Base
wie K2CO3 umgesetzt.
-
Verbindungen
der Formel I, wobei W eine substituierte Hydroxygruppe ist (z. B.
Benzyloxy) können aus
Verbindungen der Formel I, wobei W Hydroxy ist, hergestellt werden,
indem in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Aceton, mit einer halogensubstituierten Verbindung, wie gegebenenfalls
substituiertem Benzylbromid, in Gegenwart einer Base, wie K2CO3, unter Rückfluss
gehalten wird.
-
Verbindungen
der Formel I, wobei Hat mit W substituiert ist über ein Kohlenstoffatom (z.
B. wobei W Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl ist) oder ein Stickstoffatom
(d. h. -NR
4R
5) können wie
in Schema 3 gezeigt unter Verwendung einer Verbindung der Formel
I, wobei W Chloralkyl ist, als Intermediat hergestellt werden. Verbindungen
der Formel I, wobei W eine polare Gruppe wie Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl,
-COOH, Dimethylamino und -CHO ist, können wie in Schema 4 gezeigt
hergestellt werden, wobei das Ausgangsmaterial eine Verbindung der
Formel I ist, wobei W Alkenyl ist. Die folgenden Schemata 3 und
4 zeigen wohlbekannte Reaktionsbedingungen zur Herstellung verschiedener
W-substituierter Verbindungen, wobei R
1 Methyl
ist, R
2, R
3, R
9, R
10 und R
11 jeweils H sind, B -CH=CH- ist und Het
2-Pyridyl ist. Schema
3
-
Fachleute
werden erkennen, dass ähnliche
Reaktionen wie jene, die in den obigen Schemata beschrieben sind,
an andere Verbindungen der Formel I durchgeführt werden können, solange vorhandene
Substituenten nicht durch die beschriebenen Reaktionsbedingungen
angegriffen werden können.
-
Verbindungen
der Formel I, wobei die optionale Einfachbindung (dargestellt durch
die doppelte punktierte Linie) fehlt, X OH ist, Y OH ist, R15 H ist und die restlichen Variablen wie
oben definiert sind, können
hergestellt werden, indem entsprechende Verbindungen, bei denen
die optionale Einfachbindung vorhanden ist, X -O- ist, Y =O ist
und R15 fehlt, mit einem Reduktionsmittel
wie LAH behandelt werden.
-
Verbindungen
der Formel I, wobei die optionale Einfachbindung vorhanden ist,
X -O- ist, Y (H, OH) ist, R15 fehlt und
die restlichen Variablen wie oben definiert sind, können durch
Behandlung entsprechender Verbindungen, bei denen die optionale
Einfachbindung vorhanden ist, X -O- ist, Y =O ist und R15 fehlt,
mit einem Reagenz wie DIBAL hergestellt werden. Die resultierenden
Verbindungen, worin Y (H, OH) ist, können in die entsprechenden
Verbindungen, worin Y (H, Alkoxy) ist, überführt werden, indem die Hydroxyverbindung
in Gegenwart eines Reagenzes wie BF3·OEt2 mit einem geeigneten Alkanol umgesetzt
wird. Eine Verbindung, worin Y (H, OH) ist, kann auch in die entsprechende
Verbindung umgewandelt werden, worin Y (H, H) ist, indem die Hydroxyverbindung
bei niedrigen Temperaturen mit BF3·OEt2 und Et3SiH in einem
inerten Lösungsmittel
wie CH2Cl2 behandelt
wird.
-
Verbindungen
der Formel I, worin R9 Wasserstoff ist,
können
durch Erwärmen
mit einem Oxidationsmittel, wie SeO2, in
die entsprechende Verbindung, bei der R9 Hydroxy
ist, überführt werden.
-
Verbindungen
der Formel IB, worin R
2 H ist, R
3 H oder OH ist und W R
21-Aryl,
R
41-Heteroaryl, Amino- oder Hydroxylaminoderivate
ist, werden aus Verbindungen der Formel IA, wobei W 5-Brom ist (Verbindungen der
Formel 23 oder 24), unter Verwen dung einer Vielfalt von chemischen
Standard-Transformationen hergestellt, z. B. der Suzuki-Reaktion,
Stille-Kopplung und Buchwald-Aminierung. Reaktionsschema 5 zeigt
das Verfahren aus dem 2,5-Dibrompyridin: Schema
5:
-
Das
Phosphonat 22 wird mittels einer zweistufigen Transformation aus
dem bekannten Alkohol 21 hergestellt: der Alkohol wird mit CH3SO2Cl behandelt,
um das Mesylat zu liefern, welches dann durch Natriumdiethylphosphit
verdrängt
wird, um 22 zu liefern. Intermediat 23 kann auch mit Davis-Reagenz α-hydroxyliert werden,
um Alkohol 24 zu liefern. Sowohl 23 als auch 24 können wie
in Schema 6 gezeigt in verschiedene Analoga überführt werden:
-
-
Wie
in Schema 6 zu sehen ist, kann das Bromid (23 oder 24) mit Boronsäuren unter
Palladiumkatalysebedingungen (Verfahren 1) gekoppelt werden. Wenn
die Boronsäure
eine funktionale Gruppe besitzt, kann sie nachfolgend umgewandelt
werden. In ähnlicher
Weise können
Arylzinnverbindungen (Verfahren 2), Arylzinkverbindungen (Verfahren
3) und Amine (Verfahren 4) gekoppelt werden. Die Heck-Reaktion mit
Vinylethern kann eine Ketogruppe einführen, die nachfolgend funktionalisiert
werden kann (Verfahren 5). Imidazole können unter Verwendung von Kupfer(I)triflat
als Katalysator (Verfahren 6) gekoppelt werden. Das Bromid kann
auch in ein Cyanid überführt werden,
das nachfolgend umgewandelt werden kann, beispielsweise in ein Tetrazol
(Verfahren 7).
-
Unter
Verwendung einer Diels-Alder-Strategie, wie in Schema 7 gezeigt,
können
viele verschiedene Diensäuren
3 mit Alkohol 25 gekoppelt werden, und der Ester 26 kann thermischer
Cyclisierung unterzogen werden, um das Diels-Alder-Produkt 1C zu
liefern: Schema
7:
-
Alkohol
25 wird aus dem leicht erhältlichen
(R)-(+)-3-Butin-2-ol 27 hergestellt. Der Alkohol wird als TBDPS-Etter
geschützt,
das Alken wird deprotoniert und mit para-Formaldehyd gequencht,
um Alkohol 29 zu liefern. Das Alken wird mit Lindlar-Katalysator
in Gegenwart von Chinolin zum cis-Alken reduziert, und der Allylalkohol
wurde oxidiert, um den Aldehyd 30 zu liefern, der in den Alkohol
25 überführt wird.
-
Verbindungen
der Formel ID, worin R
22 -CH
2OC(O)CH
3 oder ein Derivat davon ist, R
23 Ethyl
ist, R
2 H ist und die restlichen Variablen
wie für
IA definiert sind, können
aus dem entsprechenden Tetrahydropyrananalogon durch Öffnung des
Rings hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel ID können nach
wohl bekannten Verfahren in andere Verbindungen der Formel I über führt werden,
z. B. Verbindungen der Formel IE, worin R
22 -CH
2OH ist. Die Reaktion ist in Schema 8 gezeigt: Schema
8:
-
Tetrahydropyrananalogon
31 kann ausgehend von 3-Formyl-5,6-dihydro-2H-pyran
(bekannte Verbindung) und unter Verwendung des ähnlichen Verfahrens wie in
Schema 1 hergestellt werden. Der Ring kann mit BBr3 regioselektiv
geöffnet
werden, und der Alkohol kann geschützt werden, um das Acetat ID
zu ergeben. Bromidreduktion mit NaCNBH3,
gefolgt von Entschützen
mit Acetat, ergibt Alkohol IE.
-
Die
Ausgangsmaterialien für
die obigen Verfahren sind entweder im Handel erhältlich, in der Technik bekannt
oder werden nach in der Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt.
-
Reaktive
Gruppen, die an den obigen Verfahren nicht beteiligt sind, können während der
Reaktionen durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden,
die nach der Reaktion durch Standardverfahren entfernt werden können. Die
folgende Tabelle A zeigt einige typische Schutzgruppen: Tabelle
A
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die
Verbindungen der Formel I können
in jeder zweckmäßigen oralen
Dosierform verabreicht werden, wie Kapseln, Tabletten, Pulvern,
Oblatenkapseln, Suspensionen oder Lösungen. Die Formulierungen
und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung von konventionellen,
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln und Additiven und konventionellen
Techniken hergestellt werden. Zu solchen pharmazeutisch annehm baren
Hilfsstoffen und Additiven gehören
nicht toxische, verträgliche
Füllstoffe,
Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien,
Schmiermittel, Aromen, Verdickungsmittel, Färbungsmittel, Emulgatoren und dergleichen.
-
Die
tägliche
Dosis einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer oben genannten
Erkrankung oder eines oben genannten Zustands beträgt etwa
0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 10 mg/Tag. Bei einem durchschnittlichen
Körpergewicht
von 70 kg ist. der Dosierbereich daher etwa 0,1 bis etwa 700 mg
Arzneimittel pro Tag, das in einer Einzeldosis oder 2 bis 4 unterteilten Dosen
gegeben wird. Die genaue Dosis wird jedoch durch den behandelnden
Arzt festgelegt und hängt
von der Potenz der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht,
Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
-
Es
folgen Beispiele zur Herstellung von Ausgangsmaterialien sowie Verbindungen
der Formel I. In den Verfahren werden die folgenden Abkürzungen
verwendet: Raumtemperatur (RT), Tetrahydrofuran (THF), Ethylether
(Et
2O), Methyl (Me), Ethyl (Et), Ethylacetat
(EtOAc), Dimethylformamid (DMF), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP),
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid. Praparation
1
Stufe
1:
-
Siehe
J. Org. Chem., 59 (17) (1994), Seite 4789. Stufe
2:
-
Zu
einer Suspension von –60
NaH (7,42 g, 185,5 mmol, 1,3 Äq.)
in 300 ml THF wurden bei 0°C
tropfenweise Triethylphosphonoacetat (37 ml, 186,5 mmol, 1,3 Äq.) gegeben,
und die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Produkt von Stufe
1 (14,0 g, 142,7 mmol) wurde zugefügt und die Mischung 30 Minuten lang
bei 0°C
gerührt.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe von wässrigem NH
4Cl
(500 ml) gequencht, dass THF wurde verdampft und die wässrige Phase
mit 3 × 200
ml Et
2O extrahiert, die kombinierte organische
Phase wurde mit Salzlösung
(300 ml) gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um die rohe Mischung zu ergeben, die chromatographiert wurde (5
%. Et
2O-Hexan), um 18,38 g (77 Ausbeute)
Flüssigkeit zu
ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) 7,29 (d, 1H, J = 15,4), 5,86 (t, 1H, J
= 7,4), 5,76 (d, 1H, J = 15,4), 4,18 (q, 2H, J = 7,2), 2,22-2,15
(m, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 0,7), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 1,00 (t,
3H, J = 7,7).
