JPH0533709B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、高眼圧の治療に用いられる新規な芳
香族スルホンアミド類に関する。更に詳しくは、
本発明は、構造式： 〔上記式中、〓及び〓で示される二個の炭素原
子と一緒に、Ａは基：

【式】又は

【式】 （上記式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ及びｎ
は後に定義されている） を示す〕 で示される化合物、並びに薬学上かつ眼科上許容
されるその塩に関する。 本発明の新規な化合物は、高眼圧の治療におい
て、特に緑内障として知られる病気の如き病的疾
患に伴う場合において、活性成分として医薬組成
物及び全身的かつ眼科的使用に適する。 緑内障は、正常に機能するには高すぎて、視機
能の不可逆的損失を生じるおそれれがある高眼圧
に伴う眼疾患である。未治療のときは、緑内障は
最終的に失明に至る可乳能性がある。眼高圧
（ocular hypertension）、即ち視神経頭（optic
nerve head）の傷害又は独特な緑内障視野欠損
のない高眼圧状態は、現在、多数の眼科医におい
て、初期の緑内障を表わすものと考えられてい
る。 緑内障の治療に従来使用されていた多くの薬物
は、完全に満足できるものではなかつた。勿論、
ピロカルピン及びフイゾスチグミンが導入されて
以来、ごくわずかではあるが緑内障の治療に進歩
が見られた。最近になり、やつと臨床医は、多く
の〓−アドレナリン作働遮断剤が眼圧の低下に有
効であるごとに着目したのである。これらの薬剤
の多くは眼圧の低下に有効であるが、同時に、そ
れらは長期間の眼への使用には適さない他の特
性、例えば膜安定作用を有している。〓−アドレ
ナリン作働遮断剤である(S)−１−tert−ブチルア
ミノ−３−〔（４−モルホリノ−１，２，５−−チ
アジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパ
ノールは、眼圧を低下させ、かつピロカルピンで
生じる多くの不都合な副作用がなく、更には、他
の多くの〓−アドレナリン作働遮断剤より優れた
利点、例えば局所麻酔作用がなく、長期間の活性
を有し、かつ最小耐性を示すことが見出された。 前記のピロカルピン、フイゾスチグミン及び〓
−遮断剤は眼圧を低下させるが、これらの薬物は
いずれも、炭酸脱水酵素を阻害し、それによつて
炭酸脱水酵素経路による眼房水形成への寄与を妨
げることにより、その作用を発現するものではな
い。 炭酸脱水酵素阻害たる薬剤は、酵素、即ち炭酸
脱水酵素を阻害することにより、この充満経路を
遮断し、阻害する。このような炭酸脱水酵素阻害
剤は現在、経口、経静脈又は他の全身的経路によ
る眼圧治療に使用されているが、このためそれら
は、全身にわたる炭酸脱水酵素を阻害するという
明らかな欠点を有している。かかる基礎的酵素系
の全体的な阻害は、危険なまでに上昇した眼圧の
急性期、即ち他の薬剤の効果がない場合にのみ妥
当する。炭酸脱水酵素阻害剤は望まれる眼標的組
織にのみ集中するという特性を有するにもかかわ
らず、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は臨床
的には用いられない。 しかしながら、局所的に有効な炭水脱水酵素阻
害剤は、米国特許第4386098号；第4416890号；及
び第4426388号に報告されている。これに報告さ
れた化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾチアゾールスルホンアミド及びそのアシルエ
ステル類である。 有効でかつ許容される局所的薬剤であるために
は、眼病用炭酸脱水酵素阻害剤は、眼組織に浸透
して眼内活性部位に到達しなければならず、しか
も炎症：アレルギー反応等のように長期間の投与
を妨げるこれらの副作用を欠いている必要があ
る。 本発明の新規化合物は、構造式： 〔上記式中、〓及び〓で示される二個の炭素原
子と一緒に、Ａは基：

【式】又は

【式】 （上記式中、 Ｘは−Ｓ−、−SO−、−SO₂−、又は−CH₂−
でり； Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−NR³−（R³は水素、
C_1-3のアルキル又はベンジル）であり； ｎは１または２であり； R¹、R²、R³、R⁴はそれぞれ独立して、 (1) 水素、 (2) OR⁵、ここではR⁵は (a) 水素 (b) 非置換の、あるいは−OH又は

【式】 （R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して水素又はC_1-5
のアルキルであるか、あるいは互いに結合し
て、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピ
ペリジノ、モルホリノ又はピペラジノの如き
ヘテロ環を形成する）で置換されたC_1-5のア
ルキル、 (c) 非置換の、あるいは−OH、−NR⁶R⁷、−
NH−COR⁸又は−COR⁸（R⁸は−OH、−
NR⁶R⁷又はC_1-5のアルコシ）で置換された
C_1-5のアルカノイル、 (d) −CO−R⁹（R⁹は、−NR⁶R⁷、又はピリジ
ル、イミクゾリル、ピラジニル、チアゾリ
ル、チエニルもしくはオキサゾリルのような
