WO2003080553A1 - Cyclopenten-derivate - Google Patents

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WO2003080553A1
WO2003080553A1 PCT/EP2003/002532 EP0302532W WO03080553A1 WO 2003080553 A1 WO2003080553 A1 WO 2003080553A1 EP 0302532 W EP0302532 W EP 0302532W WO 03080553 A1 WO03080553 A1 WO 03080553A1
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hydrogen
alkoxy
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Walter Hübsch
Matthias Breuning
Gunter Schmidt
Barbara Albrecht
Elisabeth Perzborn
Christiane Faeste
Lars BÄRFACKER
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07C2602/50—Spiro compounds

Definitions

  • the present invention relates to substituted cyclopentene derivatives, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments, in particular for the treatment and / or prevention of thromboembolic disorders.
  • Thromboembolic diseases and thrombotic complications are one of the main causes of death in the western population and include diseases such as
  • R 2 and R 5 independently of one another are pyridyl, thienyl, furyl, benzofuranyl, tetrahydropyranyl, cyclohexyl or phenyl, which in each case have one or two independently of one another by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, cyano , Amino, (-CC 6 ) -alkoxy or trifluoromethoxy may be substituted, wherein the abovementioned alkyl and alkoxy radicals in turn each by hydroxy, (-CC 4 ) alkoxy, carboxyl, (-CC 4 ) alkoxycarbonyl , Amino, mono- or di (C 1 -C 4) -alkylamino,
  • R n , R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -
  • R 8 is hydroxy
  • alkyl and alkoxy radicals may each themselves be substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and
  • R 9 and R 10 are independently hydrogen or (C! -C6) -alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, (C ⁇ -C6) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl or (C 3 -C 8) cycloalkyl stand, each one to three times, independently of one another, by radicals selected from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, cyano, fluorine, chlorine, -NR ⁇ R 12 , -C (O) -OR 13 , -C (O) -NR u R 12 , -SO 2 -OR 13 and -SO 2 -NR u R 12 may be substituted, wherein
  • R 8 is hydroxy
  • R , 6 and R 17 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 3 and R 4 are both methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and A have the abovementioned meaning.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that
  • R 1 , R 3 and R 4 are each as defined above,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each as defined above,
  • Bases for process step (II) + (III) - »(I-A) are, for example, alkali or
  • Alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium, cesium or calcium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or quaternary ammonium hydroxides such as benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B).
  • Triton B benzyltrimethylammonium hydroxide
  • Inert solvents for the process steps are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran is preferred in each case.
  • the process steps (IN) + (N) ⁇ (IA) and (IX) + (N) ⁇ (IC) are in a temperature range of -100 ° C to 0 ° C, preferably from -80 ° C to -60 ° C , and preferably carried out at atmospheric pressure.
  • the compounds of the formula (III) are also known from the literature in some cases or can be prepared from corresponding starting materials by literature methods [cf. e.g. RE. Koenigkramer, H. Zimmer, Tetrahedron Lett. 21, 1017 (1980); R. R. Koenigkramer, H. Zimmer, J Org. Chem. 45, 3994 (1980); T. Mueller-Westerhoff, M. Zhou, J. Org. Chem. 59, 4988 (1994); G.A. Olah, An-h. Wu, J Org. Chem. 56, 902 (1991); F. Babudri, V. Fiandanese, G. Marchese, A. Punzi, Tetrahedron ett. 36
  • X 2 is a suitable leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate or triflate, preferably bromine or iodine,
  • Inert solvents for process steps (IV-A) + (VII) ⁇ (IV-B) and (1N-B) + (VIII) - »(IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • the process steps (IV-A) + (VII) ⁇ (IV-B) and (IV-B) + (VIII) ⁇ (IV) are in a temperature range of 0 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to 25 ° C, preferably at atmospheric pressure.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity. They are known as P2Y1 receptor antagonists and inhibit P2Y1 receptor mediated platelet activation.
  • the compounds of the invention may, due to their pharmacological
  • the active ingredient may be systemic and / or local.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or implant.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a resorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or infraperitoneal).
  • a resorption step intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or infraperitoneal intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or infraperitoneal.
  • injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • the active compounds can be converted into the cited application forms in a manner known per se. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include u.a. Carriers (eg microcrystalline cellulose), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers (eg sodium dodecyl sulfate), dispersants (eg polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants like ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments how
  • the cells Before stimulation by ADP, the cells are incubated with the test substance.
  • P2Y1 receptor antagonists prevent the activation of the receptor by ADP in the subsequent measurement and in this way the occurrence of a light signal.
  • P2Y1 receptor agonists themselves trigger a light signal so that no further signal is to be measured on ADP addition.
  • agonists and antagonists are indistinguishable in this measurement method.
  • the cells are still incubated with histamine after ADP stimulation and light measurement. Histamine activates the endogenous histamine receptor expressed on the cells. This activation also leads to the release of Ca 2+ from internal stores.
  • Upon incubation of the P2Y1 cells with an antagonist and subsequently with ADP can only after
  • Histamingabe a light signal are measured, since the internal Ca 2+ stores are opened only by the histamine.
  • a P2Y1 receptor agonist on the other hand, no signal appears even after histamine administration, since the accumulators have previously been emptied due to the agonistic effect.
  • the same measurement system is used as specificity comparison with other P2Y receptor subtypes, whereby 1321N1-Aeq cells, which stably express the complete open reading frame of the human P2Y2 or P2Y4 receptor gene as recombinant protein, are examined.
  • 1250 cells / well are seeded on 384-well plates (Greiner) in DMEM F12 medium (Gibco) with 10% FCS (fetal calf serum, Gibco Co.) and incubated for 2 days at 37 ° C. and 5% CO 2 incubated.
  • the medium is replaced with Tyrode (130mM NaCl, 5mM KCl, 20mM HEPES, 1mM MgCl 2 , 5mM NaHCO 3 ) containing 5 ⁇ g / ml coelenterazine and the cells incubated for 4 hours at 37 ° C and 5%. CO 2 incubated.
  • aggregation was achieved by adding ADP (0.3-0.5 ⁇ g / ml) in an aggregometer and determined by Born's turbidimetric method (Born GNR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 168, 178-195, 1963) at 37 ° C.
  • the ADP concentration leading to maximum aggregation was determined individually for each donor.
  • the antithrombotic activity of the compounds was determined in a thromboembolic model in anesthetized mice [L. Beviglia, Thrombosis Research 71, 301-315 (1993); CM. Teng, European Journal of Pharmacology 320, 161-166 (1997); C Leon, Circulation 103, 718-723 (2001)].
  • the test substance or the corresponding vehicle were administered to mice (HSD WIN NMRi) with a body weight between 18 and 20 g.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790; Column: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B - »2.0 min 40% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 ml / min - »4.5 min 0.75 ml min -» 5.5 min 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • LC-MS Method 5 Method 5:
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Column Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid
  • Flow 0.0 min 0.75 ml / min ⁇ 4.5 min 0.75 ml min ⁇ 5.5 min 1.25 ml / min
  • UN detection 210 nm.
  • SIL120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 L water + 1 mL 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 1 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UN detection: 208-400 nm.
  • the reaction suspension is cooled again to 0 ° C and cautiously mixed with 5 ml of water with stirring.
  • the organic phase is separated off, the water phase is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed once each with 5% strength sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulphate and concentrated to a yellowish oil.
  • the crude product will be without further
  • N-dimethylformamide is added 10.5 g (32.2 mmol) at room temperature.
  • Cesium carbonate and 10.0 ml (22.9 g, 161 mmol) of methyl iodide is added.
  • the solvent is largely removed in vacuo and the residue taken up in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water.
  • the organic phase is separated, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.
  • N, N-dimethylformamide is added at room temperature with 0.233 g (1.61 mmol) of potassium carbonate and 0.0833 ml (0.182 g, 0.967 mmol) of 1,2-dibromoethane. After 5 h, most of the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC (RP-C-18 phase, 30 ⁇ 250 mm, eluent: water / acetonitrile 90:10
  • reaction solution is mixed with about 200 ml of ethyl acetate and about 200 ml of water and brought to pH 6 with 1 N hydrochloric acid.
  • the organic phase is emptied, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Column chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 - 10: 1) gives, in order of elution:
  • Tetrahydrofuran are added 40 mg of 15-crown-5-ether and 743 mg (2.38 mmol) of the compound from Example XXI in 4 ml of tefrahydrofuran under argon at 15 ° C and then stir for 1 hour at room temperature. Subsequently, 500 mg (2.38 mmol) of benzil, dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, added dropwise at 10 ° C to 15 ° C and stirred overnight at room temperature. Then add a spatula tip (about 40 mg) of potassium hydroxide powder and stir for 4 hours under reflux. The reaction solution is concentrated, the residue taken up in ethyl acetate, with
  • Example 12 The residue from Example 12 is dissolved in a little toluene (about 10-15 ml) and at
  • Silica gel 60 is chromatographed isocratically by means of toluene / ethyl acetate 20: 1 and the diastereomers 1 and 2 are isolated:
  • 0.05 ml (0.71 mmol) of acetyl chloride is added slowly to 1.50 ml of methanol.