13C-NMR (100 MHz, CDCl
3) 167,29, 149,38, 143,45, 132,04, 115,39,
60,08, 22,14, 14,42, 13,58, 12,05.
MS 169 (MH
+). Stufe
3:
-
Einer
Lösung
des Produkts von Stufe 2 (6,4 g, 38 mmol) in THF und MeOH (jeweils
40 ml) wurde eine Lösung
von KOH (6,4 g, 114 mmol, 3 Äq.)
in H
2O (40 ml) zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt,
auf 0°C
abgekühlt
und H
2O (100 ml) und 1 N HCl (150 ml) zugegeben.
Die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, die kombinierte
organische Phase mit H
2O (150 ml) und Salzlösung (150
ml) gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um 5,26 g (99 Ausbeute) eines kristallinen Feststoffs zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3)
7,40 (d, 1H, J = 16), 5,95 (t, 1H, J = 7,2), 5,79 (d, 1H, J = 16),
2,26-2,19 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,6) Stufe
4:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 3 (2,0 g, 14,3 mmol) in CH
2Cl
2 (70 ml) wurde Oxalylchlorid (2,5 ml, 28,7
mmol, 1 Äq.)
und Tropfen von DMF (33 μl,
3 Mol.%) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt, danach
wurde das Lösungsmittel
verdampft, um das rohe Säurechlorid
zu ergeben, das in CH
2Cl
2 (70
ml) gelöst
und auf 0°C
abgekühlt
wurde. Hierzu wurden DMAP (175 mg, 1,43 mmol, 0,1 Äq.) und eine
Lösung
von Alkohol 4 (2,62 g, 12,8 mmol, 0,9 Äq.) in CH
2Cl
2 (5 ml) gegeben, gefolgt von Et
2N
(4 ml, 28,7 mmol, 2 Äq.).
Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit Et
2O
(200 ml) verdünnt,
mit wäss.
NaHCO
3 und Salzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen
und über
MgSO
4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, -konzentriert
und der resultierende Rückstand
wurde mit 5 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um 3,56 g (85 %) blassgelbes
Harz zu liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3) 7,38-7,33 (m, 6H), 5,93 (t, 1H, J = 7,4),
5,77 (d, 1H, J = 15,6), 5,62 (q, 1H, J 6,2), 5,20 (s, 2H), 2,25-2,18
(m, 2H), 1,76 (d, 3H, J = 0,4), 1,58 (d, 3H, J = 6,2), 1,03 (t,
3H, J = 7,4). Stufe
5:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 4 (3,19 g, 9,8 mmol) in THF (50 ml) wurden
Lindlar-Katalysator (320 mg, 10 Gew.-%) und Chinolin (230 μl, 2,0 mmol,
0,2 Äq.)
gegeben. Die Suspension wurde unter 1 atm H
2 gerührt, bis
das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Lösung wurde durch Celite filtriert
und eingedampft. Das Harz wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und mit
1 N HCl (3 × 100
ml) und Salzlösung
(100 ml) gewaschen. Die Lösung
wurde über
MgSO
4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um 3,17 g rohes Alken zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe
verwendet wurde. Stufe
6:
-
Eine
Lösung
des Produkts von Stufe 5 (3,15 g, 9,6 mmol) in m-Xylol (100 ml)
wurde 10 Stunden auf 185°C
erwärmt.
Die Lösung
wurde auf RT gekühlt
und eine Stunde mit DBU (290 μl,
1,94 mmol, 0,2 Äq.)
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde mit 10 % EtOAc-Hexan
chromatographiert, um 1,1 g (35 %) des exo-Produkts zu liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3)
7,38-7,34 (m, 5H), 5,45 (brs, 1H), 5,14 (ABq, J = 12,0, 22,8, 2H),
4,52 (dq, J = 6,1, 8,1, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 9,4,
4,6, 1H), 2,62 (dt, J 8,1, 4,5, 1H), 2,54 (brs, 1H), 1,71 (t, J
= 1, 2, 3H), 1,69-1,60
(m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4, 3H), 0,77 (t, J =
7,4, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl
3) 175,25, 173,04, 137,86, 135,00, 128,38,
128,34, 128,30, 116,54, 76,64, 66,70, 42,85, 42,14, 41,40, 37,27,
22,52, 21,65, 20,44, 8,98.
[a]
22 D = –64,4
(c 1, CH
2Cl
2)
HRMS:
329,1754, berechnet 329,1753 Stufe
7:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 6 (1,35 g, 4,1 mmol) in EtOAc (30 ml) wurde
10 Pd/C (140 mg, 10 Gew.-%) gegeben, und die Suspension wurde unter
H2-Ballon 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch
Celite filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde in MeOH
(30 ml) gelöst,
es wurde PtO2 (100 mg) zugegeben und die
Mischung 2 Tage lang mit 50 psi H2 in einem
Parr-Gefäß geschüttelt. Die
Mischung wurde durch Celite filtriert und eingedampft, um 980 mg
(99 %) der Säure
als Schaum zu ergeben.
1H-NMR (400
MHz, CDCl3) 4,73-4,66 (m, 1H), 2,71 (dd,
J = 11,8, 5,4, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,53 (dt, J = 10,0, 6,4,
1H), 1,92, ddd, J = 13,4, 6,0, 2,6, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,52-1,20
(unaufgelöstes
m, 3H), 1,30 (d, J = 5,9, 3H), 0,96 (d, J = 6,6, 3H), 0,93-0,89
(m, 1H), 0,80 (t, J = 7,5, 3H) MS: 319,1 (MH+, DMSO)
-
Stufe 8:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 7 (490 mg, 2,04 mmol) in CH
2Cl
2 (20 ml) wurde Oxalylchlorid (360 μl, 4,13 mmol,
2 Äq.)
und 1 Tropfen DMF gegeben. Die Lösung
wurde eine Stunde bei RT gerührt
und das Lösungsmittel
wurde entfernt, um das rohe Säurechlorid
zu ergeben, das in Toluol (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt wurde.
Hierzu wurde Pd(PPh
3)
4 (236
mg, 0,20 mmol, 0,1 Äq.)
gegeben, anschließend
Bu
3SnH (825 μl, 3,07 mmol, 1,5 Äq.). Die
Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C
gerührt,
konzentriert und mit 25 EtOAc-Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung
(220 mg, 48 %) als Harz zu liefern.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl
3) 9,72 (d, J = 3,6, 1H),
4,70 (dq, J = 5,7, 9,5, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H),
1,98 (ddd, j = 13,5, 6,1,2,9, 1H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,52-1,37
(m, 1H), 1,36 (d, J = 5,9, 3H), 1,32-1,20 (m, 1H), 1,00 (d, J =
6,2, 3H), 0,80 (d, J = 7,3, 3H). Präparation
2
Stufe
1:
-
Das
Thiopyranenal wurde gemäß dem Verfahren
von McGinnis und Robinson, J. Chem. Soc, 404 (1941), 407, hergestellt. Stufe
2:
-
Zu
einer Suspension von 60 % NaH (6,3 g, 158 mmol, 1,3 Äq.) in 200
ml THF wurden bei 0°C
tropfenweise Methyldiethylphosphonoacetat (29 ml, 158 mmol, 1,3 Äq.) gegeben,
und die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde dann in eine Lösung des
Produkts aus Stufe 1 (15,6 g, 122 mmol) in THF (100 ml) transferiert
und eine Stunde bei 0°C
gerührt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäss. NH4Cl (500
ml) gequencht, und das THF wurde verdampft. Die wässrige Phase
wurde mit Et2O (3 × 200 ml) extrahiert, und die
kombinierte organische Phase wurde mit H2O
und Salzlösung
(jeweils 200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet,
konzentriert und der resultierende Rückstand mit 5 % EtOAc-Hexan
chromatographiert, um 13,0 g (58 %) Öl zu liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
7,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J
= 15,9, 0,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J
= 5,8 Hz, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H).
-
Stufe 3:
-
-
Einer
Lösung
des Produkts von Stufe 2 (13,0g, 70,6 mmol) in THF und MeOH (jeweils
50 ml) wurde eine Lösung
von KOH (11,9 g, 212 mmol, 3,0 Äq.)
in H2O (50 ml) zugefügt. Die Mischung wurde eine
Stunde bei RT gerührt,
mit H2O (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl angesäuert. Die
wässrige
Phase wurde mit EtOAc (3 × 200
ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit H2O und Salzlösung (jeweils 300 ml) gewaschen.
Die Lösung
wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um 11,66 g (97 %) blassgelben Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
7,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J
= 15,6 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
2,59-2,55 (m, 2H).
-
Stufe 4:
-
-
Lindlar-Katalysator
(520 mg) wurde zu einer Lösung
von 4 (5,2 g) in EtOAc gegeben, und die Suspension wurde unter 1
atm H2 gerührt. Nach 45 Minuten wurde
eine weitere Portion Katalysator (500 mg) zugegeben, und die Mischung
wurde weitere 30 Minuten gerührt.
Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und eingedampft,
um 5,2 g (99 %) des gewünschten
Alkens zu liefern. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,38-7,26 (m, 5H), 6,32 (dd, J = 11,9,
6,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12-5,07
(m, 1H), 3,20 (br s, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-
Stufe 5:
-
-
Einer
Lösung
des Produkts von Stufe 3 (2,45 g, 14,39 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) wurde bei 0°C DCC (3,27 g, 15,85 mmol, 1,1 Äq.) zugefügt, anschließend DMAP
(352 mg, 2,88 mmol, 0,2 Äq.),
und die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Hierzu wurde eine Lösung von
3,27 g (15,85 mmol, 1,1 Äq.)
des Alkohols von Stufe 4 in 10 ml CH2Cl2 gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden
bei 0°C
und 1 Stunde bei RT gerührt. Die
Lösung
wurde mit 350 ml Et2O verdünnt und
mit 2 × 200
ml wässriger
Zitronensäure,
200 ml wässriger NaHCO3 und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und
der resultierende Rückstand
mit 6% EtOAc-Hexan chromatographiert, um 2,1 g (41%) Harz zu liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
7,38-7,32 (m, 5H), 7,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H),
6,26 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J
= 11,2 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 16,0
Hz, 1H), 5,18 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,71
(t, 2H, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56-2,52 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz,
3H).
