DE10213228A1 - Cyclopenten-Derivate - Google Patents

Cyclopenten-Derivate

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DE10213228A1
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Matthias Breuning
Gunter Schmidt
Barbara Albrecht
Elisabeth Perzborn
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclopenten-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclopenten-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Thromboembolische Erkrankungen und thrombotische Komplikationen sind eine der Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung und umfassen Erkrankungen wie Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, stabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacken (TIA), Hirnschlag, periphere arterielle Verschlusserkrankungen, Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolien.
  • Ursachen thromboembolischer Erkrankungen und thrombotischer Komplikationen basieren auf den komplexen Interaktionen zwischen Gefäßwand und Blutkomponenten, wobei vor allem den Blutplättchen eine wesentliche Rolle zukommt. Bei einer Gefäßwandschädigung adhärieren Blutplättchen an die subendotheliale extrazelluläre Matrix und aggregieren, was zur Bildung eines thrombotischen Verschlusses führen kann. ADP (Adenosin 5'-diphosphat) ist ein wichtiger Auslöser der Plättchenaggregation und verstärkt zahlreiche Plättchenreaktionen [G. V. R. Born, Adenosine diphospate as a mediator of platelet aggregation in vivo: An editorial point of view, Circulation 72, 741-742 (1985); J. P. Mafftand, A. Bernat, D. Delebassee, G. Defreyn, J. P. Cazenave, J. L. Gordon, ADP plays a key role in thrombogenesis in rats, Thromb. Haemost. 59, 225-230 (1988)].
  • ADP aktiviert Plättchen durch spezifische ADP-Rezeptoren. Der P2Y1-Rezeptor ist verantwortlich für die primäre Aktivierung der Blutplättchen, d. h. er induziert eine Formveränderung der Blutplättchen, das sogenannte "shape change", und induziert dadurch die Aggregation der Blutplättchen [J. L. Daniel, C. Dangelmaier, J. Jin, B. Ashby, J. Bryan Smith, S. P. Kunapuli, Journal of Biological Chemistry 272, 2024-2029 (1998); C. Gachet, International Journal of Hematology 74, 375-381 (2001)]. Bisher sind keine therapeutisch als Antithrombotikum eingesetzte Verbindungen bekannt, die selektiv die durch den P2Y1-Rezeptor mediierte Plättchenaktivierung hemmen.
  • Wünschenswert sind Pharmaka, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen, ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen, und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Verbindungen, die selektiv die durch den P2Y1-Rezeptor mediierte Plättchenaggregation hemmen, könnten zu einer erheblichen Verbesserung des Therapiestandards führen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen, die die Bindung von ADP an den P2Y1-Rezeptor beeinflussen und die ADP-mediierte Thrombozytenaggregation inhibieren und somit geeignet sind für die Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)


    worin
    R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
    die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
    R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)- Alkindiyl steht,
    R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1- C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
    R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
    R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R7 für Wasserstoff steht,
    R8 für Hydroxy steht,
    oder
    R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
    R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Die zuvor genannten Verbindungen sind teils neu, teils aber auch literaturbekannt [siehe B. H. Freeman et al., Tetrahedron 29, 4307-4312 (1973), J. Rigaudy et al., Tetrahedron 42, 1345-1353 (1986)]. Jedoch ist für die bekannten Verbindungen bisher keine therapeutische Anwendung beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
    die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
    R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)- Alkindiyl steht,
    R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1- C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
    R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
    R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R7 für Wasserstoff steht,
    R8 für Hydroxy steht,
    oder
    R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
    R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn gleichzeitig
    • - A für eine Bindung,
    • - R1 für unsubstituiertes Phenyl,
    • - R2 und R5 jeweils für unsubstituiertes oder in para-Position durch Methoxy substituiertes Phenyl,
    • - R4 und R6 jeweils für Wasserstoff und
    • - R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe stehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) vorliegen. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    (C1-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Isopentanoyl und Hexanoyl.
  • Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propanoyl.
  • (C1-C6)- und (C1-C4)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • (C2-C6)- und (C2-C4)-Alkenyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n- Prop-1-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl.
  • (C2-C6)-Alkinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n- Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.
  • (C1-C4)-Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methan-1,1-diyl, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Ethan- 1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl und Butan-2,4-diyl.
  • (C2-C4)-Alkendiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkendiyl-Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Alkendiyl-Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,2-diyl, Ethen-1,1- diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, Propen-3,3-diyl, Propen-2,3 - diyl und But-2-en-1,4-diyl.
  • (C2-C4)-Alkindiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkindiyl-Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Alkindiyl-Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl und But-2-in-1,4-diyl.
  • (C1-C6)- und (C1-C4)-Alkoxy stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Mono-(C1-C6)- und Mono-(C1-C4)-alkylamino stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
  • Di-(C1-C6)-alkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino- Rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste jeweils 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-tert.-butylamino, Di-n- pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Isopropylmethylamino, n-Butylethylamino, tert.-Butylmethylamino, n-Hexyl-isopentylamino.
  • (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebunden sein. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert ist,
    oder
    für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
    worin jeweils
    die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
    R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)- Alkindiyl steht,
    R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1- C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
    R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
    R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R7 für Wasserstoff steht,
    R8 für Hydroxy steht,
    oder
    R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
    R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 für Phenyl, das ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4 )-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert ist,
    oder
    für Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    worin jeweils
    R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
    A für eine Bindung oder für 1,2-Ethandiyl steht,
    R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, (C1- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NR11R12 und -C(O)-OR13 substituiert sein kann, worin
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und
    R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
    R15 für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NR11R12 und -C(O)-OR13 substituiert sein können, worin
    R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
    und
    R1, R2, R5, R6, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R3 und R4 beide für Methyl stehen,
    und
    R1, R2, R5, R6, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R6 für Wasserstoff steht
    und
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R3 für Wasserstoff 5 steht,
    R4 und die Gruppe -O-R6 in relativer cis-Konfiguration zueinander stehen,
    R6 für Wasserstoff steht,
    und
    R1, R2, R4, R5, R7, R8 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    A für eine Bindung steht
    und
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
    R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
    R15 für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
    R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
    und
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
    entweder
    • 1. [A] Verbindungen der Formel (II)