  • 50.0 mg (0.140 mmol) of the compound from Example 14 are added and the solution is stirred overnight at room temperature. It is mixed with 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of water and the organic phase separated.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is resuspended using a standard tablet press (see above for the tablet format).
  • a pessary force of 15 kN is used as a guideline for the Ve ⁇ ressung a pessary force of 15 kN is used.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclopenten-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Cyclopenten-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclopenten-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.
Thromboembolische Erkrankungen und thrombotische Komplikationen sind eine der Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung und umfassen Erkrankungen wie
Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, stabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacken (TLA), Hirnschlag, periphere arterielle Verschlusserkrankungen, Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolien.
Ursachen thromboembolischer Erkrankungen und thrombotischer Komplikationen basieren auf den komplexen Interaktionen zwischen Gefäßwand und Blutkomponenten, wobei vor allem den Blutplättchen eine wesentliche Rolle zukommt. Bei einer Gefäßwandschädigung adhärieren Blutplättchen an die subendotheliale extra- zelluläre Matrix und aggregieren, was zur Bildung eines thrombotischen Verschlusses fuhren kann. ADP (Adenosin 5'-diphosphat) ist ein wichtiger Auslöser der Plättchenaggregation und verstärkt zahlreiche Plättchenreaktionen [G.N.R. Born, Adenosine diphospate as a mediator of platelet aggregation in vivo: An editorial point of view, Circulation 72, 741-742 (1985); J.P. Maffrand, A. Bemat, D. Delebassee, G. Defreyn, J.P. Cazenave, J.L. Gordon, ADP plays a key role in thrombogenesis in rats, Thromb. Haemost. 59, 225-230 (1988)].
ADP aktiviert Plättchen durch spezifische ADP -Rezeptoren. Der P2Y1 -Rezeptor ist verantwortlich für die primäre Aktivierung der Blutplättchen, d.h. er induziert eine Formveränderung der Blutplättchen, das sogenannte „shape change", und induziert dadurch die Aggregation der Blutplättchen [J.L. Daniel, C. Dangelmaier, J. Jin, B. Ashby, J. Bryan Smith, S.P. Kunapuli, Journal of Biological Chemistry 272, 2024- 2029 (1998); C. Gachet, International Journal of Hematology 74, 375-381 (2001)]. Bisher sind keine therapeutisch als Antithrombotikum eingesetzte Verbindungen bekannt, die selektiv die durch den P2Y1 -Rezeptor mediierte Plättchenaktivierung hemmen.
Wünschenswert sind Pharmaka, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen, ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen, und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Verbindungen, die selektiv die durch den P2Y1 -Rezeptor mediierte Plättchenaggregation hemmen, könnten zu einer erheblichen Verbesserung des Therapiestandards fuhren.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen, die die Bindung von ADP an den P2Y1 -Rezeptor beeinflussen und die ADP-mediierte Thrombozytenaggregation inhibieren und somit geeignet sind für die Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
woπn
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
(Cι-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C )-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (Cι-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)- Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclohexyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, Trifluor- methyl, Cyano, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C )-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-CβJ-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl oder (C -C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRUR12, -C(O)-OR13,
-C(O)-NRuR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRnR12 substituiert sein können, worin
Rn, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)-
Alkyl bedeuten,
oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R ls bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen. Die zuvor genannten Verbindungen sind teils neu, teils aber auch literaturbekannt [siehe B. H. Freeman et al., Tetrahedron 29, 4307-4312 (1973), J. Rigaudy et al., Tetrahedron 42, 1345-1353 (1986)]. Jedoch ist für die bekannten Verbindungen bisher keine therapeutische Anwendung beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I),
woπn
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- xmd Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C )-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C!-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (Cι-C4)-Alkandiyl, (C2-C )-Alkendiyl oder (C2-C )-
Alkindiyl steht,
R2 xmd R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclohexyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C )-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C )-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRπR12, -C(O)-OR13, -C(O)-NRuR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRuR12 substituiert sein können, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)-
Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (d -C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R,6 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn gleichzeitig
- A für eine Bindung,
- R1 für unsubstituiertes Phenyl,
- R2 und R5 jeweils für unsubstituiertes oder in para-Position durch Methoxy substituiertes Phenyl,
- R4 und R6 jeweils für Wasserstoff und
- R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder
Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) vorliegen. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen. Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen
Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin- disulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäxire, Zitronen- säure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcixxm- xmd Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-
Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimexhylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Argixiin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cι-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl,
Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Isopentanoyl und Hexanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl xmd Propanoyl.
(Cι-C6)- und (Cι-C4)- Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert- Butyl, n-Pentyl xmd n-Hexyl.
(C2-C6)- und (C2-C4)-Alkenyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1- en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
(C2-C6)-Alkinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n- Prop-2-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
(C i -C4)- Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methan- 1,1-diyl, Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, Ethan- 1,1-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,4-diyl.
(C2-C4)-Alkendiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkendiyl-Rest mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Alkendiyl-Rest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-l,2-diyl, Ethen- 1,1-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1 ,2-diyl, Propen- 1,3-diyl, Propen-3,3-diyl, Propen-
2,3-diyl und But-2-en- 1,4-diyl. (C2-C4)-Alkindiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkindiyl-Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Alkindiyl-Rest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethin-l,2-diyl, Propin- 1,3-diyl und But-2-in- 1,4-diyl.
(Cι-C6)- und (Cι-C4)-Alkoxy stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Mono-(Cι-C6)- und Mono-(C^-C )-alkylamino stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevor- zugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentyl-imino und n-Hexylamino.
Di-(Cι-C6)-alkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino-
Rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkyl- aminorest, in dem die Alkylreste jeweils 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Dimethyl- amino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-tert.-butylamino, Di-n- pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Isopropylmethylamino, n-Butyl- ethylamino, tert.-Butylmethylamxno, n-Hexyl-isopentylamino.
(C ι -C4)- Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
(C6-Cιo)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C -C8)-Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O xind/oder S. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebunden sein. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für (C6-Cιo)-Aryl, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano,
Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxy- carbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C]-C6)-alkylamino substituiert ist,
oder für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluor- methyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Ci- C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C C6)- alkylamino substituiert sein kann,
worin jeweils
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy,
(Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (C]-C )-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)- Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifiuormethyl, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl oder (C -C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRUR12, -C(O)-OR13, -C(O)-NRnR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRnR12 substituiert sein können, worin
Rn, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro- verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-Cö)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für Phenyl, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert ist,
oder
für Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
worin jeweils
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C]-C4)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für 1,2-Ethandiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C )-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R4 für (Cι-C4)-Alkyl steht, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander,
1 1 19 durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, -NR R und -C(O)-OR13 substituiert sein kann, worin
Ru, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C4)-
Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff steht,
und
7 R
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für (C C4)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy,
Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für Phenyl, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert ist,
A für eine Bindung steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Phenyl stehen, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder
Cyano substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Methyl steht,
oder
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-CH3 bilden.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht,
R4 für (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe H Hyyddrrooxxyy,, ((CCiι--C4)-Alkoxy, -NRπR12 und -C(O)-OR13 substituiert sein können, worin
Rπ, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten,
und
R1, R2, R5, R6, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R3 und R4 beide für Methyl stehen,
und
R1, R2, R5, R6, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R6 für Wasserstoff steht
und
R , 1', r R>3 r R»4, „ R53, R r>7 , Rs und A die oben angegebene Bedeutung haben. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R3 für Wasserstoff steht,
R4 und die Gruppe -O-R6 in relativer cis-Konfiguration zueinander stehen,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R1, R2, R4, R5, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
A für eine Bindung steht
und
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für (Cι-C4)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C4)-
Alkyl bedeuten, und
R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
entweder
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000020_0001
woπn
A, R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000020_0002
wonn
R , 2 und J T R-> 5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000021_0001
woπn
A, R ,ι , R , R , R und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000021_0002
woπn
A, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (V)
R5-M (V), woπn R die oben angegebene Bedeutung hat, und
M für ein Metall oder ein Metallderivat wie beispielsweise Li, Na oder Mg-X, worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, steht,
in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (I-A) umsetzt
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000022_0001
woπn
R1 und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
für eine Bindung steht
und
R18 für (C,-C4)-Alkyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder eines Basengemisches in Verbindungen der
Formel (I-B)
Figure imgf000023_0001
woπn
R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
für eine Bindung steht,
überführt
oder
[D] Verbindungen der Formel (IN) zunächst mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie beispielsweise Νatriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000023_0002
woπn
A, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese dann mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (I-C)
Figure imgf000024_0001
woπn
A, R , 1 , r R>2 , n R3 , r R,4 „ u„nd, R r,5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und dann gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) bzw. (I-C) nach literaturbekannten Methoden wie beispielsweise durch Keton-Reduktion, Oxim- Bildung und/oder Alkylierung oder Acylierung einer Hydroxy-Gruppe weiter zu
Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) -» (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tefrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl- sulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, als Lösungsmittel Wasser oder auch Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) -» (I-A) sind beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Caesium- oder Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder quartäre Ammoniumhydroxide wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B). Bevorzugt ist Natriumoder Kaliumhydroxid, Natriummethanolat oder -ethanolat, oder Triton B.
