DE3879292T2 - Substituierte aromatische sulfonamide als mittel gegen glaukom. - Google Patents

Substituierte aromatische sulfonamide als mittel gegen glaukom.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue aromatische Sulfonamide, die zur Behandlung des erhöhten intraocularen Druckes nützlich sind. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Strukturformel
  • wie hier definiert, sowie die pharmazeutisch und ophthalmologisch verträglichen Salze davon. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate und deren Verwendung bei einer systemischen Anwendung und bei einer Anwendung am Auge, wobei eine neue erfindungsgemäße Verbindung als aktiver Bestandteil zur Behandlung des erhöhten intraocularen Druckes eingesetzt wird, insbesondere wenn er mit einer pathologischen Schädigung einhergeht, wie bei der Krankheit, die als Glaucom bekannt ist.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das Glaucom ist eine Augenstörung, die mit erhöhten intraocularen Drücken einhergeht, die für ein normales Funktionieren zu hoch sind und zu einem irreversiblem Verlust der Sehfunktion führen können. Unbehandelt kann das Glaucom gelegentlich zur Blindheit führen. Die oculare Hypertension, d.h. der Zustand des erhöhten intraocularen Drucks ohne Schädigung des Endes des Sehnervs oder die charakteristischen glaucomatösen Sehfelddefekte werden von vielen Augenärzten als früheste Stufe des Glaucoms betrachtet.
  • Viele der bisher zur Behandlung des Glaucoms verwendeten Arzneimittel haben sich als nicht völlig zufriedenstellend erwiesen. Tatsächlich sind seit Einführung von Pilocarpin und Physiostigmin bei der Behandlung des Glaucoms wenig Fortschritte gemacht worden. Erst kürzlich haben klinische Ärzte bemerkt, daß viele adrenerge β-Blocker bei der Verminderung des intraocularen Druckes wirksam sind. Während viele dieser Mittel bei der Verringerung des intraocularen Druckes wirksam sind, haben sie auch andere Eigenschaften, z.B. eine membranstabilisierende Aktivität, die für eine Daueranwendung am Auge nicht annehmbar ist. Für (S)-1-tert- Butylamino-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxyl]-2- propanol, einen adrenergen β-Blocker, wurde gefunden, daß er den intraocularen Druck verringert und frei von den vielen unerwünschten Nebenwirkungen ist, die mit Pilocarpin verbunden sind, und daß er weiterhin gegenüber vielen anderen adrenergen β-Blockern Vorteile besitzt, daß er z.B. frei von lokal-anästhetischen Eigenschaften ist, eine lange Wirkungsdauer besitzt und eine minimale Toleranz zeigt.
  • Obwohl die oben erwähnten Mittel Pilocarpin, Physiostigmin und die β-Blocker den intraocularen Druck verringern, zeigt keines dieser Arzneimittel seine Wirkung durch die Hemmung des Enzyms Kohlenstoffanhydrase. Somit wird der Beitrag des Kohlenstoffanhydraseweges zur Bildung wässriger Körperflüssigkeit gehemmt.
  • Mittel, die als Kohlenstoffanhydrase-Inhibitoren bezeichnet werden, blockieren oder hemmen diesen Zuflußweg durch Hemmung des Enzyms Kohlenstoffanhydrase. Während solche Kohlenstoffanhydrase-inhibitoren nun bei der Behandlung des intraocularen Druckes auf oralem, intravenösem oder anderen systemischen Wegen verwendet werden, haben sie somit den deutlichen Nachteil einer Kohlenstoffanhydrase-Hemmung überall im gesamten Körper. Eine solche starke Unterbrechung eines grundlegenden Enzymsystems ist nur gerechtfertigt während eines akuten Angriffs des alarmierend erhöhten intraocularen Druckes oder wenn kein anderes Mittel wirksam ist. Trotz des Wunsches, mit dem Kohlenstoffanhydrase- Inhibitor nur das gewünschte Zielgewebe im Auge zu treffen, sind für die klinische Anwendung keine topisch wirksamen Kohlenstoffanhydrase-Hemmer vorhanden.
  • Jedoch werden topisch wirksame Kohlenstoffanhydrase-Hemmer in den US-Patentschriften 4386098, 4416890 und 4426388 beschrieben. Die Verbindungen von denen dort berichtet wird, sind 5- (und 6)-Hydroxy-2-benzothiazolsulfonamide und deren Acylester.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind die mit der Strukturformel
  • worin
  • die einzelnen Diastereomere, die einzelnen Enantiomere oder Gemische davon oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon darstellt, worin: X für -SO²- steht,
  • Y -S-, -O- oder NR¹&sup9; bedeutet, worin R¹&sup9; für H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Benzyl steht,
  • m 0,1 oder 2 bedeutet,
  • R¹³ a) Wasserstoff bedeutet oder
  • b) für -NR¹&sup7;R¹&sup8; steht, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ausgewählt werden aus
  • i) Wasserstoff oder
  • ii) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder
  • iii) zusammengenommen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen Heterozyklus, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder Piperazin bilden;
  • R¹&sup4; für Wasserstoff steht;
  • Rα¹&sup4; Wasserstoff bedeutet;
  • b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, worin R¹³ für -NR¹&sup7;R¹&sup8; und R¹&sup6; für Wasserstoff steht.
  • Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Strukturformel:
  • Eine Substitution an R¹³, R¹&sup4;, Rα¹&sup4;, R¹&sup5; oder R¹&sup6; kann zu Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen führen. Diese Erfindung betrifft alle Enantiomeren und Diasteriomeren und deren Gemische. Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt sind, sind
  • 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2, 3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • 5,6-Dihydro-4-(2-methylpropylamino)-6-methyl-4H-thieno- [2, 3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • 5,6-Dihydro-6,6-dimethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • und die cis-oder trans-Diasteriomeren und die lävo-oder dextro-Enantiomeren der Diasteriomeren und Gemische der Isomeren.