５もしくは６員芳香族ヘテロ環） (3) −NR⁶R⁷ (4) −NHR¹⁰、ここでR¹⁰は (a) −SO₂NR⁶R⁷、 (b) −SO₂R¹¹（R¹¹はC_1-5のアルキル）、又は (c) −CONR⁶R⁷である、 (5) 非置換の、あるいは (a) −OR⁵、 (b) −CN、 (c) −NR⁶R⁷、又は (d) −COR⁸ で置換されたC_1-5のアルキル (6) −SO₂R¹¹、 (7) −SO₂NR⁶R⁷、又は (8) 塩素、臭素もしくはフツ素のようなハロゲン から選択され； 一緒にされたR¹及びR³、又はR²及びR⁴は二重
結合を表わし； 一緒にされたR¹及びR²、又はR³及びR⁴は (1) ＝Ｏ、又は (2) ＝NOR¹²（R¹²は水素又はC_1-3のアルキル）
を表わし；並びに −（CH₂）_o−のうちの一個の−CH₂−基は、 −COR⁵、−CH₂R⁸又は−CH₂COR⁸で置換され
ていてもよい） を示す〕 を有する。 該化合物は、Ｙが−Ｓ−であることが望まし
い。また、Ｘが−Ｓ−又は−SO₂−、ｎが１、R²
が水素、R³及びR⁴が水素もしくはC_1-5のアルキ
ル、及びR¹が−OH、−CH₂OH又は−NR⁶R⁷で
あることが好ましい。 特に好ましい式の化合物は、下記のとおりで
ある： ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド； ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ−ブチルアミ
ノ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ−イソブチル
アミノ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ−エチルアミ
ノ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−アミノチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−
ジメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−4H−ヒドロキシメチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド；または ５，６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチルアミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド R¹、R²、R³又はR⁴の置換基において、例えば
R¹及びR²が異なり、及び／又はR³及びR⁴が異な
る場合は、不整炭素を有する化合物を生じる。本
発明では、すべてのエナンチオマー、ジアステレ
オマー及びその混合物を包含している。 本明細書で用いられる命名法は、下記名称がそ
れらのすぐ上の化学構造について用いられている
如きである： ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド ６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド 本発明の新規な方法は、最終工程にあつては、
スルホンアミド基の導入からなるが、次いで、不
安定な置換基の保護基を除去し、所望の最終生成
物に応じて酸化又は還元してもよい。スルホンア
ミド基の導入は下記工程を含む： １ ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ナ
トリウムナフチリド等の有機金属による、テト
ロヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン等、特にTHFのよ
うなエーテル様溶媒中での、約−100〜−25℃、
特に約−78℃で約10〜60分間、特に約30分間に
おけるヘテロ芳香族化合物の処理； ２ 悪硫酸ガスによつて、好ましくはそれを撹拌
混合物の表面上に通ずる、約−100〜−25℃、
好ましくは約−78℃で、約20〜100分間、好ま
しくは約40分間の：次いで、所望であれば、溶
媒を留去する処理； ３ Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（NBS）等の陽性ハロゲ
ン源による、例えばクロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン等のような塩素化炭化水素の
如き不活性有機溶媒；例えばベンゼン、トルエ
ン等のような芳香族溶媒；又はアセトニトリル
等もしくは水性重炭酸ナトリウム中における、
約０〜40℃、好ましくは約25℃で約１〜６時間
の；次いで、所望であれば、溶媒を留去する処
理；並びに、 ４ 例えば、アセトン等の水混和性溶媒中におけ
るスルホニルハライド溶液を、約０〜30℃の水
性アンモニアに加え、次いでスルホンアミドを
有機溶媒で抽出する如き、アンモニア又はアン
モニア前駆体によるヘテロ芳香族−スルホニル
ハライドド、好ましくはクロリドの処理 スルホンアミド基を導入する別の方法は、下記
工程を含む： (1) クロロホルム、塩化メチレン又は１，２−ジ
クロロエタン等の塩素化炭化水素中、約−20〜
０℃で、無水酢酸で処理し、次いで濃硫酸を滴
下し、０〜20℃で処理してヘテロ芳香族スルホ
ン酸を生成せしめる、ヘテロ芳香族化合物の処
理； (2) 塩素化炭化水素中、−10〜＋10℃で、五塩化
リン等の塩素化合剤によりヘテロ芳香族スルホ
ニルクロリドを生成せしめる、スルホン酸の処
理；並びに、 (3) 不活性溶媒、好ましくは水混和性溶媒中、約