      worin
      A, R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
      mit einer Verbindung der Formel (III)


      worin
      R2 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
      in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I-A)


      worin
      A, R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
      umsetzt
    oder
    • 1. [B] Verbindungen der Formel (IV)


      worin
      A, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
      mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (V)

      R5-M (V),

      worin
      R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
      M für ein Metall oder ein Metallderivat wie beispielsweise Li, Na oder Mg-X, worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, steht,
      in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (I-A) umsetzt
    oder
    • 1. [C] Verbindungen der Formel (VI)


      worin
      R1 und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
      A für eine Bindung steht
      und
      R18 für (C1-C4)-Alkyl steht,
      mit einer Verbindung der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder eines Basengemisches in Verbindungen der Formel (I-B)


      worin
      R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
      A für eine Bindung steht,
      überführt
      und dann gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln (I-A) bzw. (I-B) nach literaturbekannten Methoden wie beispielsweise durch Keton-Reduktion, Oxim-Bildung und/oder Alkyliening oder Acylierung einer Hydroxy- Gruppe weiter zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
  • Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, als Lösungsmittel Wasser oder auch Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
  • Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-A) sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Caesium- oder Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder quartäre Ammoniumhydroxide wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B). Bevorzugt ist Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriummethanolat oder -ethanolat, oder Triton B.
  • Der Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-A) wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 50°C bis 100°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (I-A) und (VI) + (III) → (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist jeweils Tetrahydrofuran.
  • Der Verfahrensschritt (IV) + (V) → (I-A) wird in einem Temperaturbereich von -100°C bis 0°C, bevorzugt von -80°C bis -60°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (III) → (I-B) sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder quartäre Ammoniumhydroxide wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B). Ebenso ist es möglich, Kombinationen der genannten Basen einzusetzen. Bevorzugt ist Natriumhydrid oder die Kombination von Natriumhydrid und Triton B.
  • Der Verfahrensschritt (VI) + (III) → (I-B) wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C, bevorzugt von 10°C bis 70°C, und vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten synthetisieren [vgl. z. B. T. C. Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 5655 (1955); M. Arisawa et al., J. Org. Chem. 62, 4327 (1997)].
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind gleichfalls zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z. B. R. E. Koenigkramer, H. Zimmer, Tetrahedron Lett. 21, 1017 (1980); R. R. Koenigkramer, H. Zimmer, J. Org. Chem. 45, 3994 (1980); T. Mueller-Westerhoff, M. Zhou, J Org. Chem. 59, 4988 (1994); G. A. Olah, An-h. Wu, J. Org. Chem. 56, 902 (1991); F. Babudri, V. Fiandanese, G. Marchese, A. Punzi, Tetrahedron Lett. 36, 7305 (1995); D. Seyferth, R. M. Weinstein, R. C. Hui, W.-L. Wang, C. M. Archer, J. Org. Chem. 56, 5768 (1991)].
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z. B. P. Coutrot, A. Ghribi, Synthesis, 661 (1986)].
  • Die Verbindungen der Formel (IV), in denen R3 und/oder R4 nicht für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV-A)


    worin A, R1 und R2 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst mit einer Verbindung der Formel (VII)

    R3*-X1 (VII),

    worin
    R3* die oben angegebene Bedeutung von R3 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
    X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (IV-B)


    worin A, R1, R2 und R3* die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt werden,
    und diese gegebenenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt mit einer Verbindung der Formel (VIII)

