JPH01100174A - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 - Google Patents

抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類

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JPH01100174A
JPH01100174A JP63156053A JP15605388A JPH01100174A JP H01100174 A JPH01100174 A JP H01100174A JP 63156053 A JP63156053 A JP 63156053A JP 15605388 A JP15605388 A JP 15605388A JP H01100174 A JPH01100174 A JP H01100174A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 これは、１９８７年６月２６日付で出願された同時係属
出願筒０６７　、３２６号の一部継続出願であり、実に
これは１９８６年５月１４日付で出願された同時係属出
願筒８６３，２２５号の一部継続出願であり、更にこれ
は１９８５年９月１９日付で出願された同時係属出願筒
７７７　、６５４号の一部継続出願であり、更にこれは
１９８４年１２月１２日で出願された出願筒６８０．６
８４号（現在放棄されている）の一部継続出願である。
本発明は、上昇した眼内圧の治療に有用な新規芳香族ス
ルホンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は生体
外生体内減圧下と同様に以後に定義される下記構造式の
化合物： 並びにその薬学的及び眼科的に許容される塩に関する。
本発明は、特に緑内障として知られる疾患のような病的
ダメージを伴う場合における眼内圧上昇の治療のために
本発明の新規化合物を活性成分として用いる全身的及び
眼科的使用のための医薬組成物及びその用法にも関する
。
緑内障は、正常機能のためには高すぎる眼内圧上昇と関
係がある眼疾患であって、視覚機能を不可逆的に失わせ
ることがある。未治療の場合には、緑内障は最終的に失
明に至ってしまう。高眼圧、即ち視神経頭部のダメージ
又は特徴的緑内障視野欠陥を伴わない眼内圧上昇症状は
緑内障の初期相を呈している、と多くの眼科医により現
在考えられている。
緑内障を治療するために今まで使用されてきた多くの薬
剤は、完全に満足すべきものではないことが判明した。
なるほど、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入さ
れたことから、緑内障の治療においていくつかの進歩が
あった。つい最近になり、臨床医は多くのβ−アドレナ
リン作用遮断剤が眼内圧を低下させるうえで有効である
ことに着目した。これらの多くの薬剤は眼内圧低下に有
効であるけれども、それらは長期的眼使用にとって許容
されない他の特徴、例えば膜安定化活性も有している。
β−アドレナリン作用遮断剤たる（Ｓ）　−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ−〔（４−モルホリノ−１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパツー
ルは、眼内圧を低下させ、ピロカルピンに伴う多くの望
ましくない副作用を欠いており、しかも多くの他のβ−
アドレナリン作用遮断剤以上の利点を有し、例えば局所
的麻酔作用を欠き、長い作用時間を有し、かつ最小の耐
性を示すことが判明した。
ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上記β−遮断剤は
眼内圧を低下させるけれども、これらの薬剤はいずれも
炭酸デヒドラクーゼ酵素を阻害して結果的に炭酸アンヒ
ドラーゼ経路による体液形成への関与を妨げることによ
ってはその作用を発現していないのである。
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸アン
ヒドラーゼ酵素を阻害することにより、この流入経路を
遮断又は妨害する。かかる炭酸アンヒドラーゼ阻害剤は
経口、静注又は他の全身的経路によって眼内圧を治療す
るために現在用いられているが、その結果それらは全身
にわたって炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまうという
明確な欠点を有している。このような基本的酵素系の全
身的阻害は、危機的に高い眼内圧の急性発症の際又は他
の薬剤が無効な場合にのみ許容される。望ましい眼標的
組織にのみ炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいと
いう希望があるにもかかわらず、局所的に有効な炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害剤は臨床用として市販されていない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻害
剤は米国特許筒４，３８６．０９８号、第４，４１６゜
８９０号及び第４．４２６．３８８号明細書で報告され
ている。そこで報告された化合物は５（及び６）−ヒド
ロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそ
のアシルエステル類である。
本発明の新規化合物は、下記構造式の化合物である： 化合物の一態様は、α及びβとして示される２つの炭素
原子と一緒になってＡ′が下記基を形成している化合物
群である： 上記式中： Ｘは−ｓ−，−５ｏ−、−ｓｏ、−又は−ＣＩ＋２−テ
ある；Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ’−（Ｒ３は水素
、Ｃｌ−１アルキル又はベンジル）である； ｎは１又は２である； Ｒ１，ｌｐｔ　Ｒ”、　Ｒ４はそれぞれ独立して：ｌ）
水素、 ２）ＯＲ’　　（Ｒ’は： 〜　びＲ？はそれぞれ独立して水素もしくはｃｌ−。
アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒に
なってピペリジノ、モルホリノもしくはピペラジノのよ
うなヘテロ環を形成している） Ｃ）非置換の又は−〇〇、　−ＮＲ＆Ｒ７，−ＮＩＩＣ
ＯＲ”もしくは−ＣＯＲ’で置換されたいずれかのＣｌ
−５アルカノイル（Ｒ”は−０１１，−ＮＲ’Ｒ）又は
Ｃ１−。
アルコキシである） ｄ）−ＣＯＲ９（Ｒ’は−ＮＲ”Ｒ’又はピリジル、イ
ミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チエニルもしく
はオキサシリルのような五もしくは六員芳香族へテロ環
である） である〕 ３）　−ＮＲ’Ｒ’、 ４）　−ＮＯＲ”　（Ｒ”は： ａ　）−５ＯｚＮＲ”Ｒ’　　、 ｂ）−’ＳＯ□Ｒ１１（Ｒ１１はＣｌ−５アルキルであ
る）、又は ｃ　）　−ＣＯＮＲｈＲ７である〕 ５）非置換の又は下記で置換されたいずれかのＣｌ−Ｓ
アルキル ａ）−ＯＲ’。
ｂ）−ＣＮ。
Ｃ”）　−ＮＲ’Ｒ’又は ｄ）−ＣＯＲ８， ６）−Ｓｏ□Ｒ１１、 ？　）−ＳＯｔＮＲｂＲ’又は ８）クロロ、ブロモ又はフルオロのようなハロゲン、 から選択される；あるいは Ｒ１及びＲ３、又はＲ２及びＲ４は一緒になって二重結
合を表わすか、 Ｒ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４は一緒になって１）＝
０、又は ２）　＝ＮＯＩ？”　　（Ｒ”は水素又はＣｌ−３７／
Ｉ／キ／Ｉ／テある） を表わす；及び −（Ｃｌｈ）−一の−Ｃ１１□−基の１つは−ＣＯＲ”
、−ＣＩｔＲ’又は−ＣＩＩ□ＣＯＲ’で置換すること
ができる。
Ｙは−８−であることが好ましい。Ｘは−Ｓ−又は一５
Ｏ７−１ｎは１、Ｒ２は水素、Ｒ３及びＲ４は水素又は
Ｃ１−、アルキル、かつＲ１は一０■、−Ｃ１ｈＯＨ又
は−ＮＲ’Ｒ’であることが同様に好ましい。
本発明の新規化合物のもう１つの態様は、下記構造式を
もつ化合物である： である） その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーも
しくは混合物、又はその薬理的に許容される塩： 〔上記式中、 Ｘは−ｓ−、−５ｏ−，−３Ｏ，−又は−ＣＨ２−テあ
る；Ｙは−ｓ−，−ｏ−又は−ＮＲ１９（Ｒ”　！；！
Ｈ，Ｃｌ−３アルキル又はベンジル）である； ｍは０．１又は２である； Ｒ１コはａ）水素 ｂ）非置換の又は下記の１以上で置換されたいずれかの
フェニル： １）ヒドロキシ、 ２）ｃ、−３アルコキシ、 ３　）　Ｒ”Ｒ”Ｎ−ＣＩ−ｓ”？ル＋ル（Ｒ１７及び
Ｒ１８はそれぞれ独立してｉｉ）水素 １ｉ）ＣＩ−ｓアルキル、又は ｉｉｉ　）それらが結合せしめられている窒素と一緒に
なってモルホリン、ピペ リジン、ピロリジン及びピペラジン のようなヘテロ環を形成している、 から選択される） ｃ）’−ＯＨ。
ｄ）＝Ｏｉ又は ｅ）　４１１１？Ｒ１１１である； Ｒ１４はａ）水素、 ｂ）−ＣＮ１ ｃ）−０Ｈ。
ｄ）　ＮＲ１９ＲＺＩｌ ｅ）−ＣＩ−ｓアルキル ｆ　）　Ｒ”Ｒ”Ｎ−Ｃｌ−３アルキルｇ）フェニル−
ＣＩ−Ｓアルキル（フェニルは非置換であるか又は下記
の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ、 ２）ＣＩ−：＋アルコキシ、又は ３　）　Ｒ”Ｒ”Ｎ−ＣＩ−ｓアルキルである； Ｒ６はａ）水素、又は ｂ）ＣＩ−ｓアルキルである； ＲＩＳはａ）水素、 ｂ）ＣＩ−ｓアルキル、 Ｃ）フェニル−ＣＩ−３アルキル（フェニルは非置換で
あるか又は下記の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ ２）ＣＩ−３アルコキシ ３　）　ＲＩ７Ｒ”Ｎ−ＣＩ−：＋アルキル）ｄ）非置
換の又は下記の１以上で置換されたいずれかのフェニル
： １）ヒドロキシ ２）ＣＩ−ｓアルコキシ ３　）　Ｒ”Ｒ”　Ｎ−Ｃ１−５７ルキ７Ｌ／又ＬＬ’
４）クロロ又はフルオロのようなハロゲン ｅ）非置換の又は１７”１７”Ｎ−ＣＩ−ｚアルキルで
置換されたいずれかのフリル、ピリジル又はチエニルの
ような五もしくは六員芳香族へテロ環 ｒ）−ＮＲ”Ｒ’８、又ハ ｇ）−ＮＲ”Ｒ”で置換されたＣｌ−５アルキル（Ｒ１
９及びＲ２０はそれぞれ独立してｉｉ）水素 ｉｉ）非置換の又はヒドロキシ、Ｃｌ−３アルコキシ、
−ＮＨ，、−ＮＨ（ＣＩ−ｚアルキル）　、−Ｎ（ＣＩ
−３アルキル）２で置換されたいずれかのＣ９−、アル
キル、又はｉｉｉ　）それらが結合せしめられている窒
素と一緒になってモルホリン、ピペ リジン、ピロリジン、ピペラジン又 はＮ−メチルピペラジンのようなヘ テロ環を形成している、 から選択されるが、但しＨＩＳが−ＣＨ，ＮＲ”ＲｇＧ
である場合、Ｒ＋９及びＲ２０の一方は水素又はＣ９−
５アルキル以外である）ｈ）　ＣＩ−ｚアルキル−ＯＣ
ｚ−，３アルキル−ＮＲ１９ＲＺＩｌ、又は ｔ）ＣＩ−ｚアルキル−ＯＣｚ−、、アルキル−０Ｒ２
１（Ｒｉｔ　は水素又はＣ１−、アルキルである）であ
る； Ｒ１＆はａ）水素、 ｂ）ＣＩ−ｚアルキル、又は Ｃ）メチレン又はアリルのようなＣ１−３アルキレンで
ある；あるいは １１ｉ１５及び１１７１６は、アルキル基である場合に
、互いに一緒になって三〜七員のスピロ環を形成するこ
とができるが、但しＲ１３がフェニル又は置換フェニル
以外でかつＩ？１４及びＲ４が水素である場合には、Ｒ
ＩＳ及びＲＩ＆の一方は水素以外である。
なお、Ｘは−ＳＱ、−ｉ　　Ｒ′３はＨ又は−ＮＲ１９
ＲＺＩｌ　　。
Ｒ１４及びＲｃｔは水素、　　Ｒ１１１は水素又はＣ０
−、アルキル；かつＲＩＳは非置換のもしくはＲＩ９Ｒ
ＺＯＮ−で置換されたＣＩ−Ｓアルキル又はヒドロキシ
及び／又はＲ”Ｒ”Ｎ４＋−３アルキルで置換されたフ
ェニルであることが好ましい。
Ｒ１１，ＲＩ４．Ｒ，、Ｒ１５又はＲＩ６における置換
で、不斉炭素をもつ化合物を生じることがある。本発明
はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそれ
らの混合物を考慮している。
特に好ましい式Ｉの化合物は： ５．６−シヒドロー４−エチルアミノ−６−メチル−４
Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド；５．６−シヒドロー４−
（２−メチルプロピルアミノ）−６−メチル−４Ｈ−チ
ェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド； ５．６−シヒドロー６．６−シメチルー４−エチルアミ
ノ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５．６−シヒドロー５−（３−ジメチルアミノメチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４Ｈ−チェノ　（２，３−
ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド；及び ５．６−シヒドロー４−エチルアミノ−６−ニチルー４
　Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド；並びに シスもしくはトランス−ジアステレオマー及びジアステ
レオマーの左施性もしくは右旋性−エナンチオマー、及
び異性体の混合物である。
チエノージヒドロチオピラン環系は、下記反応経路に従
い製造される： 的　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　的閃　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　千日　伽　伽　　　
　　　　　　　　３　−３　　　　　　　　　　　　■
　削　伽１７＋３が水素である本発明の新規化合物は、
下記で例示されるように、トリフルオロ酢酸中トリエチ
ルシランで対応する４−オキソ化合物を処理することに
より、又は約７５〜１００’Ｃで約１〜４時間アセトニ
トリルのような有機溶媒中ジメチルジクロロシラン及び
ヨウ化ナトリウムにより対応１　するカルビノールから
製造することができる。
Ｒ”　　　　　Ｏ□ オキソ化合物の還元は、室温でトリフルオロ酢酸（Ｔ　
Ｆ　Ａ）中ケトン溶液にトリエチルシランを滴下するこ
とによって不活性雰囲気中で最適に行なわれる。トリエ
チルシラン及びケトンは約３：ｌ〜５：１、好ましくは
４：１のモル比で使用される。混合物は約６０℃で約２
〜６時間加熱還流される。冷却後、過剰のＴＦＡは炭酸
水素ナトリウムのような水性塩基の添加によって中和さ
れる。
水性溶液は酢酸エチルのような不活性有機溶媒で抽出さ
れ、抽出液は乾燥されて、蒸発乾固せしめられる。
別法としてオキソ化合物の還元は、溶媒としてのＴＨＦ
中でボランジメチルスルフィドを用い、還流下で約３時
間混合物を加熱することによっても行なわれる。
カルビノールは、アセトニトリル中で約０．５〜４時間
ジメチルジクロロシラン及びＮａｌと共に還流下で加熱
し、次いで水で反応停止させることによって還元される
。
はとんどの新規化合物において７．７−ジオキシド基は
、はぼ室温で約１２〜２４時間にわたり対応するチオピ
ランのＣｌ−３フルカノール性、好ましくはメタノール
性溶液を水性オキソン（ＯＸＯＮＥ■）で処理すること
によって生成せしめられる。
一部の新規化合物のチオピラン環中に存在する４−ヒド
ロキシ基は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金
属錯体による対応４−ケト基の還元によって形成される
。還元はほぼ室温で約０．５〜３時間、ｃ＋−ｉアルカ
ノール、好ましくはエタノール中で行なわれる。
遊離４−アミノ基は、水性アルコール、好ましくはメタ
ノール巾約７５℃〜還流温度で約１２〜２４時間、塩酸
のような強酸によるアセチルのようなＮ−アシル基の加
水分解によって形成される。
ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１．２−ジメトキシエタ
ンのようなエーテル性溶媒中ボランジメチルスルフィド
錯体によるＮ−アシル基の還元は、アセトアミドからエ
チルアミノへの還元によって、下記で例示されるような
アルキルアミノを生成する。アミド出発物質は、４−ア
ミノ化合物のアシル化によって製造することができる。
アルキルアミノ基は、以下で示されているように、約−
２０〜５℃で約３〜１０時間ピリジン中におけるトリエ
ンスルホニルクロリドによる４−ヒドロキシの処理、し
かる後約１５℃以下の温度におけるアルキルアミンの添
加、次いで約５〜１６時間にわたる約３０〜６０℃まで
の加温によって、対応する４−ヒドロキシ化合物からも
形成することができる： １ｌ Ｒｌｂ（ｈ ｉｌｌ？ ／ １Ｎ ４−アルキルアミン類は、下記経路により４−オキソ化
合物からも製造される： Ｒ１？ ／ Ｎ このプロセスにおいて、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１
．２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン又はそれ
らの混合物のような溶媒中のケト化合物溶液は、約−２
０〜０℃において、約１モル過剰の式Ｒ”Ｎｌ２のアミ
ンで、しかる後四塩化チタンで速やかに滴下しながら処
理される。約１〜５時間後、混合物を濾過し、蒸発させ
る。残渣をほぼ室温で２４時間以内で過剰の０１−３ア
ルカノール、好ましくはメタノール中水素化ホウ素ナト
リウムのような水素化金属錯体で処理される。過剰のハ
イドライドは水性酸で分解され、生成物は常法により単
離される。
芳香族エーテル類は、三臭化ホウ素、ピリジン−１Ｉｃ
ｊｌ！、　　Ｃ２１１，Ｓ−等によるような常法によっ
て開裂される。
芳香族ジメチルアミノメチル置換体は標準的マンニッヒ
反応操作により製造される。
チオピランイオウ原子に隣接する炭素原子上にアミノア
ルキル官能基をもつ化合物は、カルボキサミドの６−置
換アミノメチル基への還元、しかる後イオウ原子の７８
７−ジオキシドへの酸化によって製造することができる
。
５．６−シヒドロー６−メチレンー４Ｈ−チエ／　　（
２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド類のメチ
レン基へのアミン類の付加による６−Ｒ１’１ＲＩａ　
　ｒ、ｌ−メチル−５，６−シヒドロー４　Ｈ−チェノ
　Ｃ２，３−ｂ）チオビラン類の合成は、下記のように
、様々な類縁体製造のための常法の一例である。
ｚ 本プロセスは、Ｃｌ−３アルカノール、好ましくはメタ
ノール中で２種の試薬を混合し、約１２〜３０℃、好ま
しくはほぼ室温で約５〜２４時間、好ましくは約１６時
間混合物を撹拌することからなる。
ｍ＝０の場合の化合物は、添付された経路中に記載され
ているプロセスにより製造される。
このプロセスにおいて、２，２−二置換−２−ブロモ酢
酸エステル誘導体１は、エーテル、ＴＨＦ　、　　Ｃｔ
ｌｚＯＩＩ、１Ｉｚｏ　、ＣｚＨｓＯＨｌＤＭＦ又はそ
れらの混合物のような溶媒中約−２０℃以上溶媒の還流
温度以下でタイプ２の２−メルカプトオキサゾール処理
され、２−（２−メルカプトオキサシリル）−２，２−
二置換酢酸エステル３を生成する。次いで、エステルは
、水性ＩＩＣｌ　、　　ＣＩＩ＋Ｃ００Ｉｌ、水性１１
□ＳＯ４、水性＋１．ＰＯ２のような酸性条件下、及び