−35〜−20℃での水性濃水酸化アンモニウムに
よるスルホニルクロリド溶液の処理 スルホンアミド基の形成に続いて、保護基があ
れば除去する。これらの保護基は、一般に、アル
コールについては２−メトキシエトキシメチルエ
ーテルもしくはジヒドロピラニルエーテルのよう
な不安定なエーテル、オキソ基についてはケター
ル、特にエチレンケタールであるが、硫酸もしく
は塩酸の如き希鉱酸のような部分的水性媒体中の
酸による約15〜100℃での約５〜60分間の処理に
よつて容易に除去される。 更に、ヒドロキシ基は、クロロホルム中、ジヨ
ーンズ試薬（CrO₃／H₂SO₄）又は二酸化マンガ
ンにより、オキソ基に酸化してもよい。オキソ基
は、水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素化
金属により還元してもよい。チオ基は、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムによつてスルホキシドに、オキ
ソン^R（Oxone^R）（過酸化−硫酸カリウム、
2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄）又はｍ−クロロ過
安息香酸等によつてスルホンに酸化してもよい。 他の官能基を修正する他の方法は、下記個々の
例に記載されている。 本発明の新規な化合物を活性成分とする医薬処
方剤は、錠剤、カプセル等のようなな経口投与；
経鼻投与、特にスプレー形式の投与；無菌注射液
形態の注射；又は溶液、軟膏もしくは固体の水溶
性高分子挿入剤（solid water solube polymeric
inserts）の形態の局所的点眼投与用として用い
られる。 本発明の新規な化合物を活性成分とする医薬処
理剤は、緑内障及びそ以外の段階の高眼圧の治療
のための局所的点眼投与用に用いられ、約0.1〜
15重量％の薬物、特に約0.5〜２重量％の薬物を
含み、残余が従来周知の担体及び他の賦形剤から
なる処方剤である。 新規な局所的点眼処方剤中の薬剤は、本発明の
新規化合物の一種単独からなるか、あるいはマレ
イン酸チモロールのような〓−アドレナリン作働
遮断剤又はピロカルピピンのような副交感神経様
作働剤と混合されてもよい。このような混合系で
は、二種の活性剤がほぼ等量に存在している。 本発明の新規な治療方法は、本発明の新規化合
物又はその医薬処方剤の投与による高眼圧治療か
らなる。第一の重要なのは、一日について１回量
又は２〜４回量で、一日にかかる化合物を約0.1
〜25mg、特に0.2〜10mg局所的に点眼投与する治
療である。 実施例 １ ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシドド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
シキシエトキシメトキシ）チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピランの製造 CH₂Cl₂（60ml）中の５，６−ジヒドロ−4H−
チノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール
（6.9ｇ、0.029mol）及びジイソプロピルエチルア
ミン（5.6ｇ、0.043mol）の溶液に、N₂下、２−
メトキシエトキシメチルクロリド（5.46ｇ、
0.044mol）を滴下した。室温で一夜撹拌後、溶
液を冷0.5NHCl（２回）、飽和NaHCO₃溶液で洗
い、乾燥し、過し、濃縮乾燥させた。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフイーに付し、生成物を
10％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）で希釈し、
所望の生成物5.65ｇ（75）％得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミドの製造 フレーム乾燥させた（flame−dried）フラス
コに、N₂下、工程Ａの生成物（5.2ｇ、0.02mol）
及びTHF（75ml）を加えた。溶液を−78℃に冷却
し、ヘキサン（14ml、0.22mol）中の1.6Mn−ブ
チルリチウム溶液を滴下した。添加後、懸濁液を
−78℃で更に0.5時間撹拌し、次いでSO₂ガスを
40分間表面上に通した。更に−70℃で５分間経過
した後、エーテル（400ml）を加え、懸濁液を室
温で１時間撹拌し、しかる後濃縮乾燥させた。残
渣を冷CH₂Cl₂（200ml）及びＮ−クロロスクシン
イミド（2.8ｇ、0.021mol）で処理し、混合物を
室温で２時間撹拌した。混合物を過し、液を
濃縮乾燥させた、残渣をアセトン（25ml）に溶解
し、溶液を濃NH₃水溶液（40ml）に加えた。ア
セトンをロータリーエバポレーターで除去し、残
渣をH₂O（50ml）で処理し、混合物を酢酸エチル
（２回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、過
し、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフイーに付し、生成物を30％酢酸エチル／
ヘキサン（ｖ／ｖ）で溶出させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶化せしめて、m.p.118〜120℃の