    R4*-X2 (VIII),

    worin
    R4* die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht, und
    X2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (IV-A) + (VII) → (IV-B) und (IV-B) + (VIII) → (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugt ist für den Verfahrenschritt (IV-A) + (VII) → (IV-B) Tetrahydrofuran und für den Verfahrensschritt (IV-B) + (VIII) → (IV) Dimethylformamid.
  • Basen für die Verfahrensschritte (IV-A) + (VII) → (IV-B) und (IV-B) + (VIII) → (IV) sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Caesiumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Caesium- oder Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt ist für den Verfahrenschritt (IV-A) + (VII) → (IV-B) Lithiumdiisopropylamid und für den Verfahrensschritt (IV-B) + (VIII) → (IV) Caesium- oder Kaliumcarbonat.
  • Die Verfahrensschritte (IV-A) + (VII) → (IV-B) und (IV-B) + (VIII) → (IV) werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, bevorzugt von 0°C bis 25°C, vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV-A) sind zum Teil literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden Edukten herstellen [vgl. z. B. M. Giannella et al., Farmaco Ed. Sci. 28, 597-610 (1973); A. Herrera, H. Hoberg, Synthesis, 831-833 (1981)].
  • Die Verbindungen der Formeln (V), (VII) und (VIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und/oder Tieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als P2Y1-Rezeptor-Antagonisten aus und inhibieren die durch den P2Y1-Rezeptor mediierte Blutplättchen-Aktivierung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen wie beispielsweise Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, stabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacken (TIA), Hirnschlag, periphere arterielle Verschlusserkrankungen, Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolien eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,005 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
    • A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1) Zelltest P2Y1-Rezeptor-Antagonisten
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als P2Y1-Rezeptor-Antagonisten wird an einer 1321N1-Aeq-Zelle (Astrocytomazelle) getestet, die neben Äquorin, das als Ca2+-Detektionssystem dient, auch den kompletten offenen Leserahmen des humanen P2Y1-Rezeptorgens als rekombinantes Protein stabil exprimiert. Durch Stimulation mit ADP kommt es zur Aktivierung des P2Y1-Rezeptors, was wiederum zu einer Freisetzung von Ca2+ aus zellinternen Ca2+-Speichern führt. Das freigesetzte Ca2+ reagiert mit Äquorin. Dies führt zu einem messbaren Lichtsignal, welches proportional zur zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration ist.
  • Vor der Stimulation durch ADP werden die Zellen mit der Prüfsubstanz inkubiert. P2Y1-Rezeptor-Antagonisten verhindern bei der anschließenden Messung die Aktivierung des Rezeptors durch ADP und auf diese Weise das Auftreten eines Lichtsignals. P2Y1-Rezeptor-Agonisten lösen selbst ein Lichtsignal aus, so daß bei ADP-Zugabe kein weiteres Signal zu messen ist. Somit sind Agonisten und Antagonisten bei dieser Messmethode so nicht zu unterscheiden. Zur Unterscheidung von P2Y1-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten werden die Zellen nach der ADP- Stimulation und Lichtmessung noch mit Histamin inkubiert. Histamin aktiviert den endogen auf den Zellen exprimierten Histaminrezeptor. Diese Aktivierung führt ebenfalls zur Freisetzung von Ca2+ aus internen Speichern. Bei Inkubation der P2Y1- Zellen mit einem Antagonisten und anschließend mit ADP kann erst nach Histamingabe ein Lichtsignal gemessen werden, da die internen Ca2+-Speicher erst durch das Histamin geöffnet werden. Bei einem P2Y1-Rezeptor-Agonisten dagegen tritt auch nach Histamingabe kein Signal mehr auf, da die Speicher vorher schon durch die agonistische Wirkung entleert worden sind.
  • Als Spezifitätsabgleich gegenüber anderen P2Y-Rezeptor-Subtypen wird dasselbe Meßsystem verwendet, wobei an 1321N1-Aeq-Zellen, die den kompletten offenen Leserahmen des humanen P2Y2- bzw. P2Y4-Rezeptorgens als rekombinantes Protein stabil exprimieren, untersucht wird.
  • 1250 Zellen/Loch werden auf 384-Loch-Platten (Fa. Greiner) in DMEM F12- Medium (Fa. Gibco) mit 10% FCS (fötales Kälberserum, Fa. Gibco) ausgesät und 2 Tage bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Das Medium wird durch Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3), die 5 µg/ml Coelenterazin enthält, ersetzt und die Zellen 4 Stunden bei 37°C und 5% CO2inkubiert. Die Zellen werden mit Verdünnungen (Verdünnungsreihen typischerweise 10-9-10-5 M) der P2Y1-Rezeptor-Antagonisten, die auf 10 mM in DMSO gelöst werden, inkubiert und anschließend mit 3 × 10-7 M ADP stimuliert. Das enstehende Lichtsignal wird zeitgleich zur ADP-Zugabe gemessen. Anschließend wird 100 µM Histamin zugegeben und das Lichtsignal erneut gemessen. Wenn ein Histaminsignal gemessen wird, handelt es sich um einen Antagonisten. Der IC50-Wert stellt den Wert dar, bei dem 50% der maximalen ADP-Stimulation durch P2Y1-Rezeptor-Antagonisten inhibiert werden.
    • 2) Thrombozytenaggregation in vitro
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wurde in Monovetten (Fa. Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland), die als Antikoagulans NH4- Heparin enthielten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wurde das Blut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
  • Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von ADP (0,3-0,5 µg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born G. V. R., Cross M. J., The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 168, 178-­195,1963) bei 37°C bestimmt. Die ADP-Konzentration, die zur maximalen Aggregation führte, war jeweils für jeden Spender individuell ermittelt worden.
  • Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wurde die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wurde die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt.
  • Beispielhafte in vitro-Wirkdaten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1 in vitro-Wirkdaten aus Test 1) und Test 2)