-
Stufe 6:
-
-
Eine
Lösung
des Produkts von Stufe 5 (2,1 g, 5,85 mmol) in m-Xylol (50 ml) wurde
6 Stunden lang in einem verschlossenen Röhrchen auf 200°C erwärmt. Die
Lösung
wurde auf RT abgekühlt und
eine Stunde lang mit DBU (178 μl,
1,19 mmol, 0,2 Äq.)
gerührt,
konzentriert und mit 15 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um 1,44
g (69 %) des gewünschten
exo-Produkts zu liefern.
1H-NMR (400
MHz, CDCl3) 7,39-7,35 (m, 5H), 5,46 (brs,
1H), 5,16 (ABq, J = 21, 6, 12,0 Hz, 2H), 4,42 (dq, J = 9,2, 6,0
Hz, 1H), 3,36-3,33 (m 2H), 3,08 (dd, J = 14,4, 2,4 Hz, 1H), 2,85
(ddd, J = 13,9, 12,4, 2,5 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,47-1,25
(m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
-
Stufe 7:
-
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 6 (750 mg, 2,09 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei –78°C BBr3 in
CH2Cl2 (4,2 ml einer
1 M Lösung)
gegeben. Die Lösung
wurde 30 Minuten bei –78°C und 30
Minuten bei 0°C
gerührt,
danach in wässrige
K2CO3 (100 ml) gegossen.
Die wässrige
Phase wurde mit Et2O (2 × 50 ml) gewaschen, und die
organische Phase wurde mit wässriger
K2CO3 (50 ml) rückextrahiert.
Die kombinierte wässrige
Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert
und mit EtOAc (3 × 50
ml) extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um 500 mg (89 %) Säure zu
liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5,50 (br s, 1H), 4,47 (dq, J = 9,6, 6,0
Hz, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,10 (dd,
J = 14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 10,6, 4,2
Hz, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H),
1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
-
Stufe 8:
-
-
Einer
Lösung
des Produkts von Stufe 7 (500 mg, 1,86 mmol) in MeOH (30 ml) wurden
AcOH (3 ml) und PtO2 (250 mg) zugefügt, und
die Suspension wurde 1,5 Tage lang unter 40 psi H2 in
einem Parr-Gefäß geschüttelt. Der
Katalysator wurde mit einem Celitekissen abfiltriert, die Lösung wurde
konzentriert und der resultierende Rückstand in einer AcOH-MeOH-CH2Cl2-Mischung (0,5:2:97,5
Vol./Vol./Vol.) gelöst
und durch eine kurze SiO2-Säule filtriert, um 400 mg (79
%) des reduzierten Produkts als Harz zu liefern, welches beim Stehen lassen
erstarrte.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 4,68 (dq, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 2,76-2,69
(m, 2H), 2,60-2,55 (m, 3H), 2,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,10 (br
s, 1H), 1,93 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H),
1,45-1,19 (m, 3H), 1,33 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
-
Stufe 9:
-
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 8 (97 mg, 0,36 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde Oxalylchlorid (94 μl) und 1
Tropfen DMF gegeben. Die Lösung
wurde eine Stunde bei RT gerührt
und das Lösungsmittel wurde
entfernt, um das rohe Säurechlorid
zu ergeben, das in Toluol (3 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt wurde. Es
wurde Pd(PPh3)4 (42
mg, 0,04 mmol, 0,1 Äq.)
zugegeben, gefolgt von Bu3SnH (94 μl). Die Mischung
wurde 3 Stunden bei 0°C
gerührt,
konzentriert und mit 25 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um 73 mg
(80 %) Aldehyd als weißen
Feststoff zu liefern.
1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) 9,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,62 (dq,
J = 9,7, 6,0 Hz, 1H), 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,50
(d, J = 7,2 Hz), 2,10 (ddd, J = 13,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 1,94 (ddd,
J = 13,6,6,0,3,0, 1H), 1,69 (dq, J = 10,9 Hz, 3,00 Hz, 1H), 1,58-1,48
(m, 1H), 1,42-1,20 (m, 3H), 1,33 (d, j = 6,4 Hz, 3H).
-
Stufe 10:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 9 (90 mg, 0,35 mmol) in MeOH (10 ml) (4:1
Vol/Vol) wurde bei 0°C
NaBH
4 im Überschuss gegeben, und die
Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C
gerührt.
Die Reaktion wurde mit wäss.
NH
4Cl (50 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 20 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (50
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, um den rohen Alkohol zu liefern.
Eine Lösung
des Alkohols in MeOH-THF (6 ml, 1:1 Vol./Vol.) wurde zu einem Kolben
gegeben, der Raney-Nickel im Überschuss
enthielt, das mit Dioxan und THF gewaschen wurde. Die Suspension
wurde 3 Stunden auf Rückfluss
erwärmt,
abgekühlt,
filtriert, konzentriert und mit 25 % EtOAc-Hexan chromatographiert,
um 54 mg (67 %) der Titelverbindung als Harz zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3)
4,70 (dq, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H),
3,62 (dd, J = 10,5, 7,6 Hz, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,46 (ddd, J
= 9,6, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 1,90 (ddd, J = 13,5, 6,1, 3,1 Hz, 1H), 1,87-1,81
(m, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz,
3H), 1,48-1,36 (m,
2H), 1,25-1,14 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7,5
Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl
3) 178,58, 77,63, 61,79, 45,10, 42,49, 39,37,
38,65, 33,44, 31,96, 21,39, 19,91, 19,74, 7,26. Präparation
3
-
Stufe 1:
-
-
Hergestellt
nach dem Verfahren, das in Wang et. al. Tet. Lett. 41, (2000), Seiten
4335–4338,
beschrieben ist.
-
Stufe 2:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 1 (20 g, 106 mmol) und Et3N
(17,8 ml, 128 mmol, 1,2 Äq.)
in CH2Cl2 (300 ml),
die auf –30°C gehalten
wurde, wurde langsam CH3SO2Cl
(9,1 ml, 118 mmol, 1,1 Äq.)
gegeben. Die Aufschlämmung
wurde eine Stunde gerührt,
während
sie sich auf 0°C
erwärmte.
Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger NaHCO3 (500
ml) verdünnt,
und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (2 × 200
ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurde mit wäss. NaHCO3 (2 × 300
ml) und Salzlösung
(300 ml) gewaschen. Die Lösung
wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um das rohe Mesylat zu ergeben, das als solches für die nächste Stufe
verwendet wurde.
1H-NMR: 8,67 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
-
Stufe 3:
-
Zu
einer Suspension von 60 NaH (8,5 g, 212 mmol, 2,0 Äq.) in 500
ml THF wurden bei RT tropfenweise Diethylphosphit (27,4 ml, 213
mmol, 2 Äq.)
gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Zu dieser trüben Lösung wurde
eine Lösung
des Produkts von Stufe 2 in THF (125 ml) gegeben, und die Mischung
wurde eine Stunde bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde durch die Zugabe von H
2O
(500 ml) gequencht, das THF wurde verdampft und die wässrige Phase
mit EtOAc (4 × 150
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit wässr. K
2CO
3 (2 × 300 ml),
Salzlösung
(300 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft, und das Rohprodukt wurde
mit 5:95 CH
3OH-CH
2Cl
2 chromatographiert, um 31,7 g (97 %) Öl zu ergeben.
1H-NMR: 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd,
J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,12-4,05
(m, 4 H), 3,36 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Präparation
4
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Präparation
3 (15 g, 49 mmol, 1,5 Äq.)
in THF (100 ml) wurde bei 0°C
1 M LHMDS in THF (49 ml, 49 mmol, 1,5 Äq.) gegeben, und die Lösung wurde
30 Minuten gerührt.
Hierzu wurde Ti(OiPr)4 (14,4
ml, 49 mmol, 1,5 Äq.)
gegeben, gefolgt von einer Lösung
des Produkts von Präparation 1
(7,3 g, 32 mmol) in THF (30 ml), und die Mischung wurde 45 Minuten
bei RT gerührt.
Die Lösung
wurde mit wässri gem
Kaliumnatriumtartrat (300 ml) verdünnt, und das THF wurde verdampft.
Die Aufschlämmung
wurde mit EtOAc (4 × 100
ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und das resultierende Rohprodukt mit 15:85 EtOAc-Hexan chromatographiert, um 11,8 g (96
%) Schaum zu ergeben.
1H-NMR: 8,58
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 15,6, 10,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,0
Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 2,69-2,56
(m, 2H), 2,32 (dt, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,4, 6,6,
2,8 Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,37 (d, J =
5,9 Hz, 3H), 1,31-1,20 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,73 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
-
Präparation
5
-
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Präparation
4 (7,2 g, 19 mmol) in THF (100 ml) wurde bei –78°C 1 M LHMDS in THF (23 ml, 23
mmol, 1,2 Äq.)
gegeben. Die Lösung
wurde 30 Minuten bei –78°C, 30 Minuten bei
0°C gerührt und
wieder auf –78°C abgekühlt. Hierzu
wurde eine Lösung
von (1S)-(+)-(10-Kamphersulfonyl)oxaziridin (6,0 g, 26 mmol, 1,4 Äq.) in THF
(50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C und 1,5
Stunden bei 0°C
gerührt.
Zu der Lösung
wurde wässrige
NH
4Cl (300 ml) gegeben, das THF wurde verdampft
und die wässrige
Phase mit EtOAc (4 × 100
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, über
MgSO
4 ge trocknet, filtriert, konzentriert
und das Rohprodukt mit 15:20:65 EtOAc-CH
2Cl
2-Hexan chromatographiert, um 6,4 g (85 %)
Schaum zu liefern.
1H-NMR: 8,56 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 6,56 (dd, J = 15,6, 9,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
4,62-4,55 (m, 1H), 3,72 (br s, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,28 (dd,
J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 1,81-1,78
(m, 2H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,44-1,27 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,0
Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Präparation
6
-
Stufe 1:
-
Zu
einer Lösung
von (R)-(+)-3-Butin-2-ol (5 ml, 64 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde bei RT DMAP (780 mg, 6,4
mmol, 0,1 Äq.),
tert-Butylchlordiphenylsilan (17,4 ml, 67 mmol, 1,05 Äq.) und
Et3N (9,8 ml, 70 mmol, 1,1 Äq.) gegeben.