  • Die Thienodihydrothiopyran-Ringsysteme werden unter Befolgung des unten aufgezeigten Reaktionsschemas hergestellt:
  • Die neuen erfindungsgemäßen Erfindungen, worin R¹³ für Wasserstoff steht, können durch Behandlung der entsprechenden 4-Oxoverbindungen mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure oder aus dem entsprechenden Carbinol in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Dimethyldichlorsilan und Natriumiodid bei etwa 75-100 ºC für etwa 1 bis 4 Stunden, wie unten aufgeführt, hergestellt werden.
  • Die Reduktion der Oxoverbindung wird am besten in einer Inertatmosphäre durchgeführt, indem Triethylsilan bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung des Ketons in Trifluoressigsäure (TFA) gegeben wird. Triethylsilan und das Keton werden in einem molaren Verhältnis von etwa 3:1 bis 5:1, vorzugsweise 4:1, verwendet. Das Gemisch wird zum Rückflußkochen etwa 2 bis 6 Stunden lang auf etwa 60 ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Überschuß an TFA durch Zugabe einer wäßrigen Base, wie Natriumbicarbonat, neutralisiert. Die wäßrige Lösung wird mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
  • Alternativ wird die Reduktion der Oxoverbindung auch unter Verwendung von Borandimethylsulfid in THF als Lösungsmittel und durch Erhitzen des Gemisches zum Rückfluß etwa 3 Stunden lang erreicht.
  • Das Carbinol wird durch Erhitzen zum Rückfluß mit Dimethyldichlorsilan und mit NaI in Acetonitril etwa 0,5 bis 4 Stunden lang reduziert, worauf sich das Stoppen der Reaktion mit Wasser anschließt.
  • Die 7,7-Dioxidgruppe in den meisten der neuen Verbindungen wird durch Behandlung einer C&sub1;&submin;&sub3;-alkanolischen, vorzugsweise methanolischen Lösung des entsprechenden Thiopyran mit wäßrigem OXON
  • bei etwa Raumtemperatur für etwa 12 bis 24 Stunden erzeugt.
  • Die 4-Hydroxygruppe, die in dem Thiopyranring vorhanden ist, wird durch Reduktion der entsprechenden 4-Ketogruppe mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, hergestellt. Die Reduktion wird in einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol vorzugsweise Ethanol, bei etwa Raumtemperatur etwa 0,5 bis 3 Stunden lang durchgeführt.
  • Die freie 4-Aminogruppe wird durch Hydrolyse einer N-Acylgruppe, wie Acetyl, mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem wäßrigen Alkohol, vorzugsweise Methanol, bei etwa 75 ºC unter Rückfluß etwa 12 bis 14 Stunden lang gewonnen.
  • Die Reduktion der N-Acylgruppe mit dem Borandimethylsulfid-Komplex in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, Diethylether oder 1,2-Di-methoxyethan liefert wie unten erläutert, ein Alkylamino durch Reduktion von Acetamido zu Ethylamino. Die Amid-Ausgangsmaterialien können durch Acylierung der 4-Aminoverbindung hergestellt werden.
  • Die Alkylaminogruppen sind weiterhin aus den entsprechenden 4-Hydroxyverbindungen durch Behandlung des 4-Hydroxy mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei etwa -20 ºC bis 5 ºC etwa 3 bis 10 Stunden lang, gefolgt von der Addition eines Alkylamin bei einer Temperatur unter etwa 15 ºC, gefolgt von einer Erwärmung auf etwa 30 bis 60 ºC etwa 5 bis 16 Stunden lang, wie unten aufgezeigt, zugänglich:
  • Die 4-Alkylamine werden auch aus den Oxoverbindungen nach dem folgenden Schema hergestellt:
  • Bei diesem Verfahren wird eine Lösung der Keto-Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol, Toluol oder in Gemischen davon bei etwa -20 ºC bis 0 ºC schnell mit etwa einem einmolaren Überschuß Amin der Formel R¹&sup7;NH&sub2; behandelt, worauf sich die tropfenweise Zugabe von Titantetrachlorid anschließt. Nach etwa 1 bis 5 Stunden wird das Gemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid im Überschuß in einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol, vorzugsweise in Methanol, bei etwa Raumtemperatur bis zu 24 Stunden lang behandelt. Überschüssiges Hydrid wird mit wäßriger Säure zerstört, und das Produkt wird gemäß den Standardtechniken isoliert.
  • Die aromatischen Ether werden durch Standardverfahren, wie mit Bortribromid Pyridin.HCl, C&sub2;H&sub5;S- oder dergleichen gespalten.
  • Verbindungen, in denen m = 0, werden gemäß dem in dem beigefügten Schema beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Bei diesem Verfahren wird ein 2,2-disubstituiertes 2-Bromacetatderivat 1 mit einem 2-Mercaptooxazol vom Typ 2 in einem Lösungsmittel, wie Ether, THF, CH&sub3;OH, H&sub2;O, C&sub2;H&sub5;OH, DMF, oder in Gemischen davon bei etwa -20 ºC bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt, um 2-(-Mercaptoxazolyl)-2,2-disubstituiertes Acetat 3 zu erhalten. Andererseits wird der Ester zu der Säure unter sauren Bedingungen, wie ag. HCl, CH&sub3;COOH, ag. H&sub2;SO&sub4; und aq. H&sub3;PO&sub4;, und unter basischen Bedingungen, wie NaOH, KOH, LiOH, in Lösungsmitteln, wie H&sub2;O, Alkohol, DMF, THF, in einem Temperaturbereich von 0º bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels hydrolysiert.