    • 3) Antithrombotische Wirkung in vivo
  • Die antithrombotische Wirkung der Verbindungen wurde in einem Thromboemboliemodel in narkotisierten Mäusen bestimmt [L. Beviglia, Thrombosis Research 71, 301-315 (1993); C. M. Teng, European Journal of Pharmacology 320, 161-166 (1997); C. Leon, Circulation 103, 718-723 (2001)]. Dazu wurden die Prüfsubstanz oder das entsprechende Vehikel Mäusen (HSD WIN NMRi) mit einem Körpergewicht zwischen 18-20 g verabreicht. Anschließend wurde durch die Gabe einer Mischung von Kollagen (Kollagenreagenz Horm, Fa. Nycomed, München) und ADP (Fa. Sigma-Aldrich, Deisenhofen) eine Thromboembolie ausgelöst, die zum Tod der Mäuse führte. Die Kollagendosis wurde bei jedem Versuch ausgetestet, so dass 80-100% der unbehandelten Mäuse verstarben. Die Lösung (125-300 µg/kg Kollagen und 100 µg/kg ADP) wurde den Tieren über die Schwanzvene injiziert. Die Tiere wurden bis zum Todeseintritt, maximal 1 h, beobachtet.
    • B. Synthesebeispiele Abkürzungen
  • c: Konzentration
    CH: Cyclohexan
    DC: Dünnschichtchromatographie
    DCI: direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DMSO: Dimethylsulfoxid
    d. Th.: der Theorie (bei Ausbeute)
    EE: Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    EI: Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz.: konzentriert
    LC-MS: Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    MS: Massenspektroskopie
    NMR: Kernresonanzspektroskopie
    Rf: Retentionsindex (bei DC)
    RP: reverse phase (bei HPLC)
    RT: Raumtemperatur
    Rt: Retentionszeit (bei HPLC)
    THF: Tetrahydrofuran HPLC-Methode 1 Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3,5 µm; Eluent: A = 5 ml HClO4/L H2O, B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6,5 min 90% B; Fluß: 0,75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion: UV 210 nm. HPLC-Methode 2 Daicel Chiralcel OD, 10 µm, 250 × 4,6 mm; Fluß: 1 ml/min; Isohexan/Isopropanol 75 : 25. LC-MS Methode 3 Gerätetyp MS: Micromass Platform LCZ
    Ionisierung: ESI positiv
    Gerätetyp HPLC:
    HP 1100
    UV-Detektor DAD: 208-400 nm
    Ofentemp.: 40°C
    Säule:
    Symmetry C 18
    50 mm × 2,1 mm; 3,5 µm


    A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure
    B: Wasser + 0,1% Ameisensäure
    • Ausgangsverbindungen A) Beispiel I
  • (Lit.: M. Arisawa et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 4327-29) 1-(4-Fluorphenyl)-2-butanon

  • Zu einer Suspension von 1,16 g (8,7 mmol) Aluminiumtrichlorid in 7 ml Dichlormethan tropft man bei -70°C eine Lösung von 1,5 g (8,7 mmol) 4-Fluorphenylessigsäurechlorid in 3 ml Dichlormethan und rührt 1 h, wobei die Temperatur auf 10°C ansteigt. Dann wird die gelbe Suspension auf -30°C abgekühlt und 4,29 g (5,2 mmol) einer 15%-igen Lösung von Diethylzink in Hexan während 30 min zugetropft. Es wird 7 h bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionssuspension wird wieder auf 0°C abgekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit 5%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelblichen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
    Ausbeute: 1,36 g (80% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 4,2 min.
    MS (ESIpos): m/z = 167 (M + H)+ B) Beispiel II (Lit.: T. C. Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5655) C) D) Stufe a) 1-(4-Chlorphenyl)-2-nitro-penten

  • Zu einer Mischung von 17,5 g (170 mmol) 1-Nitrobutan und 11,95 g (85 mmol) 4- Chlorbenzaldehyd tropft man bei 100°C 0,87 g (14,5 mmol) Ethylendiamin und rührt über Nacht bei dieser Temperatur. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1 als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 10,5 g (49% d. Th.) eines gelben Öls
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 7,6 (s, 5H); 8,1 (s, 1H). Stufe b) 1-(4-Chlorphenyl)-2-pentanon

  • 10,5 g (41,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel II, Stufe a) werden in 100 ml Eisessig gelöst und mit 4,4 g 10%-igem Palladium auf Kohle 1d unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Celite 545 abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 100 ml Aceton, 30 ml 25%-iger Salzsäure und 50 ml Wasser über Nacht gerührt. Das Aceton wird im Vakuum abgezogen, weiteres Wasser zugegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1 als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 5,27 g (65% d. Th.) eines farblosen Öls
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,85 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 3,7 (s, 2H); 7,1-7,4 (m, 4H).
  • Die folgenden Ausgangsverbindungen III-IX werden analog hergestellt:


    Beispiel X 2,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion

  • Zu einer Lösung von 4,00 g (16,1 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 10,5 g (32,2 mmol) Cäsiumcarbonat und 10,0 ml (22,9 g, 161 mmol) Methyliodid gegeben. Nach 2 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgenommen Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10 : 1 bis 5 : 1) ergibt einen gelblichen Feststoff.
    Ausbeute: 4,08 g (92% d. Th.)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,35 (s, 6H); 7,30-7,45 (m, 10H). Beispiel XI 5,6-Diphenylspiro[2.4]hept-5-en-4,7-dion

  • Eine Lösung von 200 mg (0,806 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion in 4 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0,223 g (1,61 mmol) Kaliumcarbonat und 0,0833 ml (0,182 g, 0,967 mmol) 1,2-Dibromethan versetzt Nach 5 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 136 mg (62% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 4,7 min
    MS (ESIpos): m/z = 275 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,70 (s, 4H); 7,30-7,45 (m, 10H).
  • Analog zu Beispiel XI werden folgende Verbindungen dargestellt:


    Beispiel XIV 2-Methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion (Lit.: A. Herrera, H. Hoberg, Synthesis 1981, 831-833)

  • Eine Lösung von 10,0 g (40,3 mmol) 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion in 250 ml THF wird bei 0°C mit 22,0 ml (44,3 mmol) Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in Heptan/THF/Ethylbenzol) versetzt. Nach 30 min werden 2,76 ml (4,75 g, 44,3 mmol) Methyliodid zugegeben und die Lösung 1 h bei 0°C und 1 h bei 20°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 200 ml Ethylacetat und ca. 200 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 6 gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1 → 10 : 1) ergibt in der Reihenfolge der Eluation:
    Fraktion 1: 2,2-Dimethyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion (siehe Beispiel X)
    Ausbeute: 2,57 g (23% d. Th.)
    Fraktion 2: 2-Methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion
    Ausbeute: 2,23 g (21% d. Th.)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,35 (s, 6H); 7,30-7,45 (m, 10H)
    Fraktion 3: 4,5-Diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion (Startmaterial)
    Ausbeute: 2,49 g (25% d. Th.) Beispiel XV 2-Allyl-2-methyl-4,5-diphenyl-4-cyclopenten-1,3-dion

  • Eine Lösung von 150 mg (0,582 mmol) des Produkts aus Beispiel XIV (Fraktion 2) in 8 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0,373 g (1,14 mmol) Cäsiumcarbonat und 0,523 ml (0,961 g, 5,72 mmol) 3-Iod-1-propen versetzt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl.
    Ausbeute: 128 mg (74% d. Th.)
    MS [DCI (NH3)]: m/z = 320 (M + NH4)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,30 (s, 3H); 2,55 (d, 2H); 5,10 (m, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,25-7,45 (m, 10H).
  • Analog zu Beispiel XV werden folgende Verbindungen dargestellt:


    Beispiel XIX (Diethoxyphosphoryl)(phenyl)essigsäure

  • 35,05 ml (87,63 mmol) n-Butyllithium in Hexan werden in 40 ml Tetrahydrofuran unter Argon vorgelegt. Die Reaktionslösung wird auf -70°C abgekühlt. Man tropft 18,26 ml (87,63 mmol) Phenylmethanphosphonsäurediethylester gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 30 Minuten bei -70°C nach. Die Reaktionslösung wird langsam unter Rühren in ein Gemisch aus Trockeneis und 120 ml Ether gegossen. Nachdem das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt hat, quenscht man mit 80 ml Wasser und rührt 10 Minuten nach. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird noch zweimal mit 10%-iger Natriumcarbonat- Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden einmal mit Ether extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure auf pH 2 gebracht und dreimal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 19,68 g (83% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3,77 min
    MS (ESIpos): m/z = 273 (M + H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,16 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 3,90-4,18 (m, 4H), 4,30 (d, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H). Beispiel XX 2-Chlor-2-oxo-1-phenylethylphosphonsäurediethylester

  • 19,68 g (72,29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIX werden unter Argonatmosphäre in 200 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft 52,73 ml (722,90 mmol) Thionylchlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man das Gemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und erneut einrotiert. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 19 g (90% d. Th.) Produkt, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Beispiel XXI 2-Oxo-1-phenylhexylphosphonsäurediethylester

  • Unter Argon werden zu einer Suspension von 6,55 g (34,44 mmol) Kupfer(I)iodid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei -15°C langsam 27,52 ml (68,80 mmol) n- Butyllithium (2,5 molar in Hexan) getropft. Es entsteht eine schwarze Suspension. Bei -78°C tropft man eine Lösung aus 5 g (17,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran zu. Nachdem der Ansatz sich auf -40°C erwärmt hat, rührt man noch 90 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschließend versetzt man das Gemisch mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und lässt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt. Der wässrige Rückstand wird dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25%-iger Ammoniaklösung so oft gewaschen, bis sie keine blaue Farbe mehr annehmen. Man wäscht noch einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 5,14 g (95% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4,58 min
    MS (ESIpos): m/z = 313 (M + H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,84 (t, 3H), 1,18-1,30 (m, 8H), 1,49-1,57 (m, 2H), 2,52-2,69 (m, 2H), 3,94-4,11 (m, 4H), 4,43 (d, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 2H). Ausführungsbeispiele Beispiel 1 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-1-on