Die Mischung wurde über
Nacht gerührt,
mit Et2O (400 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (2 × 200 ml),
wäss. NaHCO3 (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um etwa 20 g Öl
zu ergeben, das als solches in der nächsten Stufe verwendet wurde.
-
Stufe 2:
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Stufe 1 in THF (200 ml) wurden bei –78°C 2,5 M BuLi
in Hexan (30,4 ml, 76 mmol, 1,1 Äq.)
gegeben, die Lösung
wurde eine Stunde gerührt
und festes para-Formaldehyd (4,15 g, 138 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben.
Die Mischung wurde 15 Min bei –78°C und eine
Stunde bei RT gerührt, danach
durch die Zugabe von wäss.
NH4Cl (500 ml) gequencht. Das THF wurde
verdampft, und die wässrige Phase
wurde mit EtOAc (3 × 200
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser
(2 × 300
ml) und Salzlösung
(300 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft,
und das Rohprodukt wurde mit 10 % EtOAc-Hexan chromatographiert,
um 16,5 g (71 %) Harz zu ergeben.
1H-NMR:
7,77-7,74 (m, 2H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 6H), 4,53 (tq,
J = 1,8, 6,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz), 2,82 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 1,07 (s, 9H).
-
Beispiel 1:
-
-
Zu
einer Lösung
des Phosphonats (650 mg, 2,01 mmol, 2 Äq.) in THF (8 ml) wurde bei
0°C BuLi
in Hexanen (790 μl
2,5 M Lösung,
2,0 mmol, 2 Äq.)
gegeben, die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, danach wurde Ti(OiPr)4 (590 μl, 2,0 mmol,
2 Äq.)
zugegeben, und die Lösung
wurde 10 Minuten bei RT gerührt.
Hierzu wurde eine Lösung
des Produkts von Präparation
1 (220 mg, 0,98 mmol) in THF (3 ml) gegeben und die Mischung weitere
zwei Stunden bei RT gerührt.
Zu der Lösung
wurde wäss.
Rochelles's Salz
(100 ml) gegeben, und das THF wurde verdampft. Die wässrige Phase
wurde mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (50
ml) gewaschen. Die Lösung
wurde über
MgSO4 getrocknet, konzentriert und der resultierende
Rückstand
mit 20% EtOAc-Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung (240
mg, 62%) als Harz zu liefern.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) 8,78 (d, J = 2,0, 1H),
7,82 (dd, J = 2,4, 8,0, 1H), 7,44 (dt, J = 5,7, 8,1, 1H), 7,36 (dt, J
= 1,2, 7,7, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,09 (ddt, J = 2,5, 1,0, 8,4,
1H), 6,61 (dd, J = 15,3, 8,6, 1H), 6,56 (d, J = 15,3, 1H), 4,78-4,71
(m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4, 1H), 1,99 ((ddd,
J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,42
(d, J = 5,9, 3H), 1,39-1,22 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6, 3H), 0,76
(t, J = 7,5, 3H).
FAB HRMS: 394,2184, berechnet 394,2182.
Analyse,
berechnet für
C25H28FNO2·HCl:
C, 69,84; H, 6,80; N, 3,26. Gefunden: C, 71,00; H, 6,96; N, 3,19.
-
Unter
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wurde mit dem entsprechenden Phosphonat die folgende
Verbindung 1A hergestellt:
1H-NMR
(400 MHz, CDCl
3) 8,73 (bs, 1H), 7,84 (dt,
J = 2,0, 8,0, 1H), 7,44 (dt, J = 1,7, 7,7, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H),
7,30 (d, j = 8,0, 1H), 7,25 (dt, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,18 (ddd, J
= 10,6, 8,4, 1,2, 1H), 6,62 (dd, J = 15,1,8,6, 1H), 6,56 (d, J =
15,1, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0,
6,5, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,5, 6,1, 2,9, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H),
1,51-1,44 (m, 2H), 1,42 (d, J = 5,9, 3H), 1,39-1,22 (m, 2H), 0,99
(d, J 6,6, 3H), 0,76 (t, J = 7,3, 3H).
FAB HRMS: 394,2184,
berechnet 394,2182.
-
Beispiel 2:
-
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Präparation
2 (50 mg, 0,22 mmol) in CH2Cl2 (3
ml) wurde NMO (78 mg, 0,67 mmol, 3 Äq.) und 4 Å Molekularsieb (etwa 50 mg)
gegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt
worden war, wurde TPAP (8 mg, 0,002 mmol, 0,1 Äq.) zugegeben, und es wurde
weitere 40 Minuten gerührt.
Die Mischung wurde mit Et2O (20 ml) verdünnt, durch
Celite filtriert und konzentriert, um einen Rückstand zu liefern. Der Rückstand
wurde durch einen kurzen SiO2-Pfropfen filtriert,
mit 30 EtOAc-Hexan eluiert, um 38 mg Aldehyd zu liefern.
-
In
einen anderen Kolben, der das Phosphonat (210 mg, 0,56 mmol, 3,3 Äq.) in THF
(1,5 ml) enthielt, wurde bei 0°C
eine 2 M Lösung
von BuLi in Hexanen (224 μl,
0,56 mmol, 3,3 Äq.)
gegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Es wurde eine Lösung des
obigen Aldehyds in 1,5 ml THF zugefügt, und die Mischung wurde
eine Stunde bei 0°C
gerührt.
Die Lösung
wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt,
mit H2O (2 × 20 ml) und Salzlösung (20
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzen triert
und durch präparative
DC unter Verwendung von 25 EtOAc-Hexan gereinigt, um 9 mg der Titelverbindung.
zu liefern.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J
= 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,81 br s, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,58
(m, 2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 15,6, 9,2 Hz, 1H),
6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,79-4,72
(m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,37 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 2,00
(ddd, j = 13,5, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,51-1,23 (m4H),
1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (t, J =
7,5 Hz, 3H).
FAB HRMS: 446,2306 (MH+),
berechnet 446,2280.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von ähnlichen
Verfahren hergestellt.
-
-
Beispiel 3:
-
- 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,48
(m, 1H), 7,37-7,26 (m, 4H), 6,65-6,55 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1H),
2,71-2,61 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J =
13,7, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,43
(d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,33-1,25 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- [α]20 D = +13,2° (c 0,5,
MeOH);
- FAB HRMS: 410, 1891 (MH+), berechnet
410,1887.
-
Beispiel 4:
-
- 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 brs,
1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J =
15,3, 9,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 2,70-2,60
(m, 2H), 2,31 (dt, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J = 13,5, 6,4,
2,9 Hz, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,40 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,75 (t,
J = 7,4 Hz, 3H). <76504-097-A-H
in 2A>
- [α]20 D = +23,1° (c 0,5,
MeOH)
- FAB HRMS: 410,1887 (MH+), berechnet
410,1887.
-
-
Beispiel 5:
-
- 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd,
J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 15,5, 8,8
Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 2,71-2,61 (m,
2H), 2,36 (dt, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 13,6, 6,4,
2,8 Hz, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,43 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,76 (t,
J = 7,4 Hz, 3H).
- [α] 20 D = +5,8° (c 0,4,
MeOH)
- FAB HRMS: 444,1491 (MH+), berechnet
444,1497.
-
Beispiel 6:
-
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Beispiel 1 (540 mg, 1,37 mmol) in THF (8 ml) wurde
bei –78°C 1 M LHMDS-Lösung in
THF (1,65 ml, 1,65 mmol, 1,2 Äq.)
gegeben. Die Lösung
wurde 15 Minuten bei –78°C und 30
Stunden bei 0°C
gerührt.
Sie wurde wieder auf –78°C gekühlt, und
es wurde eine Lösung
von (1S)-(+)-10-Kamphersulfonyl)oxaziridin
(475 mg, 2,10 mmol, 1,5 Äq.)
in THF (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, danach
langsam auf RT erwärmen
gelassen. Der Mischung wurde wäss. NH4Cl (100 ml) zugegeben, und sie wurde dann
mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (30
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit 15:20:65 EtOAc-CH2Cl2-Hexanen chromatographiert,
um 390 mg (69%) Harz zu liefern.
1H-NMR:
8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dt,
J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,09
(ddt, J = 1,0, 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,67-6,58 (m, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 2,85-2,79
(m, 2H), 2,32 (dq, J = 1,5,5,7 Hz, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,79-1,75
(m, 1H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0
Hz, 3H), 1,43-1,32 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,78 (t, J
= 7,5 Hz, 3H).
-
Ein
Beispiel für
das Suzuki-Kopplungsverfahren ist das Erwärmen einer Lösung eines
Bromids von Präparation
4 oder 5 mit Boronsäure
(1,0 bis 2,0 Äq.),
K2CO3 (4 Äq.) und
Pd(PPh3)4 (5 bis
10 Mol.%) in Toluol:EtOH:H2O (4:2:1, Vol:Vol:Vol.)
bei 100°C,
bis die Reaktion abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wurde mit
H2O verdünnt,
mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und
durch Chromatographie gereinigt, um die gewünschten Verbindungen zu liefern.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des oben beschriebenen
Suzuki-Kopplungsverfahrens hergestellt:
-
Beispiel 7:
-
-
- 1H-NMR: 8,54 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz,
1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,22-7,20
(m, 1H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 3,20 (brs, 1H), 2,89-2,80
(m, 1H), 2,34 (ddd, j = 10,1,5,7,1,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,91-1,77
(m, 2H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,0
Hz, 3H), 1,39-1,25 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,50, 3H), 0,79 (t, J =
7,5 Hz, 3H).
-
Beispiel 8:
-
-
- 1H-NMR: 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,84 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t,
J = 7,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,65-6,55 (m, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 3,56 (br s, 1H), 2,87-2,81
(m, 1H), 2,34 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53-1,33
(m, 3H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,79
(t, J = 7,4 Hz, 3H).
-
Die
Verbindungen mit den folgenden Strukturen wurden ebenfalls mit dem
Suzuki-Kopplungsverfahren mit den folgenden Reagenzien hergestellt:
wobei R
3,
R
22, R
23 und W wie
in der folgenden Tabelle definiert sind (Me ist Methyl, Et ist Ethyl
und Ph ist Phenyl):
Beispiel
9:
-
Zu
dem Produkt von Präparation
5 (0,127 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde Anilin (0,254 mmol, 2 Äq.), Kaliumphosphat
(0,380 mmol, 3 Äq.),
Palladiumacetat (6,5 Mol.%) und 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl)
(13 Mol.%) gegeben. Es wurden 2 Minuten lang N2 durch
die Mischung geblasen, danach wurde sie in einem verschlossenen
Röhrchen
auf 120°C
erwärmt.