  • Die erhaltene Säure 4 wird dann in das N,O-Dimethylhydroxyamid durch Behandeln der Säure mit Reagentien, die die Carbonylgruppe aktivieren, wie Carbonyldiimidazol, umgewandelt, worauf sich eine Behandlung mit N,O-Dialkylhydroxylamin, wie Dimethylhydroxylamin, in Lösungsmitteln, wie DMF, THF, Methylenchlorid oder Ether, anschließt.
  • Die Hydroxyamide 5 werden dann durch die folgende Dreistufensequenz zu Furan-[2,3-b]dihydrothiophenen 6 umgewandelt. Die Umsetzung der N,O-Dimethylhydroxamide mit dem Li-Salz von Acetylen oder Trimethylsilylacetylen ergibt acetylenische Ketone, die durch Behandlung mit Alkanolen, wie Methanol, desilyliert werden und dann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylenen oder Mesitylen, auf 50 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels cyclisiert werden.
  • Die erhaltenen Furan[2,3-b]thiophene werden durch Standardverfahren, wie durch die Behandlung mit Schwefelsäure und Acetanhydrid in Lösungsmitteln, wie CH&sub2;Cl&sub2;, bei Temperaturen im Bereich von -20 ºC bis Umgebungstemperatur sulfonyliert, worauf sich die Behandlung der Sulfonsäuren mit Halogenierungsreagentien, wie PCl&sub5;, anschließt, um die Sulfonylchloride zu bilden, die mit NH&sub4;OH in Aceton oder Ethylacetat unter Bildung der Sulfonamide 7 umgesetzt werden.
  • Die Reduktion von Carbonyl kann durch Hydridreduktionsstandardverfahren durchgeführt werden. Am besten wird sie durch Umsetzung von NaBH&sub4; in einem alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Umgebungstemperatur durchgeführt, um die Hydroxylderivate 8 zu ergeben.
  • Verbindungen der Typen 7 und 8 können durch Standardverfahren in die Alkylaminoverbindungen umgewandelt werden,
  • Die Herstellung der 6,6-Dioxide wird ebenfalls durch Behandlung einer alkoholischen Lösung der Dihydrofuran-[2,3- b]thiophene mit wäßrigem OXON durchgeführt.
  • Die neuen pharmazeutischen erfindungsgemäßen Formulierungen werden angepaßt für die orale Verabreichung als Tabletten, Kapseln oder dergleichen, für die nasale Verabreichung insbesondere in Form von Spray, für die Injektion in Form einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit und für die topische Anwendung am Auge in Form von Lösungen, Salben, festen, wasserlöslichen polymeren Einlagen oder Gelen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Formulierungen, die für die topische Verabreichung am Auge zur Behandlung des Glaucoms und anderer Stadien des erhöhten intraocularen Drucks angepaßt sind und enthält etwa 0,1 bis 15 Gew.-% des Wirkstoffes, insbesondere etwa 1,5 bis 2 Gew.-% des Wirkstoffes, wobei der Rest aus Arzneimittelträgerstoffen und anderen Hilfsstoffen, die in Technik gut bekannt sind, besteht.
  • Das Medikament in den neuen topischen ocularen Formulierungen enthält eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit einem adrenergen β- Blocker, wie Timololmaleat, oder mit einem Parasympathomimeticum, wie Pilocarpin. In solchen Kombinationen liegen die zwei aktiven Mittel in etwa gleichen Mengen vor.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer neuen erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutischen Formulierung davon zur Herstellung eines Medikaments bereit, das zur Behandlung des erhöhten intraocularen Drucks und/oder der ocularen Hypertension geeignet ist. Insbesondere betrifft sie die Behandlung durch eine topische, oculare Verabreichung von etwa 0,1 bis 25 mg und insbesondere 0,2 bis 10 mg einer solchen Verbindung pro Tag, entweder in einer einzigen Dosis oder nach einem Therapieplan, der 2 bis 4 Dosen pro Tag vorsieht.
    • Herstellung 1 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p-methoxyphenyl)-thieno-[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Stufe A: Herstellung von 3-(p-Methoxyphenyl)-2-(2- mercaptothiophen)-propansäure
  • Eine Lösung aus 2-Mercaptothiophen (5,6 g, 0,056 mol), THF (75 ml), p-Methoxyzimtsäure (10 g, 0,056 mol) und (C&sub2;H&sub5;)&sub3;N (12,1 g, 0,12 mol) wurde am Rückfluß unter N&sub2; erhitzt. Nach 19 Stunden wurde eine weitere Menge 2-Mercaptothiophen (0,6 g, 0,0055 mol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach weiteren 5 Stunden am Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch in 3 HCl gegossen und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert, um 15,7 g (95 %) Produkt zu ergeben; Fp. 112-114 ºC (CH&sub3;CN)
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Stufe A beschrieben worden ist, jedoch mit Ethyl-4- brompentanoat als Ausgangsmaterial anstelle der p-Methoxyzimtsäure, wird Ethyl-4-(2-thienylthio)-pentanoat hergestellt.
  • Die Verseifung mit Kaliumhydroxid in wäßrigem Ethanol liefert 4-(2-Thienylthio)-pentansäure.
    • Stufe B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-(p-methoxy-phenyl)- thieno[2,3-b]thiopyran-4-on
  • In einen Dreihalskolben wurden unter Stickstoff das Produkt aus Stufe A (70 g, 0,24 mol), DMF (1 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Oxalylchlorid (33 g, 0,26 mol) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf -10 ºC abgekühlt, und eine Lösung aus Sncl&sub4; (31,4 g, 0,12 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (14 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 0 ºC gerührt. Nach 0,5 Stunden wurde H&sub2;O (250 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und der organische Extrakt wurde mit 5 % NaOH-Lösung, H&sub2;O gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (1 l) chromatographiert und das Produkt mit CHCl&sub2; eluiert, um 49,4 g (75 %) Produkt zu ergeben; Fp. 82-83 ºC (CH&sub2;Cl&sub2;-Ligroin).