Ｎａ０１１．　ＫＯＩＩ　、Ｌｉ０ＩＩのような塩基性
条件下で、ｌＩ２０、アルコール、ＤＭＦ、ＴＨＦのよ
うな溶媒中０℃以上溶媒の還流温度以下の温度範囲にて
酸に加水分解される。
得られる酸４はしかる後、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレ
ン又はエーテルのような溶媒中において、カルボニルジ
イミダゾール等のカルボキシル基活性化剤で酸を処理し
、次いでジメチルヒドロキシルアミン等のＮ、０−ジア
ルキルヒドロキシルアミンで処理することにより、Ｎ、
０−ジメチルヒドロキサミドに変換される。
ヒドロキサミド類５は次いで下記の３工程でフラノ　（
２，３−ｂｌ　ジヒドロチオフェン類６に変換される。
Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキサミド類とアセチレン又はト
リメチルシリルアセチレンのＬｉ塩との反応によりアセ
チレン性ケトン類を生成させ、次いでこれはメタノール
等のアルカノール類との処理で脱シリル化され、しかる
後ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン又は
メシチレンのような溶媒中５０℃以上溶媒の還流温度以
下で加熱することにより環化される。
得られるフラノ　（２，３−ｂ）チオフェン類は、−２
０℃以上環境温度以下でＣＩｌ□Ｃ１２等の溶媒中硫酸
及び無水酢酸との処理、しかる後ｐｃｚ。
等のハロゲン化剤によるのスルホン酸の処理のような常
法によってスルホニル化されてスルホニルクロリド類を
生成し、次いでこれはアセトン又は酢酸エチル中ＮＨ，
ＯＨと反応せしめられてスルホンアミド類７を生成する
。
カルボニルの還元は標準的水素化物還元法により行なう
ことができ、θ℃以上環境温度以下でアルコール性溶媒
中ＮａＢＨａの反応により最適に行なわれて、ヒドロキ
シル誘導体８を生成する。
タイプ７及び８の化合物は常法によって４−アルキルア
ミノ化合物に変換することができる。
６．６−ジオキシド類の製造は、ジヒドロフラノ（２，
３−ｂ）チオフェン類のアルコール性溶液を水性オキソ
ンで処理することによっても行なわれる。
本発明の新規医薬処方剤は、錠剤、カプセル等のような
経口投与用；特にスプレーの形の経鼻投与用；無菌注射
液の形の注射用；又は溶液、軟膏、固体水溶性重合挿入
物もしくはゲルの形の局所内眼投与用に適合化される。
本発明は、緑内障及び他の眼内圧上昇段階の治療のため
の局所内眼投与用に適合化された処方剤に特に関するが
、これは約０．１〜１５重量％の薬剤、特に約０．５〜
２重景％の薬剤と当業界で周知の担体及び他の賦形剤か
らなる残余成分とを含有している。
新規な局所的眼用処方剤中の薬剤は、本発明の新規化合
物の１種単独又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレ
ナリン作用遮断剤もしくはピロカルピン等の副交感神経
興奮剤との組合せからなる。
かかる組合せの場合、２種の活性剤はほぼ等量で存在す
る。
本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその
医薬処方剤の投与による眼内圧上昇の治療からなる。特
に重要なのは、１回の投薬又は１日２〜４回の投薬によ
る約０．１〜２５■、特に０．２〜ｌＯ■のかかる化合
物の局所内眼投与による治療である。
実施例１ ５．６−シヒドロー５−　Ｃ３−（ジメチルアミノメチ
ル）−４−ヒドロキシベンジルコ−４Ｈ−チエノ　（２
，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−
シオキシド エ程Ａ：α−メチレンー４−メトキシベンゼンプロピオ
ン　の１゛１ ４−メトキシベンジルマロン酸（２０，２ｇ。
０．０９ｍｏｌ）をＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　　−テトラ
メチルメタンジアミン（４５ａ＋Ｎ）中で懸濁させた。
無水酢酸（４５−β）を必要時水浴中で冷却して４５℃
以下の温度に保ちながら滴下した。得られる透明な溶液
を環境温度下で１．５時間攪拌し、しかる後氷水中に注
いだ、白色固体生成物を集め、２回目の０．０８３ｍｏ
Ｉｌ処理からの同様の生成物と合わせ、室温下０．１　
ｍｍで乾燥させて、ｍｐ８８−９１℃の生成物２２．４
ｇ（６８％）を得た。工一チルー石油エーテルから再結
晶された試料は９０−９３℃で融解した。
工程Ｂ：α−（４−メトキシベンジル）−２−チオフェ
ンチオ　　の−１浩 Ｎ２下、α−メチレン−４−メトキシベンゼンプロピオ
ン酸（１７，４ｇ、　　０．０９ｍｏｌ）　、トリエチ
ルアミン（８，４輪Ｊ、０．０６…０１）、２−チオフ
ェンチオール（９，０ｔｅｌ、　　０．０９９ｍｏＪ）
及び乾燥ＴＨＦ　（１２０ｍｌ）の混合物を還流下で２
２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、ＣＨＣｊ！、に
溶解させた残留油状物を３ＮＨＣＩＬかる後ｎｚ。
（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧蒸発させ、残渣をヘキサンで摩砕し、オフホ
ワイトの固体として生成物２６．０ｇ（９４％）を得た
；＋５ｐ６２−６６℃。
工程Ｃ：５，６−シヒドロー４１（−５−（４−メトキ
シベンジル）−４−オキソチェノ ２３−ｂ　チオピーンの１゛１ ＤＭＦ　（０，３Ｉｌｌ＞含有の乾燥ＣＨｚＣ１ｇ　　
（８５ｍ＃）中工程Ｂからの生成物（２５，９ｇ、０．
０８ｏ＋ｏｇ）の溶液を室温で攪拌しながら、塩化オキ
サリル（８，０ｍｌ！、　　０．０９２ｍｏＮ）を滴下
した。攪拌を２．５時間続けた。混合物を一１０℃に冷
却し、乾燥ＣＨｚＣ１ｇ　（１７ｍｊり中の５ｎＣｊ！
ｎ　（４，９ｍｆｆ。
０．０４２ｍｏ＃）溶液を温度が５℃以下に保たれるよ
うな速度で滴下した。０℃で１時間後、Ｈ，０（４５ｎ
ｌ）を滴下し、温度を１０℃以下に保った。層を分離し
、水層をＣＩ（、Ｃｌ　２で抽出した。合わせた有機相
を飽和Ｎａ１（ＣＯ３溶液、Ｎ２０、飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させた。溶媒の減圧蒸発
により粘稠な暗琥珀色油として生成物２４．３ｇ（定量
的）を得たが、これは放置時に徐々に固化した。分析試
料は、シリカゲルの類カラムを通過させ、溶出液として
ヘキサン８５：酢酸エチル１５を用いることにより得た
。溶出液の蒸発により、白色結晶固体物を得たＨｍｐ９
１−９３℃。
工程Ｄ：５．６−シヒドロー４Ｈ−５−（４−メトキシ
ベンジル）−４−オキソチェノ （２，３−ｂ）チオビラン−２−スルホンアミドの１゛
６ 乾燥ＣＨｉＣ１ｔ　　（７５１１４１）中の工程Ｃから
の生成物（９，５５ｇ、　　０．０３３ｍｏＪ）の攪拌
溶液に無水酢酸（１０ｇ、　０．０９８ｍｏｊりを加え
た。混合物を一１０℃に冷却し、濃ＨｚＳＯ４（３，３
ｇ　、　０．０３３１１Ｉｏｌ）を温度が０℃以下に保
たれるような速度で滴下した。−１０℃で２時間後、９
５％エタノール（２０ｍｊり中の酢酸カリウム（３，４
ｇ　、　０．０３４ｍｏｌ）溶液を滴下した。スルホン
酸カリウム塩をエーテル添加により沈殿させ、混合物を
室温で１６時間攪拌した。塩を集め、５０℃で４．５時
間かけて減圧乾燥させた；収量１３．０ｇ（９７％）ス
ルホン酸カリウム塩（０，０３２ｍｏｊりを乾燥Ｃ１１
３ＣＮ　　（２５０ｅｌｌ）　中空部で６４時間にわた
りＰＣｌ５　　（７，３ｇｔ　　ｏ、ｏ　３５ｍｏ＃）
及び１８−クラウン−６（０，４５ｇ）と共に攪拌した
。溶媒を減圧除去し、残渣をｃｎｚｃ　１　ｚ及び氷水
間で分配させた。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）、濃縮
乾固させた。
残留した油状スルホニルクロリドをアセトン（１５０＋
ｗｆｆ）に溶解し、５℃に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（７５
ｍｊりで処理した。３０分後、アセトンを減圧除去し、
オフホワイトの固体生成物を水性残渣から集め、水洗し
、乾燥させた；８．９ｇ（７３％）、ｍｐ１８７−１９
０℃ 工程Ｅ：５，６−シヒドロー４Ｈ−５−（４−メトキシ
ベンジル）チェノ　（２，３−ｔ＋）チオピーン−２−
スルホンアミドの、＋Ｉ゛告工程りからの生成物（７，
４ｇｔ　ｏ、　０２ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１１
，２ｍｊ！、　　０．０７＋＋＋ｏＪ）及びトリフルオ
ロ酢酸（３０ｍｊりの混合物を攪拌し、５時間加熱還流
した。冷却された混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で中和
し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。洗浄かつ乾燥され
た酢酸エチル抽出液を減圧濃縮して油状固体残渣を得、
これをエタノール（２５０ｍｌ中に懸濁した。水素化ホ
ウ素ナトリウム（０，７５ｇ、　　０．０２ｍｏｊりを
加え、混合物を室温で２時間攪拌した。その時間中に、
すべての固体物が溶解した。水浴中で冷却後、溶液のｐ
ＨをＩＮ）ＩＩＪで８に調整した。エタノールを減圧除
去し、残渣を酢酸エチル中に抽出させた。洗浄かつ乾燥
された抽出液の蒸発により、粗製５゜６−シヒドロー４
Ｈ−５−＜４−メトキシベンジル）チエ人（２，３−ｂ
）チオピラン−２−スルホンアミド及び５，６−シヒド
ロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジ
ル）チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミドの混合物を得た。混合物をシリカゲル６０カラムで
のクロマトグラフィーによりＣＨＣ１ｚ９１／Ｃ１１ｓ
０１１ｉ／　Ｈｉｏ　０．３で溶離させて分離した。十
分に還元された生成物が最初にカラムから溶出したが、
これをＣＨＣｌ１から結晶化させて、１．８ｇ（３６％
）を得たＨｍｐ１５２−１５５℃０分析試料はＣＨＣＩ
ｌ　２　／　ＣＢ５０Ｈからの再結晶後１５３−１５５
℃で融解した。アルコールの回収量は２．２ｇであった
が、これは出発ケトンの３０％に相当する。
工程Ｆ：５．６−シヒドロー４Ｈ−５−（４−ヒドロキ
シベンジル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピーン−２−
スルホンアミ゛のす ５．６−シヒドロー４Ｈ−５−（４−メトキシベンジル
）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミド（３，３ｇ、　　９．３　ｎ＋ｍｏＪ）を乾燥ＣＨ
ｚＣ１ｚ　　（１５０＋＋＋４り中に懸濁し、ドライア
イス−アセトン浴中で冷却し、ＣＨｚＣＪ！ｚ　　（２
７１１１）Ｉ　Ｍ　Ｂａｒｓで処理した。室温で４８時
間後、混合物を水中で反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ，
で中和し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有
機相を洗浄しく飽和ＮａＣｌ溶液）、乾燥しくＭｇ５Ｏ
４）、減圧濃縮させた。残留粗生成物をシリカゲル６０
カラムによるクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣＪ　。
９６／ＣＩ％ｓＯＨ４／１ｌｔ００．４で溶離させ、Ｎ
ＭＲで特徴付けられる暗黄色固体１．０ｇ（３２％）を
得た。
工程Ｇ：５，６−シヒドロー４Ｈ−５−（４−ヒドロキ
シベンジル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７゜７−ジオキシドの一１゛６ 工程Ｆからの生成物（１，０ｇ、　　２．９　ｎ＋ｍｏ
ｌ）をＣＨｓＯＨ（３Ｑ　ｌｌρ）に溶解し、１１□０
（２５ｓｆｆｉ）中のオキソン（ＯＸＯＮＢ）　（２，
７ｇ　、　　４．４　ｍｍｏｎ！　）溶液を滴下した。
混合物を室温で１６時間攪拌し、しかる後濾過した。Ｃ
Ｈ３０Ｈで完全にフィルターケーキを洗浄した後、濾液
を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、減圧濃縮させた。残
留混合物を酢酸エチルで抽出した。洗浄かつ乾燥された
抽出液の減圧蒸発により、黄色ガラス体として生成物１
．２ｇを得た。
試料をシリカゲル６０でのカラムクロマトグラフィーに
よりＣ）ＩＣＮ　ｘ　９５　／ＣＩ＋３０１１５　／Ｉ
Ｉ□Ｏ０，５で溶離させて精製した。固体生成物は１８
０−１８６℃（分解）で融解した。
工程Ｈ：５，６〜ジヒドロ−５−（３−（ジメチルアミ
ノメチル）−４−ヒドロキシベンジルコ−４Ｈ−チエノ
（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸塩 工程Ｇからの生成物（５００■、　　１．３４　ｍｍａ
ｌｌ）、塩酸ジメチルアミン（３００ｍｇ、　３．６８
　ｒａｍｏｌ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０，１
３ｍｌ１）及び氷酢酸（４ｍｌ）を攪拌し、１００℃で
２０時間加熱した。冷却された混合物を飽和ＮａＨＣＯ
ｉ溶液で中和し、しかる後酢酸エチルで繰返し抽出した
。
洗浄かつ乾燥された抽出液の蒸発により、オフホワイト
色のガラス体として粗生成物及び出発物質の混合物を得
た。これを２回目の１．３４　ｍｖｇｏｌ処理による同
様の混合物と合わせ、シリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフィーによりＣＨＣｊｌｓ９０／ＣＨ３０Ｈ１０／　
ＩＩｔｏ　１で溶離させて分離した。生成物（３００■
）は最後にカラムから溶出し、出発物質１００■（１０
％）が回収された。生成物は、エタノール中の溶液をエ
タノール性Ｈ（４で処理して塩酸塩に変換することによ
り更に精製させた。
エタノールの蒸発及びｎ−プロパツールでの残渣の摩砕
により、塩２４０■を得た。この物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによりＣＨＣＡ　３９３／　ＣＨ
３０Ｈ７／濃ＮＨ，ＯＲ０，７で溶離させて精製した。
精製された塩基をエタノール性Ｉｌｌ！との処理でエタ
ノール中塩酸塩に再変換させた。溶液の減圧濃縮により
、６０℃０．１　ｍｍで乾燥後、淡黄色ガラス体として
所望の生成物９５ｍ＞　（７，６％）を得た。
実施例２ ５．６−シヒドロー４　Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ
−メトキシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−シオキシド 工程Ａ：３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（２−メ
ルカプトチオフェン）プロピオン　　の−１１′告 ２−メルカプトチオフェン（６，５ｇ、　０．０５６ｍ
ｏ７り　、ＴＨＦ　（７５ｍＡ）　、ｐ−メトキシけい
皮酸（１０ｇ、　０．０５６ｍｏｊり及び（Ｃｚｔｌａ
）Ｊ（１２，１ｇ、　０．１２ｍｏＪ）の溶液をＮ、下
で加熱還流した。１９時間後、更に２−メルカプトチオ
フェン（０，６ｇ；　　０．００５５＋ｗｏＩりを反応
混合物に追加した。更に５時間還流した後、反応液を３
Ｎ＋１ｃｊ！に注ぎ、水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出
した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。
残渣をヘキサンで摩砕し、濾過して、生成物１５．７ｇ
（９５％）を得た：ｍｐＨ２−１１４℃（ＣＩｈＣＮ） 実質的に工程Ａで記載されているような操作を用い、但
しｐ−メトキシけい皮酸の代わりに４−ブロモ吉草酸エ
チルから出発して、４−（２−チエニルチオ）吉草酸エ
チルが得られる。
水性エタノール中水酸化カリウムによるケン化で、４−
（２−チエニルチオ）吉草酸が得られる。
工程Ｂ：５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオビーン−４−オ
ンの一＋１′６ Ｎｔ下三首フラスコ中に、工程Ａからの生成物（７０ｇ
、　　０．２４ｍｏｊり　、ＤＭＦ　（１ｔａｊ）及び
ＣＨアＣ１ｔ　　（５００ｔｓｌ）を入れた。攪拌溶液
に塩化オキサリル（３３ｇ＋　０．２６ｎ＋ｏｊりを室
温で滴下した。１時間後、溶液を−ｌＯ℃に冷却し、Ｃ
ＨｇＣ１ｇ　（１４ａ＋ｊり中５ｎＣ１４（３１，４ｇ
。
０．１２ｍｏｌ）溶液を滴下した０次いで混合物を０℃
で攪拌し、０．５時間後ＨｚＯ（２５０ｍｌ）を加えた
。混合物を分離し、有機抽出液を５％ＮａＯＨ溶液、Ｈ
，０で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣
をシリカゲル（１１）クロマトグラフィーに付し、生成
物をｃｎｚｃ　１　ｔで溶離させて、生成物４９．４ｇ
（７５％）を得た：ｍｐ８２−８３℃（０１１□Ｃ１ｔ
−リグロイン） 工程Ｃ：５，６−シヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−４−オ
ン−２−スルホンアミドの１＋浩 酢酸エチル（１００ｍｊり中の工程Ｂからの生成物（２
０，０ｇ、　０．０７２ｍｏｌ）及び無水酢酸（２１，
２ｇ、　０．０２＋１ｏｌ）の水冷溶液に、Ｎ２下でｆ
Ｑ　ＩＩｚｓＯａ　（４，５ｔａｌ、　　０．０８　（
ｍｏｌ）を滴下した。
１時間後、溶液を室温で攪拌し、９５％エタノール（４
０ｍｊり中酢酸カリウム（８，０ｇ、　　０．０８２ｍ
ｏｌ？８液を加えた。２時間後、固体物をフィルター上
に回収し、減圧乾燥させて、カリウム塩２８ｇを得た。
ＣｌｌＣＮ　（２００１１１１）中カリウム塩（２０ｇ
。
０．０５＋ＩＩｏｌ）及び１８−クラウン−６（１８−
ｃｒｏｗｎ　　６）　　（Ｉｇ）の懸濁液にＰｃ１ｓ　
　（２１ｇ。
０．１ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で攪拌しながら
加熱した。２１時間後、混合物を濃縮乾固させた。残渣
をＨ，０及びＣＨｚＣｌ　ｚ間で（３ｘ）分配した。有
機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をア
セトンに溶解し、濃ＮｌＩ４０Ｈ中に注いだ。溶液を濃
縮乾固させ、残渣をシリカゲルと共にドライパックした
。ドライパックをスチル（Ｓｔｉｌｌ）カラム（１００
ｍ）に入れ、生成物を３〜５％ＣＨｓ０１（−ＣＨｔＣ
Ｉｔ　ｔ　テ溶離さセテ、生成物５．３ｇ（３０％）を
得たＨｍｐ２２８−２３０　’Ｃ（（ＪＩ３ＣＮ）工程
Ｄ：５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（
ｐ−メトキシフェニル）チェノ（２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミ゛の　告 無水エタノール（７５＋ｍｊり中の工程Ｃがらの生成物
（５，０ｇ、　　０．０１４ｍｏｌ）の懸濁液にＮａＢ
Ｈ４（２，０ｇ、０．０５噴ｏ１）を少しずつ加えた。
混合物を攪拌しながら加熱還流した。１時間後、懸濁液
を冷却し、エタノールを減圧除去した（２０ｍｍ）。
水を残渣に加え、ｐＨを希酸（３Ｎ　ＩＩＣｆ）　テ８