生成物4.1ｇ（60％）を得た。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシドの製造 CHCl₃（250ml）中の工程Ｂの生成物（3.5ｇ、
0.01mol）の溶液に、CHCl₃（250ml）中の３−ク
ロ口 過安息香酸（4.6ｇ、0.021mol）溶液を滴下した。
24時間後、懸濁液を濃縮乾燥し、残渣を５号活性
アルミナに吸着乾燥させ（dry packed）、２号活
性アルミナによるクロマトグラフイーに付し、５
％CH／₃OHCl₃C（ｖ／ｖ）で溶出させて、生成
物4.35ｇ（100％）を得た。 工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 CH₃OH（50ml）中の工程Ｃの生成物（3.5ｇ、
0.009mol）の溶液に、H₂SO₄（50ml）及びH₂O
（50ml）の混合物を滴下した。添加後、反応混合
物をH₂O（400ml）中に注ぎ、酢酸エチル（６回）
で抽出した。水層をNaHCO₃で塩基性化し、酢
酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出液を乾燥
し、過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルに
吸着乾燥させ、シリカゲル・クロマトグララフイ
ーに付し、10％CH₃OH／CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶
出させた。溶出物質をCH₃CN−エーテルから結
晶化し、m.p、167〜168℃の生成物１ｇ（63％）
を得た。 実施例 ２ ５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン・エチレンケタ
ールの製造 ５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン（4.5ｇ、0.026mol）、
ベンゼン（75ml）、ｐ−トルエンスルホン酸、
（0.25ｇ）及びエチレングリコール（7.5ml）の溶
液をデイーン・スターク・トラツプ（Dean
Stark trap）下で加熱還流した。18時間後、溶
液を飽和Na₂CO₃溶液中に注ぎ、分離せしめて、
水相をCH₂Cl₂（２回）で抽出した。有機抽出液を
乾燥し、過し、濃縮乾燥し、残渣を蒸留して、
b.p.0.5mm128〜130℃のケタール（65％）を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミドの製造 実施例１の工程Ｂに記載されたものと実質的に
同様の操作を用いて、本実施例２の工程Ａの生成
物26.2ｇ（0.12mol）から標題化合物を製造した
が、但し、アンモニア処理後の粗ケタールを蒸気
浴上で0.5時間加熱することにより3NHCl及びア
セトン中で加水分解した。アセトン留去後、水相
を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出液を
乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフイーに付し、40−50％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出せしめて、CH₃CNからm.p.222〜
223℃の生成物1.45ｇ（５％）を得る。 実施例 ３ ６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチ
エノ〔３，２−ｂ〕チオピラン・エチレンケタ
ールの製造 ６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン（5.0ｇ、0.029mol）、
ベンゼン（75ml）、エチレングリコール（7.5ml）
及びｐ−トルエンスルホン酸（0.3ｇ）の溶液を、
H₂O除去用のデイーン・スターク・トラツプを
付して加熱還流した。４日後、溶液を冷却し、飽
和Na₂CO₃で洗い、分離させた。水相を更に
CH₂Cl₂（２回）で抽出し、合わせた有機抽出液を
乾燥し、過し、濃縮乾燥させた。残渣を活性２
号アルミナによるクロマトグラフイーに付し、10
％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）で溶出せしめ
て、生成物3.95ｇ（63％）を得た。 工程Ｂ：６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチ
エノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミドの製造 実施例２の工程Ｂに記載された操作にて、本実
施例工程Ａの生成物から出発して、収率31％で
m.p.213−214℃の所望の生成物を得た。 実施例 ４ ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド 無水エタノール（120ml）中の実施例３の６，
７−ジヒドロ−5H−７−オキソチエノ〔３，２
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（３，３
ｇ、0.013mol）の溶液にNaBH₄（0.6ｇ、
0.616mol）を加え、混合物を60−70℃で撹拌し
ながら0.5時間加熱した。混合物を次いでH₂O中
に注ぎ、酢酸エチル（４回）で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥させて、m.
p.157−158℃（CH₃CN）の生成物3.26ｇ（98％）
を得た。 実施例 ５ ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド 実施例４に記載されたものと実質的に同様の操
作により、実施例２の４−オキソ類縁体から出発
して、収率95％でm.p.168−170℃（CH₃CN）の
所望の生成物を得た。 実施例 ６ ５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド アセトン（20ml）中の５，６−ジヒドロ−4H
−４−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
（0.6ｇ、0.00213mol）の溶液にジヨーンズ試薬
（１ml）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。
H₂O中に注いだ後、水相を分離し、酢酸エチル
（３回）で抽出した。有機油出液を飽和NaHCO₃
溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾燥させた。残渣を
CH₃CNから結晶化せしめ、m.p.242−243℃の生
成物0.4ｇ（67％）を得た。 実施例 ７ ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−４−オキシド H₂O〔30ml〕中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（1.0ｇ、0.0047mol）の溶液に、室温で、CH₃OH
（75ml）中の６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロ
キシチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド（1.0ｇ、0.004mol）溶液を滴下した。
室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濃縮乾燥
し、残渣をシリカゲルに吸着乾燥させ、シリカゲ
ルのカラム上にのせ、生成物を10％CH₃Cl₃（ｖ／
ｖ）で溶出せしめて、生成物0.95ｇ（89％）；m.
p.190−200℃（CH₃OH）−イソプロピルアルコー
ル）を得た。 計算値（C₇H₉NO₄S₃C）： Ｎ、5.24；Ｃ、31.44；Ｈ、3.39 実測値：Ｎ、5.64；Ｃ、31.59；Ｈ、3.41 実施例 ８ ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７−オキシド 実施例７に記載されたものと実質的に同様の操
作により、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミドから出発して、収率53％でm.p.155−175℃の
相当する７−オキシドを得る。 計算値（C₇H₉NO₄S₃）： Ｎ、5.24；Ｃ、31.44；Ｈ、3.39 実測値：Ｎ、5.08；Ｃ、31.63；Ｈ、3.28 実施例 ９ ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−４，４−ジオキシド ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド（2.65ｇ、0.01mol）、酢酸（27ml）及び30％
H₂O₂（2.7ml、0.24mol）の溶液を100℃で１時間
加熱した。室温まで冷却した後、溶液をシリカゲ
ルに吸着乾燥させ、シリカゲルのカラムにのせ、
生成物を7.5％CH₃OH／CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶出
せしめて、生成物1.4ｇ（49％）；m.p，163−165
℃（CH₃OH−CH−CHCl₃）を得た。 実施例 10 ６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシド CH³OH（100ml）中の５，６−ジヒドロ−７−
ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド（2.0ｇ、0.008mol）の溶液に、
室温で、CHCl₃（100ml）中の３−クロロ過安息香
酸（4.0ｇ、0.02mol）の溶液を滴下した。一夜撹
拌した後、混合物を濃縮乾燥させた。残渣をアセ
トン（75ml）で処理し、ジヨーンズ試薬（６ml）
を撹拌しながら加えた。15分後、H₂Oを加え、
混合物を酢酸エチル（４回）で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥させた。残渣を
活性５号アルミナに吸着乾燥させ、活性２号のア
ルミナのカラムにのせ、20−70％CH₃OH／
CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶出させて、生成物0.9ｇ（41
％）；m.p.265−268℃（CH₃OH−CH₃CN）を得
た。 実施例 11 ５，６−ジヒドロ−4H−５−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−５−オールの製造 THF（90ml）中の6H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン（4.35ｇ、0.028mol）の溶液に、N₂
下、室温でTHF（60ml、60mmol）中の1MBH₃
溶液を撹拌しながら加えた。18時間後、H₂O