    • Stufe C: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-(p-methoxy-phenyl)- thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid
  • Zu einer eiskalten Lösung des produkts aus Stufe B (20,0 g, 0,072 mol) und Acetanhydrid (21,2 g, 0,02 mol) in Ethylacetat (100 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (4,5 ml, 0,084 mol) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Lösung bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung aus Kaliumacetat (8,0 g, 0,042 mol) in 95 % Ethanol (40 ml) wurde hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff auf einem Filter gesammelt und in vacuo getrocknet, um 28 g Kaliumsalz zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des Kaliumsalzes (20 g, 0,05 mol) und 18-Krone-6 (1 g) in CH&sub3;CN (200 ml) wurde PCl&sub5; (21 g, 0,1 mol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 ºC erwärmt. Nach 21 Stunden wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt (3x). Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und in konzentriertes NH&sub4;OH geschüttet. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Silicagel trocken abgepackt. Das trocken abgepackte Material wurde auf eine still-Säule ( 100 mm) aufgegeben und das Produkt mit 3-5 % CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, um 5,3 g (30 %) Produkt zu ergeben; Fp. 228-230 ºC (CH&sub3;CN)
    • Stufe D: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p- methoxyphenyl)-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
  • Zu einer Suspension des produkts aus Stufe C (5,0 g, 0,014 mol) in absolutem Methanol (75 ml) wurde NaBH&sub4; (2,0 g, 0,05 mol) portionsweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Suspension abgekühlt und Ethanol unter verringertem Druck (20 mm) entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser hinzugegeben und der pH-Wert mit verdünnter Säure (3 HCl) auf 8,5 eingestellt. Die Suspension wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;OH-CH&sub3;CN umkristallisiert und über ein Filterkissen als Hilfe und Kohle filtriert, um 3,1 g (62 %) produkt zu ergeben; Fp. 215-217 ºC.
    • Stufe E: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p- methoxyphenyl)-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7-7dioxid
  • Zu einer Suspension des produkts aus Stufe D (2,45 g, 0,0069 mol) in CH&sub3;OH (75 ml), das bei Raumptemparatur gerührt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung aus "OXON" (6,2 g, 0,01 mol) in H&sub2;O (75 ml) hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch am Rückfluß eine Stunde lang erhitzt und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. CH&sub3;OH wurde anschließend unter verringertem Druck entfernt und die erhaltene wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert (4x). Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH3CN umkristallisiert, um 1,8 g (67 %) produkt zu ergeben; Fp. 247-248 ºC.
  • Unter Anwendung der Verfahrensweisen, wie sie im wesentlichen in Herstellung 1, Stufen A-E, beschrieben worden sind, jedoch unter Ersatz der 3-(4-Methoxylphenyl)-acrylsäure, die in Stufe A verwendet worden ist, durch 3-R³-Acrylsäuren, die in Tabelle l gezeigt sind, werden die 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy- 6-R³-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxide, die ebenfalls in Tabelle I gezeigt sind, nach dem folgenden Reaktionsmechanismus hergestellt: Tabelle I Fp. (ºC) von Produkt aus Stufe * Kp. bei 0,4 mm Hg.
  • Unter Anwendung der Verfahrensweisen, wie sie im wesentlichen in Herstellung 1, Stufe A bis E, beschrieben worden sind, jedoch mit 4-(2-Thienylthio)-pentansäure als Ausgangsmaterial wird 5,6-Dihydro-7-methyl-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiepin- 2-sulfonamid-8,8-dioxid hergestellt.
    • Herstellung 2 5,6-Dihydro-4H-4-isobutylamino-6-(p-methoxyphenyl)- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (Hydrochlorid des α-Isomeren, und β-Isomeres.Wasserstoff. Maleat)
  • Ein Gemisch aus 5,6-Dihydro-4H-4-isobutylamino-6-(p- methoxyphenyl)-thieno[2,3-b]thieopyran-2-sulfonamid-7,7- dioxid (4,9 g, 0,0014 mol) in pyridin (20 ml) wurde unter N&sub2; auf - 10 ºC abgekühlt, während p-Toluolsulfonylchlorid (5,3 g, 0,028 mol) portionsweise hinzugegeben wurde. Die erhaltene braune Lösung wurde bei -10 bis 0 ºC gerührt. Nach 6 Stunden wurde Isobutylamid (45 ml) bei 0-4 ºC tropfenweise mit einer Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Innentemperatur 15 ºC nicht überschritt. Nach 2 Stunden wurde die Temperatur auf 50 ºC erhöht, es wurde über Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden zunächst unter reduziertem Druck (20 mm) und dann unter Hochvakuum (1 mm) entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 % wäßriger NaOH und Ether behandelt und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x). Die Extrakte wurden zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde mit Kieselsäurematerial trocken abgepackt und auf eine Still-Säule (100 mm) aufgegeben. Das Gemisch der Diasteriomeren wurde mit 2-3 % CH&sub3;OH-CHCl&sub3; von der Säule eluiert, um 0,7 g β-Isomeres, 1,8 g α- + β-Isomeres, 1,3 g α-Isomeres (61,9 %) zu ergeben. Das α- Isomere wurde mit 4,5 HCl-C&sub2;H&sub5;OH behandelt und aus Isopropanol-Ethanol umkristiallisiert, um das Produkt zu ergeben;
  • Fp. 211-214
  • ¹H NMR (DMSO): δ 1,0 (t, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,0 (bd, 1H), 3,05 (bs, 1H), 3,19 (g, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,05 (bs, 1H), 5,28 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H) , 8,23 (bs, 2H, Austausch), 8,28 (s, 1H).