Die Reaktion wurde nach 16 Stunden auf RT abgekühlt, in Wasser gegossen und
mit Et2O (3 ×) extrahiert. Die kombinierten
Extrakte wurden mit Salzlösung
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie
(2-5 % CH3OH in CH2Cl2) ergab das gewünschte Produkt in 66 Ausbeute.
1H-NMR: 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd,
J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07
(dd, j = 0,9, 8,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J
= 15,6 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 10,4, 15,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H),
4,60-4,56 (m, 1H), 4,43 (br s, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,31 (dd,
J = 5,6, 9,2 Hz, 1H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,41–1,35 (m,
2H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
-
Nach
einem ähnlichen
Verfahren wurden Verbindungen der Formel
hergestellt, worin W wie
in der Tabelle definiert ist:
Beispiel
10:
Stufen
1–3:
-
Stufe 1:
-
Eine
Suspension des Alkins von Präparation
6 (3,1 g, 9,2 mmol), Chinolin (215 μl, 1,8 mmol, 0,2 Äq.) und
Lindlar-Katalysator (310 mg, 10 Gew.-%) in EtOAc (50 ml) wurde unter
1 atm H2 (Ballon) gerührt, und die Reaktion wurde
durch NMR überwacht.
Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde sie durch ein Celitekissen
filtriert, mit 1 N HCl und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um etwa 3,4 g Harz zu ergeben, das als solches für die nächste Stufe verwendet wurde.
-
Stufe 2:
-
Zu
einer Mischung des Produkts aus Stufe 1 und NaHCO3 (1,54
g, 18,3 mmol, 2 Äq.)
in CH2Cl2 (30 ml) wurde
bei RT Dess-Martin-Reagenz
(4,28 g, 10,1 mmol, 1,1 Äq.)
gegeben und eine Stunde gerührt.
Die Mischung wurde mit Et2O (60 ml) verdünnt, und
eine Lösung
von Na2S2O3·5H2O (4,55 g, 18,3 mmol, 2 Äq.) und NaHCO3 (1,54
g, 18,3 mmol, 2 Äq.)
in H2O (100 ml) zugegeben und kräftig gerührt, bis
die beiden Phasen klar wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die wässrige
Phase mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten
organischen Phasen wurden mit wäss.
Na2S2O3/NaHCO3-Lösung
(100 ml), Salzlösung
(100 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um etwa 3,5 g Aldehyd zu ergeben, der als solcher für die nächste Stufe
verwendet wurde.
-
Stufe 3:
-
Zu
einer Lösung
eines Phosphonats mit der Formel
(3,9 g, 12,1 mmol, 1,3 Äq.) in THF
(30 ml) wurde bei 0°C
60 NaH in Mineralöl
(480 mg, 12,0 mmol, 1,3 Äq.) gegeben,
und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Hierzu wurde eine Lösung des
Produkts von Stufe 2 in THF (15 ml) gegeben, und nachdem eine Stunde
gerührt
worden war, wurde sie mit wäss.
NH
4Cl (200 ml) verdünnt. Das THF wurde verdampft,
und die wäss rige
Phase wurde mit EtOAc (3 × 75
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, über
MgSO
4 getrocknet, filtriert, eingedampft,
und das Rohprodukt wurde mit 5% EtOAc-Hexan chromatographiert, um
4,0 g (87%) Harz zu ergeben.
1H-NMR: 8,75
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8, 0, 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,66
(m, 4H), 7,47-7,26 (m, 9H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (ddt,
J = 1,1, 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 15,3, 11,5, 1,1 Hz, 1H),
6,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H), 5,74-5,69 (m, 1H),
4,93-4,86 (m, 1H),
1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 3K).
-
Stufe 4:
-
-
Zu
einer Lösung
von Silylether (4,0 g. 7,88 mmol) in THF (30 ml) wurde bei 0°C 1 M TRAF
in THF (11,8 ml, 11,8 mmol, 1,5 Äq.)
gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei RT gerührt. Sie
wurde mit wäss. NH4Cl (150 ml) verdünnt, das THF wurde verdampft,
und die wäss.
Phase wurde mit EtOAc (3 × 60
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H2O (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet,
filtriert, eingedampft, und der Rückstand wurde mit 30% EtOAc-Hexan
chromatographiert, um 2,0 g (94%) Harz zu ergeben.
1H-NMR: 8,80 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,81 (dd,
J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 15,1, 11,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44
(dt, J = 5,6, 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H),
7,09 (ddt, J = 1,0, 2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
6,24 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,70-5,65 (m, 1H), 5,07-5,00 (m, 1H),
1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
-
Stufe 5:
-
-
Zu
einer Lösung
des Alkohols von Stufe 4 (110 mg, 0,41 mmol) und der Säure (85
mg, 0,61 mmol. 1,5 Äq.)
in CH2Cl2 (2 ml)
wurden DCC (130 mg, 0,63 mmol, 1,5 Äq.) und DMAP (10 mg, 0,08 mmol,
0,2 Äq.)
gegeben und bei 0°C
gerührt,
bis die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde mit Et2O (50 ml) verdünnt, mit wäss. NaHCO3 (2 × 20 ml)
und Salzlösung
(20 ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und der Rückstand
mit 10 EtOAc-Hexan chromatographiert, um 135 mg (84 %) Harz zu liefern.
1H-NMR: 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd,
J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 15,3, 11,5, 1,2 Hz, 1H), 7,47-7,27 (m,
5H), 7,15 (ddt, j = 2,0, 1,0, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,6 Hz,
1H), 6,29 (dt, J = 0,8, 11,4 Hz, 1H), 6,11-6,00 (m, 1H), 5,88 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 7,76
(d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,6
Hz, 3H).
-
Stufe 6:
-
Eine
Lösung
des Tetraens von Stufe 5 (130 mg) in Toluol (10 ml) wurde in einem
verschlossenen Röhrchen
7 Stunden lang bei 185°C
gerührt,
auf RT abgekühlt
und 3 Stunden mit 10 μl
DBU gerührt.
Die Lösung wurde
konzentriert und durch präparative
Chromatographie gereinigt, um 63 mg (49 %) Harz zu ergeben.
1H-NMR: 8,72 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd,
J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,31
(m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,06 (ddt, J = 1,0,2,7, 8,3 Hz, 1H),
6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,8, 9,8 Hz, 1H), 5,62-561 (m, 1H), 4,55
(dq, J = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H),
2,56-2,52 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,78 (d, J = 1,5 Hz, 3H),
1,69-1,59 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
-
Verbindungen
mit der folgenden Struktur wurden unter Verwendung von ähnlichen
Verfahren hergestellt:
wobei R
11,
R
22, R
23 und W wie
in der Tabelle definiert sind (Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bn ist
Benzyl):
-
Beispiel 11:
-
-
Eine
Lösung
von Präparation
4 (100 mg), 2-(Tri-n-butylstannyl)pyridin (292 mg) und Pd(PPh3)4 (31 mg) in Toluol
(5 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen mit N2 durchblasen
und über
Nacht auf 120°C
erwärmt.
Die Mischung wurde mit wäss.
NH4Cl verdünnt, mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und
der Rückstand
mit 2 CH3OH-CH2Cl2 chromatographiert, um 83 mg Harz zu liefern.
-
Das
Harz wurde in THF (5 ml) gelöst,
auf –78°C gekühlt, eine
Lösung
von 1 M LHMDS in THF (290 μl) zugefügt, eine
Stunde bei 0°C
gerührt,
danach auf –78°C abgekühlt. Hierzu
wurde eine Lösung
von (1S)-(+)-(10-Kamphersulfonyl)oxaziridin (76 mg) in THF gegeben.
Nachdem sie etwa 1,5 Stunden gerührt
wurde, wurde sie durch die Zugabe von wäss. NH4Cl
gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit
Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und der Rückstand
durch präparative
DC gereinigt, um 20 mg der Titelverbindung zu ergeben. HRMS: 393,2185
(MH+), berechnet 393,2178.
-
Nach
einem ähnlichen
Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
worin W wie in der Tabelle
definiert ist:
Beispiel
12:
-
Stufe 1:
-
Zu
einer Lösung
von Oxazol (75 μl,
1,1 mmol) in THF (2 ml) wurde bei –78°C eine Lösung-von 2,5 M BuLi in Hexanen
(465 μl,
1,2 mmol, 2,2 Äq.)
gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Hierzu wurde 0,5 M ZnCl2 in Et2O (4,3 ml,
2,2 mmol, 4 Äq.)
gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C und 30 Minuten bei 0°C gerührt.
-
Stufe 2:
-
Getrennt
wurde bei 0°C
2,5 M BuLi in Hexanen (43 μl,
0,11 mmol) zu einer Suspension von Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0,05
mmol) in THF gegeben, und die Suspension wurde 20 Minuten gerührt. Diese
Lösung
wurde zu Zinkat von Stufe 1 gegeben, anschließend das Produkt von Präparation
4 (200 mg, 0,5 mmol), und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss
gehalten. Sie wurde gekühlt,
mit wäss.
NH4Cl (60 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 20 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (20
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft
und durch präparative
DC gereinigt, um 29 mg Harz zu liefern. HRMS: 367,2025 (MH+), berechnet 367,2022.
-
Beispiel 13:
-
-
Stufe 1:
-
Eine
Lösung
von Präparation
5 (60 mg, 0,15 mmol), Et3N (26 μl, 0,19 mmol,
1,2 Äq.),
Bis(diphenylphosphino)propan (3 mg, 7 μmol, 5 Mol%), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 7,6 μmol, 5 Mol%) und Vinyl-n-propylether (85 μl, 0,76 mmol,
5 Äq.)
in DMF (1,5 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 2 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf
RT abgekühlt
und 2 Stunden lang mit 2N HCl (2 ml) gerührt. Die Mischung wurde mit
wäss. NaHCO3 verdünnt,
mit EtOAc extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und der Rückstand
durch präparative
DC gereinigt, um 25 mg Keton zu liefern.