（4.35ml）、次いで3NNaOH（11ml）及び30％
H₂O₂（3.2ml、0.028mol）を滴下した。２時間後、
混合物をH₂O中に注ぎ、酢酸エタル（３回で抽
出した。有機抽出液を飽和NaClで洗い、乾燥し、
過し、濃縮乾燥させて、５，６−ジヒドロ−
4H−（及び５）−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕
チオピランの混合物を得た。残渣をCHCl₃（150
ml）及びMnO₂（26ｇ）で処理し、混合物を室温
で一夜撹拌した。黒ずんだ懸濁液ば次いでフイル
ターに通して過し、液を懸濁乾燥させた。残
渣をシリカゲル・クロマトグラフイーに付し、15
％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）で溶出させ、
５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン1.0ｇ、続いて所望の生成物
1.5ｇ（31％）を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−4H−５−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピランの製造 工程Ａの５−ヒドロキシ化合物（4.0g、
0.023mol）、CH₂Cl₂（55ml）及びジイソプロピル
エチルアミン（4.6ｇ、0.036mol）の溶液に、N₂
下、２−メトキシエトキシメチルクロリド（4.3
ｇ、0.034mol）を滴下した。３日後、反応液を
CH₂Cl₂（200ml）中の注ぎ、冷1NHCl（２回）で
洗つた。水相をCH₂Cl₂で再び洗つた。有機抽出
液を飽和NaHCO₃溶液で洗い、乾燥し、過し、
濃縮乾燥させ、生成物5.85ｇ（97.5％）を得た。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−4H−５−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミドの製造 THF（100ml）中の工程Ｂからの生成物（5.85
ｇ、0.023mol）の溶液に、N₂下、−78℃でヘキサ
ン中の1.6Mn−ブチルリチウム（17ml、
0.027mol）を加えた。0.5時間撹拌した後、SO₂
ガスを−78℃で45分間表面上に通し、次いでエー
テル（800ml）を加え、混合物を室温で１時間撹
拌した。懸濁液を濃縮乾燥させ、残渣を飽和
NaHCO₃溶液（100ml）で処理し、氷浴中で撹拌
しながら冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド
（3.3ｇ、0.025mol）で処理した。室温で15分間撹
拌した後、溶液を酢酸エチル（２回）で抽出し
た。有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥し
た。残渣をアセトン（50ml）に溶解し、濃NH₃
水溶液（50ml）に加えた。アセトンを留去し、水
相を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機抽出液
を乾燥し、過し、濃縮乾燥して、粗生成物8.0
ｇ（100％）を得た。 工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−4H−５−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 CH₃OH（150ml）中の工程Ｃからの生成物（8.0
ｇ、0.0225mol）の溶液に、室温でH₂O（150ml）
中のオキソン^R（18ｇ、0.029mol）溶液を撹拌し
ながら加えた。２日後、懸濁液を過し、固形分
をCH₃OHで洗つた。CH₃OHを液から留去し、
水相を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出
液を乾燥し、過し、濃縮乾燥して、粗生成物
8.6ｇを得た。残渣をシリカゲルに吸着乾燥させ、
シリカゲル・クロマトグラフイーに付し、５％
CH₃OH／CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶出して、生成物
の粗２−メトキシエトキシメトキシエーテル体
2.8ｇ及び粗生成物を得た。エーテル体（2.8ｇ）
をCH₃OH（50ml）に溶解し、H₂SO₄（50ml）及び
水（50ml）の冷却溶液で処理した。室温で0.5時
間撹拌した後、溶液をH₂O中に注ぎ、酢酸エチ
ル（５回）で抽出した。有機抽出液を飽和
NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液で洗い、乾燥し、
過し、濃縮乾燥させた。粗生成物を総量で3.0
ｇ得た。この物質を次いでMnO₂（10ｇ）、オキソ
ン^R（5.0ｇ）及びアセトン（100ml）で処理し、
混合物を室温で一夜撹拌した。18時間後、混合物
をフイルターに通して過し、パツド（Pad）を
アセトンで洗い、液を濃縮乾燥させた。残渣を
シリカゲルに吸着乾燥させ、シリカゲル・クロマ
トグラフイーに付し、５％CH₃OH／CHCl₃
（ｖ／ｖ）で溶出させて、生成物0.75ｇ（12％）；
m.p.172−176℃（CH₃OH／CHCl₃）を得た。 実施例 12 ５，６−ジヒドロ−4H−４−アミノチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 実施例２の５，６−ジヒドロ−4H−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン（5.0ｇ、