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3;.HCl:
  • C, 44,94; H, 5,24; N, 5,82
  • gefunden: C, 45,15; H, 5,12; N, 5,80.
  • Das β-Isomere wurde als Maleatsalz aus CH&sub3;CN auskristallisiert, um das Produkt zu ergeben;
  • Fp. 190-192 ºC.
  • ¹H NMR (DMSO): δ 0,94 (t, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,65-3,5 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,65 (bs, 1H), 5,34 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,82 (bs, 1H), 8,19 (bs, 2H Austausch).
  • Analyse errechnet für: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • C, 47,13; H, 5,03; N, 5,00.
  • gefunden: C,47,09; H 5,05; N, 5,03.
    • Beispiel 1
  • Unter Befolgung der Verfahrensweisen, wie sie im wesentlichen in Herstellung 2 beschrieben worden sind, jedoch unter Verwendung der 4-Hydroxyverbindungen und der in Tabelle II gezeigten Amine werden die 4-substituierten Aminoverbindungen, die ebenfalls in Tabelle II aufgeführt sind, nach dem folgenden Reaktionsmechanismus hergestellt: Tabelle II
  • Unter Befolgung der Verfahrensweisen, wie sie im wesentlichen in Herstellung 2 beschrieben worden sind, jedoch unter Verwendung von 5,6-Dihydro-7-methyl-4-hydroxy-4H-thieno-[2,3- b]thiepin-2-sulfonamid-8,8-dioxid und Isobutylamin als Ausgangsmaterialien werden das α- und β-Diasteriomere von 5,6-Dihydro-4-isobutylamino-4H-7-methylthieno-[2,3-b]thiepin- 2-sulfonamid-8,8-dioxid Hydrochlorid hergestellt.
    • Beispiel 2 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6,6-dimethyl-4H-thieno-[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Stufe 1: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6,6- dimethyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-4-one-2- sulfonamid
  • Eine Lösung aus 5,6-Dihydro-6,6-dimethyl-4H-thieno-[2,3- b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid (3,00 g, 0,011 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) und Benzol (40 ml) wurde auf -10 ºc abgekühlt. Kondensiertes Ethylamin (15 ml, 10,8 g, 0,24 mol) wurde unter Rühren schnell hinzugegeben. Titantetrachlorid (1,14 g, 0,006 mol) wurde im Verlauf von 20 Minuten hinzugegeben, während die Temperatur unter 0 ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden lang gerührt, filtriert, und der Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden in vacuo eingedampft und der Rückstand in absolutem Methanol (105 ml) suspendiert. Während unter Stickstoff gerührt wurde, wurde Natriumborhydrid (0,53 g, 0,014 mol) im Verlauf von 15 Minuten portionsweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 21 Stunden lang gerührt. Nach Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde das Gemisch in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert, wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde als Hydrochloridsalz aus ethanolischem Chlorwasserstoff auskristallisiert, um 2,60 g (69 %) reines Produkt zu ergeben.
  • Eine analytische Probe schmolz bei 210-211,5 ºC nach der Rekristallisation aus Ethanol.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub3;.HCl:
  • C, 38,53; H, 5,58, N, 8,17
  • gefunden: C, 38,49, H, 5,53; N, 8,03.
    • Stufe B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6,6- dimethyl-4H-thieno-[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid
  • Eine Lösung aus 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6,6-dimethyl-4H- thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid (3,95 g, 0,013 mol) in Methanol (85 ml) wurde mit 6,25 methanolischem Chlorwasserstoff (2,1 ml) angesäuert. Unter Rühren wurde eine Lösung aus OXON (11,68 g, 0,019 mol) in Wasser (65 ml) im Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 17,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert und der Feststoff mit Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden in vacuo unterhalb von 55º C konzentriert, um Methanol zu entfernen. Die trübe, wäßrige Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml und 2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2 x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde unter Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff in das kristalline Hydrochloridsalz übergeführt, um 2,16 g (44 %) analytisch reines Produkt zu ergeben, das bei 255-255,5 ºC schmilzt.
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub3;.HCl:
  • C, 35,24; H, 5,11, N, 7,47;
  • gefunden: C, 35,31, H, 5,00; N, 7,53.
  • Unter Anwendung der Verfahrensweisen, wie sie im wesentlichen in Beispiel 2, Stufen A und B beschrieben worden sind, jedoch unter Verwendung der 6-(R³R4)-4-Oxoverbindungen und R&sup5;R&sup6;NH, gezeigt in Tabelle III, wurden die 6-(R³R&sup4;)-4-Aminoverbindungen, die ebenfalls in Tabelle III gezeigt sind, nach dem folgenden Reaktionsmechanismus hergestellt: Tabelle III
    • Herstellung 3 6,7-Dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b] thiopyran-2- sulfonamid-4,4-dioxid Stufe A: Herstellung von 3-(3-Mercaptothiophen)-3- methylpropionsäure
  • Ein Gemisch aus Crotonsäure (2,7 g, 0,28 mol), THF (40 ml), (C&sub2;H&sub5;)3N (1,45 g, 0,14 mol) und 3-Mercaptothiophen (3,6 g, 0,03 mol) wurde am Rückfluß unter N&sub2; erhitzt. Nach 21 Stunden wurde die Lösung in verdünnte wäßrige HCl geschüttet und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93 % zu ergeben.