-
Stufe 2:
-
Eine
Lösung
des Produkts von Stufe 1 (13 mg, 36 μmol) und Hydroxylaminhydrochlorid
(8 mg, 0,12 mmol) in Pyridin (0,5 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Die
Mischung wurde mit wäss.
NH4Cl (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 10 ml)
extrahiert, die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (10
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und der Rückstand
durch präparative
DC gereinigt, um 13 mg der Titelverbindung als Harz zu liefern.
HRMS: 373,2113 (MH+), berechnet 373,2127.
-
Nach
einem ähnlichen
Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Beisp. 13-2: HRMS 387,2300
(MH
+).
-
Beispiel 14:
-
-
Eine
Mischung aus Präparation
5 (100 mg, 0,25 mmol), Imidazol (35 mg, 0,51 mmol, 2,0 Äq.), Kupfer(I)trifluormethansulfonatbenzolkomplex
(13 mg, 0,026 mmol, 0,1 Äq.),
1,10-Phenanthrolin (46 mg, 0,26 mmol, 1 Äq.), Dibenzylidenaceton (6
mg, 0,026 mmol, 0,1 Äq.)
und Cs2CO3 (125
mg, 0,38 mmol, 1,5 Äq.)
in m-Xylol (3 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen mit
Argon durchblasen und über
Nacht auf 130°C erwärmt. Die
Mischung wurde auf RT abgekühlt,
mit wäss.
NH4Cl (40 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 10
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (10
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und durch präparative
DC gereinigt, um 43 mg (44 %) der Titelverbindung zu liefern. HRMS:
382,2133 (MH+), berechnet 382,2131.
-
Nach
einem ähnlichen
Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
-
- Beisp. 14-2: HRMS 396,2286 (MH+).
-
Beispiel 15:
-
-
Eine
Mischung der Präparationen
5 (1,0 g, 2,54 mmol), Zn(CN)2 (300 mg, 2,56
mmol, 1 Äq.),
Pd2(dba)3 (116 mg,
0,13 mmol, 5 Mol%) und Diphenylphosphinoferrocin (170 mg, 0,31 mmol,
12 Mol%) in DMF (10 ml) und H2O (100 μl, 1 Vol%)
wurde in einem verschlossenen Röhrchen
mit Argon durchblasen und 5 Stunden lang auf 120 °C erwärmt. Die
Mischung wurde auf RT abgekühlt,
mit EtOAc (150 ml) verdünnt
und mit H2O (3 × 50 ml), Salzlösung (50
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft
und das Rohprodukt mit 30 % EtOAc-Hexan chromatographiert, um 800
mg (93 %) Arylcyanid zu liefern.
-
Eine
Mischung des Arylcyanids (100 mg, 0,29 mmol), NaN
3 (115
mg, 1,77 mmol, 6 Äq.)
und NH
4Cl (95 mg, 1,78 mmol, 6 Äq.) in DMF
(2 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen über Nacht auf 120°C erwärmt. Sie
wurde auf RT abgekühlt,
mit H2O (10 ml) verdünnt,
mit CH
2Cl
2 extrahiert,
konzentriert und das Rohprodukt durch präparative DC gereinigt, um 50
mg der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. HRMS: 384,2033 (MH
+), berechnet 384,2036. Beispiel
16:
-
Stufe 1:
-
Zu
einer Lösung
von Verbindung 31a (wobei W 3-Fluorphenyl war) (480 mg, 1,2 mmol)
in CH2Cl2 wurde
1 M Lösung
von BBr3 in CH2Cl2 (11,7 ml, 11,7 mmol, 10 Äq.) gegeben,
und die Mischung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss gehalten, danach mit
wäss. NaHCO3 (100 ml) verdünnt. Nachdem etwa 30 Minuten
gerührt worden
war, wurde die organische Phase isoliert und die wässrige Phase
mit CH2Cl2 (2 × 40 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit wäss. NaHCO3 (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft,
um den rohen Alkohol zu ergeben.
-
Der
rohe Alkohol wurde in CH2Cl2 (12
ml) gelöst,
auf 0°C
abgekühlt
und Ac2O (225 μl, 2,4 mmol, 2 Äq.) zugefügt, gefolgt
von DMAP (27 mg, 0,24 mmol, 0,2 Äq.)
und Et3N (0,5 ml, 3,6 mmol, 3 Äq.). Nachdem
etwa 2 Stunden gerührt
worden war, wurde die Mischung mit EtOAc (80 ml) verdünnt, mit
wäss. NaHCO3 (2 × 50 ml)
und Salzlösung
gewaschen. Die Lösung
wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand
mit 40 EtOAc-Hexan chromatographiert, um 350 mg (56 %) Beispiel
16-A als weißen
Schaum zu liefern. HRMS: 530,1336, berechnet 530,1342.
-
Stufe 2:
-
Eine
Mischung von Beispiel 16-A (53 mg, 0,1 Äq.), NaCNBH3 (32
mg, 0,5 mmol, 5 Äq.)
in HMPA (1 ml) wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit
H2O (30 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung (20
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und durch präparative
DC gereinigt, um 27 mg Harz zu liefern. Hierzu wurde K2CO3 (32 mg) in CH3OH-H2O-Mischung (2 ml 9:1 Vol/Vol) gegeben, und
die Lösung
wurde eine Stunde bei RT gerührt. Die
Mischung wurde mit H2O (30 ml) verdünnt, mit
EtOAc (3 × 10
ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung (10
ml) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert
und durch einen kurzen SiO2-Pfropfen filtriert,
um 17 mg (72 %) Beispiel 16-B als Harz zu liefern. HRMS: 410,2126,
berechnet 410,2131.
-
Die
Verbindungen mit der folgenden Struktur wurden unter Verwendung
eines ähnlichen
Verfahrens hergestellt:
wobei R
3,
R
22, R
23 und W wie
in der Tabelle definiert sind (Me ist Methyl, Et ist Ethyl):
-
Die
folgenden Formulierungen sind Beispiele für einige der erfindungsgemäßen Dosierformen.
Der Begriff "aktive
Verbindung" bedeutet
jeweils eine Verbindung mit der Formel I. Beispiel A – Tabletten
| Nr. | Bestandteil | mg/Tablette | mg/Tablette |
| 1 | Aktive
Verbindung | 100 | 500 |
| 2 | Lactose
USP | 122 | 113 |
| 3 | Maisstärke, Lebensmittelqualität, als 10
% Paste in Wasser | 30 | 40 |
| 4 | Maisstärke, Lebensmittelqualität | 45 | 40 |
| 5 | Magnesiumstearat | 3 | 7 |
| | Summe | 300 | 700 |
-
Herstellungsverfahren
-
Positionen
Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten
gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die
feuchten Körner
wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden
getrocknet. Die getrockneten Körner
wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10
bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis
3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine
auf geeignete Größe und geeignetes
Gewicht gepresst. Beispiel B Kapseln
| Nr. | Bestandteil | mg/Tablette | mg/Tablette |
| 1 | Aktive
Verbindung | 100 | 500 |
| 2 | Lactose
USP | 106 | 123 |
| 3 | Maisstärke, Lebensmittelqualität | 40 | 70 |
| 4 | Magnesiumstearat
NF | 4 | 7 |
| | Summe | 250 | 700 |
-
Herstellungsverfahren
-
Positionen
Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten
gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt.
Die Mischung wurden auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in
geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
-
Die
Aktivität
der Verbindungen mit der Formel I kann nach den folgenden Verfahren
bestimmt werden.
-
In-Vitro-Testverfahren für Thrombinrezeptorantagonisten:
-
Herstellung von [3H]haTRAP
-
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 mg)
und 10% Pd/C (5,07 mg) wurden in DMF (250 μl) und Diisopropylethylamin
(10 μl)
suspendiert. Das Gefäß wurde
an die Tritiumleitung angeschlossen, in flüssigem Stickstoff gefroren
und evakuiert. Dann wurde Tritiumgas (342 mCi) zu dem Kolben gegeben,
der bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Am Ende der Reaktion
wurde der Tritiumüberschuss
entfernt, und die umgesetzte Peptidlösung wurde mit DMF (0,5 ml)
verdünnt
und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die aufgefangene
DMF-Lösung
des Rohpeptids wurde mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet,
um das labile Tritium zu entfernen. Das feste Peptid wurde wieder
in Wasser gelöst,
und der Gefriertrockungsprozess wurde wiederholt. Das tritiierte
Peptid ([3H]haTRAP) wurde in 0,5 ml wässriger
0,1 % TFA gelöst
und mit HPLC unter Verwendung der folgenden Bedingungen gereinigt:
Säule Vydac
018, 25 cm × 9,4 mm
Innendurchmesser; mobile Phase, (A) 0,1% TFA in Wasser, (B) 0,1
TFA in CH3CN; Gradient, (A/B) von 100/0
bis 40/60 über
30 Min; Durchflussrate, 5 ml/Min; UV-Detektion bei 215 nm. Die radiochemische
Reinheit von [3H]haTRAP betrug gemäß HPLC-Analyse
99 %. Es wurde eine Charge mit 14,9 mCi mit einer spezifischen Aktivität von 18,4 Ci/mmol
erhalten.
-
Herstellung von Thrombozytenmembranen
-
Unter
Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Natarajan et al.
(Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145–151 (1995))
wurden aus 20 Einheiten Thrombozytenkonzentraten, erhalten von innerhalb
von dem North Jersey Blood Center (Fast Orange, NJ, USA) innerhalb
von 48 Sammelstunden, Thrombozytenmembranen hergestellt. Alle Stufen
wurden unter zugelassenen Sicherheitsbedingungen für biologische
Risiken unter 4°C
durchgeführt.
Die Thrombozyten wurden 20 Minuten lang mit 100 × g zentrifugiert, um Erythrozyten
zu entfernen. Die Überstände wurden
dekantiert und 15 Minuten mit 3000 × g zu Pelletthrombozyten zentrifugiert.
Die Thrombozyten wurden in 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl,
5 mM EDTA, auf ein Gesamtvolumen von 200 ml resuspendiert und 10
Minuten lang mit 4400 × g
zentrifugiert. Diese Stufe wurde zwei weitere Male wiederholt. Die
Thrombozyten wurden in 5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM EDTA auf ein
Endvolumen von ungefähr
30 ml resuspendiert und mit 20 Stößen in einem Dounce-Homogenisierer
homogenisiert. Die Membranen wurden mit 41.000 × g pelletiert, in 40–50 ml 20
mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,1 mM Dithiothreitol resuspendiert,
und 10 ml Aliquote wurden in flüssigem
N2 eingefroren und bei –80°C gelagert.