Der Verfahrensschritt (II) + (III) — » (I-A) wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 50°C bis 100°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IN) + (N) → (I-A); (NI) + (III) → (I- B) und (IX) + (V) → (I-C) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist jeweils Tetrahydrofuran.
Die Verfahrensschritte (IN) + (N) → (I-A) und (IX) + (N) → (I-C) werden in einem Temperaturbereich von -100°C bis 0°C, bevorzugt von -80°C bis -60°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (III) -> (I-B) sind beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natrium- amid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder quartäre Ammoniumhydroxide wie beispielsweise Benzyltrime- thylammoniuinhydroxid (Triton B). Ebenso ist es möglich, Kombinationen der genannten Basen einzusetzen. Bevorzugt ist Natriumhydrid oder die Kombination von Natriumhydrid und Triton B. Der Verfahrensschritt (VI) + (III) - (I-B) wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C, bevorzugt von 10°C bis 70°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (II) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten synthetisieren [vgl. z.B. T.C. Myers et al., J Am. Chem. Soc. 77, 5655 (1955); M. Arisawa et al., J Org. Chem. 62, 4327 (1997)].
Die Verbindungen der Formel (III) sind gleichfalls zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z.B. R.E. Koenigkramer, H. Zimmer, Tetrahedron Lett. 21, 1017 (1980); R.R. Koenigkramer, H. Zimmer, J Org. Chem. 45, 3994 (1980); T. Mueller- Westerhoff, M. Zhou, J Org. Chem. 59, 4988 (1994); G.A. Olah, An-h. Wu, J Org. Chem. 56, 902 (1991); F. Babudri, V. Fiandanese, G. Marchese, A. Punzi, Tetrahedron ett. 36,
7305 (1995); D. Seyferth, R.M. Weinstein, R.C. Hui, W.-L. Wang, CM. Archer, J Org. Chem. 56, 5768 (1991)].
Die Verbindungen der Formel (VI) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z.B.
P. Coutrot, A. Ghribi, Synthesis, 661 (1986)].
Die Verbindungen der Formel (IV), in denen R3 und/oder R4 nicht für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV- A)
Figure imgf000026_0001
1 ") worin A, R und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst mit einer Verbindung der Formel (VII)
R3*-X' (VII), woπn
R3 die oben angegebene Bedeutung von R hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod,
Mesylat, Tosylat oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (IV-B)
Figure imgf000027_0001
worin A, R ,ι , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt werden,
und diese gegebenenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt mit einer Verbindung der Formel (ViLI)
R4*-X2 (VIII), worin R4 die oben angegebene Bedeutung von R hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
X2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IV-A) + (VII) → (IV-B) und (1N-B) + (VIII) — » (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugt ist für den Verfahrenschritt (IV-A) + (VII) — (IV-B) Tetrahydrofuran und für den Verfahrensschritt (IV-B) + (VIII) → (IV) Dimethylformamid.
Basen für die Verfahrensschritte (1N-A) + (VII) → (IN-B) und (IN-B) + (V1TI) →
(IV) sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Caesiumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Caesium- oder Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder Amide wie Natriumamid, Lithixim-,
Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt ist für den Verfahrenschritt (IV-A) + (VII) - (IV-B) Lithiumdiisopropylamid und für den Verfahrensschritt (IV-B) + (VIII) -» (IN) Caesium- oder Kalium- carbonat. Die Verfahrensschritte (IV-A) + (VII) → (IV-B) und (IV-B) + (VIII) → (IV) werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, bevorzugt von 0°C bis 25°C, vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (IV-A) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z.B. M. Giannella et al., Farmaco Ed. Sei. 28, 597-610 (1973); A. Heπera, H. Hoberg, Synthesis, 831-833 (1981)].
Die Verbindungen der Formeln (V), (VII) und (VIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und/oder Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als P2Y1 -Rezeptor- Antagonisten aus und inhibieren die durch den P2Y1 -Rezeptor mediierte Blutplättchen- Aktivierung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen
Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen wie beispielsweise Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, stabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacken (TLA), Hirnschlag, periphere arterielle Verschlusserkrankungen, Reokklusionen und Restenosen nach einer
Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, tiefe Venenthrombosen und Thrombo- embolien eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder infraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate wie beispielsweise Stents.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Appli- kationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrroli- don), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie
Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzenfrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1) Zelltest P2Yl-Rezeptor-Antagonisten:
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als P2Y1 -Rezeptor- Antago- nisten wird an einer 1321N1-Aeq-Zelle (Asfrocytomazelle) getestet, die neben Äquorin, das als Ca -Detektionssystem dient, auch den kompletten offenen Leserahmen des humanen P2Y1 -Rezeptorgens als rekombinantes Protein stabil expri- miert. Durch Stimulation mit ADP kommt es zur Aktivierung des P2Y1 -Rezeptors, was wiederum zu einer Freisetzung von Ca2+ aus zellinternen Ca2+-Speichern führt. Das freigesetzte Ca2+ reagiert mit Äquorin. Dies führt zu einem messbaren Lichtsignal, welches proportional zur zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration ist.
Vor der Stimulation durch ADP werden die Zellen mit der Prüfsubstanz inkubiert.
P2Y1 -Rezeptor- Antagonisten verhindern bei der anschließenden Messung die Aktivierung des Rezeptors durch ADP und auf diese Weise das Auftreten eines Lichtsignals. P2Y1 -Rezeptor- Agonisten lösen selbst ein Lichtsignal aus, so dass bei ADP-Zugabe kein weiteres Signal zu messen ist. Somit sind Agonisten und Antagonisten bei dieser Messmethode so nicht zu unterscheiden. Zur Unterscheidung von P2Y1 -Rezeptor- Agonisten und -Antagonisten werden die Zellen nach der ADP- Stimulation und Lichtmessung noch mit Histamin inkubiert. Histamin aktiviert den endogen auf den Zellen exprimierten Histaminrezeptor. Diese Aktivierung führt ebenfalls zur Freisetzung von Ca2+ aus internen Speichern. Bei Inkubation der P2Y1- Zellen mit einem Antagonisten und anschließend mit ADP kann erst nach
Histamingabe ein Lichtsignal gemessen werden, da die internen Ca2+-Speicher erst durch das Histamin geöffnet werden. Bei einem P2Y1 -Rezeptor- Agonisten dagegen tritt auch nach Histamingabe kein Signal mehr auf, da die Speicher vorher schon durch die agonistische Wirkung entleert worden sind. Als Spezifitätsabgleich gegenüber anderen P2Y-Rezeptor-Subtypen wird dasselbe Meßsystem verwendet, wobei an 1321N1-Aeq-Zellen, die den kompletten offenen Leserahmen des humanen P2Y2- bzw. P2Y4-Rezeptorgens als rekombinantes Protein stabil exprimieren, untersucht wird.
1250 Zellen/Loch werden auf 384-Loch-Platten (Fa. Greiner) in DMEM F12- Medium (Fa. Gibco) mit 10 % FCS (fötales Kälberserum, Fa. Gibco) ausgesät und 2 Tage bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert. Das Medium wird durch Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3), die 5 μg/ml Coelenterazin enthält, ersetzt und die Zellen 4 Stunden bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert. Die Zellen werden mit Verdünnungen (Verdünnungsreihen typischerweise 10"9-10"5 M) der P2Y1 -Rezeptor- Antagonisten, die auf 10 mM in DMSO gelöst werden, inkubiert und anschließend mit 3 x 10"7 M ADP stimuliert. Das enstehende Lichtsignal wird zeitgleich zur ADP-Zugabe gemessen. Anschließend wird 100 μM Histamin zugegeben und das Lichtsignal erneut gemessen. Wenn ein Histaminsignal gemessen wird, handelt es sich um einen Antagonisten. Der IC5o-Wert stellt den Wert dar, bei dem 50 % der maximalen ADP-Stimulation durch P2Y1 -Rezeptor- Antagonisten inhibiert werden.
2) Thrombozytenaggregation in vitro:
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wurde in Monovetten (Fa. Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland), die als Antikoagulans NH4-
Heparin enthielten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchemeichem Plasma wurde das Blut bei 2500 U/min für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert.
Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 Minuten bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von ADP (0,3 - 0,5 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born G.N.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 168, 178- 195, 1963) bei 37°C bestimmt. Die ADP -Konzentration, die zur maximalen Aggregation führte, war jeweils für jeden Spender individuell ermittelt worden.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wurde die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wurde die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50 % hemmt.
Beispielhafte in vitro- Wirkdaten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1 in vitro- Wirkdaten aus Test 1) und Test 2)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
3) Antithrombotische Wirkung in vivo:
Die antithrombotische Wirkung der Verbindungen wurde in einem Thrombo- emboliemodel in narkotisierten Mäusen bestimmt [L. Beviglia, Thrombosis Research 71, 301-315 (1993); CM. Teng, European Journal of Pharmacology 320, 161-166 (1997); C Leon, Circulation 103, 718-723 (2001)]. Dazu wurden die Prüfsubstanz oder das entsprechende Vehikel Mäusen (HSD WIN NMRi) mit einem Körpergewicht zwischen 18 und 20 g verabreicht. Anschließend wurde durch die Gabe einer Mischung von Kollagen (Kollagenreagenz Horm, Fa. Nycomed, München) und ADP (Fa. Sigma-Aldrich, Deisenhofen) eine Thromboembolie ausgelöst, die zum Tod der Mäuse führte. Die Kollagendosis wurde bei jedem Versuch ausgetestet, so dass 80 bis 100 % der unbehandelten Mäuse verstarben. Die Lösung (125-300 μg/kg Kollagen und 100 μg/kg ADP) wurde den Tieren über die Schwanzvene injiziert. Die Tiere wurden bis zum Todeseintritt, maximal 1 h, beobachtet.
B. Synthesebeispiele
Abkürzungen: c Konzentration
CH Cyclohexan
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DEA Diethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Lit. Literatur(stelle)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
HPLC-Methode 1
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 ml HClO4/L H2O, B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 6.5 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion: UV 210 nm. HPLC-Methode 2:
Daicel Chiralcel OD, 10 μm, 250 x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Isohexan / Isopropanol
75:25.
LC-MS Methode 3:
Gerätetyp MS: Micromass Platform LCZ
Ionisierung : ESI posit iv
Gerätetyp HPLC: HP 1100
UN-Detektor DAD: 208-400 nm
Ofentemp.: 40°C
Säule: Symmetry C 18
50 mm x 2.1 mm; 3.5 μm
Gradient: Zeit (min) A: % B: % Fluss (ml/min)
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure
LC-MS Methode 4:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05%» Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B -» 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min — » 4.5 min 0.75 ml min -» 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. LC-MS Methode 5:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B -» 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min → 4.5 min 0.75 ml min → 5.5 min 1.25 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.
LC-MS Methode 6: Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-
SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
LC-MS Methode 7:
Instrument: Micromass Platform LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 L Wasser + 1 mL 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 1 mL 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
LC-MS Methode 8:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1%
Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
HPLC-Methode 9: YMC Polyamin II, 5 μm, 250 x 4.0 mm + Daicel Chiracel OD, 10 μm, 250 x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Isohexan / Ethanol 80:20 + 1% Wasser. Ausgangsverbindungen :
Beispiel I
1 -(4-Fluorphenyι)-2-butanon
(Lit.: M. Arisawa et al., J Org. Chem. 1997, 62, 4327-29)
Figure imgf000040_0001
Zu einer Suspension von 1,16 g (8,7 mmol) Aluminiumtrichlorid in 7 ml Dichlormethan tropft man bei -70°C eine Lösung von 1,5 g (8,7 mmol) 4-Fluorphenyl- essigsäurechlorid in 3 ml Dichlormethan und rührt 1 h, wobei die Temperatur auf 10°C ansteigt. Dann wird die gelbe Suspension auf -30°C abgekühlt und 4,29 g (5,2 mmol) einer 15 %-igen Lösung von Diethylzink in Hexan während 30 min zuge- tropft. Es wird 7 h bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionssuspension wird wieder auf 0°C abgekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase dreimal mit Ethylacetat exfrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit 5 %-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelblichen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere
Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 1,36 g (80 % d.Th.) LC-MS (Methode 3): Rt = 4,2 min. MS (ESIpos): m/z = 167 (M+H)+ Beispiel II
1 -(4-Chlorphenyl)-2-pentanon
(Lit.: T.C. Myers et al, J Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5655)
Stufe α):
1 -(4-Chlorphenyl)-2-nitro-penten
Zu einer Mischung von 17,5 g (170 mmol) 1-Nitrobutan und 11,95 g (85 mmol) 4- Chlorbenzaldehyd tropft man bei 100°C 0,87 g (14,5 mmol) Ethylendiamin und rührt über Nacht bei dieser Temperatur. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat gefrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufmittel chroma- tographiert.
Ausbeute: 10,5 g (49 % d.Th.) eines gelben Öls
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 0,95 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 7,6 (s, 5H); 8,1 (s, 1H).
Stufe b):
1 -(4-Chlorphenyl)-2-pentanon
Figure imgf000041_0002
10,5 g (41,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel II, Stufe a) werden in 100 ml Eisessig gelöst und mit 4,4 g 10 %-igem Palladium auf Kohle 24 h lang unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Celite 545 abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 100 ml Aceton, 30 ml
25 %-iger Salzsäure und 50 ml Wasser über Nacht gerührt. Das Aceton wird im Vakuum abgezogen, weiteres Wasser zugegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufrnittel chromatographiert.
Ausbeute: 5,27 g (65 % d.Th.) eines farblosen Öls
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,85 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 3,7 (s, 2H); 7,1-7,4 (m, 4H).
Die folgenden Ausgangsverbindungen III - IX werden analog hergestellt:
Figure imgf000043_0001
Beispiel X
2,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung von 4,00 g (16,1 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 10,5 g (32,2 mmol) Cäsiumcarbonat und 10,0 ml (22,9 g, 161 mmol) Methyliodid gegeben. Nach 2 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Cyclohexan Ethylacetat 10:1 bis 5:1) ergibt einen gelblichen Feststoff. Ausbeute: 4,08 g (92 % d.Th.) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,35 (s, 6H); 7,30-7,45 (m, 10H).
Beispiel XI
5,6-Diphenylspiro[2.4]hept-5-en-4,7-dion
Figure imgf000044_0002
Eine Lösung von 200 mg (0,806 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion in 4 ml
N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0,223 g (1,61 mmol) Kalium- carbonat und 0,0833 ml (0,182 g, 0,967 mmol) 1,2-Dibromethan versetzt. Nach 5 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 x 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10
→ 10:90) gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 136 mg (62 % d.Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 4,7 min.
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,70 (s, 4H); 7,30-7,45 (m, 10H).
Analog zu Beispiel XI werden folgende Verbindungen dargestellt:
Figure imgf000045_0001
Beispiel XIV
2-Methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion
(Lit.: A. Herrera, H. Hoberg, Synthesis 1981, 831-833)
Figure imgf000046_0001
Eine Lösung von 10,0 g (40,3 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion in 250 ml THF wird bei 0°C mit 22,0 ml (44,3 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Heptan/THF/Ethylbenzol) versetzt. Nach 30 min werden 2,76 ml (4,75 g, 44,3 mmol) Methyliodid zugegeben und die Lösung 1 h bei 0°C und 1 h bei 20°C gerührt. Die
Reaktionslösung wird mit ca. 200 ml Ethylacetat und ca. 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 6 gebracht. Die organische Phase wird abgefrermt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 - 10:1) ergibt in der Reihenfolge der Eluation:
Fraktion 1: 2,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion (siehe Beispiel X) Ausbeute: 2,57 g (23 % d.Th.)
Fraktion 2: 2-Methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion
Ausbeute: 2,23 g (21 % d.Th.) 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,35 (s, 6H); 7,30-7,45 (m, 10H)
Fraktion 3: 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion (Startmaterial) Ausbeute: 2,49 g (25 % d.Th.) Beispiel XV
2-Allyl-2-methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion
Figure imgf000047_0001
Eine Lösung von 150 mg (0,582 mmol) des Produkts aus Beispiel XIV (Fraktion 2) in 8 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0,373 g (1,14 mmol) Cäsiumcarbonat und 0,523 ml (0,961 g, 5,72 mmol) 3-Iod-l-propen versetzt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C- 18 -Phase, 30 x 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10 -> 10:90) gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl. Ausbeute: 128 mg (74 % d.Th.) MS [DCI (NH3)]: m/z = 320 (M+NH4)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,30 (s, 3H); 2,55 (d, 2H); 5,10 (m, 2H); 5,65 (m,
1H); 7,25-7,45 (m, 10H).