    • Stufe B: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-oxothieno-[3,2- b]thiopyran
  • In einem Dreihalskolben wurden das Produkt von Stufe A (59,3 g, 0,29 mol), DMF (1,5 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (450 ml) unter N&sub2; vorgelegt. Zu der gerührten Lösung wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise Oxalylchlorid (40,7 g, 0,32 mol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf -10 ºC abgekühlt. Eine Lösung aus SnCl&sub4; (40 g, 0,15 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 ºC gerührt, und nach 0,5 Stunden wurde H&sub2;O (300 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde abgetrennt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3;, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    • Stufe C: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-hydroxy-5- methylthieno [3,2-b] thiopyran
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe B (11 g, 0,06 mol), Ethanol (75 ml) und NaBH&sub4; (2,5 g, 0,065 mol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch erhitzt und 1 Stunde lang am Rückfluß gerhitzt, abgekühlt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CHCl&sub3; verteilt (3x). Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 87 % zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub2;H&sub1;&sub0;OS&sub2;: C; 51,63; H, 5,41
  • gefunden: C, 51,37; H, 5,54
    • Stufe D: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-(methoxyethoxymethoxy)-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe C (26 g, 0,14 mol) unter Stickstoff, Diisoprophylethylamin (28,2 g, 0,21 mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Methoxyethoxymethylchlorid (25 ml, 0,22 mol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 1 HCl, gesättigter NaHCO&sub3; Lösung und H&sub2;O gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Still-Säule (100 mm) chromatographiert und das Produkt mit 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 18 % zu ergeben.
    • Stufe E: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-(methoxyethoxymethoxy)-5-methylthieno [3,2-b] thiopyran-2- sulfonamid
  • Eine Lösung des produkts aus Stufe E (39,7 g, 0,145 mol) in THF (500 ml) unter Stickstoff wurde auf -78 ºC abgekühlt. Eine Lösung aus n-BuLi (1,6 , 100 ml, 0,16 mol) wurde tropfenweise hinzu gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde SO&sub2;-Gas 40 Minuten lang über die Oberfläche geleitet. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit H&sub2;O (560 ml), Natriumacetat.3H&sub2;O (45 g, 0,54 mol) und Hydroxylamin-d-sulfonsäure (30,5 g, 0,27 mol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die wäßrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Still-Säule (100 mm) chromatographiert. Das Produkt wurde mit 4 % CH&sub3;OH- CHCl&sub3; eluiert, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 21 % zu ergeben.
    • Stufe F: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-(methoxyethoxymethoxy)-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran-2- sulfonamid-4,4-dioxid
  • Zu einer Lösung aus Oxon (10,4 g, 0,017 mol) in H&sub2;O (100 ml) wird tropfenweise eine Lösung des Produkts aus Stufe E (4,0 g, 0,011 mol) in CH&sub3;OH (100 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch auf -10 ºC abgekühlt und Schwefelsäure (100 ml) hinzugegeben. Nach 0,5 Stunden in der Kälte und 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu H&sub2;O gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (5x). Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Still-Säule (40 mm) chromatographiert und das Produkt mit 5 % CH&sub3;OH-CHCl&sub3; eluiert, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 19 % zu ergeben, Fp. 219-211 ºC.
  • Analyse berrechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub5;S&sub3;:
  • C; 32,34; H, 3,73; N, 4,71.
  • gefunden: C, 32,26; H, 3,67; N, 4,72.
    • Beispiel 3 6,7-Dihydro-5H-7-(ethylamino)-5-methylthieno[3,2-b]- thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid (9) Stufe A: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-acetamido-5- methylthieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid
  • Zu einer gekühlten Lösung (0,7 ºC) des Produkts aus Herstellung 3, Stufe G (3,6 g, 0,012 mol) in CH&sub3;CN (75 ml) wird tropfenweise konzentrierte H&sub2;CO&sub4; (12,3 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann auf Eis (300 g) gegossen. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Stufe B: Herstellung von 6,7-Dihydro-5H-7-(ethylamino)-5- methylthieno [3,2-b] thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid
  • In einen Zweihalskolben mit einem kurzen Destillationsaufsatz wird das Produkt aus Stufe A (2,5 g, 0,0075 mol) und THF (m 40 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei leichtem Rückfluß erhitzt. Eine Lösung aus BH&sub3;(CH&sub3;)&sub2;S (2,4 ml einer 10 molaren Lösung, 24 mmol) wird vorsichtig hinzugegeben. Das Gemisch wird 0,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann mit 6 HCl (20 ml) behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu ergeben.
    • Beispiel 4 6,7-Dihydro-5H-7-amino-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid
  • Eine Gemisch des Produkts aus Beispiel 3 (5,2 g, 0,015 mol), CH&sub3;OH (50 ml) und 12 HCl (50 ml) wird am Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Gemisch zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu ergeben.
    • Beispiel 5 6,7-Dihydro-5H-7-isobutylamino-5-methylthieno[3,2- b]thiopyran-2-sulfonammid-7,7-dioxid
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Beispiel 4 (3,3 g, 0,01 mol), THF (100 ml) und Et&sub3;N (3 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung aus Isobutyrylchlorid (1,1 g, 0,01 mol) in THF (10 ml) tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um das Amid zu ergeben. Die Reduktion des Amid, wie in Beispiel 3, Stufe B beschrieben, ergibt die Titelverbindung.
    • Beispiel 6 trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno [2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid und cis 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Stufe A: Herstellung von 3-(2-Mercaptothiophen)-butansäure
  • Zu einer Lösung aus Thiophenthiol (20,0 g, 0,17 mol) in THF (283 ml) wurde Crotonsäure (13,2 g, 0,15 mol) und Triethylamin (11,8 ml, 0,085 mol) gegeben und das Gemisch 22 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, mit 3 HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 3 HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (37,2 g, die Destillation (107º C, 0,02 mm Hg) ergab die Titelverbindung (30,3 g, 100 %).