．５ニ調整した。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し
、有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。
残渣をＣ１１３０１１−Ｃ１１３ＣＮから結晶化し、濾
過助剤及び木炭のパッドに通して濾過し、生成物３．１
ｇ（６２％）を得た；ｍｌ２１５−２１７℃ 工程Ｅ：５．．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−
６−（ｐ−メトキシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７７−ジオキシドの
−Ｌｉｍ室温で攪拌されているＣＨｉｏｌｌ　（７５ｍ
ｌ）中の工程りからの生成物（２，４５ｇ＋　ｏ、ｏ　
Ｏ６９ａ＋ｏｊｌりの懸濁液に、ＨｔＯ（７５ｍｌ）中
の“オキソン（ＯＸＯＮＥ）　”　　（６，２ｇ＋　　
ｏ、ｏ　１ｍｏ１）溶液を滴下した。添加後、混合物を
１時間加熱還流し、室温で１時間攪拌した。次いでＣ１
１３０１１を減圧除去し、得られる水相を酢酸エチル（
４ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮
乾燥させた。残渣をＣｌ３ＣＮから再結晶させ、生成物
１．８ｇ（６７％）を得たＨｍｐ２４７−２４８℃ 実質的に実施例２工程Ａ−Ｅで記載されている操作を用
い、但し工程Ａで用いられた３−（４−メトキシフェニ
ル）アクリル酸の代わりに第１表で示した３−Ｒ３−ア
クリル酸を用いて、下記反応経路により第１表にも示さ
れている５、６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−Ｒ３−チェノ〔２゜３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７゜７−ジオキシド類が得られる： Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ里−土一
人 各工程の生成物の−、ｐ、　（’Ｃ） Ｒ”Ｒ”　　　　Ｒ”　　　　Ａ　　　　　Ｂ　　　　
　ＣＤ　　　　　　Ｅ夏！　　　フラン−２−侶　　　
　　Ｈ８１−８３＋１■　　　　ピリジ−２−イル　　
　　　Ｈ■　　ピリシー３−侶　　　　１　　　　　９
Ｂ−１００−■　　ビリジ−４−イル　　　　Ｈ１６４
−１６５−Ｈｆに−２−侶　　　　Ｈ８７，５−８９＋
　　　　　　　　　−Ｈ４−メトキシペンシル　　　１
１ １１　　ＣＨ３−ＣＴｏ　　広げ　７４．５−７５　１
８５．５−１８６．５　１４６−１４７　２１０−２１
１ＨＣ６Ｈ５−１１６ｌ−６３ ＩＩ　　　　４−ＮＯｒＣＪＬ−ＩＩ　　　　　　１５
２−１５４＋＋　　　　２−ＮＯｒＣ６１１４−８８ｌ
−３ＩＩ　　　　Ｃｚｌｌｓ−Ｃｚｌｌｓ−−ＨＣｚｆ
ｌｓ−ＣＨｓ　　　　　　　　−１１Ｃ１１３−ｍ−Ｃ
ｚｌｌｔ　　　　　−ＨＨＣＨｚ−１４８１＋　　　　
　　　　　　＋　　　　　　　　　　　　　　＋　　　
　　　　１９５−１９７＋１Ｈ、Ｃ，ＨＳ−−−１３９
，５１４９−１５１２１１−２１２Ｈ−（ＣＨＪ　ｓ−
−２００−２０２ Ｉｔ　　　　−（ＣＨｚ）ｔ− Ｈ−（ＣＩｌｚ）ａ− ■　　　−（Ｃ１ｈ）ｂ− ＊＊　　ｕ、ｚｗｕｇにδσるす、ｐ。
実質的に実施例２工程Ｂ−Ｅで記載されているような操
作を用い、但し４−（２−チエニルチオ）吉草酸から出
発して、５．６−シヒドロー７−メチルー４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｂ〕チエビン−２−スルホ
ンアミド−８，８−ジオキシドが得られる。
実施例３ ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）チェノ（２，３−ｂ）チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド エ程Ａ：５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（１）−ヒドロ
ナシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２
−スルホンアミド−４−オンのと１″ Ｎ２下でＣＴｏＣｌｇ　　（１００ｍｌ＞中５．６−シ
ヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシフェニル）チェノ　
（２，３−ｂ）チオピラン−４−オン（１０，５ｇ、０
．０３ｍｏＩｌ）の懸濁液を一７８℃に冷却し、ＣＩ（
ｇｃｌｇ　（７０ｍｌ）中Ｂ　Ｂｒ＊　（１，０ｇ、　
０．０７ｍｏ１）の溶液を攪拌しながら滴下した。混合
物を室温まで徐々に加温し、−夜攪拌後水中に注いだ。
水相を酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、有機層を乾燥し、
濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＣｌ３ＣＮから結晶化
させ、生成物６．１ｇを得た。スチルカラムでの母液（
４，６ｇ）のクロマトグラフィー及び５％ＣＨ＊０Ｈ−
ＣＨＣ１ｓでの溶離により更に生成物１．５ｇを得た（
縮収率６８％）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δ　３．０　（ｍ、　２Ｈ
）、　５．１２　（ｄｄ、　１■）。
６．７８　（ｄ、　２Ｈ）　　７．３７　（ｄ、　２１
）、　７．７３　（ｓ、　ＩＨ）。
７．８１　（ｂｓ、　２Ｈｅｘｃｈ）。
工程Ｂ：５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−ｐ−ヒドロキシフェニル）チェノ（２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルホンアミ゛のＩＨ゛ Ｎ２下、無水エタノール（２５■り中の工程Ａからの生
成物（１，５ｇ、　０．００４４ｍｏｌ）の混合物を室
温で攪拌しながら、ＮａＢＨｎ　（０，３５ｇ。
０．００９２＋＊ｏ１）を少しずつ加えた。添加後、混
合物を還流下で１時間、室温で１時間攪拌した。
次いで懸濁液を′ａ縮乾固し、Ｈ，Ｏを残渣に加え、溶
液のｐＨを８．５に調整した。懸濁液を酢酸エチル（３
ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾
固させて、生成物１．３ｇ（９７％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　６２．３　（ｍ、　２Ｈ）
、　４．６５　（ｎ＋、　２Ｈ）。
５．５　（ｂｒ、　ＩＨｅｘｃｈ）、　　６．７５　（
ｄ、　２Ｈ）、　７．２８　（ｄ。
２１＋）、　　７．４５　（ｓｔ　１８）、　７．５　
（ｓ、　ＩＩＩ　　副ジアステレオマー）　、　　７．
６　（ｂｓ、　２Ｈｅｘｃｈ）。
工程Ｃ：５，６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
の製型−−−−−−−−−−−−−−−−−−Ｎ２下、
Ｃｌ１ｓＯＨ（５０ｍｌｌ　）中の工程Ｂからの生成物
（１，３ｇ＋　　ｏ、ｏ　０３８ｍｏ１）の懸濁液を室
温で攪拌しながら、ｌｈｏ　　（５０ｍｌ）中オキソン
（ＯＸＯＮＩＥ■）　　（３，５ｇ、　０．００５７ｍ
ｏ１）溶液を滴下した。−夜攪拌後、ａｇｏを加え、混
合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾
燥し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で
ドライバツクし、スチルカラム（５０ｎ）に充填し、生
成物を５％ＣＨａＯＩＩ−ＣＨＣｌ　ｘで溶離させて、
生成物１．０ｇ（７１％）を得た；Ｒ１！３２６３−２
６５℃（Ｃ１ｂＣＮ−ＣＨＣｌ　３）。
豫ＨＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ６２，３８（ｄｄ、　ＩＨ
）、　３．１８　（ｍ、ＩＩＩ）。
４．９８　（ｄｄ、　２Ｈ）、　６．０５　（ｄ、　Ｉ
Ｈｅｘｃｈ）、　６．８５（ｄ、２Ｈ）。
７．２９　（ｄ、　２１１）、　７．６　（ｓ、　１８
）、　８．１　（ｂｓ、　２８　ｅｘｃｈ）。
他のピークは副ジアステレオマーについて観察され、Ｈ
ＰＬＣによると混合物は６８．６％／３１．４％であっ
た。
実施例４ ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−アミノ−６−（ｐ−メト
キシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド エ程Ａ：５．６−シヒドロー４Ｈ−４−アセトアミド−
６−（ｐ−メトキシフェニル）チェノ（２，３−ｂ）チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの
製狛二−−−−一一一一一一一一−−−一−−−−−〇
〜４℃に冷却されたＣＩＩｚＣＮ　（１００ｎ＋ｊり中
５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−
メトキシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（９，３ｇ
、　０．０２４ｍｏｆ）の溶液にＮ２下で９６．６％Ｈ
ｚＳＯａ　（２８ｎ＋１）を滴下した。添加後、反応混
合物を室温で一夜攪拌した０次いで暗褐色溶液を水中に
注ぎ、１時間攪拌した。得られる固体を濾去し、生成物
２．９ｇを得た。母液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、
有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ。
で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固させて、生成物３
．５ｇを得た（縮収率６３％）；蒙、９．２７９＝２８
０℃（Ｃ１１３ＣＮ） 工程Ｂ：５，６−シヒドロー４Ｈ−４−アミノ−６−（
ｐ−メトキシフェニル）チェノ （２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸塩の一１１出 工程Ａからの生成物（３，２ｇ、　０．００７４ｇｇｏ
ｌ）、１２Ｎ　ＨＣｊ！　　（８０ｎＩり及びＣ１１３
０１１（８０ｔａ　ｊ！　）の混合物を１９時間加熱還
流した。次いで混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
と共にドライパックし、スチルカラム（８０鰭）に充填
し、生成物を１０〜１２．５％ＣＨｓＯＨ−ＣＨＣｉｔ
　ｓで溶離させ、生成物１，６ｇを得た。化合物を４．
６５Ｎ　１ｌｃｊ！からＨＣＮ塩として製造し、ＣＨｆ
ｆｉＣＮから結晶化させて、生成物１．２ｇ（３５，６
％）を得た；糟、ｐ、　２２５−２２６℃ 実質的に実施例４工程Ａ及びＢで記載されているような
操作を用い、但し出発物質として第２表に示された４−
ヒドロキシ化合物を用いて、下記反応経路により第２表
にも示されている４−アセトアミド及び４−アミノ生成
物が得られる：υを 第２表 Ｒ１４ＲＩＳ　　　　　　Ｒ７６ ４−メトキシベンジル　　　　　　ＨＩＩＨフラン−２
−イル　　　　　　　　　　Ｈｌｌ　　　　　　　ビリ
ジ−２−イル　　　　　　　　　　ＨＨビリジ−３−イ
ル　　　　　　　　　Ｈｌｌ　　　　　　　ビリジ−４
−イル　　　　　　　　　　ＨＩＩ　　　　　　　チエ
ニー２−イル　　　　　　　　　　Ｈｌｌ　　　　　　
　４−メトキシベンジル　　　　　　　　　ＨＩＩ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨＩ）
　ｓ−Ｈ−（ＣＨｇ）　ｚ− Ｈ−（ＣＨｔ）ａ− １１−（ＣＨｚ）　ｂ− 実施例５ ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−エチルアミノ−６−（ｐ
−メトキシフェニル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド Ｎ２下、ＴＨＦ（９０■り中の実施例４工程Ａからの生
成物（４，０ｇ＋　　ｏ、　ＯＯ９３＊ｏｊ２）の懸濁
液を加熱還流したが、その際にボラン−ジメチルスルフ
ィド錯体の溶液（２，９１ｍｌ、　　０．０２９ｍｏ１
）を攪拌しながら滴下した。加熱還流しながら、発生す
るジメチルスルフィドを短絡蒸留装置で回収した。１．
５時間後、反応混合物を室温に戻るまで攪拌し、しかる
後濃縮乾固させた。残渣を１２ＮＨ（Ｊで処理し、０．
５時間加熱還流した。次いで懸濁液を蒸発乾固させ、シ
リカゲルと共にドライパックした。混合物をスチルカラ
ム（７０ｍｍ）に充填し、化合物をＣＨＣｌ　ｚ　　：
　ＣＨｚＯＨ：水性部Ｎ１１３（９０：１０：１）で？
＄＃Ｌ、遊離塩基生成物２．５ｇ（５１％）を得た。化
合物を４．６５ＮＩＩＣＪ！で処理し、ＣＨ３０Ｈ−Ｃ
ｚＣｓＯＨから結晶化させて、生酸物を得た；１１１１
１２３５−２３’６℃実質的に実施例５で記載されてい
るような操作に従い、但し出発物質として第３表に示さ
れた４−アセトアミド化合物を用いて、下記反応経路に
より第３表にも示されている４−エチルアミノ化合物が
得られる： 第３表 ＲＩ４　　　　　　　’　　Ｒ１５ＲＩ＆４−メトキシ
ベンジル　　　　　　Ｈｌ１ｌ　　　　　　　フラン−
２−イル　　　　　　　ＨＨビリジ−２−イル　　　　
　　　Ｈ Ｈビリジ−３−イル　　　　　　　Ｈ Ｈビリジ−４−イル　　　　　　　Ｈ Ｈチエニー２−イル　　　　　　　Ｈ Ｈ４−メトキシベンジル　　　　　■ １　　　　　　　　　　　　　　　　　　〜（ＣＨｚ）
　ｓ−（ＨＣＮ塩としてＨ−（ＣＨｚ）ｚ−ｍ、ｐ、２
０２−２０５℃）Ｈ−（Ｃ１１□）４− ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ＣＨ
ｚ）　ｈ−実施例６ ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−イソブチルアミノ−６−
（ｐ−メトキシフェニル）チェノ　〔２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（α
−異性体の塩酸塩及びβ−異性のマレイン　　、声 Ｎｔ下、ピリジン（２０＊ｎ）中５，６−シヒドロー４
Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）チ
ェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド（４，９ｇ。
０．０１４１１１ｏｊりの混合物を一１０℃に冷却し、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５，３ｇ　、　　０
．０２８ｓ＋ｏ／）を滴下した。得られる褐色溶液を一
１０〜０℃で攪拌した。６時間後、イソブチルアミン（
４５＋ｌｌ）を内部温度が１５℃を超えないような速度
で０〜４℃において滴下した。２時間後、温度を５０℃
に高め、−夜攪拌した。揮発性物質を最初に減圧下で（
２０１日）しかる後高真空下で（１鰭）除去した。残渣
を１０％ＮａＯＨ水溶液及びエーテルで処理し、分離さ
せた。水層をｐＨ８，５に調整し、酢酸エチル（３ｘ）
で抽出した。抽出液を濃縮乾固し、残渣をシリカと共に
ドライバツクし、スチルカラム（１００ｍ）に充填した
。ジアステレオマー混合物をカラムから２〜３％Ｃ）ｌ
ｆｆＯＨ−ＣＩＩＣＩ！、で溶離させて、β−異性体０
．７ｇ、α＋β−異性体１．８ｇ及びα−異性体１．３
ｇを得た（６１％）、α−異性体を４．５　Ｎ　ＨＣ１
−ＣｚｌｌｓＯＨで処理シ、イソプロパノ−ルーエタノ
ールから結晶化させて、生成物を得た；ｍｐ２１１−２
１４℃’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　６１．０　（ｔ、　
６１１）、　２．１２　（ｍ、１８）。
２．６５　（ｍ、　ｌ１ｌ）、　２．０　（ｂｄ、　Ｉ
Ｈ）、　３．０５　（ｂｓ、　ＩＨ）。
３．１９　（ｑ、　ＩＨ）、　３．８２　（ｓ、　３Ｈ
）、　５．０５　（ｂｓ、　ｌ１１）。
５．２８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．０６　（ｄ、　２Ｈ
）、　７．４４　（ｄ、　２）１）。
８．２３　（ｂｓ、　２Ｈｅｘｃｈ）、　８．２８　（
ｓｔ　ＩＨ）。
分析　計算値（Ｃ＋　ｓ４１＋１Ｎｚｏｓｓｓ・　Ｈ（
Ｊ）　　；Ｃ，４４，９４；Ｈ，５，２４、Ｎ、　５．
８２実測値Ｆ　Ｃ，４５，１５；　　Ｈ，５，１２、Ｎ
、　５．８０゜β−異性体をＣ１ｈＣＮからマレイン酸
塩として結晶化させ、生成物を得た；ｍｐ１９０−１９
２℃’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　６０．９４　（ｔ
、　６１１）、　１．８８　（ｍ、ＩＨ）。
２．６５−３．５　（＋＋＋、　４Ｈ）、　３．８１　
（ｓ、　３Ｈ）、　４．６５　（ｂｓ、　ＩＨ）、　　
５．３４　（ｄ、　ＩＨ）、　６．１　（ｓ、　２Ｈ）
、　７．０７　（ｄ、　２Ｈ）。
７．３９　（ｄ、　２Ｈ）、　７．８２　（ｂｓ、　Ｌ
Ｈ）、　８．１９　（ｂｓ、　２１１ｅｘｃｈ）。
分析　計算値（Ｃ＋　５ＨｔＪｚＯｓｓｉ・Ｃｖｌｌａ
Ｏ４）　’Ｃ，４７，１３、Ｈ，５，０３、Ｎ、　５．
００実測値：　Ｃ，４７，０９；　　Ｈ，５，０５；　
Ｎ、　５．０３゜実質的に実施例６で記載されているよ
うな操作に従い、但、し第６表に示されている４−ヒド
ロキシ化合物及びアミン類を用いて、下記反応経路によ
り第６表にも示されている４−置換アミノ化合物が得ら
れる： 第６表 Ｒ１？Ｒ１８Ｎ−Ｒ１４Ｒ１！、　　　Ｒ１６（Ｃ１１
３）２ＣＩＩＣＩＩ□Ｎ１１−　　　４−メトキシペン
シル　　　ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ（
ＣＩｌ、Ｊ）ｚｃＩｌｃＩｌ□Ｎ１１−　　　　１１　
　　　　　　　　　　　フラン−２−イル　　　　　　
　　１１（ＣＩｌ：１）ｚＣＩＩＣＩｌｚＮｌｌ−ＩＩ
　　　　　　　　　　　　ピリシー２−イル　　　　　
　　　ＩＩ（ＣＩｌ３）ｚＣｌｌＣＩＩｚＮｌｌ−１ピ
リシー３−イル　　　　　　　　１１（ＣＩｌ３）ｚｃ
Ｈｃｌｌ□Ｎ１１−　　　　　ＩＩ　　　　　　　　　
　　　ピリジ−４−イル　　　　　　　　！１（ＣＩｌ
３）ｚｃＩｌｃｌＩ□Ｎ１１−　　　　　Ｉｔ　　　　
　　　　　　　　チに−２−イル　　　　　　　　！１
（Ｃ１１３）ｚｃＩＩｃｌＩ□Ｎ１１−　　　　８　　
　　　　　　　　　４−メトキシペンシル　　　　　　
１１Ｃｚ　Ｉｔ　ｓ　Ｎ　ＩＩ−ＩＩ　　　　　　　　
　　　　フラン−２−イル　　　　　　　　ＩＩＣ，１
１５ＮＩＩ−Ｈ・　　　　　ピリシー２−イル　　　　
　　　ｌＩＣ２１１ＳＮＩｌ−Ｉｆ　　　　　　　　　
　　　　ビリジ−３−イル　　　　　　　　１１Ｃｚｌ
ｌｓＮＩｌ−ＩＩ　　　　　　　　　　　　ピリシー４
−イル　　　　　　　　１１ＣｚｌｌｓＮＩｌ’　　　
　　　　　　　　　Ｈイン−イル（ｉｎ−−ｙｌ）　　
　　ＩＩＣ，ｌＩ、Ｎ１１−　　　　　　　　　　　　
ＩＩ　　　　　　　　　　　　４−メトキシベンジル　
　　　　　１１ＣｚｌｌｓＮｌｌ−４−メトキシベンジ
Ｂ　　　　ＨＩＩ　　（ｍ、ｐ、１６５−１７０℃）ｎ
−Ｃ：＋ＩＩＪＩＩ−ＨＣＨ３−Ｃ１１ｚ−Ｃｚｌｌｓ
ＮＩＩ−ＨＣｚｌｌｓ−ＣｚＨｓ−第　　６　表（続き
） Ｒ１？ＲＩｌＩＮ−ＲＩ４　　　　　　ＲＩｓＲＩ６（