Analog zu Beispiel XV werden folgende Verbindungen dargestellt:
Figure imgf000048_0002
Beispiel XIX
(Diethoxyphosphoryl)(phenyl)essigsäure
Figure imgf000048_0001
35,05 ml (87,63 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden in 40 ml Tefrahydrofuran unter Argon vorgelegt. Die Reaktionslösung wird auf -70°C abgekühlt. Man tropft 18,26 ml (87,63 mmol) Phenylmethanphosphonsäurediethyl- ester, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, hinzu und rührt 30 Minuten bei -70°C nach. Die Reaktionslösung wird langsam unter Rühren in ein Gemisch aus Trockeneis und 120 ml Diethylether gegossen. Nachdem das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hat, quenscht man mit 80 ml Wasser und rührt 10 Minuten nach. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird noch zweimal mit 10 %-iger
Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden einmal mit Diethylether exfrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht und dreimal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 19,68 g (83 % d.Th.)
Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 3,77 min. MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,16 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,90-4,18 (m, 4H); 4,30 (d, 1H); 7,25-7,37 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H).
Beispiel XX
2-Chlor-2-oxo- 1 -phenylethylphosphonsäurediethylester
Figure imgf000049_0001
19,68 g (72,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX werden unter Argonatmosphäre in 200 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft 52,73 ml (722,90 mmol) Thionylchlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man das Gemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und erneut einrotiert. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 19 g (90 %) d.Th.) Produkt, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
Beispiel XXI 2-Oxo- 1 -phenylhexylphosphonsäurediethylester
Unter Argon werden zu einer Suspension von 6,55 g (34,44 mmol) Kupfer(I)iodid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei -15°C langsam 27,52 ml (68,80 mmol) n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan) getropft. Es entsteht eine schwarze Suspension. Bei -78°C tropft man eine Lösung aus 5 g (17,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, zu. Nachdem der Ansatz sich auf -40°C erwärmt hat, rührt man noch 90 Minuten bei dieser Temperatur nach. An- schließend versetzt man das Gemisch mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-
Lösung und lässt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt. Der wässrige Rückstand wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 %-iger Ammoniak- lösung so oft gewaschen, bis sie keine blaue Farbe mehr annehmen. Man wäscht noch einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 5,14 g (95 % d.Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt = 4,58 min. MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,84 (t, 3H); 1,18-1,30 (m, 8H); 1,49-1,57 (m, 2H); 2,52-2,69 (m, 2H); 3,94-4,11 (m, 4H); 4,43 (d, 1H); 7,28-7,36 (m, 3H); 7,44-7,48 (m, 2H).
Beispiel XXII
2-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-l-phenyl-ethanon
(Lit.: R.E. Koenigkramer, H. Zimmer, J Org. Chem. 1980, 45, 3994-3998)
Figure imgf000051_0001
Zu einer Lösung von 100 ml THF p.a. gibt man unter Argon 33.97 ml (0.242 mol) Diisopropylamin. Man kühlt auf -78°C, tropft 106.6 ml (0.267 mol) n-Butyllithium (2.5 M Lösung in Hexan) hinzu und rührt 30 min bei -78°C Danach werden 76.69 g (0.242 mol) Diethyl 1-trimethylsiloxy-l-phenylmethanphosphonat [Lit.: R.E. Koenigkramer, H. Zimmer, J Org. Chem. 1980, 45, 3994-2998], gelöst in 100 ml
THF p.a., zugetropft und 30 min nachgerührt. Anschließend werden 31.0 g (0.218 mol) 3,5-Difluorbenzaldehyd, gelöst in 100 ml THF p.a., bei -60°C zugefropft. Nach Zugabe des Aldehyds lässt man die Lösung langsam auf Raumtemperatur kommen. Zur Reaktionslösung tropft man 150 ml 1 N Natronlauge und rührt 30 min nach. Nach Abdestilheren von THF aus dem Reaktionsansatz wird die zurückbleibende
Lösung dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherphasen mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiter zum Diketon (siehe Beispiel XXLLI) umgesetzt. Ausbeute: 13.2 g (21.7% d.Th.)
Rf = 0.51 (Toluol / Ethylacetat 9:1) MS [DCI (NH3)]: m/z = 266 (M+NH4)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4.5 (breites s, 1H); 5.91 (s, 1H); 6.64-6.92 (m, 3H); 7.4-7.64 (m, 3H); 7.9 (m, 2H).
Beispiel XXIII 1 -(3 ,5 -Difluorphenyl)-2-phenyl-ethan- 1 ,2-dion
Figure imgf000052_0001
13.89 g (55.98 mmol) 2-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-l-phenyl-ethanon (Beispiel XXII) werden in 700 ml Dichlormethan gelöst, 24.13 g (111.95 mmol) Pyridinium- chlorochromat und 11.42 g (111.96 mmol) Aluminumoxid in fester Form eingetragen, und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird über Kieselgur abgesaugt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 mit Toluol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 6.81 g (49.4% d.Th.) HPLC (Methode 1): Rt = 4.94 min. Rf = 0.81 (Toluol / Ethylacetat 9: 1)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.06-7.14 (m, 1H); 7.47-7.58 (m, 4H); 7.68 (m, 1H); 7.97 (m, 2H).
Analog Beispiel XXII und XXIII werden die folgenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Beispiel XXXV rαc-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3-diphenyl-2-cyclopenten-l-on
Figure imgf000055_0001
2.00 g (7.24 mmol) 2,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-l,3-dion (Beispiel X) werden in Methylenchlorid (55 ml) / Methanol (20 ml) gelöst und mit 92.15 mg (2.43 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 80 ml Methylenchlorid und 40 ml Wasser wird mit 1 N Salzsäure (ca. 2 ml) neutralisiert. Die organische
Phase wird zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert und mit 20 ml konz. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Eluens: Cyclohexan/Ethylacetat, Gradient: 10:1 → 1:1).
Ausbeute: 1.56 g (63% d.Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 3.48 min. MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+.
Beispiel XXXVI rαc-4-Hydroxy-5-methyl-2,3-diphenyl-2-cyclopenten-l-on (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000056_0001
2 g (7.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel XJN (Fraktion 2) werden analog der Vorschrift zu Beispiel XXXV mit 86.5 mg (2.29 mmol) Νatriumborhydrid reduziert. Es wird ein Diastereomerengemisch erhalten (ca. 78% 4,5-cw-Diastereomer, ca. 22% 4,5 -trα/w-Diastereomer) .
Ausbeute: 1.67 g (83% d.Th.)
1H-ΝMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.35 (d, 3H, Hauptisomer); 1.43 (d, 3H, Minderisomer); 2.63 (m, IH, Minderisomer); 2.76 (m, IH, Hauptisomer); 4.98 (m, IH, Minderisomer); 5.4 (m, IH, Hauptisomer); 7.2-7.45 (m, 10H, beide Isomeren).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-(4-Fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-l-on
Figure imgf000057_0001
Zu einer Lösung von 279 mg (1,43 mmol) l-(4-Fluorphenyl)-2-butanon (Beispiel I) in 3 ml Methanol gibt man 6,5 mg (0,11 mmol) Kaliumhydroxid und 300 mg (1,43 mmol) Benzil und erhitzt 8 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird mit ca. 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat exfrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat gefrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromato- graphiert man an 50 g Kieselgel 60 mit Cyclohexan Ethylacetat 10:1 und 5:1 als Laufmittel. Man erhält:
Beispiel la r c-c Λ,-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-l-on (Diastereomer 1)
Figure imgf000057_0002
Ausbeute: 211 mg (41 % d.Th.)
RrWert = 0,41 (CH/EE 5:1)
LC-MS (Methode 3): Rt = 5,1 min.
MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H); 2,75 (q, IH); 6,05 (s, IH); 7,05-7,4
(m, 14 H)
und
Beispiel lb rαc-tr-ϊ«5-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-l-on (Diastereomer 2)
Figure imgf000058_0001
Ausbeute: 203 mg (40 % d.Th.)
RrWert = 0,29 (CH/EE 5:1)
LC-MS (Methode 3): Rt = 5,1 min.
MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,6 (d, 3H); 3,1 (q, IH); 6,3 (s, IH); 6,95-7,45
(m, 14 H). Enantiomerentrennung von Beispiel la
(+)- und (-)-c/5-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-
1-on
159 mg des Racemats aus Beispiel la werden in 5 ml Isopropanol / Acetonitril (9:1) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiracel OD 10 μm, 20 x 250 mm Säule) mit Isohexan / Isopropanol (85:15) getrennt. Man erhält die beiden getrennten Enantiomeren:
f+)-Enantiomer 1 :
Ausbeute: 68 mg
Rt = 4,1 min. [Daicel Chiracel OD 10 μm, 20 x 250 mm, Isohexan / Isopropanol
(85:15)] αD 20 = +199,3° (c = 0,51 g / 100 ml, Methanol)
t'-j-Enantiomer 2:
Ausbeute: 65 mg
Rt = 4,6 min. [(Daicel Chiracel OD 10 μm, 20 x 250 mm, Isohexan / Isopropanol
(85:15)] αD 20 = -217,7° (c = 0,51 g / 100 ml, Methanol).