    • Stufe B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-4-on
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe A (30,3 g, 0,15 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (231 ml) und DMF (0,7 ml) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (14,0 ml, 0,16 mol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde auf -10 ºC abgekühlt. Eine Lösung aus Zinn(IV)chlorid (8,8,ml, 0,075 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (42 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 0 ºC gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei 0 ºC 1 Stunde lang gerührt. Wasser (116 ml) wurde dann tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 10 ºC gehalten wurde. Die Schichten wurden abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergaben die Titelverbindung (26,9 g, 97 %).
    • Stufe C: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-4-on-2-sulfonsäure
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe B ( 26,9 g, 0,14 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (224 ml), abgekühlt auf -5 ºC, wurde Acetanhydrid (39,6 ml, 0,42 mol) gegeben, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von Schwefelsäure (8,0 ml, 0,15 mol), wobei die Temperatur unterhalb von 0 ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde unter Stickstoff gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (36,3 g, 98 %) zu ergeben.
    • Stufe D: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-4-on-2-sulfonylchlorid
  • Zu einer Suspension des produkts aus Stufe C (36,3 g, 0,14 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (175 ml), abgekühlt auf - 8 ºC, wurde eine Suspension aus PCl&sub5; (45,8 g, 0,22 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (733 ml) tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 0 ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 0 ºC eine halbe Stunde lang gerührt und dann in Eiswasser (250 ml) gegossen. Die Schichten wurden abgetrennt, die wäßrige Phase weiter mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und mit Entfärbekohle behandelt. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (40,7 g).
    • Stufe E: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid
  • Zu Amoniumhydroxid (106 ml), abgekühlt auf -30 ºC, wurde eine Lösung des Produkts aus Stufe D (39,6 g, 0,14 mol) in Aceton (140 ml) tropfenweise gegeben, wobei die Temperatur zwischen -20 ºC und -30 ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 0 ºC eine Stunden lang gerührt, konzentriert, der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (31,6 g, 86 %) zu ergeben.
    • Stufe F: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
  • Zu einer Suspension des Produkts aus Stufe E (30,0 g, 0,11 mol) in absolutem Ethanol (1100 ml) wurde Natriumborhydrid (5,3 g, 0,14 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt, mit 1 HCl angesäuert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht, konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergaben die Titelverbindung (26,8 g, 92 %).
    • Stufe G: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4-hydroxy-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe F (26,8 g, 0,10 mol) in Methanol (500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Oxon (104,5 g, 0,17 mol) in Wasser (567 ml) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergaben das Produkt als Feststoff (27,9 g, 94 %). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril hergestellt;
  • Fp. 195-197 ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub5;S&sub3;:
  • C, 32,31; H, 3,73; N, 4,71.
  • gefunden: C, 32,34; H, 3,80; N, 5,02.
    • Stufe H: Herstellung von trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6- methylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid und cis-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
  • Eine Suspension des Produkts aus Stufe G (13,5 g, 0,045 mol) in Pyridin (80 ml) unter Stickstoff wurde auf -10 ºC abgekühlt, und p-Toluolsulfonylchlorid (19,2 g, 0,1 mol) wurde portionsweise hinzugegeben. Nach 5 Stunden bei 0 ºC wurde 70 % wäßriges Ethylamin (190 ml) tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 15 ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden rühren gelassen und dann bei 50 ºC über Nacht erwärmt. Die tief violette Lösung wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Ethylacetat verteilt (3x). Die organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Silicagel (70-230 mesh) trocken abgepackt und auf eine Still-Säule aus Silicagel (230-400 mesh) aufgegeben. Die Säule wurde mit 4% CH&sub3;OH-CHCl&sub3; eluiert, um 5,6 g (38 %) Trans-Isomeres zu ergeben. Die Elution mit 5 % CH&sub3;OH-CHCl&sub3; ergab dann 5,6 g (38 %) des Cis- Isomeres. Die Verbindungen wurden in ihre Hydrochloridsalze übergeführt, wobei sich das Trans-Hydrochlorid, Fp. 272-273 ºC und das Cis-Hydrochlorid Fp. 270-273 ºC ergaben.
    • Stufe I: Alternative Herstellung von trans-5,6-Dihydro-4H-4- ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe G (9,2 g, 0,31 mol) in CH&sub3;CN (110 ml), abgekühlt auf -10 ºC wurde tropfenweise 95,5 % H&sub2;SO&sub4; (32 ml, 0,31 mol) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Suspension auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Lösung auf Eis gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (4x) extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; gegengewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um 9,1 g (87 %) 5-6-Dihydro-4H-4-acethylamino-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid zu ergeben.
  • Eine Suspension der Acetylaminoverbindung (8,8 g, 0,026 mol) in THF (180 ml) wurde mit einem kurzen Destillationsaufsatz versehen, und das Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt, während eine Lösung aus Borandimethyl-sulfid (9,0 ml, 0,09 mol) tropfenweise unter Rühren zugegeben wurde (der kurze Destillationsaufsatz wurde verwendet um das flüchtige Dimethylsulfid zu sammeln). Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 12 HCl behandelt und das Gemisch am Rückfluß erhitzt. Nach 0,5 Stunden wurde die Suspension zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit NaHCO&sub3; behandelt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (4x). Die Organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um 8,1 g (96 %) eines Gemisches aus trans- und cis-Isomeren (HPLC Analyse 87/13 trans:cis) zu ergeben. Die Chromotographie, wie in Stufe H beschrieben, lieferte das reine Trans-Isomere.