ＣＩり　ｚＣＨＣＨＪＨ−ＩＩ　　　　　　　ＣｔＨｓ
−ＣＨ３−ＣＪＳＮＨ−ＨＣＨ，Ｉｎ−ＣＪ７ ＣｔＨｓＮＨ−Ｉｆ　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　
ＣＨ３−（ＨＣｌ塩として（β−異性体）　　　　　　
　　　　　　　　　　ｍ、ｐ、　２７０−２７３℃）Ｃ
ｚＨｓＮＨ−ＨＨＣＨ３−（ＨＣ１塩として（α−異性
体）　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ、ｐ、　２７
２−２７３℃）（ＣＨりｚＣＨＣＨｔＮＨ−Ｈ’　　　
　　　　　ＨＣＬ−（ＨＣｊ！０．５１１□０　として
（β−異性体）　　　　　　　　　　　　　　　　ｎ＋
、ｐ、　２１０−２１３℃）（ＣＨ３）ｇＣＩＩＣＨＪ
Ｈ−ＩＩ　　　　　　　　　　　　ＨＣＨ３−（マレ４
ン酸塩　トシテ（α−異性体）　　　　　　　　　　　
　　　　　ｍ、ｐ、　２１８℃）ＣｚｌｌｓＮＨ−ＨＨ
Ｃｔｌｌｓ−（ＩＩｃ　ＩＩ塩　１−シテ（トランス　
異性体）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｍ、ｐ、　　１７２℃−１７６℃）Ｃ
ＪｓＮＨ−ＨＨＣｚｌｌｓ−（ＨＣｌ塩　とＬｒ（シス
異性体）　　　　　　　　　　　　　　　　ｔａ、ｐ、
　２５０’Ｃ（分Ｍ））実質的に実施例６で記載されて
いるような操作に従い、但し出発物質として５，６−シ
ヒドロー７−メチルー４−ヒドロキシ−４Ｈ−チェノ　
〔２゜３−ｂ〕チエピン−２−スルホンアミド−８，８
−ジオキシド及びイソブチルアミンを用いて、５゜６−
シヒドロー４−インブチルアミノ−４Ｈ−７−メチルチ
ェノ　（２，３−ｂ）チエピン−２−スルホンアミド−
８，８−ジオキシド塩酸塩のα−及びβ−ジアステレオ
マーが得られる。
実施例７ ５．６−シヒドロー４−エチルアミノ−６，６−シメチ
ルー４Ｈ−チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシ゛工程Ａ：５．６−シヒ
ドロー４−エチルアミノ−６，６−シメチルー４Ｈ−チ
ェノ　〔２゜３−ｂ〕チオビラン−２−スルホンアミド
の１１゛告 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｓ＋１）及びベンゼン（
４０信ｌ）中５．６−シヒドロー６．６−シメチルー４
Ｈ−チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−４−オン−２−
スルホンアミド（３，ＯＯｇ。
０．０１１ｍｏｊＪの溶液を一１０℃に冷却し、濃エチ
ルアミン（１５ｔａｇ、　　１０．８　ｇ、　０．２４
ｓ＋ｏｊりを攪拌しながら速やかに加えた。四塩化チタ
ン（１，１４ｇ＋　ｏ、ｏ　Ｏ６ｍｏＩｌ）を２０分間
かけて加えたが、その間温度を０℃以下に維持した。混
合物を環境温度下で２．５時間攪拌し、濾過し、固体物
をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液及び洗
液を減圧蒸発させ、残渣を無水メタノール（１０５ｍｊ
り中に懸濁した。窒素下で攪拌しながら、水素化ホウ素
ナトリウム（０，５３ｇ。
０．０１４＋ｏ＃）を１５分間かけて少しずつ加え、混
合物を環境温度下で２１時間攪拌した。濃塩酸で酸性化
後、混合物を・減圧濃縮させた。残渣を水（１００ｍｊ
り及び酢酸エチル（１００ｍＪ）間で分配し、水層を分
離し、酢酸エチル（２Ｘ　５０＋ｓβ）で抽出した。次
いで水層を飽和炭酸水素ナトリウム液で塩基性化し、酢
酸エチル（３ｘ２５００Ｄで抽出した０合わせた抽出液
を水（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
蒸発させた。残渣をエタノール性塩化水素から塩酸塩と
して結晶化させて、純粋な生成物２．６０ｇ（６９％）
を得た。
分析試料はエタノールから再結晶後２１０−２１１．５
℃で融解した。
分析計算値（Ｃ＋＋Ｈ＋ａＮｚＯ□Ｓ、・　ＩＩｃＮ）
　　：Ｃ，３８，５３；　　１１．５．５８　、　　Ｎ
、　８．１？。
実測値：　　Ｃ，３８，４９、Ｈ，５，５３、Ｎ、　８
．０３゜工程Ｂ：５，６−シヒドロー４−エチルアミノ
−６，６−シメチルー４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７７−ジオキシドの一
１′告 メタノール（８５＋ｓｌ）中５．６−シヒドロー４−エ
チルアミノ−６，６−シメチルー４Ｈ−チェノ（２，３
−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド（３，９５ｇ、
　　０．０１３ｍｏｌ）の溶液を６．２５Ｎメタノール
性塩化水素（２，ｌｌ１ｌ）で酸性化させた。攪拌しな
がら、水（６５ｍｌ）中゛オキソン（ＯＸＯＮＥ）’　
　（１１，６８ｇ、　０．０１９ｍｏＱの溶液を１５分
間かけて加えた。環境温度下で１７．５時間攪拌後、混
合物を濾過し、固体物をメタノール洗浄した。合わせた
濾液及び洗液を５５℃以下で減圧濃縮してメタノールを
除去し、濁った水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム液で塩
基性化した。
混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ及び２ｘｌＯＯｍＪ）
で抽出し、合わせた抽出液を水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧薄光させた。
非晶質残渣をエタノール性塩化水素により結晶塩酸塩に
変換し、分析的に純粋な生成物２．１６　ｇ（４４％）
を得た；ｍｐ２５５−２５５．５℃。
分析計算値（Ｃ＋＋Ｈ＋５ＮｚＯ４Ｓ、・　ＨＣｌ）　
　：Ｃ，３５，２４；　　１１．５．１１　、　　Ｎ、
　７．４７゜実測値：　Ｃ，３５，３１、Ｈ，５，００
、Ｎ、　７．５３゜実質的に実施例７エ程Ａ及びＢで示
されているような操作を用い、但し出発物質として第７
表に示された６　−（Ｒ’Ｒ’）　−４−オキソ化合物
及びＲ５Ｒ’Ｎ）ｌを用いて、下記反応経路により第７
表にも示されている６　−（Ｒ’Ｒ’）　−４−アミノ
化合物が得られる： ＮＲ１？Ｎ１１ｌ 第ユニし一表 Ｒ＋？Ｒ１８Ｎ−ＲＩＳ　　　　　　　　　　　　Ｒ＋
６（Ｃｌｌｉ）　ｚＣｌｌＣＨｔＮＨ−Ｃ１ｈ−ＣＨ２
−（ＣＩｌｉ）ｚＣＨＣＨｔＮＨ−ＣｚＨｓ−Ｃｚｌｌ
ｓ−（Ｃ１１３）ｚＣＨＣＨＪＨ−ＣｚＨｓ−ＣＨ３−
（Ｃ１１３）ｚＣＨＣＨｚＮＨ−ＣＨ２−ｎ−Ｃ５Ｈｔ
−ＣＪｓＮｌｌ−ＣｚＨｓ−ＣｇＨｓ− ＣｚｌｌｓＮＨ−ＣＪｓ−ＣＨａ− Ｃ１１１ｓＮＩｌ−ＣＨ３−ｎ−ＣＪｔ−実施例８ ５−シアノ−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ
チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：Ｎ’　−（５，６−シヒドロー４−オキソチェ
ノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホニル）−Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミジンの製造 ＣＨｓＣＮ　　（５００ｌ１ｌｊり中５．６−シヒドロ
ー４−オキソチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド（１３ｇ、　　０．０５２ｍｏ６）の攪
拌懸濁液を水浴で冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセクール（７，６ｍｌ、　０．０５７ｍｏ
ｊりで処理した。水浴を取除き、攪拌をすべての懸濁固
体が溶解するまで環境温度下で続けた。
溶媒を減圧下で除去した。残留固体物を酢酸エチルから
再結晶させ、木炭で脱色して、生成物１２．８ｇ（８２
％）を得た；ａ＋ｐ１４３−１４５℃工程Ｂ：Ｎ’　−
（５−ジェトキシメチル−５，６−シヒドロー４−オキ
ソチェノ　〔２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホニル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミジン オルトギ酸トリエチル（４　３　ｔｓｌ．　　０．２　
５ｎ＋ｏｊ！＞をＮ２下で攪拌し、−３０℃に冷却し、
ＣＩ，Ｃ　Ａ　。
（１００ｍ！り中三フフ化ホウ素エーテル錯化合物（３
　５　ｍｌ，　　０．２　８　４ｉｏｊ）の溶液を滴下
した。
得られる白色固体スラリーを温度が一１０℃になるまで
外部的冷却なしで攪拌し、しかる後それを一４０℃に冷
却した。ＣＨｚＣｌｇ　　（１　０　０　ｍＪ）中の工
程Ａからの生成物（３　１．２　ｇ．　０．１　０　２
ｉｏｊりの溶液を速やかに滴下した。次いで、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（６　０　ｍｌ，　　０．
３　３ｉｏｊ）を滴下したが、その際温度を一３０℃以
下に保った。攪拌を一３０℃で３０分間しかる後−２０
℃で１．５時間続けた。混合物に飽和ＮａＨＣＯｉ液（
］　Ａ）を加えて反応停止させた。ｃｕｚｃβ２（４０
０ｍ！り添加後、この混合物を室温で１５分間攪拌した
。水相を蒸発させ、ｃ＋＋！ｃ　ｉ　、で３回にわけて
再抽出した。合わせた有機相を氷冷２ＮＨｚＳＯａ　　
（２５　ｍｌ＞でしかる後氷水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を冷ＣＨ
３０Ｈ　（５　０　ｍｌ）で摩砕し、オフホワイトの固
体として生成物３８．１ｇ（９２％）を得た；鋼９９２
−９６℃ 工程ＣＡＮ’　−　（５．６−シヒドロー５−ヒドロキ
シメチレン−４−オキソチェノ　〔２。
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミジンの製’＊ーーーーーーーーーーーー
−−一一ーーーＴＨＦ　（３００　ｍｆ）中の工程Ｂか
らの生成物（３　８　ｇ，　０．０　９　３　５ｍｏＡ
’）の攪拌溶液を水冷１０％水性ＨＣｊ！　（２　０　
０　＋ｓｊりで処理した。攪拌を４８時間続けた。分離
した黄色固体物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて
、生成物２１ｇを得た；ｍｐ２０６−２０９℃。濾液を
飽和塩水（５００ａ＋ｊｉ）中に注ぎ、この混合物をＣ
ＨＣｊ！ｉ　　（３ｘ１５０−りで抽出した。洗浄かつ
乾燥された抽出物の減圧蒸発により黄色固体生成物を更
に６．２ｇ得た；総数率８８％ 工程ＤＥＮ’　−　（５．６−シヒドロー４Ｈ−イソキ
サゾロ（４，５−ｄ）チェノ〔２．３−ｂ）チオピラン
−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
の．１′告工程Ｃからの生成物（２　７　ｇ，　　０．
０　８　１ｉｏｊ）、−ヒドロキシルアミン塩酸塩（８
．　４　ｇ．　　０．　１　２ｉｏｊ）及び酢酸（７０
０ｎ＋ｊりの混合物を攪拌し、スチーム浴上で加熱した
。４０分後、混合物に水（２１）を加えて反応停止させ
た。水浴で冷却後、固体生成物を集め、水洗し、乾燥さ
せて、２　４．　９　ｇ（９３％）を得た；ｍｐ１９４
−１９６℃工程Ｅ：５，６ーシヒドロー４Ｈ−イソキサ
ゾロ（４，５−ｄ）チェノ（２．３−ｂ）チオピラン−
２−スルホンアミドの一１゛告工程りからの生成物（２
４．７　ｇ．　　０．０　７　５ｍｏ１）、ＴＨＦ（５
５０ｍｌ）及び６ＮｌｌＣβ　（６６０ｍＪ）の混合物
を４．５時間還流下で攪拌し、しかる後水浴で冷却し、
固体生成物を集め、水洗し、乾燥させて、１９．６ｇ（
９６％）を得た；ｍ．ｐ．２１２−２１３℃ 工程Ｆ：５ーシアノー５．６−シヒドロー４−オキソチ
ェノ　（２，３−ｂ）チオビラン−２−スルホンアミド
の一１゛１ ＣＨ３０Ｈ　　（４　７　５　ｍ６）中ＫＯＨ　（１　
０　ｇ．　０．１８ｍｏｎりの溶液を攪拌し、水浴で冷
却した。工程Ｅからの生成物（１　６．５　ｇ＋　　ｏ
．ｏ　６ｍｏ１）を少しずつ加え、攪拌を５〜１０℃で
２時間続けた。冷却しながら、混合物を２Ｎ　ＨＣＩ　
９　５　ｔｓｌの滴下により酸性化させた．固体生成物
を集め、水洗し、乾燥させて、１５．１ｇ（９２％）を
得た；霞ｐ１９８−２００℃（分解）。
工程Ｇ：５ーシアノー５，６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒ
ドロキシチェノ　（２，３−ｂ）チオピーン−２−スル
ホンアミ゛の　基 エタノール（４００ｍｊ＋）中５ーシアノ−５。
６−シヒドロー４−オキソチェノ　［２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルホンアミド（５．　５　ｇ．　　０．
０２ｍｏＩｌ）の懸濁液に攪拌しなからＮａＢＨｎ　（
　１．　０　ｇ　）を加えた。１時間後、混合物を水浴
で冷却し、０、ＩＮＨＣｊ！をｐｌＩ８まで滴下した。
エタノールを減圧蒸発させた。水性残渣から結晶化され
た生成物を集め、水洗し、乾燥させて、４．０ｇ（７２
％）を得た；ｍ、ｐ、１７７−１８３℃。
分析試料は、シリカゲルパッドを通過させ、ＣＨ３０１
１／　ＣｌＩＣｌ！　３　　（１：　１　）で溶離し、
しかる汲水から肉詰晶化させることにより製造した；　
ｍｐ１８３〜１８５℃。
実施例９ ５−シアノ−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ
チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７７−ジオキシ゛ ＣＨ３０Ｈ（２５ｍｊり中５−シアノー５，６−シヒド
ロー４Ｈ−４−ヒドロキシチェノ　（２，３−ｂ〕チオ
ビラン−２−スルホンアミド（１，４ｇ。
０．００５ｍｏＪ）の溶液を室温で攪拌しながら、１１
ｚＯ（２５ｍ６）中オキ７７　（ＯＸＯＮＥ■）（４，
３ｇｔ　ｏ、ｏ　０７５ｗｏＪ）の溶液を滴下した。混
合物を室温で３．５時間攪拌し、しかる後濾過した。メ
タノールを濾液から減圧除去し、水性残渣を酢酸エチル
（４ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し１、濾過し、
蒸発乾固させた。残渣を水から結晶化させて、生成物１
．２ｇ（７８％）を得た；　ｍ、ｐ、２１６〜２１９℃
（分解）。ＣＨ３０１１−ＣＩ（ＣＡ　、から再結晶さ
せて、ｗ＋、ｐ、　２２１−２２３℃（分解）の物質を
得た。
実施勇土度 ５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシフェニル
）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミド−７７−ジオキシ′ 工■人　５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チェノ　［２，３−ｂ）チオピーン−２−ス
ルホンアミドのＬａＮ！下トリニトリエチルシラン３ｇ
、２８ミリモル）をＣＦ３ＣＯ２＋（（１２ｔａｇ、　
　１７．８　ｇ、　　１５６ミリモル）中５．６−シヒ
ドロー４Ｈ−４−オキソ−６−（ｐ−メトキシフェニル
）チェノ　（２，’３−ｂ）チオビラン−２−スルホン
アミド（２，５ｇ、７ミリモル）の溶液に滴下した。添
加後、その溶液を攪拌しながら、２時間次いで室温で一
晩加熱還流した。その溶液がｐＨ８，５になるまでＮａ
ＨＣＯ＋飽和溶液を慎重に添加し、生成物を酢酸エチル
で抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過および濃
縮乾固した。残渣をエタノール中ＮａＢＨｍ　（１ｇ　
）で処理し、溶液を加熱還流した。１時間後、溶液を１
１□０に注ぎ入れその溶液を希ＨＩＪで酸性にした。
水溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を
Ｎａ）ｔｃＯｓで洗浄し、乾燥、濾過、濃縮乾固した。
残渣（２，１ｇ）をシリカゲルと乾燥充填し、２．５％
ＣＨｓＯＨ−ＣＩＩＣｌ　３で溶離してスチルカラムに
よりクロマトグラフィ処理して生成物０．９　ｇ　（３
７％）を得た。
工■旦　５，６−シヒドロー４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７゜７−ジオキシドの一１゛告 工程Ａで得た生成物の懸濁液（０，９ｇ　、　０．００
２６モル）、ＣＩ＋３０Ｈ（１５ｍｊり　、ＨｚＯ（３
０ｔｓｌ＞および”　０ＸＯＮＨ″　（２，３ｇ、　　
０．００３８モル＞を室温で一晩攪拌した。混合液をＮ
２０に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（７回）。有機
抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。次に残渣をＣＩｈ
ＯＨ（３０ｍｊり　、ＨｔＯ（３０ｍｌ＞および０ＸＯ
ＮＥ”（２，３ｇ、０．００３８モル）で処理し、混合
液を攪拌しながら加熱還流した。１時間後、混合液を室
温に冷却し、ＨｚＯに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した
（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固して生成
物０．８ｇ（８０％）を得た。ｍ、ｐ、２４４〜２４６
℃。（ＣＨ３ＯＨ−ＣＨｚＣＮ）実ＩＬ上上 ５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チェノ（２，３−ｂ）
チオビラン−２−スルホンアミド二１−に２左土之上−
一一−−−−−−−−−工且人　５．６−シヒドロー４
Ｈ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）チェノ　（２，３
−ｂ）チオビラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシ゛ Ｎ２下５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）チェノ　〔２゜３−ｂ〕チ
オピラン−７，７−ジオキシド（６，４ｇ、０．００１
７モル）、ＣＨ：ｌＣＮ　（９０ＭＪ）およびＮａＥ　
（２２ｇ、０．１４６モル）の混合液にジメチルジクロ
ロシラン（８，２ａａｌｌ、　　８．７　ｇ＋　　０．
０６８モル）を攪拌しながら添加した。添加後、混合液
を２時間加熱還流し、次にＦｌ、０に注ぎ入れた。水相
を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を飽和Ｎ
ａ１ｌＣＯ）および１０％ＮａｚＳＯ３で洗浄、乾燥、
濾過、濃縮乾固した。残渣をＣｌＩＣｆｆｉ　、で粉砕
し°ζ生成物３．４ｇを得た。母液をスチルカラムによ
りクロマトグラフィ処理し、生成物を５％（Ｊｌ、０Ｉ
Ｉ−ＣＩＩＣＮ　、で溶離して生成物１．０ｇをさらに
得た（全収率７２％）。Ｃｌｌ５ＯＨ−ＣＩＩＣＥ　３
で結晶化させて分析試料を調製した。ｍ、ｐ、　２６８
〜２６９℃工我旦　５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（４
−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノメチルフェニル）チ
ェノ　（２，３”ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド声　声 Ｎ２下工程Ａで得た生成物の溶液（１，２ｇ、３．３ミ