0.02mol）、酢酸アンモニウム（15.4ｇ、0.2mol）、
CH₃OH（150ml）及び NaCNBH₃（1.6ｇ、0.025mol）の混合物を、
N₂下、室温で撹拌した。18時間後、酢酸（30ml）
を加え、混合物を一夜撹拌し、しかる後更に
NaCNBH₃（1.5ｇ、0.025mol）を加えた。18時間
後、12N HClを加え、得られた混合物を固体
Na₂CO₃でPH8.9に調整し、水相を酢酸エチル（４
回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、過し、
濃縮乾燥した。残渣を吸着乾燥し、シリカゲル・
クロマトグラフイーに付し、生成物を20％
CH₃OH／CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶出させ、生成物
1.8ｇを得た。固体物をHCl−エタノールでHCl
塩に変え、生成物をCH₃CNから結晶化し、生成
物のHCl塩；m.p.254−256℃を2.0ｇ（40％）を
得た。遊離塩基はm.p.155−156℃である。 実施例 13 ５，６−ジヒドロ−4H−４−メトキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 無水エタノール（1.75）中の５，６−ジヒド
ロ−４−4H−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド（38.5ｇ、0.15mol）
の溶液にNaBH₄（６ｇ、0.16mol）を加え、混合
物を蒸気浴で１時間加熱した。冷却後、エタノー
ルを減圧除去し、得られた水相を3NHClで酸性
化した。水相を酢酸エチル（４回）で抽出した。
有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥させた。
残渣をCH₃OH−CH₃CNから結晶化させた。３
日間放置した後、TLCによつて、２つの生成物
が酸性のメタノール性溶液中に形成されているこ
とが判明した。溶液を濃縮乾燥し、残渣を飽和
NaHCO₃溶液で処理し、酢酸エチル（３回）で
抽出した。有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾
燥した。残渣を吸着乾燥し、シリカゲル・クロマ
トグラフイーに付し、30％酢酸エチル／ヘキサン
（ｖ／ｖ）で溶出せしめ、生成物4.7ｇ（12％）；
m.p.138−142℃（CH₃CN）を得た。 計算値（C₈H₁₁HO₃S₃）； Ｎ、5.28；Ｃ、36.20；Ｈ、4.18 実測値：Ｎ、5.56；Ｃ、36.30；Ｈ、3.98 実施例 14 ５，６−ジヒドロ−4H−４−メトキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド CH₃OH（100ml）中の実施例13の生成物（6.3
ｇ、0.023mol）の溶液に、H₂O（100ml）中のオ
キソン^R（17.5ｇ、0.029mol）の溶液を加えた。 ３日後、懸濁液を過し、固体物をCH₃OHで
洗い、液中のCH₃OHを減圧除去した。水相を
酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出液を飽
和NaClで洗い、乾燥し、過し、濃縮乾燥させ
た。残渣を吸着乾燥し、シリカゲル・クロマトグ
ラフイーに付し、40−60％酢酸エチル／ヘキサン
（ｖ／ｖ）で溶出せしめて、生成物4.1ｇ（60
％）；m.p.145−147℃（CH₃OH−CHCl₃）を得
た。 実施例 15 ６，７−ジヒドロ−5H−６−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−４，４−ジオキシド 工程Ａ：６，７−ジヒドロ−5H−チエノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−６−オールの製造 乾燥無過酸化物のTHF（140ml）中の5H−チエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン（7.2ｇ、
0.0468mol）〔アイ・デイガーニら、アナ・キム．
（ローマ）、第58巻、第263頁、1968年（I.Degani，
et.，Ann. Chim.（Rome）、58、263（1968））〕の
溶液を、N₂下で、THF中の1Mボラン95mlを急
速に滴下しながら、室温にて撹拌した。撹拌を20
時間続けた。溶液を次いで15〜20℃に冷却し、水
（7.2ml）、3NNaOH水溶液（18ml）及び30％
H₂O₂（5.3ml）を連続滴下した。室温で３時間後、
混合物を水（約１）中に注ぎ、酢酸エチル（３
×250ml）で抽出した。洗浄・乾燥された抽出液
を減圧濃縮して、所望の化合物及び６_，７−ジヒ
ドロ−5H−チエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−
７−オールの混合物7.85ｇを得た。 この物質を、先の0.027molでの操作から得た
同様の混合物4.6ｇと合わせ、CHCl₃（300ml）に
溶解し、活性MnO₂（63ｇ）で処理した。得られ
た混合物を室温で24時間撹拌し、次いでフイルタ
ーに通して過した。減圧下、液を留去する
と、暗褐色油状物の生成物及び６，７−ジヒドロ
−5H−チエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−７−
オンの粗混合物10.35ｇが残留した。この物質を
シリカゲル（500ｇ）のクロマトグラフイーに付