Analog Beispiel 1 werden hergestellt:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Analog der Enantiomerenfrennung zu Beispiel la wurden erhalten:
Figure imgf000064_0002
Beispiel 11
4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-propyl-2-cyclopenten- 1 -on (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000064_0001
Zu 96 mg (2,62 mmol) Natriximhydrid (60 %-ig in Mineralöl), suspendiert in 5 ml
Tetrahydrofuran, gibt man 40 mg 15-Krone-5-ether und 743 mg (2,38 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI in 4 ml Tefrahydrofuran unter Argon bei 15°C und rührt danach 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend werden 500 mg (2,38 mmol) Benzil, in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei 10°C bis 15°C zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man eine Spatelspitze (ca. 40 mg) Kaliumhydroxid-Pulver hinzu und rührt 4 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit
Natriumchlorid-Lösung versetzt, der pH- Wert der Lösung mit 1 M Salzsäure auf 2,5 gestellt, Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 zunächst mit Toluol und anschließend mit Toluol / Ethylacetat 20:1 isokratisch chromatographiert. Man erhält ein Gemisch von Diastereomer 1 (eis) und Diastereomer 2 (frans). Ausbeute: 168 mg (19 % d.Th.) MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ Rf (Diastereomer 1) = 0,6 (Toluol / Ethylacetat 9:1) Rf (Diastereomer 2) = 0,55 (Toluol / Ethylacetat 9:1)
143 mg des Diastereomerengemisches des Beispiels 11 werden in 2 ml Ethanol und 6 ml Isohexan gelöst und auf einer YMC-Pack-Polyamin Il-Säule (5 μm, 250 x 20 mm) mittels Isohexan / Ethanol (95:5) im isokratischen Modus bei einem Fluss von 25 ml/min getrennt. Man erhält:
Beispiel 11a r c-c 5-4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-propyl-2-cyclopenten-l-on (E)tα5tereomer 1)
Figure imgf000065_0001
Ausbeute: 66 mg
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,87 (t, 3H); 1,45-1,59 (m, 2H); 1,80-1,88 (m, 2H);
2,82 (t, IH); 7,00-7,49 (m, 15H)
und
Beispiel 11b rαc-trα«5-4-Hydroxy-2,3 ,4-friphenyl-5 -propyl-2-cyclopenten- 1 -on (Diastereomer 2)
Figure imgf000066_0001
Ausbeute: 47 mg
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 0,75 (t, 3H); 1,34-1,63 (m, 4H); 3,02 (q, IH); 6,90
(dd, 2H); 7,12-7,49 (m, 13H).
Beispiel 12
3,4-Bis(2-fluo henyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-l-on (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000066_0002
Eine Mischung von 0,39 g (1,57 mmol) 2,2'-Difluorbenzil und 0,28 g (1,88 mmol) l-Phenyl-2-butanon wird in 5 ml Ethanol unter Argon wenige Minuten unter Rückfluss bis zur klaren Lösung erwärmt. Anschließend gibt man 0,2 ml Triton B (40 %-ig in Methanol) hinzu, wobei sich die gelbe Lösung nach dunkehot hin verändert. Nach 2 Stunden Rückfluss wird die Lösung vollständig eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt xmd die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 0,687 g (quant.)
Rf (Diastereomer 1) = 0,53 (Toluol / Ethylacetat 9:1) Rf (Diastereomer 2) = 0,42 (Toluol / Ethylacetat 9:1) MS (ESIpos): m z = 377 (M+H)+
Der Rückstand aus Beispiel 12 wird in wenig Toluol (ca. 10-15 ml) gelöst und an
Kieselgel 60 mittels Toluol / Ethylacetat 20: 1 isokratisch chromatographiert und die Diastereomere 1 und 2 isoliert:
Beispiel 12a rαc-cw-3,4-Bis(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-l-on
(Diastereomer 1)
Figure imgf000067_0001
Ausbeute: 61 ,9 mg (11 % d.Th.)
MS (ESIpos): m/z = 399 (M+Na)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,29 (d, 3H); 2,83 (d, IH); 3,12 (q, IH); 6,83-7,88
(m, 13H)
HPLC (Methode 1): Rt = 5,01 min.
und
Beispiel 12b rαc-trα«-f-3,4-Bis(2-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-l-on (Diastereomer 2)
Figure imgf000068_0001
Ausbeute: 48,8 mg (8 % d.Th.) MS (DCI): m/z = 394 (M+NH4)+ 1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ = 1,05 (q, 3H); 2,50 (s, IH); 3,10 (d, IH); 6,90-7,34
(m, 13H) HPLC (Methode 1): Rt = 4,87 min.
Enantiomerentrennung zu Beispiel 12a (+)- und (-)-c/Λ,-3,4-Bis(2-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-
1-on
130 mg des Racemats aus Beispiel 12a werden in 1,5 ml Isopropanol und 1,5 ml Isohexan gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD 10 μm, 20 x 250 mm) mit Isohexan / Isopropanol 75:25 getrennt. Man erhält die beiden getrennten Enantiomeren: Enantiomer 1 : Ausbeute: 44 mg HPLC (Methode 2): Rt = 3,9 min.
Enantiomer 2:
Ausbeute: 40 mg
HPLC (Methode 2): R, = 9,8 min.
Beispiel 13 rac-c/s-4-Hydroxy-5-methyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-l-on O-methyloxim
Figure imgf000069_0001
150 mg (0,44 mmol) 4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-methyl-2-cyclopenten-l-on [Diastereomerengemisch; hergestellt analog R.S. Atkinson, J Chem. Soc. (C), 1971, 3524 aus Benzylethylketon und Benzil] und 147 mg (1,76 mmol) O-Methylhydroxylamin- Hydrochlorid werden in 3 ml Methanol unter Argon 8 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Während der Reaktion erfolgt noch weitere Zugabe von 75 mg (0,89 mmol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid. Nach 8 Stunden unter
Rückfluss rührt man bei Raumtemperatur über Nacht weiter. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriximchlorid-Lösxmg gewaschen. Nach Trocknen und Abdestilheren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 mittels Toluol / Ethylacetat 20: 1 isokratisch chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (57 % d.Th.) Rf = 0,62 (Toluol / Ethylacetat 9:1) MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,39 (d, 3H); 3,40 (q, IH); 3,85 (s, 3H); 6,88 (dd, 2H); 7, 10 (m, 3H); 7,22-7,40 (m, 8H); 7,51 (dd, 2H).
Beispiel 14 rαc-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-l-on
Figure imgf000070_0001
Unter Argon wird eine Lösung von 300 mg (1,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 6 ml THF bei -78°C mit 0,724 ml (1,30 mmol) Phenyllithium (1,8 M Lösung in Cyclohexan/Diethylether 7:3) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktions- lösxmg wird mit ca. 10 ml Ethylacetat xmd ca. 10 ml Wasser versetzt xmd mit 1 N
Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 x 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10 → 10:90) ergibt farblose Kristalle. Ausbeute: 336 mg (87 % d.Th.) LC-MS (Methode 3): Rt = 3,0 min.
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,70 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,25 (s, IH); 7,00 (m, 2H); 7,10-7,50 (m, 13H). Analog zu Beispiel 14 werden folgende Verbindungen dargestellt:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Beispiel-Nr. Struktur Ausbeute MS
21 47 % MS [ESIpos]: m/z = 399 (M+H)+
Figure imgf000073_0001
Beispiel 22 rαc-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3-diphenyl-4-(2-thienyl)-2-cyclopenten-l-on
Figure imgf000073_0002
Unter Argon wird eine Lösung von 300 mg (1,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 6 ml THF bei -78°C mit 1,30 ml (1,30 mmol) 2-Thienyllithium (1,0 M Lösung in THF) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml
Ethylacetat und ca. 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 x 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10 → 10:90) ergibt farblose Kristalle. Ausbeute: 301 mg (77 % d.Th.) MS [DCI (NH3)]: m z = 378 (M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,90 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,50 (s, IH); 6,90 (m,
IH); 7,00 (m, IH); 7,10 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 9H).