リモル）、ジメチルアミン塩酸塩（１，２ｇ。
１４．７ミリモル）、酢酸（１５ｓ＋β）および３７％
ホルムアルデヒド（０，６ｍ１１．　７．４ミリモル）
を１００℃で攪拌しながら加熱した。１８時間後、溶液
を濃縮乾固し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ，と酢酸エチルに
分配した。さらに水相を酢酸エチルで抽出（３回）し、
有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルにより乾燥充填し、スチルカラムによりクロマトグ
ラフィ処理した。生成物を７５％ＧＨｚＯＮ−ＣＨＣ１
：＋で溶離して生成物０．３ｇを生成した（２２％）。
生成物をエタノール性１１ｔＪで処理し、ＣＨ３０■−
イソプロパツールで結晶化させて生成物を得た。ｍ、ｐ
、　２９８〜３００℃裏廉勇上１ ５．６−シヒドロー４８−４−　（４−メトキシフェニ
ル）チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−７゜７−シオ
キシド エ■へ　２−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフェ
ニルプロピル）チオチオフェンのＭ’ｌｌ−一一−−−
−−−−− ＴＨＦ　（２０ｍＪ）　中のマグネシウムターニングＮ
、７ｇ、０．０７モル）の懸濁液にＴ　ＨＦ　（４０Ｉ
Ｉｌｌ）中１−ブロモー４−メトキシベンゼン（５，２
ｍｊ！、０．０４１モル）および１．２−ジブロモエタ
ン（１，８ＬＩｌｌｌ、　Ｑ、０２１モル）の溶液を滴
下した。反応混合液を一１０℃に冷却し、Ｔ　ＨＦ　（
３０１１１）中３−（２−チエニルチオ）プロピオンア
ルデヒドの溶液を滴下した。添加後、反応液を一１０℃
で１時間次に室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃ１飽和溶液
を滴下し、混合液を濾過助剤により濾過し、固体をＣＨ
Ｃｌ　、で洗浄した。濾液を濃縮し、水を添加し、Ｃｌ
ＩＣ／ｚで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物
質（５，９ｇ）を得、カラムクロマトグラフィ処理（シ
リカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）して生成した
（２．９ｇ、６０％）。
、工程８５−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフェ
ニルプロピル）チオチオフェン−２−スルホンアミドの
Ｕ告 一２３℃に冷却したＴｆ（Ｆ（６０僧ｌ）中工程Ａで得
た生成物（３，３ｇ、　　０．０１２モル）の溶液にｎ
−ブチルリチウム（１５，０＋ａｌ、エーテル−ヘキサ
ン中１．６Ｍ、０．０２４モル）を滴下した。
混合液を一２３℃で２時間攪拌した。反応液を一７８℃
に冷却し、液体Ｓ（ｈ　（０，５ｍｌ、　０．．０１２
モル）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、酢酸
（０，７ｍ７りおよびヘキサン（６０ｍＪ）を添加し、
反応混合液を濾過し、固形物をヘキサンで洗浄した。固
形物を水（２０ｍｊりに溶解し、酢酸ナトリウム（１，
６ｇ＋　　ｏ、ｏ　１２モル）とヒドロキシアミン−〇
−スルホン酸（１，６ｇ　、　　０．０１４モル）を添
加した。次に混合液を室温で一晩攪拌した。次に水相を
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥した。溶媒
を蒸発させて油状物質を得た（２．４ｇ）。カラムクロ
マトグラフィ処理（シリカゲル、４０％酢酸エチル−ヘ
キサン）し、ＣＯＣｌ、で再結晶して生成物を得た（１
．２ｇ。
２８％）。謡、ｐ、　１１１〜１１２℃工保旦　５，６
−シヒドロー４Ｈ−４−（ｐ−メトキシフェニルチェノ
　（２，３−ｂ）チ主！ｊ詠≧二り二人上止！１」」痕
（社）乱ｌ−水（９，３ｍＪ）中値酸（９，３ｓ＋Ｊ？
）の溶液を０℃に冷却した。Ｔ　ＨＦ　（９，３ｆｉ！
！　）中工程Ｂで得た生成物（０，５ｇ、１．４ミリモ
ル）の溶液を滴下し、反応液を室温で１時間攪拌した。
混合液を濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有
機層を重炭酸塩飽和溶液と水で洗浄した。乾燥し、溶媒
を蒸発させて生成物を得た（０．５ｇ）。
工貫旦　５，６−シヒドロー４　Ｈ−４−ｐ−メトキシ
フェニルチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシドのす告 メタノール（３３ｏｊり中工程Ｃで得た生成物（１，９
ｇ、５．６ミリモル）の溶液に水（３３ｍＡ）中０ＸＯ
Ｎ［！　（５，８ｇ＋　　９．５ミリモル）の溶液を滴
下し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合液を
濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。
乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物質を得た（２．２ｇ）
。カラムクロマトグラフィ処理（シリカゲル、５０％酢
酸エチル−ヘキサン）して生成物を得た（１．７ｇ、８
１％）。＋ｓ、ｐ、　２００〜２０２℃大見桝土ユ ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ｐ−ヒドロキシフェニル
チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
′−７７−ジオキシ゛ −７８℃に冷却したＣ１ｈＣｆｆｚ　　（５８ｍＮ）中
実施例１２で得た生成物（１，３ｇ、３．５ミリモル）
の懸濁液に三臭化ホウ素（１１，２ｔａｎ、　ＣＨ□Ｃ
２□中１．０Ｍ、１１．２ミリモル）を滴下し、得られ
た混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却
し、水と重炭酸塩飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出
した。乾燥し、溶媒を蒸発させて固形物（１，６ｇ）を
得た。ＣｌＩＣｆｆ　、で再結晶して生成物を得た（１
．０ｇ、８３％）。…、ｐ、　２１９〜２２２℃実施■
上土 ５．６−シヒドロー４Ｈ−４−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チェノ（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７７−ジオキシド　
。
エタノール（２８ｍｌ）中実施例１３で得た生成物（２
，０ｇ、　　５．６ミリモル）の溶液にホルムアルデヒ
ド（０，５ｎＡ’、水中３７％、６．２ミリモル）およ
びジメチルアミン（１，４ｍｌ、水中４０％。
ｔｔ、２ミリモル）を添加した。反応液を３時間還流し
た後、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、３Ｎｌｌ（
Ｊを添加し、酢酸エチルで抽出した。水相を重炭酸塩飽
和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、
溶媒を蒸発させて油状物質（１，０ｇ）を得、カラムク
ロマトグラフィ処理（シリカゲル、５％メタノールＣＨ
（Ｊ３）シて生成物を得た（１．０ｇ、４３％）。精、
１．１８２〜１８５℃ 実施炭土１ ６．７−シヒドロー５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
チェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
゛−４４−ジオキシド ｌ　　３−（３−メルカプトチオフェン）−３−メチル
プロピオン　の−’ｂ告 クロトン酸（２，７ｇ、　０．２８モル）、ＴＨＦ（４
０Ｉｌｊり、（Ｃｔｌ−１ｓ）ｉＮ　　（１，４５ｇ　
、　０．１４モル）および３−メルカプトチオフェン（
３，６ｇ。
０．０３モル）の混合液をＮ２下で加熱還流した。
２１時間後、溶液を希ＩＣ／水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾
固して標記化合物を収率９３％で生成した。
工旦旦　６，７−シヒドロー５Ｈ−７−オキツチエノ　
３．２−ｂ　　チオビーンの１１′告Ｎｔ下三つロフラ
スコ中に工程Ａで得た生成物（５９，３ｇ、０．２９モ
ル）　、ＤＭＦ　（１，５ｍｎ）およびＣＨｚＣｌｚ　
　（４５０ｍｌ＞を充填した。攪拌溶液に室温で塩化オ
キサリル（４０，７ｇ、　０．３２モル）を滴下した。
１時間後、溶液を一１０℃に冷却し、Ｃ１１ｚＣ＃ｚ　
　（１００ｍ６）中ＳｎＣｊ！　ｓ　（４０ｇ、０．１
５モル）の溶液を滴下した。混合液を０℃で攪拌し、０
．５時間後ＨｚＯ（３００ｍｌを添加した。混合液を分
離し、有機抽出液を飽和ＮａｚＣｏ、　、Ｈ，Ｏおよび
食塩水で洗浄し、乾燥、濾過およびｔ！Ａ’ｌｔＡ乾固
して標記化合物を量的収量で生成した。
工［ｑ６．７−シヒドロー５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−
メチルチェノ　［３，２’−ｂ）チオピーンの１１１ Ｎ２下、工程Ｂで得た生成物（ｌ１ｇ、０．０６モル）
、エタノール（７５１１１１）およびＮａＢＩＩ４（２
，５ｇ、０．０６５モル）の混合液を室温で攪拌した。
０．５時間後、混合液を１時間加熱還流し、冷却した後
淵縮乾固した。残渣を１■２０とＣｌＩＣ６、に分配（
３回）し、有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固して標記
化合物を収率８７％で生成した。
Ｃｅ１ｌ＋ｏＯ３ｚに対する分析 計算値　Ｃ，５１，６３；　　Ｈ，５，４１測定値　Ｃ
，５１，３７ｉ　　Ｈ，５，５４工我旦　６，７−シヒ
ドロー５Ｈ−７−（メトキシエトキシメトキシ）−５−
メチルチェノ、（３２−ｂ　　チオピ豆ｚ！Ｉム［−−
Ｎ２下工程Ｃで得た生成物（２６ｇ、０．１４モル）、
ジイソプロピルエチルアミン（２８，２ｇ、０．２１モ
ル）およびＣＨｚＣｊ！２（３００ｎ＋７２）の溶液に
メトキシエトキシメチルクロリド（２５ｖａｌｌ、　　
０．２２モル）の溶液を滴下し、溶液を室温で攪拌した
。
７２時間後、反応液をＩ　Ｎ　ＨＣｊｌ　、　ＮａＨＣ
Ｏｉ飽和溶液および１１．０で洗浄した。有機層を乾燥
、濾過、濃縮乾固した。残渣をスチルカラム（１００龍
）によりクロマトグラフィ処理し、生成物を２０％酢酸
エチル−ヘキサンで溶離して標記化合物を１８％の収率
で生成した。
工■旦　６，７−シヒドロー５Ｈ−７−（メトキシエト
キシメトキシ）−５−メチルチェノ　（３，２−ｂ）チ
オピラン−２−スルホンアミ゛の１゛１ Ｎｚ下、ＴＨＦ　（５００ｖａｌ）中工程りで得た生成
物（３９，７ｇ、０．１４５モル）の溶液を一７８℃に
冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ　　（１，６Ｍ、　　１００　ｍ
ｌ。
０．１６モル）の溶液を滴下した。０．５時間後、ＳＯ
□ガスを表面に４０分間通過させた。添加後、混合液を
室温で２時間攪拌した。次に混合液をＨｚＯ（５６０ｍ
ｌ）　　、酢酸ナトリウム３ＨｚＯ（４５ｇ、０．５４
モル）およびヒドロキシアミン−０−スルホン酸（３０
，５ｇ、　　０．２７モル）で処理した。
室温で一晩攪拌した後、水性懸濁液を酢酸エチルで抽出
したく３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した
。残渣をスチルカラム（１００ｉｎ）でクロマトグラフ
ィ処理し、生成物を４％ＣＩ、０１１’　　−ＣＩＩＣ
Ｅ　３で溶離して標記化合物を２１％の収率で生成した
。
工程旦　６，７−シヒドロー５Ｈ−７−（メトキシエト
キシメトキシ）−５−メチルチェノ　（３，２−ｂ）チ
オピラン−２−スルホンアミド−４，４−ジオキシド■
１遣ＨｚＯ（１００ｍｌ）中０ＸＯＮＥ　（１０，４ｇ
　、　０．０１７モル）の溶液にＣＨ３０Ｈ（１００ｍ
ｊり中工程Ｅで得た生成物（４，０ｇ、　　０．０１１
モル）の溶液を滴下した。室温で一晩攪拌した後混合液
を一１０℃に冷却し、硫酸（１００ｍｆｆ）を添加した
。冷所で０．５時間室温で１時間後、混合液をＨｚＯに
添加し、酢酸エチルで抽出した（５回）。有機抽出液を
乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣をスチルカラム（４０
■１）でクロマトグラフィ処理し、生成物を５％ＣＩ＋
３０１１−ＣＨＣｊｌ　ｓで溶離して標記化合物を１９
％の収率で生成した。ｍ、ｐ、２１９〜２２１　”ＣＣ
ｅ１（＋　＋Ｎ０ｓＳｉに対する分析計算値　Ｃ，３２
，３４，Ｈ，３，７３；　　Ｎ、　４．７１測定値　Ｃ
，３２，２６，Ｈ，３，６７；　　Ｎ、　４．７２去［ ６，７−シヒドロー５Ｈ−７−（エチルアミノ）−５−
メチルチェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−２−スルホ
ンアミド−４４−ジオキシド（９工程人　６．７−シヒ
ドロー５Ｈ−７−アセトアミド−５−メチルチェノ　（
３，２−ｂｌチオビラン−２−スルホンアミド−４゜４
−ジオキシ゛の　°告 Ｃｌ３ＣＮ　（７５ｍｆｆ）中実施例１５工程Ｇで得た
生成物（３，６ｇ、　　０．０１２モル）の冷却溶液（
０，７℃）に濃Ｈｔｓｏａ　（１２，３ｍｌ）を滴下し
た。添加後、混合液を室温で一晩攪拌し、次に氷（３０
０ｇ）に注いだ。１時間攪拌した後、混合液を酢酸エチ
ルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、ｔ１
ｍ乾固して標記化合物を生成した。
工程旦　６，７−シヒドロー５Ｈ−７−（エチルアミノ
）−５−メチルチェノ　［３，２−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−４，４−ジオキシドの１１′告 短路蒸留ヘッドを備えた三日フラスコに工程Ａで得た生
成物（２，５ｇ、　０．００７５モル）およびＴＨＦ　
（４０ｍＩりを添加した。混合液を緩かに加熱還流し、
Ｂ１１ｆｆ、　（Ｃ１ｌ：＋）ｉｓ　（１０Ｍ　２．４
　ｍ　ｅ　。
２４ミリモル）の溶液を非常に注意深く添加した。
混合液を０．５時間加熱還流した後６ＮＩＩ（Ｊ（２０
ｎ／りで処理した。混合液を濃縮乾固して標記化合物を
塩酸塩として生成した。
大川炎上１ ６．７−シヒドロー５　Ｈ−７−アミノ−５−メチルチ
ェノ（３，２−ｂ）チオビラン−２−スルホｌヱ亙上二
エーエニグ主土之ヱーーー−一−−−実施例１６で得た
生成物（５，２ｇ、　０．０１５モル）、ＣＨＪ［（５
０ｍｊｌ）および１２Ｎ　ＩＩＣ／！　（５０ｍｌ）の
混合液を加熱還流した。６時間後混合液を濃縮乾固した
標記化合物を塩酸塩として生成した。
天国！ＪＬＬＬ 石、７−シヒドロー５Ｈ−７−イソブチルアミノ−５−
メチルチェノ　（３，２−ｂ）チオビラン−２−スルホ
ンアミド−４，４−ジオキシド実施例１７で得た生成物
（３，３ｇ、　　０．０１モル）、ＴＨＦ　（１００ｍ
Ｊ）　、およびＥｔＪ　（３１ｌｌｆ）の混合液を室温
で、ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中塩化イソブチル（１，１ｇ
、　　０．０１モル）の溶液を滴下しながら攪拌した。
混合液を室温で一晩攪拌した後ＮａＨＣＯ３飽和溶液で
処理した。混合液を酢酸エチルで抽出した（３回）、有
機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固してアミドを生成した
。アミドを実施例１６、工程Ｂで記載した通り還元して
標記化合物を生成した。
尖庭炎上工 ６．７−シヒドロー５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
フラノ　Ｃ３，２−ｂ）チオビラン−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシド 工程人　３−（３−フリルチオ）クロトン酸の製型−−
−−−−−−−−−−−−−−−−７０℃、窒素雰囲気
下でエーテル（５ｍｌ１）中３−ブロモフラン（２，０
０ｇ、　　０．０１４モル）の溶液にヘキサン中１．６
　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（１０ｌｌ１１１．　０．０
１６モル）の攪拌溶液に１５分にわたって添加した。混
合液をさらに１０分攪拌した後、イオウ（０，５１ｇ、
　　０．０１６モル）を５分にわたって滴下した。混合
液を一７０℃で３０分間攪拌し、−１５℃に加温させた
。次に溶液を１１□０に注ぎ入れ分離し、水層をエーテ
ルで抽出しく１回）　、ＨｔＯ中クロトン酸（１，２８
ｇ、　０．０１４モル）とＫｚＣＯｉ　（１，９ｇ、　
０．０１４モル）の溶液に添加した。反応混合液を室温
で一晩攪拌させた。
水層をエーテルで抽出しく１回）、６ＮＨＣ１で酸性に
し、エーテルで抽出した（４回）。有機抽出液を乾燥、
濾過、ｆｉ縮乾固して生成物を得た。
工程用　６．７−シヒドロー５■−５−メチルフラノ　
（３，２−、ｂ）チオビラン−７−オンのｉ′告 トルエン（８０鋼ｊり中３−（３−フリルチオ）クロト
ン酸（４，３ｇ、　　０．０２５−ｒ−ル）　、５ｔｌ
ＰＥＲＣＥＬ”（５ｇ）およびｐｚｏｓ＜ａｇ＞の混合
液を１００℃Ｎ２下で機械的に攪拌した。２時間後、さ
らにＰ２Ｏ。
（８ｇ）を添加し、混合液を１００℃で３時間加熱した
。混合液を濾過し、固体を熱トルエンで洗浄しく３回）
、濾液を濃縮乾固して生成物を得た。
工■旦　６，７−シヒドロー５Ｈ−７−ヒドロキシ−５
−メチルフラノ　（３，２−ｂ）チオビラン−２−スル
ホンアミド−４，４−ジオキシ′ ６．７−シヒドロー５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
チェノ　（３，２−ｂ）チオビラン−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシドを製造するために利用した操作
（実施例１５．工程Ｃ，Ｄ。
ＥおよびＦ）を使用して生成物を製造した。
実施炭１工 引用した実施例で使用したチオフェン出発物質ヲＮ−（
Ｃ，〜、アルキル）ビロールまたはＮ−ベンジルピロー
ル類似体で出発させる以外は引用した実施例に記載され
る通りの操作を実質的に使用して次の通り対応するピロ
ロ（３，’２−ｂ）チオビランを製造した。
実施例１５　　６．７−シヒドロー５　Ｈ−７−工程Ｂ
、Ｃ，Ｄ、Ｅ　　ヒドロキシ−１，５−ジメチルおよび
Ｆ　　ピロロ（３，２−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−４゜ ４−ジオキシドおよび ６．７−シヒドロー５Ｈ−７− ヒドロキシ−５−メチルピロロ （３，２−ｂ）チオピラン−２ 一スルホンアミドー４．４−ジ オキシド 力Ｕ」先上 ５．６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル＝４　Ｈ
−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミド 工払人２−　（２−チエニルチオ）コハク酸の製産−−
−−−−−−−−−−−−−一−窒素雰囲気下テトラヒ
ドロフラン（５０ｍＪ）中マレイン酸（６，３８ｇ、　
　０．０５５モル）の攪拌溶液に２−チオフェンチオー
ル（５，Ｏｎ＋６．０．０５５モル）とトリエチルアミ