  • Unter Anwendung des Verfahrens, das im wesentlichen in Beispiel 6, Stufen A-H, beschrieben worden ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • α-5,6-Dihydro-4H-4-isobutylamino-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Maleat; Fp. 218 ºC (aus CH3OM/2-Propanol);
  • β-5,6-Dihydro-4H-4-isobutylamino-6-methylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochloridhemihydrat; FP 210-213º C (2-Propanol);
  • trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno [2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid; Fp. 172-6º C (aus CH&sub3;OH/2-Propanol);
  • cis-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid; Fp. 250 ºC (aus CH&sub3;OH/2-Propanol);
  • cis- und trans-5,6-Dihydro-4H-4-methylamino-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • cis- und trans-5,6-Dihydro-4H-4-methylamino-6- ethylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • cis- und trans-5,6-Dihydro-4H-4-methylamino-6-(1-propyl) [2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
  • cis- und trans-5,6-Dihydro-4H-4-methylamino-6-isobutyl[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
    • Stufe J: Auflösung von trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6- methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
  • Ein Gemisch der Titelverbindung (2,8 g, 0,0086 mol) und Di-p- toluoyl-D-weinsäure Monohydrat (0,85 g, 0,0021 mol) in n-Propanol (300 ml) wurde zum Kochen erhitzt und die heiße Lösung über ein Kissen als Filterhilfe mit einer Schicht aus Kohle (Norit und Darco) filtriert. Das Filtrat wurde durch Verkochen auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt und wurde dann auskristallisieren gelassen. Nach dem Stehen über Nacht wurde die Kristalle abfiltriert. Das Material wurde noch 2x mehr aus n-Propanol (75 ml) umkristallisiert, um ein 2:1 Salz der freien Base zu Säure zu ergeben. Die vereinigten Mutterlaugen aus diesem Umkristallisationsschritt wurden für Stufe B aufbewahrt. Das Salz wurde dann mit einer gesättigte Lösung aus NaHCO&sub3; behandelt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert (5x). Die organischen Extrakte wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, um 0,6 g freie Base zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde aus 5,6 HCl-Ethanol hergestellt und aus CH&sub3;OH-Isopropanol umkristallisiert, um 0,53 g des (+)-Isomeren zu ergeben. [α]D²&sup4; = 8,23 (C, 0,9 CH&sub3;OH) , Fp. 283-285 ºC. Die vereinigten Mutterlaugen wurden mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO&sub3; behandelt. Das Gemisch wurde mit Acetylacetat extrahiert (5x). Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Di-p-toluoyl-L- weinsäure Monohydrat (0,85, 0,0021 mol) und n-propanol (200 ml) behandelt. Die durch diese Verfahren getrennten Isomere, die zuvor beschrieben worden waren, ergaben 0,7 g (-)-Isomeres; [α]D²&sup4; = -8,34 (C, 1,0 CH&sub3;OH); Fp. 283-285 ºC.
  • Unter Anwendung des Verfahren, wie es im wesentlichen in Stufe J beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von trans- und cis-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • trans (+)- 5, 6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid, Fp. 275-277 ºC, 99 % optisch rein durch HPLC aus Di-p-toluoyl-D-weinsäure (DPTDTA);
  • trans (-)- 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid, Fp. 277-280 ºC,[α]D²&sup5; = -9,43, 97,6 % optisch rein durch HPLC aus Di-p-toluoyl-D-Weinsäure (DPTDTA);
  • cis (+)- 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid, Fp. 252-253 ºC, 99 % optisch rein durch HPLC aus (DPTDTA);
  • cis (-)- 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Hydrochlorid, Fp. 248-250 ºC, 99 % optisch rein durch HPLC aus(DPTDTA).
  • Gleichermaßen wurden jeweils das andere cis- und trans- Diasteriomere, das nach Stufe I, wie in Beispiel 6 beschrieben, in sein Enantiomeres durch das in Stufe J beschriebene Verfahren übergeführt.

Claims (9)

1.Verbindung der Strukturformel:
worin
die einzelnen Diastereomere, die einzelnen Enantiomere oder Gemische davon
oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon bedeutet, worin:
X -für SO&sub2;- steht;
Y -S-, -O-oder NR¹&sup9; ist, worin R¹&sup9; H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder -Benzyl bedeutet,
m 0,1 oder 2 ist;
R¹³ a) Wasserstoff; oder
b) NR¹&sup7;R¹&sup8; ist, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig
voneinander aus
i) Wasserstoff oder
ii) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclus, ausgewählt aus Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und Piperazin, bilden;
R¹&sup4; Wasserstoff bedeutet,
R¹&sup4;α Wasserstoff ist;
R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht; und
R¹&sup6; a) Wasserstoff oder
b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹³ für -NR¹&sup7;R¹&sup8; steht und R¹&sup6; Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2 der Strukturformel:
4. Cis- oder trans-Diastereomere oder lävo- oder dextro-Enantiomere der Diastereomeren oder Gemische der Isomeren der Verbindung:
5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran -2-sulfonamid-7,7-dioxid;
5,6-Dihydro-4-(2-methylpropylamino)-6-methyl-4H- thieno[2, 3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid;
5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thieno- [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder
5,6-Dihydro-6,6-dimethyl-4-ethylamino-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
5. Cis- oder trans-Diastereomere oder lävo- oder dextro-Enantiomere der Diastereomeren oder Gemische der Isomeren der Verbindung:
5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3- b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
6. Cis- oder trans-Diastereomere oder lävo- oder dextro-Enantiomere der Diastereomeren oder Gemische der Isomeren der Verbindung:
5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thieno[2,3- 5b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
7. Ophthalmologische Rezeptur zur Behandlung der okularen Hypertension umfassend einen ophthalmologisch annehmbaren Träger und eine wirksame okular-antihypertensive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung des erhöhten intraokularen Druckes geeignet ist.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung der okularen Hypertension geeignet ist.
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