Zum Abschluss der Membranherstellung wurden die Aliquote getaut,
gepoolt und mit 5 Stößen eines Dounce-Homogenisierers
homogenisiert. Die Membranen wurden pelletiert und 3 Mal in 10 mM
Triethanolamin-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA gewaschen und in 20–25 ml 50
mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA und
1 % DMSO resuspendiert. Aliquote der Membranen wurden in flüssigem N2 eingefroren und bei –80°C gelagert. Die Membranen waren
mindestens 3 Monate stabil. 20 Einheiten Thrombozytenkonzentrate
ergaben typischerweise 250 mg Membranprotein. Die Proteinkonzentration
wurde mit einem Lowry-Assay bestimmt (Lowry et al., J. Biol. Chem.,
193:265–275
(1951)).
-
Thrombinrezeptor-Radioligand-Eindungs-Assay
mit hohem Durchsatz
-
Thrombinrezeptorantagonisten
wurden unter Verwendung des Thrombinrezeptor-Radioligand-Bindungsassays
von Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350–356 (1997))
einem Screening unterzogen. Der Assay wurde in 96 Mulden-Nunc-Platten
(Katalog Nr. 269620) in einem Assay-Endvolumen von 200 μl durchgeführt. Thrombozytenmembranen
und [
3H]haTRAP wurden in Bindungspuffer
(50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl
2, 1
mM EGTA, 0,1% BSA) auf 0,4 mg/ml beziehungsweise 22,2 nM verdünnt. Vorratslösungen (10
mM in 100 % DMSO) der Testverbindungen wurden. in 100 % DMSO weiter
verdünnt.
Wenn nicht anders angegeben, wurden jeder Mulde 10 μl verdünnte Verbindungslösungen und
90 μl Radioligand
(eine Endkonzentration von 10 nM in 5 % DMSO) zugesetzt, und die
Reaktion wurde durch Zugabe von 100 μl Membranen (40 μg Protein/Mulde)
gestartet. Die Bindung wurde durch 5 % DMSO nicht signifikant inhibiert.
Die Verbindungen wurden in drei Konzentrationen (0,1, 1 und 10 μM) getestet.
Die Platten wurden abgedeckt und sanft mit einem Laborstraßen-Titerplattenschüttelgerät eine Stunde
bei Raumtemperatur vortexiert-gemischt. Packard UniFilter GF/C-Filterplatten
wurden mindestens eine Stunde in 0,1 % Polyethylenimin eingeweicht.
Die inkubierten Membranen wurden mit einem Packard FilterMate Universal
Harvester geerntet und rasch vier Mal mit 300 μl eiskaltem 50 mM Tris-HCl,
pH 7,5, 10 mM MgCl
2, 1 mM EGTA gewa schen.
In jede Mulde wurde MicroScint 20 Szintillationscocktail (25 μl) gegeben,
und die Platten wurden in einem Packard TopCount Mikroplattenszintillationszähler gezählt. Die
spezifische Bindung war definiert als die Gesamtbindung minus der
unspezifischen Bindung, die in Gegenwart von überschüssigem (50 μM) unmarkiertem haTRAP beobachtet
wurde. Die % Inhibierung durch eine Verbindung von [
3H]haTRAP-Bindung
an Thrombinrezeptoren wurde aus der folgenden Beziehung berechnet:
-
Materialien
-
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 und A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2, wurden nach Kundenwünschen von AnaSpec Inc. (San
Jose, CA, USA) synthetisiert. Die Reinheit dieser Peptide betrug > 95 %. Tritiumgas (97
%) wurde von EG&G
Mound, Miamisburg Ohio, USA, erworben. Das Gas wurde nachfolgend
auf einem IN/US Systems Inc. Trisorber geladen und gespeichert.
MicroScint 20 Szintillationcocktail wurde von Packard Instrument
Co erhalten.
-
Protokoll für Ex-Vivo-Thrombozytenaggregation
in Cynomolgus-Vollblut
Arzneimittelverabreichung und Blutabnahme:
-
Bei
Bewusstsein befindliche, sitzende Cynomolgus-Affen wurden 30 Minuten
ins Gleichgewicht kommen gelassen. In eine Oberarmvene wurde ein
Nadelkatheder eingesetzt, um Testarzneimittel zu infundieren. Ein
weiterer Nadelkatheder wurde in die andere Oberarmvene oder Vene
saphena eingesetzt und zur Blutabnahme verwendet. In diesen Experimenten
wurde, wenn die Verbindung oral verabreicht wurde, nur ein Katheder
verwendet. Es wurde eine Basislinien-Blutprobe (1–2 ml) in
Vacutainer röhrchen
aufgefangen, die einen Thrombininhibitor CVS 2139 (100 μg/0,1 ml
Salzlösung)
als Antikoagulans enthielten. Das Arzneimittel wurde dann über einen
Zeitraum von 30 Minuten intravenös
infundiert. Blutproben (1 ml) wurden nach 5, 10, 20, 30 Minuten
aufgefangen, und 30, 60, 90 Minuten nach Beendigung der Arzneimittelinfusion
aufgefangen. In PO-Experimenten erhielten die Tiere das Arzneimittel
mit einer Sondenkanüle.
Nach 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 Minuten nach der Verabreichung
wurden Blutproben abgenommen. 0,5 ml des Blutes wurden zur Voliblutaggregation
verwendet, und die anderen 0,5 ml wurden zur Bestimmung der Plasmakonzentration des
Arzneimittels oder seiner Metabolite verwendet. Die Aggregation
wurde unmittelbar nach Auffangen der Blutprobe wie nachfolgend beschrieben
durchgeführt.
-
Vollblutaggregation:
-
Eine
0,5 ml Blutprobe wurde zu 0,5 ml Salzlösung gegeben und in einem Chronolog-Vollblutaggregometer
auf 37°C
erwärmt.
Gleichzeitig wurde die Impedanzelektrode in Salzwasser auf 37°C erwärmt. Die
Plutprobe wurde mit einem Rührstäbchen in
der Heizblockmulde angeordnet, die Impedanzelektrode wurde in der Blutprobe
angeordnet, und die Erfassungssoftware wurde gestartet. Die Software
wurde laufen gelassen, bis sich die Basislinie stabilisiert hatte,
und dann wurde eine 20 Ω Kalibrationsprüfung durchgeführt. 20 Ω entspricht
4 Blöcken
auf der Grafik, die die Computersoftware erzeugt. Der Agonist (haTRAP)
wird mit einer Pipette mit einstellbarem Volumen (5 bis 25 μl) zugegeben,
und 10 Minuten lang wurde die Aggregationskurve aufgezeichnet. Der
aufgezeichnete Wert war maximale Aggregation in 6 Minuten nach dem
Agonisten.
-
In vitro-Thrombozytenaggregationsverfahren:
-
Thrombozytenaggregationsstudien
wurden nach dem Verfahren von Bednar et al. (B. Bednar, C. Condra,
R. J. Gould und T. M. Connolly, Throm. Res., 77:453–463 (1995))
durchgeführt.
Von gesunden menschlichen Versuchsteilnehmern, die mindestens 7
Tage aspirinfrei waren, wurde durch Venenpunktion unter Verwendung
von ACD als Antikoagulans Blut erhalten. Thrombozytenreiches Plasma
wurde 15 Minuten bei 15°C durch
Zentrifugation mit 100 × g
hergestellt. Thrombozyten wurden mit 3000 × g pelletiert und zwei Mal
in gepufferter Salzlösung
gewaschen, die 1 mM EGTA und 20 μg/ml
Apyrase enthielt, um die Aggregation zu inhibieren. Die Aggregation
wurde bei Raumtemperatur in gepufferter Salzlösung durchgeführt, die
0,2 mg/ml Human-Fibrinogen als Zusatz enthielt. Testverbindung und
Thrombozyten wurden in 90 Mulden-Flachbodenplatten 60 Minuten vorinkubiert.
Die Aggregation wurde durch Zugabe von 0,3 μM haTRAP oder 0,1 U/ml Thrombin und
rasches Vortexieren der Mischung mit einem Laborstraßen-Titerplattenschüttelgerät (Geschwindigkeit
7) initiiert. Die prozentuale Aggregation wurde als zunehmende Lichtdurchlässigkeit
bei 405 nm in einem Spectromax-Plattenlesegerät überwacht.
-
in vivo-Antitumorverfahren:
-
Die
Tests in dem menschlichen Brustkarzinommodell in Nacktmäusen wurden
nach dem Verfahren durchgeführt,
das in S. Even-Ram et. al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), Seiten
909–914,
mitgeteilt wurde.
-
Cannabinoid CB2 Rezeptorbindungs-Assay
-
Die
Bindung an den humanen Cannabinoid CB2 Rezeptor wurde nach dem Verfahren
von Showalter et al (1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989–99), mit
kleinen Modifikationen durchgeführt.
Alle Assays wurden in einem Endvolumen von 100 μl durchgeführt. Die Testverbindungen wurden
in 10 mM DMSO resuspendiert, danach seriell in 50 mM Tris, pH 7,1,
3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50% DMSO verdünnt. Aliquote
(10 μl) jeder
verdünnten
Probe wurden dann in individuelle Mulden einer 96 Mulden Mikrotiterplatte
transferiert. Membranen aus humanen CB2 trans-fektizierten CHO/Ki-Zellen (Receptor
Biology, Inc.) wurden in Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,1, 3 mM
MgCl2, 1 mM EDTA, 0,01 fettsäurefreies
Rinderserumalbumin) resuspendiert, dann der Bindungsreaktion zugefügt (~ 15 μg in 50 μl pro Assay).
Die Reaktionen wurden durch Zugabe von [3H] CP-55,940,
verdünnt
in Bindungspuffer (spezifische Aktivität = 180 Ci/mmol, New England
Nuclear, Boston, Mass, USA) initiiert. Die Ligandenendkonzentration
in der Bindungsreaktion betrug 0,48 nM. Die Membranen wurden nach
der 2-ständigen
Inkubation bei Raumtemperatur durch Filtration durch vorbehandelte
(0,5% Polyethylenimin; Sigma P-3143) GF-C-Filterplatten (Unifilter
96, Packard) mit einem TomTec Mach 3U 96-Mulden-Zellernter (Hamden,
Ct.) geerntet. Die Platten wurden 10 Mal in 100 μl Bindungspuffer gewaschen und
die Membranen an der Luft trocknen gelassen. Die Radioaktivität an den
Membranen wurde nach der Zugabe von Packard Omniscint 20 Szintillationsflüssigkeit
unter Verwendung eines TopCount NXT Mikroplattenszintillations-
und Lumineszenzzählers
(Packard, Meriden, Ct, USA) quantifiziert. Die nicht-lineare Regressionsanalyse wurde
mit Prism 20b (GraphPad Software, San Diego, Ca, USA) durchgeführt.