ン（１４，２ｇ。
０．１４モル）を添加した。混合液を１６時間−晩緩か
な還流で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留油状物
質を３Ｎ　ＭＣＩ！　（２００ｒａｉ！＞に注ぎ入れた
。生成物を酢酸エチル（１２５＋＋ｊりで３回抽出し、
ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥した。
溶液を濾過し、真空中で濃縮した。この燥作は）ｒＰＬ
ｃにより純度９５％の生成物１１．９ｇ、ｎ＋、ｐ、　
１３６〜１３８．５℃を薄いベッジュ色の固体として得
た。収率は、９３％であった。
工■旦　５，６−シヒドロー４−オキソ−４Ｈ−チェノ
　（２，３−ｂ）チオフェン−６−カルボン７のす告 窒素雰囲気下塩化メチレン（５００ｍｌ）中２−（２−
チエニルチオ）コハク酸（７５，５ｇ。
０．３２５モル）の攪拌懸濁液にジメチルホルムアミド
（３ｍｊりを添加した後、塩化オキサリル（７０，７ａ
ａｌ、　０．８１モル）をＡ時間にわたって滴下した。
混合液を室温で２％時間攪拌し、得られた溶液を真空中
で褐色油状物質に濃縮した。次にこの油状物質のＡを塩
化メチレン（２００ｍ！りに溶解し、約−７８℃に冷却
し、トリフルオロメタンスルホン酸（５０ｇ、０．３３
モル）を５分にわたって滴下しながら攪拌した。−７８
℃で２時間後、冷却浴を取り除き、温度を室温に上げて
おいた。４３７４時間後、混合液を氷と水に注ぎ入れた
。塩化メチレン（４００ｍｌ）を添加し、混合液を濾過
して生成物を薄い灰色の固体（４，１ｇ）として得た。
塩化メチレン層を分離し、ＨｚＯで洗浄し、Ｎａ、ＳＯ
，で乾燥し、濾過し真空中で黒色ゴム状物質に濃縮した
。このゴム状物質を酢酸エチル（１５０＋ｊりに溶解し
た。この溶液を０．２５ＮＫ０１１５０　ｒａｌずつで
１０回抽出した。個々の抽出液を酸性にし、固形分を濾
過、乾燥した。得られた全生成物は１９ｇあるいは５５
％の収率であった。純粋な生成物は、１８２．５〜１８
４℃で融解した。
工丘旦　Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チェノ
（２，３−ｂ）チオピラン−６−カルボキシアミドのｍ
浩 Ｎ２雰囲気下テトラヒドロフラン（５０ｎ＋Ｊ）中４−
オキソー４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−６
−カルボン酸（１０，７ｇ、　０．０５モル）の攪拌溶
液にカルボニルジイミダゾール（８，９ｇ。
０．０５５モル）を添加した。混合液を室温で３７４時
間攪拌した。０℃で濃厚懸濁液に無水ジメチルアミンを
過剰になるまで泡立てた。得られた溶液を０℃で３／４
時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣の油状物質
をＨｚＯ（５０＋＊ｊりで希釈し、分離した固形物を濾
過し、乾燥してＨＰＬＣにより純度９７％の生成物７．
１４　ｇ＋　ｍ、ｐ、　１２６．５〜１２Ｂ”を得た。
水性濾液を真空中で濃縮し、残渣ゝのゴム状物質をクロ
ロホルム中ｌθ％メタノールを使用してシリカゲル（２
００ｇ）によりクロマトグラフィ処理した。不純な生成
物３．１５　ｇをさらに回収した。収率は約８０％であ
った。
！　　５．６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−
４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピーンの１゛４ 窒素下テトラヒドロフラン（１５０ｔｓｌ）　中Ｎ。
Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５，６−シヒドロー４Ｈ−
チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−６一カルボキシアミ
ド（７，５７ｇ、　　０．０３１４モル）の攪拌運流熔
液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（９，４ｍｌ、
　　０．０９４モル）を１０分にわたって滴下した。還
流上攪拌を３時間続け、６ＮＨ（Ｊ（２５ｍ６）を滴下
し、還流を２時間続けた。真空中でテトラヒドロフラン
のほとんどを除去し、残渣を６Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｔｎ
ｌ）で希釈し、窒素上蒸気浴温度で２時間加熱した。混
合液を氷で冷却し、水（１００＋ｓｊりを添加して固形
物を溶解し、エーテル（５０ｍｊ！りで洗浄し、１　Ｏ
Ｎ　ＮａＯＨ（７５ｍＡ）で塩基性にした。生成物を酢
酸エチル（２００Ｉｌｌｌ）に４回に分けて抽出し水で
洗浄し、Ｎａ、ＳＯ。
で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して黄色油状
物質を得た（５．７ｇ）。収率は８５％であった。
工梃旦　５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル
−４Ｈ−チェノ（２，３−ｂ）チオピーン−２−スルホ
ンアミドの１１′６窒素ｒ−７８℃でｎ−ブチルリチウ
ム（９，４＋Ｆｔ。
ヘキサン中１．６　Ｍ　？ｅ”液０．０１５モル）をテ
トラヒドロフラン（２５ｍβ）中５．６−シヒドロー６
−ジメチルアミノメチルー４Ｈ−チェノ　〔２，３−ｂ
）チオピランの攪拌溶液に１５分にわたって滴下した。
−７８℃で２時間後、無水５０２を溶液の表面に混合液
が実質的に中性になるまで泡立てた。次にＳＯ２の添加
を停止し、黄色溶液を一７８℃で１時間攪拌した。溶媒
と過剰のＳＯ□を真空中で除去し、薄い褐色発泡体が残
存した。この残渣を酢酸ナトリウム（１，８ｇ、　　０
．０２２モル）を含む水５０ｎ＋ｊ！に溶解し、ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸（２，２６ｇ、　　０．
０２モル）を添加した。中性溶液を室温で一晩攪拌した
。過剰のＮ　ａ　ＩＩ　ＣＯ２を添加し混合液を酢酸エ
チル（２５＋ｊｔずつで３回）で抽出した。合わせた酢
酸エチル溶液を１ＭＫＯＲ（２５ｍｊｔずつで２回）抽
出し、エーテルで洗浄し、過剰の６ＮＨＩＪで酸性にし
、酢酸エチル（５０ｍ／！ずつで２回）およびクロロホ
ルム（５０＋＋＋７りで再び抽出した。合わせた抽出液
を水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮して薄黄色固形物０．７７　ｇを得た、ｓ、　ｐ
、　１４８〜１５２℃。エーテル洗液と酢酸エチル溶液
をＨ（Ｊで再び抽出した後、ＮａｆｌＣＯｉで塩基性に
し、クロロホルムで抽出して粗生成物をさらに２．１ｇ
生成し、クロロホルム中１０％メタノールを使用してシ
リカゲル（５０ｇ）によるクロマトグラフィ処理した際
に純粋な生成物１．８４ｇを生成した。
収率は６０％であった。
試料を塩酸塩に転化した、ｔａ、ｐ、　２２９〜２３０
℃。
工程Ａのマレイン酸を構造ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ
）　ｐＣＯＯＨで表わされるジカルボン酸に置き換え、
工程Ｃの構造ＲＩ？Ｒ１１ＮＨで表わされるアミンを使
用する以外は実施例２１で記載した操作を実質的に使用
して次の反応図式に従って表８に記載される６−アミノ
アルキル化合物を製造した。
表　８　（続き） Ｌ　　　　　　　　Ｒ，？　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｒ１１１２−Ｃ１１３−Ｃ１１３ ３−ＣＩＩ＋　　　　　　　　　　　　−ＣＩｌ４　　
　　　−ＣＩｌ３　　　　　　　　　　　−ＣＩ！５−
Ｃｌ５−ＣＨ３ ２−Ｃｌ５　　　　　　　　　　　−Ｃｌ５３　　　　
　−ＣＪｓ　　　　　　　　　　　　　’４　　　　　
−ＣＪｓ　　　　　　　　　　　　　Ｈ５−ＣＪｓ　　
　　　　　　　　　　　’２　　　　　−ＣＩＩＣＩＩ
３　　　　　　　　　　　８２　　　　　−ＣＩｌ（Ｃ
Ｈ３）Ｚ　　　　　　　　　−ＣＨ３３−ＣＨｚＣｆｂ
　（Ｃｌｌｉ）　ｚ　　　　　　　　Ｈ４−Ｃ１ｌｚＣ
Ｈ（ＣＨ３）　Ｚ　　　　　　　　−ＣＨ３２−ＣＨｚ
ＣＨｚ−０−ＣＨｚＣｌｌｇ−２−ＣＩｈＣＨｚ−ＣＩ
□−ＧＨｚＧＨｚ−２−ＣＨｚＣＨｚ−Ｃ１ｈＣＨｚ− ２−ＣＨｚＣＨｔ−Ｎ−ＣＨｚ−Ｃ１ｚＣＨ３ 工程Ａで使用したマレイン酸の代わりにメサコン酸を使
用する以外は、実施例２１．工程Ａ−Ｅで記載した操作
を実質的に使用して５．６−ジヒドロ−６−ジメチルア
ミノメチル−４Ｈ−５−メチルチェノ　（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミドおよび５．６−ジヒド
ロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−６−メチルチェ
ノ　〔２゜３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドを
製造した。
スｍ ５．６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−
チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシドおよび５，６−シヒドロー６−メ
チレンー４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｂ〕チオビラン−２
−スルホンアミド−７゜７−ジオキシ′ ５．６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−
チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
ド（１，４６ｇ　、　０．００５モル）をエタノール１
０■ｌと水５０に加温しながら溶解し、０ｘｏｎｅ■（
４，６ｇ、０．００７５モル）を添加し、室温で５時間
攪拌を続けた。固形のＮａ１ｌＣＯ，を注意深く添加し
て混合液を中和した。さらに水１０ｍｊ！と酢酸エチル
２５ｎ＋ｌ！を添加し、混合液を濾過した。濾液をＮａ
、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して薄黄色の
ゴム状物ｔ０．６８ｇを得た。濾過で得た固形分をメタ
ノール５０ｍＪ中で攪拌し、混合液を濾過した。これは
白色固体０．６５　ｇを生成した。
これらの生成物の両方とも同じ２つの主成分の混合物で
あった。ゴム状物質を１０％メタノール／クロロホルム
を使用してシリカゲルによりクロマトグラフィ処理して
、６−メチレン類似体を無色ゴム状物質として得た（０
．３０ｇ）。クロマトグラフィでの残りの両分は、６−
シメチルアミノメチルー７−オキシドおよび７，７−ジ
オキシド類似体であった。
ここで使用したジメチルアミノメチル化合物を表■で記
載されるアミノアルキルチオ化合物に置き換える以外は
実施例２２で記載した操作を実質的に使用して次の反応
に従ってさらに表９に記載されるスルホンを製造した。
表　　９ ｐ　　　　　　　Ｉ？ａｔ　　　　　　　　　　　　　
、ＨＩ１１２　　　　　−ＣＨ５−Ｃ１１３ ３−ＣＩｌｉ　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ３４−
ｃｏ、　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ３５−Ｃ１
２−Ｃ１ｌｉ ２　　　　　−Ｃ夏Ｉｓ　　　　　　　　　　　　　　
　Ｈ３−Ｃｚｌｌｓ　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
４−ＣＺＩＩ、Ｈ ５−Ｃｚ　ＩＩ　ｓ　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
２−ＣＩｌ（Ｃ１１３）！　　　　　　　　　　　　Ｈ
２−ＣＩｌ（Ｃ１１３）　Ｚ　　　　　　　　　　−Ｃ
Ｈ３３−、ＣＨｚＣｌｌｎ　（ＣＨ３）　ｚ　　　　　
　　　　Ｈ４−ＣＨ，ＣＩ（Ｃ１１３）　ｚ　　　　　
　　　−ＣＨ５２−ＣＨｚＣＨｇ−０−ＣＨｚＣＨｇ−
２−ＣＨｚＣｌｈ−Ｃ１ｂ−Ｃ１ｈＣ１ｈ−２−ＣＨｚ
ＣＩＩｚＣＩｌｚＣｌｌｚ−２−ＣＨｚＣＨｚ−Ｎ−Ｃ
１ｌｚ−ＣＨｚ−ＣＨｌ 出発物質として５，６−ジヒドロキシ−６−ジメチルア
ミノメチル−４Ｈ−５−メチルチェノ〔２，３−ｂ）チ
オピラン−２−スルホンアミドおよび５．６−ジヒドロ
−６−ジメチルアミノメヂルー４Ｈ−６−メチルチェノ
　Ｃ２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミドを使
用する以外は実施例２２で記載された操作を実質的に使
用して、各々５．６−シヒドロー４１１−６−メチレン
−５−メチルチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよび５゜６−ジ
ヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−６−メチル
チェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシドを製造した。
スｍ ５．６−シヒドロー６−（２−メチルプロピルアミノメ
チル）−４Ｈ−チェノＣ２，３−ｂ〕チオビラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド ５．６−シヒドロー６−メチレンー４Ｈ−チェノ　（２
，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−
ジオキシド（０，５８ｇ、　　０．００２１モル）をメ
タノール（２！４ｍｊりに溶解し、イソブチルアミン（
０，２９ｇ、　　０．００４モル）を添加した。この溶
液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗油
状残渣を５％メタノール−クロロホルムを使用してシリ
カゲル（５０ｇ）によりクロマトグラフィ処理した。白
色固形物を回収した（０．４４ｇ）　、ｍ、ｐ、１３０
．５〜１３３℃。エタノール性＋１（Ｊおよびエーテル
を使用して塩酸塩を製造して白色固形物の塩酸塩０．４
２　ｇを得た、ｍ、ｐ、２５０〜２５２℃。
表１０に示されるアミンを使用する以外は、実施例２３
で記載した操作を実質的に繰り返して次の反応図式によ
り表に示される６−置換アミノメチル化合物を製造した
。
ｔ ｌ−上１ ＣｚＨｓ　（Ｈ）　Ｎ−Ｈ２５０−２５１（Ｃ１，）　
ｚＮ　　　　　　　　　　　Ｉ（２２４，５−２２７Ｃ
１１１ｓＮＨ−ＣＨｓ　　　　　２３４．５−２３５．
５ＣＨ３（ＩＩ）　Ｎ−Ｈ２４７−２４９Ｃ１ｈＯＣＨ
ＩＣＩ！（Ｈ）Ｎ−Ｈ２２６，５−２２８，５ＨＯＣＩ
ｈＣＨｚ（Ｈ）Ｎ−Ｈ２１２−２１４（ＣＨ３）ＺＮＣ
ＩｔＣＩＩｔ（Ｈ）Ｎ−８２２１，５−２２４（２＋１
ＣＪ）ＣＨｓＣＨｚＧＨｚ（Ｈ）Ｎ−１２５３，５−２
５４，５夫−」」Ｌ」直１ （Ｃ１１１）ＩＣＩＩ（ＩＩ）Ｎ−Ｈ２６３−２６５１
１□Ｎ−Ｈ− （Ｃｚｌｌｓ）ｚＮ−Ｈ− ＣＩｌ□＝　ＣＩＩ　−ＣＩＩ□（Ｉｌ）Ｎ−１１−ス
ｍ土 トランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチルアミノ
−６−メチルチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよびシス−５，
６−シヒドロー４１１−４−エチルアミノ−６−メチル
チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシＱ　　３−　（２−メルカプトチ
オフェン）プクｌ改（ＤＩＩＢ ＴＨＦ　（２８ａ　Ｉｌｎｌｎ中ソオフエンチオール０
．０ｇ、０．１７モル）の溶液にクロトン酸（１３，２
ｇ、　　０．１５モル）およびトリエチルアミン（１１
，８ｔｎｌ、　　０．０８５モル）を添加し、混合液を
２２時間還流した。溶液を濃縮し、３ＮＩＩＣβで酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有Ｊａ層を３ＮＨＣＡ、
水および食塩水ア洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発して油
状物質を得（３７，２ｇ）、蒸留（１０７℃、０．０２
龍Ｈｇ）　して標記化合物を得た（３０．３ｇ、１００
％）。
工程旦　５．６−シヒドロー４Ｈ−６−メチルチェノ（
２，３−ｂ）チオピラン−４−オンの一１゛＆ ＣＩＩｚＣＩｌｚ　　（２３１ｍｌ）およびＤＭＦ（０
，７１０中工程Ａで得た生成物（３０，３ｇ、０．１５
モル）の？′８液に塩化オキサル（１４，０ｍｌ、０．
１６モル）を滴下し、混合液を室温で１時間攪拌した。
混合液を一１θ℃に冷却し、温度を０℃以下に維持しな
からＣＨｚＣＩｌｚ　　（４２ｍｌり中塩化第二スズ（
８，８ｍ７！、０．０７５モル）の溶液を滴下した。反
応液を０℃で１時間攪拌した後温度を１０℃以下に維持
しながら水（１１６ｍｊりを滴下した。層を分離し、水
相をＣＩＩ□Ｃ７！２で抽出し、有機層を水、重炭酸塩
飽和溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発
させて標記化合物を得た（２６．９ｇ。
９７％）。
工Ｊ２ｇ　　ｓ、６−シヒドロー４Ｈ−６−メチルチェ
ノ　（２，３−ｂ）チオピラン−４−オン−２−スルホ
ン　の１′ ＝５℃に冷却したＧＩＩｚＣｎｚ　　（２２４ｍｊり中
工程Ｂで得た生成物（２６，９ｇ、　　０．１４モル）
の溶液に酢酸無水物（３９，６ｔｓｌ！、　　０．４２
モル）を添加した後、温度を０℃以下に維持して硫酸（
８，。
ｍＪ、０．１５モル）を滴下した。反応液を室温で１．
５時間攪拌した。窒素下で固形物を集め、乾燥して標記
化合物を得た（３６．３ｇ、９８％）。
工程旦　５．６−シヒドロー４Ｈ−６−メチルチェノ　
（２，３−ｂ）チオピラン−４−オン−２−スルホニル
クロリド −８℃に冷却したＣＨｔＣｌｚ　　（１　７　５　Ｉａ
ｌ）中工程Ｃで得た生成物（３６．３ｇ，０．１４モル
）の懸濁液に温度を０℃に維持してＣＨｚＣＩｌｔ　（
７　３　３ｍ＃）中ＰＣ１ｓ　　（４５．８ｇ，０．２
２モル）の懸濁液を添加した。混合液を０℃で２時間攪
拌した後、氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ入れた。層を分離
し、さらに水相をＣＨｚＣ　１２　ｚで抽出し、有機層
を水で洗浄し、脱色炭処理した。乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて標記化合物を得た（４０．７ｇ）。
工１５．６ーシヒドロー４Ｈ−６−メチルチェノ　（２
．３−ｂ）チオピラン−４−オノー２−スルホンアミド
の−１１１−一一一−３０℃に冷却した水酸化アンモニ
ウム（１０６ｎｉ）に温度を−２０〜−３０℃に維持し
てアセトン（１４０ｎｉ）中工程りで得た生成物（３９
，６ｇ、０．１４モル）の溶液を滴下した。混合液を０
℃で１時間攪拌し、濃縮し固形物を集め、水で洗浄し、
乾燥して標記化合物を得た（３１．６ｇ。
８６％）。
工ｌ　　５，６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−メチルチェノ（２，３−ｂ）チオピーン−２−スルホ
ンアミドの＋１゛６無水エタノール（１１００＋ｌｌ）
中工程Ｅで得た生成物（３０，０ｇ、０．１１モル）の
懸濁液に水素化ホウ素子トリウム（５，３ｇ、０．１４