  • Zu einer Lösung von 279 mg (1,43 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-butanon in 3 ml Methanol gibt man 6,5 mg (0,11 mmol) Kaliumhydroxid und 300 mg (1,43 mmol) Benzil und erhitzt 8 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird mit ca. 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man an 50 g Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 10 : 1 und 5 : 1 als Laufmittel. Man erhält: Beispiel 1a rac-cis-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 1)

    Ausbeute: 211 mg (41% d. Th.)
    Rf-Wert = 0,41 (CH/EE 5 : 1)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 5,1 min
    MS (ESIpos): m/z = 359 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,1 (d, 3H); 2,75 (q, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,05-7,4 (m, 14H)
    und Beispiel 1b rac-trans-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 2)

    Ausbeute: 203 mg (40% d. Th.)
    Rf-Wert = 0,29 (CH/EE 5 : 1)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 5,1 min
    MS (ESIpos): m/z = 359 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,6 (d, 3H); 3,1 (q, 1H); 6,3 (s, 1H); 6,95-7,45 (m, 14 H).
    • Enantiomerentrennung von Beispiel 1a (+)- und (-)-cis-2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3,4-diphenyl-2-cyclopenten- 1-an
  • 159 mg des Racemats aus Beispiel 1a werden in 5 ml Isopropanol/Acetonitril (9 : 1) gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiracel OD 10 µm, 20 × 250 mm Säule) mit Isohexan/Isopropanol (85 : 15) getrennt. Man erhält die beiden getrennten Enantiomeren: (+)-Enantiomer 1 Ausbeute: 68 mg
    Rt = 4,1 min [Daicel Chiracel OD 10 µm, 20 × 250 mm, Isohexan 1 Isopropanol (85 : 15)]
    α 20|D = +199,3° (c = 0,51 g/100 ml, Methanol) (-)-Enantiomer 2 Ausbeute: 65 mg
    Rt = 4,6 min [(Daicel Chiracel OD 10 µm, 20 × 250 mm, Isohexan/Isopropanol (85 : 15)]
    α 20|D = -217,7° (c = 0,51 g/100 ml, Methanol).
  • Analog Beispiel 1 werden hergestellt:








  • Analog der Enantiomerentrennung zu Beispiel 1a wurden erhalten:


    Beispiel 11 4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-propyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomerengemisch)

  • Zu 96 mg (2,62 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl), suspendiert in 5 ml Tetrahydrofuran, gibt man 40 mg 15-Krone-5-ether und 743 mg (2,38 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI in 4 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei 15°C und rührt danach 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend werden 500 mg (2,38 mmol) Benzil in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst bei 10°C bis 15°C zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man eine Spatelspitze (ca. 40 mg) Kaliumhydroxid-Pulver hinzu und rührt 4 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Natriumchlorid-Lösung versetzt, der pH-Wert der Lösung mit 1 M Salzsäure auf 2,5 gestellt, Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 zunächst mit Toluol und anschließend mit Toluol-Ethylacetat 20 : 1 isokratisch chromatographiert. Man erhält ein Gemisch von Diastereomer 1 (cis) und Diastereomer 2 (trans).
    Ausbeute: 168 mg (19% d. Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 369 (M + H)+
    Rf (Diastereomer 1) = 0,6 (Toluol-Ethylacetat 9 : 1)
    Rf (Diastereomer 2) = 0,55 (Toluol-Ethylacetat 9 : 1)
  • 143 mg des Diastereomerengemisches des Beispiels 11 werden in 2 ml Ethanol und 6 ml Isohexan gelöst und an einer YMC-Pack-Polyamin II-Säule (5 µm, 250 × 20 mm) mittels Isohexan/Ethanol (95 : 5) im isokratischen Modus bei einem Fluss von 25 ml/min getrennt. Man erhält: Beispiel 11a rac-cis-4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-propyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 1)

    Ausbeute: 66 mg
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,87 (t, 3H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,82 (t, 1H), 7,00-7,49 (m, 15H)
    und Beispiel 11b rac-trans-4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-propyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 2)

    Ausbeute: 47 mg
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,75 (t, 3H), 1,34-1,63 (m, 4H), 3,02 (q, 1H), 6,90 (dd, 2H), 7,12-7,49 (m, 13H). Beispiel 12 3,4-Bis(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomerengemisch)

  • Eine Mischung von 0,39 g (1,57 mmol) 2,2'-Difluorbenzil und 0,28 g (1,88 mmol) 1- Phenyl-2-butanon wird in 5 ml Ethanol unter Argon wenige Minuten unter Rückfluss bis zur klaren Lösung erwärmt. Anschließend gibt man 0,2 ml Triton B (40%-ig in Methanol) hinzu, wobei sich die gelbe Lösung nach dunkelrot hin verändert. Nach 2 Stunden Rückfluss wird die Lösung vollständig eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 0,687 g (quant.)
    Rf (Diastereomer 1) = 0,53 (Toluol-Ethylacetat 9 : 1)
    Rf (Diastereomer 2) = 0,42 (Toluol-Ethylacetat 9 : 1)
    MS (ESIpos): m/z = 377 (M + H)+
  • Der Rückstand aus Beispiel 12 wird in wenig Toluol (ca. 10-15 ml) gelöst und an Kieselgel 60 mittels Toluol-Ethylacetat 20 : 1 isokratisch chromatographiert und die Diastereomere 1 und 2 isoliert: Beispiel 12a rac-cis-3,4-Bis(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 1)