-
Es
wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Testverfahren gefunden,
dass repräsentative Verbindungen
der Formel I Thrombin-Rezeptor-IC50-Werte
(d. h. die Konzentration, bei der 50 Inhibierung des Thrombinrezeptors
beobachtet wurde) von 1 bis 1000 nM, vorzugsweise 1–100 nM,
insbesondere 1–20
nM hatten. Die CB2-Ki-Werte lagen im Bereich von 1 bis 1000 nM,
vorzugsweise 1–200
nM, insbesondere 1–100 nM.
wobei R10 fehlt; oder
ist,
Beispiel 9:
Beispiel 10:
Stufen 1–3:
Beispiel 12:
ist, wobei R10 fehlt, oder
ist, wobei R3 fehlt; die einzelne punktierte Linie für eine optionale Doppelbindung steht; die doppelte punktierte Linie für eine optionale Einfachbindung steht; n 0 bis 2 ist, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Fluor(C1-C6)alkyl, Difluor(C1-C6)alkyl, Trifluor-(C1-C6)alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryl(C2-C6)alkenyl, Heteroaryl(C1-C6)alkyl, Heteroaryl(C2-C6)alkenyl, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Amino-(C1-C6)alkyl, Aryl und Thio(C1-C6)alkyl; oder R1 und R2 zusammen eine =O Gruppe bilden; R3 H, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17 -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6-Alkyl, Halogen, Fluor(C1-C6)-alkyl, Difluor(C1-C6)alkyl, Trifluor(C1-C6)alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryl(C2-C6)-alkenyl, Heteroaryl(C1-C6)alkyl, Heteroaryl(C2-C6)alkenyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Amino(C1-C6)alkyl, Aryl, Thio(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)alkyl; R34 (H, R3), (H, R43), =O oder =NOR17 ist, wenn die optionale Doppelbindung fehlt, R34 R44 ist, wenn die Doppelbindung vorhanden ist; Het eine mono-, bi- oder tricyclische heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei ein Ring-Stickstoff ein N-Oxid oder eine quaternäre Gruppe mit einer C1- bis C4-Alkylgruppe bilden kann, wobei Het durch ein Kohlenstoffatom-Ringmitglied an B gebunden ist, und wobei die Het-Gruppe mit 1 bis 4 Substituenten, W, substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; C1-C6-Alkyl; Fluor(C1-C6)alkyl; Difluor(C1-C6)alkyl; Trifluor-(C1-C6)-alkyl; C3-C7-Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Heterocycloalkyl, das mit C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, OH-(C1-C6)Alkyl oder =O substituiert ist; C2-C6-Alkenyl; R21-Aryl(C1-C6)alkyl; R21-Aryl(C2-C6)-alkenyl; R21-Aryloxy; R21-Aryl-NH-; Heteroaryl(C1-C6)alkyl; Heteroaryl(C2-C6)-alkenyl; Heteroaryloxy; Heteroaryl-NH-; Hydroxy(C1-C6)alkyl; Dihydroxy(C1-C6)alkyl; Amino(C1-C6)alkyl; (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)alkyl; Di-((C1-C6)alkyl)-amino(C1-C6)alkyl; Thio(C1-C6)alkyl; C1-C6-Alkoxy; C2-C6-Alkenyloxy; Halogen; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; (C1-C6)-Alkylthio; -C(O)NR4R5; -OCHR6-Phenyl; Phenoxy-(C1-C6)alkyl; -NHCOR16; -NHSO2R16; Biphenyl; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; (C1-C6)-Alkoxy; -C(=NOR17)R18; C1-C6-Alkoxy, das mit (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, Amino, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, Aryl, Aryl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CF3, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -COOR17, Aryl, wobei benachbarte Kohlenstoffatome einen Ring mit einer Methylendioxygruppe bilden, -C(O)NR4R5 oder Heteroaryl; R21-Aryl; Aryl, wobei benachbarte Kohlenstoffatome einen Ring mit einer Methylendioxygruppe bilden; R41-Heteroaryl und Heteroaryl, wobei benachbarte Kohlenstoffatome einen Ring mit einer C3-C5-Alkylengruppe oder einer Methylendioxygruppe bilden; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl und (C3-C7)-Cycloalkyl, oder R4 und R5 zusammen -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)2NR7-(CH2)2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden; R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl und Amino(C1-C6)alkyl; R7 H oder (C1-C6)-Alkyl ist; R8, R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1 und -OR1 mit der Maßgabe, dass R10 fehlt, wenn die optionale Doppelbindung vorhanden ist; R9 H, OH, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder Halogen (C1-C6)-alkyl ist; B -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
cis oder trans -(CH2)n4CR12=CR12a (CH2)n5 oder -(CH2)n4C≡C (CH2)n5 ist, wobei n3 0–5 ist, n4 und n5 unabhängig 0–2 sind, und R12 und R12a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und Halogen; X -O- ist, wenn die doppelte punktierte Linie für eine Einfachbindung steht, oder X H oder -OH ist, wenn die Bindung fehlt; Y =O, (H, H), (H, OH) oder (H, C1-C6-Alkoxy) ist, wenn die doppelt punktierte Linie für eine Einfachbindung steht, oder wenn die Bindung fehlt, Y =O, (H, H), (H, OH) oder (H, C1-C6-Alkoxy) ist; R15 fehlt, wenn die doppelte punktierte Linie für eine Einfachbindung steht; R15 H, C1-C6-Alkyl, -NR18R19 oder -OR17 ist, wenn die Bindung fehlt; R16 C1-C6-niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; R17, R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl; R20 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, -C(O)R6 oder -SO2R6 ist; R21 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; -CF3; -OCF3, Halogen, -NO2, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)alkyl, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl; -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, Heteroaryl oder -C(=NOR17)R18; R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R24-(C1-C10)-Alkyl, R24-(C2-C10)-Alkenyl, R24-(C2-C10)-Alkinyl, R27-Heterocycloalkyl, R25-Aryl, R25-Aryl(C1-C6)alkyl, R29-(C3-C7)-Cycloalkyl, R29- C3-C7)-Cycloalkenyl, -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(0)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C1-C10)-Alkoxy, R24-(C2-C10)-Alkenyloxy, R24-(C2-C10)-Alkinyloxy, R27-Heterocycloalkyloxy, R29-(C3-C7)-Cycloalkyloxy, R29-(C3-C7)-Cycloalkenyloxy, R27-(C3-C7)-Cycloalkyl-NH-, -NHSO2NHR16 und -CH(=NOR17); oder R22 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, oder R23 und R11 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unabhängig einen R42-substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 10 Atomen oder einen R42-substituierten heterocyclischen Ring mit 4 bis 10 Atomen bilden, wobei 1 bis 3 Ringmitglieder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH- und -SO0-2- mit der Maßgabe, dass die optionale Doppelbindung fehlt, wenn R22 und R10 einen Ring bilden; R24 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -OH, (C1-C6)-Alkoxy, R35-Aryl, (C1-C10)-Alkyl-C(O)-, (C2-C10)-Alkenyl-C(O)-, (C2-C10)-Alkinyl-C(O)-, Heterocycloalkyl, R26-(C3-C7)-Cycloalkyl, R26-(C3-C7)-Cycloalkenyl, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30N31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R27- Heterocycloalkyloxy, R29-(C3-C7)-Cycloalkyloxy, R29-(C3-C7)-Cycloalkenyloxy, R29-(C3-C7)-Cycloalkyl-NH-, -NHSO2NHR16 und -CH(=NOR17); R25 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Heterocycloalkyl, Halogen, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkyl(C3-C7)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl(C3-C7)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl und R41-Heteroaryl; oder zwei R25 Gruppen an benachbarten Ringkohlenstoffatomen eine kondensierte Methylendioxygruppe bilden; R26 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und (C1-C6)-Alkoxy; R27 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R28 (C1-C10)-alkyl, R28-(C2-C10)-alkenyl, R28-(C2-C10)-alkinyl; R28 Wasserstoff, -OH oder (C1-C6)-Alkoxy ist; R29 1, 2 oder 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -OH, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen; R30, R31 und R32 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C10)-alkyl, R25-Aryl(C1-C6)-alkyl, R33-(C3-C7)-Cycloalkyl, R34-(C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R25-Aryl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl(C1-C6)alkyl und Heteroaryl(C1-C6)alkyl; R33 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, OH-(C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy ist; R35 1 bis 4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -OH, Halogen, -CN, (C1-C6)-Alkoxy, Trihalogen (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)alkyl)amino, -OCF3, OH-(C1-C6)-Alkyl, -CHO, -C(O)(C1-C6)-Alkylamino, -C(O)-Di((C1-C6)alkyl)amino, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)-Alkyl und -N((C1-C6)-Alkyl) C(O)(C1-C6)alkyl; R36 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, Dihalogen-(C1-C6)alkyl oder Trifluor(C1-C6)alkyl ist; R37 und R38 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, Phenyl und (C3-C15)-Cycloalkyl, oder R37 und R38 zusammen -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)2NR39-(CH2)2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden; R39 und R40 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Aryl(C1-C6)-alkyl, Phenyl und (C3-C15)-Cycloalkyl, oder R38 und R40 in der Gruppe -NR39C(O)R40 zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein cyclisches Lactam mit 5 bis 8 Ringmitgliedern bilden; R41 1 bis 4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)alkyl)amino, -OCF3, OH-(C1-C6)-Alkyl, -CHO und Phenyl; R42 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy; R43 -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30 oder -NHCOOR17 ist; R44 H, C1-C6-Alkoxy, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6-Alkyl, Halogen, Fluor(C1-C6)alkyl, Difluor(C1-C6)alkyl, Trifluor(C1-C6)alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryl(C2-C6)alkenyl, Heteroaryl(C1-C6)alkyl, Heteroaryl(C2-C6)alkenyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Amino-(C1-C6)alkyl, Aryl, Thio(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)alkyl; und R45 H, C1-C6-Alkyl, -COOR16 oder -SO2 ist.
und Verbindungen mit der Formel
wobei R11, R22, R23 und W wie in der Tabelle definiert sind (Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bn ist Benzyl)