モル）を添加した。混合液を２時間還流した後、室温で
一晩攪拌した。混合液を０℃に冷却し、ＩＮＨＣｊ！で
酸性にし、重炭酸塩飽和溶液で塩基性にし濃縮し、酢酸
エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて標記化合
物を得た（２６．８ｇ、９２％）。
Ｊ　　５．６−シヒドロー４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−
メチルチェノ（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドの一１′告 メタノール（５００ｎｉり中工程Ｆで得た生成物（２６
，８ｇ、’０．１０モル）の溶液に水（５６７ｎ＋ｊり
中０ＸＯＮＥ（１０４，５ｇ、０．１７モル）の溶液を
滴下し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合液
を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し
、溶媒を蒸発させて生成物を固形物として得た（２７．
９ｇ、９４％）。アセトニトリルで再結晶して分析試料
を調整した、ｍ、ｐ。
１９５〜１９７℃。
分析 ＣｓＨ＋　ｌＮ０５Ｓ３に対する 計算値　Ｃ，３２，３１；　　Ｈ，３，７３；　　Ｎ、
　４．７１測定値　Ｃ，３２，３４；　　Ｈ，３，８０
ｉ　　Ｎ、　５．０２工且且　トランス−５，６−シヒ
ドロー４Ｈ−４−エチルアミノ−６−メチルチェノ　〔
２゜３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシドおよびシス−５゜６−シヒドロー４Ｈ−４
−エチルアミノ−６−メチルチェノ　（２，３−ｂ）チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ′の
１゛ Ｎａ下、ピリジン（８０ｓＪ）中工程Ｇで得た生成物（
１３，５ｇ、　０．０４５モル）の懸濁液を一１Ｏ℃に
冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９，２ｇ、０
．１モル）を滴下した。０℃で５時間後温度を１５℃以
下に保持しながら７０％水性エチルアミン（１９０ａ＋
ｊりを滴下した。添加完了後溶液を室温で２時間攪拌さ
せておき、次に５０℃で一晩加熱した。深い紫色の溶液
を濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨＣＯｓと酢酸エチル
（３回）に分配し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固
した。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）中に
乾燥充填し、シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）の
スチルカラムに装填した。カラムを４％Ｃｌ３０Ｈ−Ｃ
ＨＣｌ　ｘで溶離してトランス異性体５．６ｇ（３８％
）を生成した後５％ＣＨｘＯＨ−ＣＨＣ１３で溶離して
シス−異性体５．６ｇ（３８％）を生成した。化合物を
塩酸塩に転化してトランス−塩酸塩、１．９゜２７２〜
２７３℃およびシス−塩酸塩、鏑、ｐ、　２７０〜２７
３℃を生成した。
工程上　トランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチ
ルアミノ−６−メチルチェノ　〔２゜３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７７−ジオキシ゛の′ｌ゛の 一１０℃に冷却したＣＨ３ＣＮ　（１１０ｎ＋４り中の
工程Ｇで得た生成物（９，２ｇ、　０．３１モル）の溶
液に９５．５％）ｈｓＯ＊　（３２ｃａｌ、　０．３１
モル）を滴下した。添加後、懸濁液を室温に加温してお
いた。−晩攪拌した後、溶液を氷に注ぎ、１時間攪拌し
た０次に溶液を酢酸エチル（４回）で抽出し有機抽出液
をＮａＨＣＯ，で逆洗浄し、乾燥、濾過、濃縮乾固して
５．６−シヒドロー４Ｈ−４−７セチルアミノー６−メ
チルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド９．１ｇ（８７％）を生成
した。
ＴＨＦ　（１８０１ｍ１）中アセチルアミノ化合物（８
，８ｇ、　　０．０２６モル）の懸濁液を短絡蒸留へフ
ドと適合させ、ボラン−ジメチルスルフィド（９，０ｍ
１１．　０．０９モル）の溶液を攪拌しながら滴下する
一方混合液を加熱還流した（短絡蒸留ヘッドは揮発性ジ
メチルスルフィドを集めるために利用された）。１．５
時間後、反応混合液を濃縮乾固し、残渣を１２Ｎｌｌ（
Ｊで処理し、混合液を加熱還流した。０．５時間後懸濁
液を濃縮乾固し、残渣をＮａＨＣＯｓで処理した。混合
液を酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層を乾燥、濾過
、濃縮乾固してトランスおよびシス−異性体の混合物（
ＨＰＬＣ分析、８７／１３のトランス：シス）８．１ｇ
（９６％）を生成した。工程Ｈで記載した通り、クロマ
トグラフィ処理して純粋なトランス−異性体を生成した
。
実施例２４．工程Ａ−Ｈで記載された操作を実質的に使
用して次の化合物を製造した。
α−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−イソブチルアミノ−
６−メチルチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドマレイン酸塩、ｍ、
ｐ、　２１８℃（ＣＨ３０１１／　２−プロパツール） β−５，６−シヒドロー４　Ｈ−４−イソブチルアミノ
−６−メチルチェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩半水和物、
ｍ、ｐ、２１０〜２１３℃（２−プロパツール） トランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチルアミノ
−６−ニチルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、ｍ、ｐ、
　１７２〜６℃（ＣｔｈＯＨ／　２−プロパツール） シス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチルアミノ−６
−ニチルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、ｍ、ｐ、　２
５０℃（ＣＨ３０Ｈ／　２−プロパツール）シスおよび
トランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−メチルアミノ
−６−メチルチェノ　（２，３−ｂ〕−チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−メ
チルアミノ−６−ニチルチエノ　（２，３−ｂ〕−チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−メ
チルアミノ−６−（１−プロピル）　〔２゜３−ｂ〕−
チオピラン−２−スルホンアミド−７゜７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−シヒドロー４　Ｈ−４−
メチルアミノ−６−イツプチル（２，３−ｂ）−チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド エ■丈　トランス−５，６−シヒドロー４　Ｈ−４−エ
チルアミノ−６−メチルチェノ　〔２゜３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの　Ｖ ｎ−プロパツール（３００＋４り中標記化合物（２，８
ｇ、　　０．００８６モル）およびジーｐ−）ルオイル
ーＤ−酒石酸１水和物（０，８５ｇ　、　０．００２１
モル）の混合液を沸騰するまで加熱し、加熱溶液を木炭
層を有する濾過助剤パッドにより濾過した（ノーリフト
およびダルコ（Ｎｏｒｉｔｅ　ａｎｄ　Ｄａｒｃｏ））
＊濾液を煮沸することによって約７５１１１の容量に濃
縮した後、結晶化させた。−晩装置した後、結晶を濾別
し、物質をｎ−プロパツール（７５ｍＪ）で２回以上再
結晶させて酸に対する遊離塩基２：１の塩を生成した。
これらの再結晶で合わせた母液を工程Ｂのために貯えた
０次に塩をＮａＨｅ０．の飽和溶液で処理し混合液を酢
酸エチル（５回）で抽出した。有機抽出液を乾燥、濾過
、濃縮乾固して遊離塩基０．６ｇを生成した。塩酸塩を
５．６ＮＨ（Ｊエタノールで調製し、ＣＨ３０Ｈ−イソ
プロパツールで結晶化させて（＋）異性体０．５３ｇを
生成した、［α］　　””８．２３　（Ｃ，０，９Ｃｌ
１３０Ｈ）　、　ｍ、ｐ、　２３８〜２８５℃。合わせ
た母液をＮａＨＣＯｉの飽和溶液で処理して混合液を酢
酸エチル（５回）で抽出した。
有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣をジーｐ
−）ルオイルーし一酒石酸ｌ水和物（０，８５ｇ、０．
００２１モル）およびｎ−プロパツール（２００ｍｌ）
で処理し、前述の方法により異性体を分離して（−）異
性体０．７ｇを得た、［α］　　”＝８．３４　　（Ｃ
，１，ＯＣ１ｈＯｔｌ）　　、　　ｍ、ｐ。
２８３〜２８５℃。
トランスおよびシス−５，６−シヒドロー４−エチルア
ミノ−６−エチル−４Ｈ−チエノ　〔２゜３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７゜７−ジオキシドを使
用するほかは工程Ｊで記載した操作を実質的に使用して
次の化合物を製造した。
トランス（＋）−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−エチルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、蹟
、ｐ、　２７５〜２７７℃、ジーｐ−・トルオイル−Ｄ
−酒石酸（ＤＰＴＤＴＡ）からＨＰＬＣによる光学純度
９９％ トランス（−）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチ
ルアミノ−６−エチルチエノ　［２，３−ｂ）チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、
清、ｐ、　２７７〜２８０℃、［α］　　　＝−９，４
３、ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸（ＤＰＴＬＴ、Ａ
）からＨＰＬＣによる光学純度９７．６％ シス（＋）−５，６−シヒドロー４Ｈ〜４−エチルアミ
ノ−６−エチルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、帽ｐ、
　２５２〜２５３℃、ＤＰＴＤＴＡからＨＰＬＣによる
光学純度９９％、 シス（−）−５，６−シヒドロー４Ｈ−４−エチルアミ
ノ−６−エチルチエノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、ｍ、ｐ
、２４８〜２５０℃、ＤＰＴＬＴＡからＨＰＬＣによる
光学純度９９％ 同様に本実施例２４の工程■の後に記載した他のシスお
よびトランス−ジアステレオマーの各々を実質的に工程
Ｊで記載した操作によりその鏡像異性体に分割すること
ができる。
実隻斑ｌ工 ５．６−シヒドロー６．６−シメチルー４−ヒドロキシ
−５−（（２−メチルプロピルアミノ）メチル）−４Ｈ
−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド塩酸工程人　Ｎ’−（５，６
−シヒドロー６．６−シスチルー（４Ｈ−４−オキソ−
チェノ （２，３−ｂ）チオピラン−２−スルホニル）−ＮＮ−
ジメチルホルムアミジン）スルホンアミドのｌ＋″ アセトニトリル（５００ｍｌ）中５．６−シヒドロー６
．６−シメチルー４Ｈ−４−オキソ−チェノ　（２，３
−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド（１７ｇ）の溶
液を水浴中で攪拌し、ジメチルホルムアミドジメチルア
セクール（９ｍＡ）　で処理した。２５℃で２時間攪拌
を続け、アセトニトリルを真空中で蒸発させ、残渣を酢
酸エチル（１５０ｍｌ）−ヘキサン（５０＋ｗ１）で結
晶化させて生成物１２ｇを得た。鋼、ｐ、　１２２〜１
２４℃ Ｃ，フｌｌ＋ａＮｇＯ＋ｓ＋に対する分析計算値　Ｃ，
４３，３５；　ｎ、　４．８５；　Ｎ、　８．４３測定
値　Ｃ，４３，２７；　Ｈ，５，２７；　Ｎ、　８．６
４工星旦　Ｎ’−（５，６−シヒドロー６．６−シメチ
ルー４Ｈ−５−メチレン−４−オキソ−チェノ　（２，
・　３−ｂ）チオピラン−２−スルホニル）Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミジンの１゛６ 工程Ａで得た生成物（５，３５ｇ）、パラホルムアルデ
ヒド（１，７ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（９ｇ）およ
び酢酸（２ｍｊりの混合液を蒸気浴中で３時間攪拌した
。こうして生成した５−ジメチルアミノメチル中間体に
ジメチルホルムアミドを添加し、１時間加熱を続けた。
反応混合液を氷ＨｔＯに注ぎ入れて、２−プロパノ−ル
ー１１２０で再結晶させた後生成物を白色固形物として
得た、曽、ｐ、　１　１　８〜１２０℃。
Ｃ＋ｄｌ＋ＪｚＯｓＳｓに対する分析 計算値　Ｃ，４５，３３；　　Ｈ，４，６８Ｓ　Ｎ、　
８．１３測定値　Ｃ，４５，６５，Ｈ，４，８３：　Ｎ
、　７．８４２１程Ｃ５，６−シヒドロー６．６−シメ
チルー４Ｈ−２−メチレン−４−オキソ−チェノ　（２
，３−ｂ）チオピラン−２−スルホンアミドの１′告 工程Ｂで得た生成物（１１，５ｇ）　、ＴＨＦ（３００
ｍｌ）および６Ｎ　１ｌｃｎ　（１５０ｎｕ）の攪拌溶
液を６時間加熱還流した。Ｔ　ＨＦを真空中で蒸発させ
て粗生成物をフィルターで集め、２−プロパツール中で
２０分間攪拌し、濾過し、乾燥して生成物４．６ｇを得
た、ｍ、ｐ、　１５４〜１５６℃。
Ｃ＋　ｏｆｆ　＋　ｒ　Ｎ０ｓＳｉに対する分析計算値
　Ｃ，４１，５０；　ｎ、　３．８３．　Ｎ、　４．８
４測定値　Ｃ，４１，６９；　　Ｈ，３，８０ｉ　Ｎ、
　５．０３工丘旦　５，６−シヒドロー６．６−シメチ
ルー５−（（２−メチルプロピルアミノ）メチル’）−
４８−４−オキソチェノ　〔２゜３−ｂ〕チオビラン−
２−スルホンアミド声Ｉ＠声の２１′ｚ ベンゼン（１５ｎ＋１）中工程Ｃで得た生成物（０，４
ｇ）、イソブチルアミン（２ａｌｌ”）およびアルミナ
（１）（０，７ｇ）の混合液を２５℃で１時間攪拌し、
濾過し、真空中でベンゼンを蒸発させた。残渣を１１□
０（２５ｍｌ）、わずかに過剰の１１ｃ７！次にわずか
に過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出
し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた
。残渣をエタノール（３ｍｊりに溶解し、わずかに過剰
のエタノール性ＨＣｊ！（ＩＯＮ）で処理した後、エー
テル（６０１ＩＩＩｌ）に注ぎ入れた。分離した生成物
をフィルター上に集め、乾燥した。
Ｃ＋＊ＨｔｔＮｔＯｓＳｚ・　ＨＣｌ１に対する分析計
算値　Ｃ，４２，１４，Ｉｌ、　５．８１；　　Ｎ、　
７．０２測定値　Ｃ，４２，４２；　Ｉｌ、　６．０９
；　　Ｎ、　７．０２工程旦　５，６−シヒドロー６．
６−シメチルー４−ヒドロキシ−５−（（２−メチルプ
ロピルアミノ）メチル）−４Ｈ−チェノ（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
塩酸塩水の、Ｉｌ庄 メタノール（５０ｍｌ中工程りで得た生成物（１，１ｇ
）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３６■）を５分
間にわたって添加した。１時間攪拌した後、ＨｚＯ（１
５ｍｌ）中０ｘｏｎｅ　（２，５１ｇ）の溶液を添加し
、−晩攪拌を続けた。メタノールを真空中で蒸発させ水
性残渣を過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチル
で抽出し水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発さ
せた。残渣をＣＨＣｌ５−ＣＨｚＯＨ（４：　１）で溶
離するシリカゲル（４０ｇ）によるクロマトグラフィに
よって精製した。適切画分を蒸発させ、残渣をエタノー
ル（４ｎｉｊりに溶解し、エタノール性１１Ｃ１で処理
し、エーテル１００ｎ＋１に注ぎ入れた。分離した生成
物を濾過し、乾燥した。
Ｃ＋ａ１１□４Ｎ！０５Ｓ３・　ＩＩｃβ・ＨｚＯに対
する分析計算値　Ｃ，３７，２８；　Ｈ，６，０３；　
Ｎ、　６．２１測定値　Ｃ，３７，２０；　ｏ、　５．
９４．　Ｎ、　６．０８夫権［２工 ５．５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラ
ノ　（２，３−ｂ）−チオフェン−２−スルホンアミド
の１゛１ 工程衣　エチル−２−（２−メルカプト−４−メチルオ
キサシリル）イソブチレートの製型−−−−−−−−−
−−−−−−−一エタノール３００ｍｍ！中２−メルカ
プト−４−メチルオキサゾール３０ｇ（０，２６モル）
およびエチル−２−プロモーインブチレート５０．８　
ｇ（０，２６モル）の溶液をに、ＣＯｉ　１８　ｇ　（
０，１３モル）で処理し、２時間加熱還流した。次に反
応液を冷却し、室温で１５時間攪拌した。次に混合液を
ｕｔｏｔｇに注ぎ入れ、エーテル２００ｍＥずつで３回
抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄し、無水
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下で濃縮してＩ［５０，８４
ｇ（８５％）を粘稠な油状物質として得た。
’ＨＮＭＭ　ＣＤｅ　ｌ−３６７，４５（ｑ、　Ｊ＝１
．２　Ｈｚ、　ＩＨ）。
４．１７　（ｑ、　Ｊ＝７．１　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　
２．１６　（ｄ、　Ｊ＝１．２１１ｚ。
３Ｈ）、　　１．６３　（ｓ、　６Ｈ）、　　１．２３
　（ｔ、　Ｊ＝７．１１１ｚ、　３１１）。
Ｊ　　２−　（２−メルカプト−４−メチルオキサゾ１
ル　イソ　　の１′告 １１の丸底フラスコに１５０ｇ（０，２１８モル）およ
びＩＮ　ＮａＯＨ５００ｔｓｌｌを充填した。■のすべ
てが溶解するまで混合液を４時間激しく攪拌した。
反応液をＨ，０１１で希釈し、エーテルＬｏｏｓｌで抽
出した。次に水相をｐＨ２に酸性にし、エーテルで繰り
返し抽出した。エーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ，で乾燥
し、真空中で濃縮して酸ｎ４１．３ｇ（９４％）を得た
。ＭＰ＝９３℃、　’ＩＩ　ＮＭＲＣＤＣＺ　３δ　７
．４６　（ｂｒｓ、　ｌ１ｌ）、　　２．２０　（ｂｒ
ｓ、　３１１）、　　１．６７（ｓ、　６ｌ−１）、　
　Ｃｌ１Ｉ’１ｌｌＮＯ３Ｓに対する高分解能質量スペ
クトル計算値２０１．０４５９．　　測定値２０１．０
４６４工［２−（２−メルカプト−４−メチルオキサシ
リル）−Ｎ、Ｏ−ジメチルイソブチチルヒドロキシアミ
ドの　１ ０℃でＤＭＦ３０ｎｊｔ中カルボン酸１１０ｇ（４９，