Beispiel 23 rαc-4-(3 -Fluorphenyl)-4-hydroxy-5 ,5 -dimethyl-2,3-diphenyl-2-cyclopenten- 1 -on
Figure imgf000074_0001
Unter Argon wird eine Lösung von 82,3 mg (0,470 mmol) l-Brom-3-fluorbenzol in
2 ml THF bei -78°C mit 0,339 ml (0,543 mmol) n-Butyllithium (1,6 M Lösung in «-Hexan) versetzt. Nach 1 h bei -78°C wird eine Lösung von 100 mg (0,362 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 0,5 ml THF zugegeben und 3 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 5 ml Ethylacetat und ca. 5 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im
Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18- Phase, 30 x 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10 - 10:90) ergibt ein farbloses Öl. Ausbeute: 75,0 mg (56 % d.Th.) MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,75 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,25 (s, IH); 7,05 (m, 3H); 7,10-7,40 (m, 11H). Analog zu Beispiel 23 werden folgende Verbindungen dargestellt:
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0002
Beispiel 29 l,2-cw-2,3-tr «-f-2-Methyl-l,4,5-triphenyl-4-cyclopenten-l,3-diol
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung von 200 mg (0,588 mmol) cis-4-Hydroxy-5-methyl-2,3,4-triphenyl-2- cyclopenten-1-on [Enantiomer 1 mit niedrigerer Retentionszeit (7.5 min., Methode 9), erhalten analog Beispiel 1 / Enantiomer 1 aus dem racemischen Diastereomeren- gemisch von 4-Hydroxy-5-methyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-l-on (Lit. s.o.) durch Chromatographie an YMC Polyamin II, 5 μm, 250 x 20 mm + Daicel-Chiracel OD, 10 μm, 250 x 20 mm mit Isohexan / Ethanol 84:16 als Eluens] in 6,4 ml THF wird bei -78°C mit 0,705 ml (0,705 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in THF) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml Ethylacetat und ca. 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 6 gebracht.
Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 x 250 mm; Eluens: Wasser/Acetonitril 90:10 → 10:90) ergibt farblose Kristalle. Ausbeute: 139 mg (69 % d.Th.)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,25 (d, 3H); 1,85 (d, IH); 1,90 (s, IH); 2,50 (quin, IH); 5,00 (t, IH); 6,85 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,20-7,40 (m, 8H); 7,50 (m, 2H) αD 20 = +39.0° (c = 0.50 g / 100 ml, Methanol).
Beispiel 30 rαc-trα«-f-Oxalsäure-ethylester-5-methyl-4-oxo-l,2,3-triphenyl-cyclopent-2-enylester
Figure imgf000077_0001
Zu einer Lösung von 130 mg (0,37 mmol) 4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-methyl-2- cyclopenten-1-on (Diastereomerengemisch, cis/trans 3:1) in 5 ml Dichlormethan werden nacheinander 0,03 ml (0,4 mmol) Pyridin und 0,05 ml (0,4 mmol) Oxalsäure- ethylesterchlorid unter Argon und bei Raumtemperatur hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Puffer pH 7 versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mittels Toluol / Ethylacetat im Verhältnis 20:1 isokratisch chromatographiert. Ausbeute: 27 mg (14 % d.Th.) HPLC (Methode 1): Rt = 5,16 min. MS (DCI): m/z = 323 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,82 (d, 3H); 1,29 (t, 3H); 3,88 (q, IH); 4,25 (q, 2H); 6,97 (dd, 2H); 7,06-7,51 (m, 13H). Entsprechend den zuvor beschriebenen Nerfahren werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt:
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Bsp.-Nr. Struktur MS (ESIpos) HPLC-, NMR-, m/z (M+H)+ Rt- bzw. RrWerte
35 353 Rf=0,4(Toluol- Ethylacetat9:l)
36 409 Rf=0,32(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000080_0001
Bsp.-Nr. Struktur MS (ESIpos) HPLC-, NMR-, m/z (M+H)+ Rt- bzw. RrWerte
37 494 (M+NH4)+ Rf=0,57(Toluol- Ethylacetat9:l)
38 375 Rf = 0,47(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000081_0001
(Mischung der Regioisomeren) Bsp.-Nr. Struktur MS (ESIpos) HPLC-, NMR-, m/z (M+H)+ Rt- bzw. RrWerte
39 359 Rf=0,36(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000082_0001
(Mischung der Regioisomeren)
40 428 Rf=0,35(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000082_0002
Bsp.-Nr. Struktur MS (ESIpos) HPLC-, NMR-, m/z (M+H)+ Rr bzw. RrWerte
41 409 Rf=0,38(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000083_0001
(Mischung der Regioisomeren)
42 384 Rf=0,63(Toluol- Ethylacetat9:l)
Figure imgf000083_0002
Bsp.-Nr. Struktur MS (ESIpos) HPLC-, NMR-, m/z (M+H)+ Rt- bzw. RrWerte
43 470 Rf = 0,52 (Toluol- Ethylacetat 9:l)
Figure imgf000084_0001
Beispiel 44 rαc-4-Methoxy-5,5 -dimethyl-2,3 ,4-triphenyl-2-cyclopenten- 1 -on
Figure imgf000084_0002
Bei 0°C werden 0,05 ml (0,71 mmol) Acetylchlorid langsam zu 1,50 ml Methanol gegeben. 50,0 mg (0,140 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden zugesetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 5 ml Essig- säureethylester und 5 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Das
Lösxmgsmittel wird zxxm Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 x 250 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 90:10 -» 10:90) gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 21 mg (41 % d.Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 4,7 min.
MS (ESIpos): m z = 368 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,75 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 7,05-7,45
(m, 15H).
Beispiel 45
3-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-4-phenyl-cyclopent-2- enon
und
4-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-phenyl-cyclopent-2- enon (Diastereomeren- und Regioisomeren-Gemisch)
Figure imgf000085_0001
Eine Mischung von 1.2 g (4.87 mmol) l-(3,5-Difluoφhenyl)-2-phenyl-ethan-l,2- dion (Beispiel XXIII) und 1.62 g (9.75 mmol) l-(4-Fluoφhenyl)-2-butanon (Beispiel
I) wird in 20 ml Ethanol unter Argon gelöst und unter Rückfluss bis zur klaren Lösung erwärmt. Anschließend gibt man 0.8 ml Triton B (40%-ig in Methanol) hinzu und rührt 1 h bei 75°C Badtemperatur. Nach DC-Kontrolle ist noch Ausgangsmaterial nachweisbar. Daraufhin werden nochmals 0.82 g l-(4-Fluoφhenyl)-2- butanon hinzugegeben und weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Einengen der Ethylacetat-Lösung erhält man das Rohprodukt als Diastereomeren- und Regioisomeren-Gemisch, das an Kieselgel 60 zunächst mit Toluol und anschließend mit Toluol / Ethylacetat (24:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt und teilweise aufgetrennt wird (siehe Beispiel 45a und 45b). MS (ESI): m/z - 395 (M+H)+
Beispiel 45a r-7c-c/_?-3-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-4-phenyl- cyclopent-2-enon
und
r-2c-c/-?-4-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-phenyl- cyclopent-2-enon (Diastereomer 1, Regioisomer engemisch)
Figure imgf000087_0001
und
Figure imgf000087_0002
Ausbeute: 685 mg (18% d.Th.) MS [DCI (NH3)]: m/z = 412 (M+NLLj HPLC (Methode 1): Rt = 5.1 min. Rf = 0.51 (Toluol / Ethylacetat 9:1)
Beispiel 45b rαc-trα«-?-3-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-4-phenyl- cyclopent-2-enon
und
rαc-tr-2/75-4-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-phenyl- cyclopent-2-enon
(Diastereomer 2, Regioisomerengemisch)
Figure imgf000088_0001
und
Figure imgf000088_0002
Ausbeute: 497 mg (13% d.Th.) MS [DCI (NH3)]: m/z = 412 (M+NH4)+ HPLC (Methode 1): Rt = 5.1 min. Rf = 0.36 (Toluol / Ethylacetat 9:1)
Regioisomeren- und Enantiomeren-Trennung zu Beispiel 45a 635 mg des Gemisches aus Beispiel 45a werden in 15 ml Isopropanol und 35 ml Isohexan gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralpak
AD, 10 μm, 250 x 20 mm) mit Isohexan / Isopropanol (90:10) im isokratischen Modus getrennt. Man erhält nach Fraktionierung und Verdampfen des Lösungsmittels die 4 folgenden isomerenreinen Verbindungen: Beispiel 46 und Beispiel 47 c 5,-3-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-4-phenyl- cyclopent-2-enon
Figure imgf000089_0001
Beispiel 46 (Enantiomer 1)
Ausbeute: 50 mg
HPLC (Daicel Chiralpak AD, Isohexan / Isopropanol 90:10): Rt = 5.43 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.3 (d, 3H); 2.21 (s, IH); 2.92 (q, IH); 6.65 (m,
3H); 7.0-7.06 (m, 2H); 7.22-7.49 (m, 7H).
Beispiel 47 (Enantiomer 2) Ausbeute: 70 mg HPLC (Daicel Chiralpak AD, Isohexan / Isopropanol 90: 10): Rt = 6.48 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 1.3 (d, 3H); 2.22 (s, IH); 2.93 (q, IH); 6.6-6.68 (m, 3H); 6.97-7.06 (m, 2H); 7.21-7.38 (m, 7H).