    Ausbeute: 61,9 mg (11% d. Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 399 (M + Na)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,29 (d, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,12 (q, 1H), 6,83-7,88 (m, 13H)
    HPLC (Methode 1): Rt = 5,01 min
    und Beispiel 12b rac-trans-3,4-Bis(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomer 2)

    Ausbeute: 48,8 mg (8% d. Th.)
    MS (DCI): m/z = 394 (M + NH4)+
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,05 (q, 3H), 2,50 (s, 1H), 3,10 (d, 1H), 6,90-7,34 (m, 13H)
    HPLC (Methode 1): Rt = 4,87 min.
    • Enantiomerentrennung zu Beispiel 12a (+)- und (-)-cis-3,4-Bis(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-phenyl-2-cyclopenten- 1-on
  • 130 mg des Racemats aus Beispiel 12a werden in 1,5 ml iso-Propanol und 1,5 ml Isohexan gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiralcel OD 10 µm, 20 × 250 mm) mit Isohexan/Isopropanol 75 : 25 getrennt. Man erhält die beiden getrennten Enantiomeren: Enantiomer 1 Ausbeute: 44 mg
    HPLC (Methode 2): Rt = 3,9 min Enantiomer 2 Ausbeute: 40 mg
    HPLC (Methode 2): Rt = 9,8 min Beispiel 13 rac-cis-4-Hydroxy-5-methyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-1-on O-methyloxim

  • 150 mg (0,44 mmol) 4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-methyl-2-cyclopenten-1-on (Diastereomerengemisch) und 147 mg (1,76 mmol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid werden in 3 ml Methanol unter Argon 8 Stunden bei 70°C Badtemperatur gerührt. Während der Reaktion erfolgt noch weitere Zugabe von 75 mg (0,89 mmol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid. Nach 8 Stunden unter Rückfluss rührt man bei Raumtemperatur über Nacht weiter. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen und mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 mittels Toluol- Ethylacetat 20 : 1 isokratisch chromatographiert.
    Ausbeute: 100 mg (57% d. Th.)
    Rf = 0,62 (Toluol-Ethylacetat 9 : 1)
    DC (ESIpos): m/z 370 (M + H)+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,39 (d, 3H), 3,40 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (dd, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 8H), 7,51 (dd, 2H). Beispiel 14 rac-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-1-on

  • Unter Argon wird eine Lösung von 300 mg (1,09 mmol) des Produkts aus Beispiel X in 6 ml THF bei -78°C mit 0,724 ml (1,30 mmol) Phenyllithium (1,8 M in Cyclohexan/Ether 7 : 3) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml Ethylacetat und ca. 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) ergibt farblose Kristalle.
    Ausbeute: 336 mg (87% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3,0 min
    MS (ESIpos): m/z = 355 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,70 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,25 (s, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,10-7,50 (m, 13H).
  • Analog zu Beispiel 14 werden folgende Verbindungen dargestellt:






    Beispiel 22 rac-4-Hydroxy-5,5-dimethyl-2,3-diphenyl-4-(2-thienyl)-2-cyclopenten-1-on

  • Unter Argon wird eine Lösung von 300 mg (1,09 mmol) des Produkts aus Beispiel X in 6 ml THF bei -78°C mit 1,30 ml (1,30 mmol) 2-Thienyllithium (1,0 M in THF) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml Ethylacetat und ca. 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) ergibt farblose Kristalle.
    Ausbeute: 301 mg (77% d. Th.)
    MS [DCI (NH3)]: m/z = 378 (M + NH4)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,90 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,50 (s, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 9H).
  • Beispiel 23 rac-4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-5,5-dimethyl-2,3-diphenyl-2-cyclopenten-1-on

  • Unter Argon wird eine Lösung von 82,3 mg (0,470 mmol) 1-Brom-3-fluorbenzol in 2 ml THF bei -78°C mit 0,339 ml (0,543 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in n-Hexan) versetzt. Nach 1 h bei -78°C wird eine Lösung von 100 mg (0,362 mmol) des Produkts aus Beispiel X in 0,5 ml THF zugegeben und 3 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 5 ml Ethylacetat und ca. 5 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure leicht angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18- Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) ergibt ein farbloses Öl.
    Ausbeute: 75,0 mg (56% d. Th.)
    MS (ESIpos): m/z = 373 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,75 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,25 (s, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,10-7,40 (m, 11H).
  • Analog zu Beispiel 23 werden folgende Verbindungen dargestellt:




    Beispiel 29 all-cis-2-Methyl-1,4,5-triphenyl-4-cyclopenten-1,3-diol

  • Eine Lösung von 200 mg (0,588 mmol) cis-4-Hydroxy-5-methyl-2,3,4-triphenyl-2- cyclopenten-1-on (hergestellt analog Beispiel 1/Enantiomer 1 mit niedrigerer Retentionszeit auf Diacel-Chiracel) in 6,4 ml THF wird bei -78°C mit 0,705 ml (0,705 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF) versetzt und 2 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit ca. 10 ml Ethylacetat und ca. 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 6 gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) ergibt farblose Kristalle.
    Ausbeute: 139 mg (69% d. Th.)
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (d, 3H); 1,85 (d, 1H); 1,90 (s, 1H); 2,50 (quin, 1H); 5,00 (t, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,20-7,40 (m, 8H); 7,50 (m, 2H) αD 20 = +39,0° (c = 0,50 g/100 ml, Methanol). Beispiel 30 rac-trans-Oxalsäure-ethylester-5-methyl-4-oxo-1,2,3-triphenyl-cyclopent-2-enylester

  • Zu einer Lösung von 130 mg (0,37 mmol) 4-Hydroxy-2,3,4-triphenyl-5-methyl-2- cyclopenten-1-on (Diastereomerengemisch, cis/trans 3 : 1) in 5 ml Dichlormethan werden nacheinander 0,03 ml (0,4 mmol) Pyridin und 0,05 ml (0,4 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid unter Argon und bei Raumtemperatur hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Puffer pH 7 versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 mittels Toluol-Ethylacetat im Verhältnis 20 : 1 isokratisch chromatographiert. Es werden 27 mg (14% d. Th.) Produkt erhalten.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5,16 min
    MS (DCI): m/z = 323 (M + H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,82 (d, 3H), 1,29 (t, 3H), 3,88 (q, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,97 (dd, 2H), 7,06-7,51 (m, 13H).
  • Entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt:














    Beispiel 44 rac-4-Methoxy-5,5-dimethyl-2,3,4-triphenyl-2-cyclopenten-1-on

  • Bei 0°C werden 0,05 ml (0,71 mmol) Acetylchlorid langsam zu 1,50 ml Methanol gegeben. 50,0 mg (0,140 mmol) des Produkts aus Beispiel 14 werden zugesetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird zum Großteil im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C-18-Phase, 30 × 250 mm, Eluent: Wasser/Acetonitril 90 : 10 → 10 : 90) gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 21 mg (41% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 4,7 min
    MS (ESIpos): m/z = 368 (M + H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,75 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 7,05-7,45 (m, 15H).
    • C Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
    • Tablette Zusammensetzung
  • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
    • Herstellung
  • Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
    • Oral anplizierbare Suspension Zusammensetzung
  • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
    • Herstellung
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel (I)


worin
R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, - NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden,
worin
R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze
zur Bekämpfung von Erkrankungen.
2. Verbindungen der Formel (I)


worin
R1 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, wobei
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, -NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden,
worin
R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R3 nicht Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn gleichzeitig
A für eine Bindung,
R1 für unsubstituiertes Phenyl,
R2 und R5 jeweils für unsubstituiertes oder in para-Position durch Methoxy substituiertes Phenyl,
R4 und R6 jeweils für Wasserstoff und
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe stehen
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2,
worin
R1 für (C6-C10)-Aryl, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert ist,
oder
für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, das ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1- C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
worin jeweils
die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für (C1-C4)-Alkandiyl, (C2-C4)-Alkendiyl oder (C2-C4)-Alkindiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxy-Reste ihrerseits jeweils durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die jeweils ein- bis dreifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Fluor, Chlor, - NR11R12, -C(O)-OR13, -C(O)-NR11R12, -SO2-OR13 und -SO2-NR11R12 substituiert sein können, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R6 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder eine Gruppe der Formel -C(O)-C(O)-OR14 steht, worin
R14 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Hydroxy steht,
oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2,
worin
R1 für Phenyl, das ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1- C4)-alkylamino substituiert ist,
oder
für Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1- C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, -C(O)-NR9R10, Amino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
worin jeweils
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
A für eine Bindung oder für 1,2-Ethandiyl steht,
R2 und R5 unabhängig voneinander für Pyridyl, Thienyl oder Phenyl stehen, die jeweils ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das ein- bis zweifach, unabhängig voneinander, durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, -NR11R12 und -C(O)-OR13 substituiert sein kann, worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel C=N-O-R15 bilden, worin
R15 für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR16R17 oder -C(O)-NR16R17 substituiert sein kann, worin
R16 und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1- C4)-Alkyl bedeuten
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
entweder
1. [A] Verbindungen der Formel (II)


worin A, R1, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel (III)


worin R2 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel (I-A)


worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
oder
1. [B] Verbindungen der Formel (IV)


worin A, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel (V)

R5-M (V),

worin
R5 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und
M für ein Metall oder ein Metallderivat wie beispielsweise Li, Na oder Mg-X, worin X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-A) umsetzt
oder
1. [C] Verbindungen der Formel (VI)


worin
R1 und R3 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
A für eine Bindung steht
und
R18 für (C1-C4)-Alkyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (III) in Verbindungen der Formel (I-B)


worin R1, R2, R3 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und
A für eine Bindung steht,
überführt
und dann gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln (I-A) bzw. (I- B) nach literaturbekannten Methoden wie beispielsweise durch Keton- Reduktion, Oxim-Bildung und/oder Alkylierung oder Acylierung einer Hydroxy-Gruppe weiter zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
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