７ミリモル）の溶液をカルボニルジイミダゾール９．６
６ｇ（５９，６ミリモル）で少量ずつ処理した。別のフ
ラスコにＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン８．７２
ｇ（８９，４４ミリモル）およびＤＭＦ６０ｍｊｌの溶
液をＮ−メチルピペリジン９．８５　ｇ　（９９，３８
ミリモル）で処理し、沈殿を濾別した。次に残存する２
つの溶液を０°で合わせた。反応液を室温に加温し、５
時間攪拌した。
次に反応混合液を氷冷加水７００ｍｊ！に注ぎ入れエー
テル２００ｍｊｌずつで３回抽出して生成物を分離した
。合わせたエーテル層を水冷却０．２ＮＨＣｊ！５０＋
＋ｌおよび食塩水５０ｍｊ！で１同順次洗浄した。次に
エーテル溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、真空中で濃縮した
。残渣を溶離剤としてｌ：１の酢酸エチル／ヘキサンを
使用するシリカゲルによりクロマトグラフィ処理してア
ミドＩ［６，９ｇ（５７％）を粘稠な油状物質として得
た。’ＩＩ　ＮＭＲＣＤＣＮ　ｆｆｉ　δ７．４５　（
ｂｒｓ、　ｌ■）、　３．８０　（ｓ、　３Ｈ）、　３
．２６　（ｓ、　３１１）。
２．１６　（ｂｒｓ、　３Ｈ）、１．６３　（Ｓ、６Ｈ
）、　　Ｃ＋ｏＨ＋ｈＮｚ０３Ｓに対する高分解能質量
スペクトル計算値　２４４゜０８８１、　　測定値２４
４．０８７２工韮Ｄ５，５−ジメチル−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソフラノ　（２，３−ｂ）チオフェ　ンの
　１曹１ ０℃でＴＨＦ１５０＋ｍＪ中トリメチルシリシトリメチ
ルシリルアセチレン４１１ミリモル）の溶液をリチウム
ビストリメチルシリル７４１１Ｍ溶液４９．１＋＋＋ｊ
ｔで処理した。この溶液を０℃で５分間攪拌した後、Ｔ
ＨＦ２０ｍｊｔ中２−（２−メルカプト−４−メチルオ
キサシリル）−２−メチル−Ｎ、Ｏ−ジメチルプロピオ
ニルヒドロキシアミド１０ｇ（４０，９３ミリモル）の
溶液を添加し、反応液を室温に加温した。室温で３時間
攪拌した後溶液を１１！０５００　ｍＡ！に注ぎ入れ、
エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。次に粗
物質をＭｅＯＩＩ＝　２００　ｍ　ｊ！に溶解し、真空
中で濃縮して脱シリル化を行なった。次に粗物質をエチ
ルベンゼン４００＋ｗｊ！に熔解し、不活性雰囲気中で
１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空中で
濃縮し、３：２のヘキサン／塩化メチレンを使用するシ
リカゲルによりクロマトグラフィ処理して５，５−ジメ
チル−４−オキソ−５，６−シヒドローフラノ（２，３
−ｂ）チオフェン４．３３ｇ（６３％）を粘稠な油状物
質として得た。　’ＩＩ　ＮＭＲＣＤＣｌ　、δ　７．
５３　（ｄ、　Ｊ＝２．１　Ｈｚ、　ＬＨ）、　　６．
６４　（ｄ。
Ｊ＝２．１１１２．　ＩＨ）、　　１．６８　（ｓ、　
６Ｎ）工■旦　５．５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソフラノ（２，３−ｂ）チオフェン−２−スル
ホンアミドの　゛ ０℃で塩化メチレン１ＯＩＩｌｌ中ケトン１ｇ（５，９
４ミリモル）の溶液を酢酸無水物６０６■（５，９４ミ
リモル）次に硫酸５８３■（５，９４ミリモル）で処理
した。反応液を室温に１時間にわたって徐々に加温した
。ヘキサン４〜５＋ｓｆ）を添加して結晶化を誘発させ
上澄み液を像源した。
塩化メチレンを添加し、懸濁液を０℃に冷却し、五塩化
リン１．８５　ｇ　（８，９１ミリモル）で処理した。
反応液を０℃で１ｚ時間攪拌した後、２時間室温に加温
した。次に暗紫色の反応混合液を氷水に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗
塩化スルホニルをアセトン５０掘ｉに溶解し、過剰の濃
水酸化アンモニウムで処理した。次に混合液を濃縮して
アセトンを除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。
合わせた有機分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。溶離剤として４０％酢酸エ
チル／ヘキサンを使用するシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理して酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させた後
５．５−ジメチル−５゜６−シヒドロー４−オキソ−フ
ラノ　（２，３−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド
５４２■（３７％）を得た。Ｍ　Ｐ　＝　１６７〜９　
’　　（，１１９ＮＯ，Ｓ２に対する高分解能質量スペ
クトル計算値２４８．００３７゜測定値２４８．００５
１ ＣｓｌｌＪＯ４Ｓｚに対する燃焼分析 計算値　Ｃ，３８，８５；　　Ｈ，３，６６ｉ　Ｎ、　
５．６６測定値　Ｃ，３Ｂ、９２ｉ　Ｈ，３，７９；　
　Ｎ、　５．６９去施劃１ユ ５．５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
フラノ　（２，３−ｂ）−チオフェン−２＝スルホンア
ミドのト告 室温でエタノール２０ｍＡ’中１５２０＋ｎｇ（２，１
ミリモル）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム９５＋Ｉｗ
（２，５ミリモル）で処理した。反応液を室温で１時間
攪拌した後、濃縮してエタノールを除去した。残渣を酢
酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、水相をさら
に酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して
実質的に純粋な物質５０６■（９６％）を得た。アセト
ン／ジクロロエタンで結晶化させて１４７６で融解した
物質１９５ｎｖを得た。
’ＨＮＭＲＤＭＳＯ−Ｄ６　　δ　７．６７　（ｓ、　
２Ｈ）、　６．９９　（ｓ、　ＩＨ）、　　５．５９　
（ｄ、　Ｊ＝６．８１１ｚ、　ｌ１ｌ）、　　４．４０
　（ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　　１．５６　
（ｓ、　３１１）、　　１．５２　（ｓ、　３１１）。
Ｃ１１１１□ＮＯ，Ｓ！に対する分析 計算値　Ｃ，３８，５４；　　Ｈ，４，４４；　　Ｎ、
　５．６１測定値　Ｃ，３８，３０；　　Ｈ，４，６７
：　　Ｎ、　５．５５実施■叉工 ５−６−シヒドロー４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チェノ（２，３−ｂ）
チオピ”ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ド　　　１■　　　　１５■−塩基性リン酸　　　　　
　９．３８■　６．１０■ナトリウム２Ｈ２〇 二塩基性リン酸　　　　　　２８．４８曙　１６．８０
曜ナトリウム１２１１１０ 塩化ベンザルコニウム　　　０．１０■　０．１０　ｗ
注射用水　適量　　　　　　１．Ｏｔｓｌ　　１．Ｏｌ
ｌ１ｌ新規な化合物、リン酸塩緩衝液、および塩化ベン
ザルコニウムを添加し、水に溶解した。組成物のｐｌ＋
を６．８に調整し、容量まで希釈した。組成物を電離性
放射線によって滅菌した。
尖嵐桝ｌ工 ５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チェノ［２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
　　　　　　　　５■ワセリン　適量　　　　　　　　
　　　１ｇ化合物とワセリンを無菌的に混和した。
引ＵＵＺ ５．６−シヒドロー４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チェノ（２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
　　　　　　　　１■ヒドロキシプロピルセルロース　
適量１２■上記成分の粉末混合物を３００°Ｆ（１４８
，９℃）で１〜４分間圧縮力１２，０００１ｂｓ　（ゲ
ージ）（５４４３，２ｋｇ）にかけるカーパープレスに
より調製される圧縮成形フィルムから眼科用インサート
を製造した。フィルムを加圧下プラテン中を循環する冷
水で冷却する。次に棒状パンチを用いてフィルムを眼科
用インサートに個別に切断した。
各インサートをヴアイアルに充填した後調湿キャビネッ
ト（３０℃で８８％Ｒ，Ｈ，）内に２〜４日間置装た。
調湿キャビネットから取り除いた後、ヴアイアルに栓を
してふたをした。次に水和物インサートを含むヴアイア
ルを２５０　’Ｆ　　（１２１，１℃）で２時間オート
クレーブにかけた。
出願　　人　：　メルク　エンド　カムバニーインコー
ボレーテッド 手続補正書 昭和６３年９月２０日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ である） その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーも
    しくは混合物、又はその眼科的に許容される塩： 〔上記式中、 Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−である；Ｙは−
    Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ＾１＾９（Ｒ＾１＾９はＨ、Ｃ
    ＿１＿−＿３アルキル又はベンジル）である；ｍは０、
    １又は２である； Ｒ＾１＾３はａ）水素 ｂ）非置換の又は下記の１以上で置換さ れたいずれかのフェニル： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ３）Ｒ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿５アルキル
    （Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８はそれぞれ独立して：ｉ）
    水素 ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、又はそれらが結合せし
    められている窒素と一緒に なってモルホリン、ピペリジン、 ピロリジン及びピペラジンから選 択されるヘテロ環を形成している、 から選択される） ｃ）−ＯＨ、 ｄ）＝Ｏ；又は ｅ）−ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８である； Ｒ＾１＾４はａ）水素、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８ ｅ）−Ｃ＿１＿−＿３アルキル ｆ）Ｒ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル
    ｇ）フェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル（フェニルは非
    置換であるか又は下記の１以上で 置換されている： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、又は ３）Ｒ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿５アルキル
    である； Ｒ＾１＾４＿αはａ）水素、又は ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルキルである； Ｒ＾１＾５はａ）水素、 ｂ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 ｃ）フェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル（フェニルは非
    置換であるか又は下記の１以上で 置換されている： １）ヒドロキシ ２）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ３）Ｒ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル
    ）ｄ）非置換の又は下記の１以上で置換さ れたいずれかのフェニル： １）ヒドロキシ ２）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ３）Ｒ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル
    又は４）ハロゲン ｅ）非置換の又はＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−
    ＿３アルキルで置換されたいずれかのフリル、ピリ ジル又はチエニルのような五もしくは 六員芳香族ヘテロ環 ｆ）−ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８、又は ｇ）−ＮＲ＾１＾９Ｒ＾２＾０で置換されたＣ＿１＿−
    ＿５アルキル（Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０はそれぞれ独
    立して；ｉ）水素 ｉｉ）非置換の又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿３アルコ
    キシ、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）
    、−Ｎ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）＿２で置換されたい
    ずれかのＣ＿１＿−＿５アルキル、又は ｉｉｉ）それらが結合せしめられている 窒素と一緒になってモルホリン、 ピペリジン、ピロリジン、ピペラ ジン又はＮ−メチルピペラジンの ようなヘテロ環を形成している、 から選択されるが、但しＲ＾１＾５が−ＣＨ＿２ＮＲ＾
    １＾９Ｒ＾２＾０である場合、Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾
    ０の一方は水素又は非置換Ｃ＿１＿−＿５アルキル以外
    である） である； Ｒ＾１＾６はａ）水素、 ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル、又は ｃ）Ｃ＿１＿−＿３アルキレンである；あるいはＲ＾１
    ＾５及びＲ＾１＾６は、アルキル基である場合に、互い
    に一緒になって三〜七員のスピロ環を形成しているが、
    但しＲ＾１＾３がフェニル又は置換フェニル以外でかつ
    Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾４＿αが水素である場合には、
    Ｒ＾１＾５及びＲ＾１＾６の一方は水素以外である〕。 ２、Ｘが−ＳＯ＿２−、Ｒ＾１＾３がＨ又は−ＮＲ＾１
    ＾７Ｒ＾１＾８、Ｒ＾１＾４＿α及びＲ＾１＾４が水素
    、Ｒ＾１＾６水素又はＣ＿１＿−＿３アルキル、かつＲ
    ＾１＾５が非置換のもしくはＲ＾１＾９Ｒ＾２＾０Ｎ−
    で置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル又はヒドロキシ及
    び／又はＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８Ｎ−Ｃ＿１＿−＿３アル
    キルで置換されたフェニルである、請求項１記載の化合
    物。 ３、Ｒ＾１＾３が−ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾８、Ｒ＾１＾
    ４＿α、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾６が水素、かつＲ＾１
    ＾５がＣ＿１＿−＿５アルキルである、請求項２記載の
    化合物。 ４、下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の、請求項３記載の化合物。 ５、下記化合物： ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４
    Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ オキシド； ５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）
    −６−メチル−４Ｈ−チエノ 〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン アミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−エチル−４
    Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ オキシド； ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−エチルアミ
    ノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
    ホンアミド−７，７ −ジオキシド；又は ５，６−ジヒドロ−６−（エチルアミノエチル）−４Ｈ
    −チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
    ド−７，７−ジオキ シド のシスもしくはトランス−ジアステレオマー又はジアス
    テレオマーの左施性もしくは右施性−エナンチオマー、
    又は異性体の混合物。 ６、化合物５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−
    メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
    スルホンアミド−７，７−ジオキシドのシスもしくはト
    ランス−ジアステレオマー又はジアステレオマーの左施
    性もしくは右施性−エナンチオマー又は異性体の混合物
    。 ７、化合物５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−
    エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
    スルホンアミド−７，７−ジオキシドのシスもしくはト
    ランス−ジアステレオマー又はジアステレオマーの左施
    性もしくは右施性−エナンチオマー又は異性体の混合物
    。 ８、眼科的に許容される担体及び有効眼圧低下量の請求
    項１記載の化合物を含有する高眼圧治療用眼科処方剤。 ９、治療の必要な患者に対する有効眼内圧低下量の請求
    項１記載の化合物の投与を特徴とする眼内圧上昇の治療
    方法。 １０、治療の必要な患者に対する有効眼圧低下量の請求
    項１記載の化合物の局所的眼投与を特徴とする高眼圧治
    療方法。
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