Beispiel 48 und Beispiel 49 cw-4-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(4-fluoφhenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-phenyl- cyclopent-2-enon
Figure imgf000090_0001
Beispiel 48 (Enantiomer 1)
Ausbeute: 230 mg
HPLC (Daicel Chiralpak AD, Isohexan / Isopropanol 90:10): Rt = 4.81 min.
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ = 1.28 (d, 3H); 2.3 (s, IH); 2.82 (q, IH); 6.68 (t, IH);
6.93-7.04 (m, 4H); 7.12-7.3 (m, 7H).
Beispiel 49 (Enantiomer 2) Ausbeute: 210 mg HPLC (Daicel Chiralpak AD, Isohexan / Isopropanol 90:10): Rt = 6.03 min.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.3 (d, 3H); 2.23 (s, IH); 2.81 (q, IH); 6.68 (m, IH); 6.92-7.02 (m, 4H); 7.1-7.3 (m, 7H).
Analog zu den Beispielen 45 bis 49 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt: Bsp.-Nr. Struktur HPLC Η-NMR (CDC13):
(Methode 2):
50 Rt = 9.82 min. (200 MHz): δ = 1.3 (Isohexan/Iso- (d, 3H); 2.25 (s, IH); propanol 90:10; 2.95 (q, IH); 6.96- Daicel 7.5 (m, 13H) Chiralpak AD)
51 Rt = 12.48 min. (200 MHz): δ = 1.31 (Isohexan/Iso- (d, 3H); 2.25 (s, IH); propanol 90:10; 2.95 (q, IH); 6.96- Daicel 7.5 (m, 13H) Chiralpak AD)
52 Rt = 10.81 min. (200 MHz): δ = 1.3 (Isohexan/Iso- (d, 3H); 2.3 (s, IH); propanol 90:10; 2.81 (q, IH); 6.94- Daicel 7.8 (m, 13H) Chiralpak AD)
53 Rt = 13.49 min. (500 MHz): δ = 1.3 (Isohexan/Iso- (d, 3H); 2.45 (s, IH); propanol 90:10; 2.79 (q, IH); 6.97- Daicel 7.8 (m, 13H) Chiralpak AD)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Bsp.-Nr. Struktur HPLC 1H-NMR (CDCI3): (Methode 2):
60 Rt = 5.29 min. (200 MHz): δ = 1.3 (Isohexan/ (d, 3H); 2.24 (s, IH); Ethanol 90:10; 3.92 (q, IH); 6.58- Daicel 6.75 (m, 3H); 7.2-
Figure imgf000094_0001
Chiralpak AD) 7.43 (m, 10H)
Diastereomer 1 (eis), Enantiomer 1
61 Rt = 4.57 min. (300 MHz): δ = 1.31 (Isohexan/ (d, 3H); 2.23 (s, IH); Ethanol 90:10; 2.82 (q, IH); 6.68 Daicel (m, IH); 6.98 (m, Chiralpak AD)
Figure imgf000094_0002
2H); 7.12-7.34 (m, 10H)
Diastereomer 1 (eis), Enantiomer 1
62 Rt = 6.25 min. (400 MHz): δ = 1.33 (Isohexan/Iso- (d, 3H); 2.38 (d, IH); propanol 90:10; 3.0 (q, IH); 6.88 (m, Daicel 2H); 7.0 (m, IH); Chiralpak AD) 7.21-7.4 (m, 10H)
Figure imgf000094_0003
Diastereomer 1 (eis), Enantiomer 1
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0002
Beispiel 76 rαc-trαra-2,2-Dimethyl-l,4,5-triphenyl-4-cyclopenten-l,3-diol
Figure imgf000098_0001
400 mg (1.44 mmol) rαc-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3-diphenyl-2-cyclopenten-l-on (Beispiel XXXV) werden in 5 ml THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Anschließend werden 3.59 mmol Phenylhthium (1.8 M Lösung in Cyclohexan/Diethylether) bei -78°C hinzugetropft und die Reaktionsmischung 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Hydrolysieren mit 2 ml Wasser wird auf Raumtemperatur erwärmt, die organische Phase mit 5 ml Essigsäureethylester extrahiert, mit Natriumsulfat gefrock- net und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (RP18-Säule; Eluens: Acetonitril/Wasser, Gradient: 10:90 — 90:10) und das Produkt aus Diethylether/n- Heptan umkristallisiert. Ausbeute: 102 mg (20% d.Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 4.14 min.
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H-H2O)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.79 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 2.02 (d, IH); 2.87 (s, IH); 4.68 (d, IH); 6.98-7.39 (m, 15H).
Beispiel 77 rαc-α//-c.5-2-Methyl-l,4,5-triphenyl-4-cyclopenten-l,3-diol
Figure imgf000099_0001
400 mg (1.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI werden analog der Vorschrift zu Beispiel 76 mit 2.5 ml (3.78 mmol) Phenylhthium (1.8 M Lösung in Cyclohexan/Diethylether) umgesetzt. Ausbeute: 218 mg (42% d.Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 4.02 min. MS (ESIpos): m/z = 365 (M+Na)+, 325 (M+H-H2O)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.1 (d, 3H); 2.0 (d, IH); 2.52 (m, IH); 2.64 (s, IH); 5.06 (t, IH); 7.0-7.35 (m, 15H).
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische
Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000102_0001
woπn
R für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)-
Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (Cι-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht, R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl,
Tetrahydropyranyl, Cyclohexyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)-
Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten
Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRUR12, -C(O)-OR13, -C(O)-NRnR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRuR12 substituiert sein können, worin
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht, R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl ooddeerr eeiinnee GGrruuppppee ddeerr FFoorrnmel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C, -C6)- Alkyl bedeuten,
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze
zur Bekämpfung von Erkrankungen.
2. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000104_0001
woπn
R für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxy carbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (Cι-C )-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder
(C2-C4)-Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl, Cyclohexyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)-
Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C )- alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C -C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRUR12, -C(O)-OR13, -C(O)-NRnR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRuR12 substituiert sein können, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-
C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel 0=^0^ 5 bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR,6R17 substituiert sein kann, worin R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cj- C6)-Alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn gleichzeitig
- A für eine Bindung,
- R1 für unsubstituiertes Phenyl,
- R2 und R5 jeweils für unsubstituiertes oder in para-Position durch Methoxy substituiertes Phenyl,
- R4 und R6 jeweils für Wasserstoff und
- R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe stehen
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2,
wonn
R1 für (C6-Ciö)-Aryl, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert ist,
oder
für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
worin jeweils
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (Cι-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder
(C2-C4)-Alkindiyl steht,
R und R unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C6)-Alkoxy oder
Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NRπR12, -C(O)-OR13, -C(O)-NRnR12, -SO2-OR13 und -SO2-NRnR12 substituiert sein können, worin R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci
C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, (C C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
7
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch
Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C]-C6)-Alkyl bedeuten und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2,
woπn
R1 für Phenyl, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C )-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl,
(Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di- (Cι-C4)-alkylamino substituiert ist,
oder
für Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können.
worin jeweils
R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cι-C4)-
Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für 1,2-Ethandiyl steht, R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, (Cι-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (Cι-C )-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl steht,
R4 für (Cι-C4)- Alkyl steht, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, -NRnR12 und -C(O)-OR13 substituiert sein kann, worin
Ru, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Cι-C )- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl- Ring bilden,
R6 für Wasserstoff steht,
und
7 Q R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin R15 für (C1-C4)- Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-O- Alkyl bedeuten
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2,
wonn
R1 für Phenyl, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert ist,
A für eine Bindung steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Phenyl stehen, das ein- oder zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Cyano substituiert sein kann,
R , 3J für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Methyl steht,
oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl- Ring bilden,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-CH3 bilden.
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch
2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
entweder
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000113_0001
woπn
A, R1, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000114_0001
woπn
R2 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000114_0002
woπn
A, R\ R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000115_0001
woπn
A, R', R2, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel (V)
R3-M (V),
wonn
R5 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und
M für ein Metall oder ein Metallderivat steht,
zu Verbindungen der Formel (I-A) umsetzt
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000116_0001
wonn
R1 und R3 jeweils die in Ansprach 2 angegebene Bedeutung haben,
A für eine Bindung steht
und
R18 für (Ci-C- -Alkyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (III) in Verbindungen der Formel (I-B)
Figure imgf000116_0002
woπn
R'j R2, R3 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und A für eine Bindung steht,
überführt,
oder
[D] Verbindungen der Formel (IV) in Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000117_0001
worin
A, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese dann mit einer Verbindung der Formel (V) zu
Verbindungen der Formel (I-C)
Figure imgf000117_0002
woπn
A, R^ R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene
Bedeutung haben, umsetzt und dann gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) bzw. (I-C) weiter zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
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