し、85ヘキサン／15酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶出
させた。より高い極性成分を含有するクロマトグ
ラフイー画分をプールし、濃縮して、NMRで特
徴づけられるような暗黄色油状物の生成物3.6ｇ
（28％）を得た。 工程Ｂ：６，７−ジヒドロ−5H−６−（２−メト
キシエトキシメトキシ）チエノ〔３，２−ｂ〕
チオピランの製造 N₂下、CH₂Cl₂（50ml）中の工程Ａにおける生
成物（3.6ｇ、0.02mol）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（５ml）の溶液を、CH₂Cl₂（７ml）中の
２−メトキシエトキシメチルクロリド（3.2ml）
溶液を滴下しながら撹拌した。撹拌を室温で40分
間続けた。溶液を次いで冷1NHCl、冷水、冷飽
和NaHCO₃溶液及び冷水で洗つた。乾燥
（NaSO₄）させた抽出液を減圧濃縮して得た褐色
油状物5.0ｇをシリカゲル（250ｇ）のクロマトグ
ラフイーにより精製した。85ヘキサン／15酢酸エ
チル（ｖ／ｖ）で溶出させ、NMRで特徴づけら
れる油状物の生成物3.0ｇ（50％）を得た。 工程Ｃ：６，７−ジヒドロ−5H−６−（２−メト
キシエトキシメトキシ）−7H−チエノ〔３，２
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドの製造 工程Ｂにおける生成物（9.2ｇ；mmol）を、実
施例１の工程Ｂに記載された操作によつてスルフ
アモイル化した。粗生成物（2.75ｇ）を収率88％
で褐色無油状物として得、これをシリカゲル
（150ｇ）のクロマトグラフイーにて精製した。50
酢酸エチル／50ヘキサン（ｖ／ｖ）で溶出させ、
NMRで特徴づけられる淡黄色状物の生成物2.08
ｇ（67％）を得た。 工程Ｄ：６，７−ジヒドロ−5H−６−ヒドロキ
シチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−４，４−ジオキシドの製造 CH³OH（35ml）中の工程Ｃにおける生成物
（1.7ｇ、0.005mol）の溶液を、水（30ml）中のオ
キソン^R（3.85ｇ、0.00625mol）の溶液を滴下し
ながら、室温にて撹拌した。得られた懸濁液を室
温で一夜撹拌した。沈澱物を過し、CH₃OHで
洗つた。液を減圧濃縮し、残留混合物を酢酸エ
チルで抽出した。乾燥（無水Na₂SO）させた抽
出液を留去するとガラス状物1.85ｇが残留し、こ
れをCH₃OH（25ml）に溶解した。この溶液を濃
H₂SO₄（25ml）及びH₂O（25ml）撹拌溶液に20℃
で滴下した。環境温度で更に20分経過した後、混
合物をH₂O（200ml）中に注ぎ、酢酸エチル（４
×60ml）で抽出し。水相を固体NaHCO₃で中和
し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を乾燥（無水Na₂SO₄）し、
過し、減圧留去した。残留した粗生成物1.4ｇ
をシリカゲル（120ｇ）のクロマトグラフイーに
付した。80酢酸エチル／20ヘキサン（ｖ／ｖ）で
溶出させて無色ガラス状物の生成物を得、10％
CH₃OH／CHCl₃（ｖ／ｖ）で摩砕して固化させ
た。集めた固体物をCH₃OHから再結晶させ、生
成物0.64ｇ（46％）；m.p.186−188℃を得た。 計算値（C₇H₉NO₅S₃）： Ｃ、29.67；Ｈ、3.20；Ｎ、4.94 実測値：Ｃ、29.82；Ｈ、3.30；Ｎ、4.79 実施例 16 ５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｂ〕チエピン−８−ヒドロキシ−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシド 工程Ａ：８−ヒドロシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕チエピンの製造 無水エタノール（55ml）中の水素化ホウ素ナト
リウム（0.83ｇ、0.022mol）の溶液を、N₂下、
環境温度にて、無水エタノール（115ml）中の５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕
チエピン−８−オン（3.65ｇ、0.020mol）の撹拌
溶液に、30分間かけて加えた。添加後、混合物を
70℃で1.5時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。
水（150ml）を残渣に加え、混合物を酢酸エチル
（３×150ml）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去去して、重量3.63ｇ（97％）
の固体生成物を得た。 分析試料は、ヘキサンからの再結晶後におい
て、97−98℃で融解した。 工程Ｂ：８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２
−ｂ〕チエピンの製造 塩化メチレン（185ml）中の８−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−
ｂ〕チエピン（16.6ｇ、0.089ml）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（18.1ｇ、0.14mol）の溶液
に、N₂下、環境温度にて、10分間かけて〓−メ
トキシエトキシメトキシクロリド（17.5ｇ、
0.14mol）を加えた。溶液を117時間撹拌し、次
いで冷0.5NHCl（２×100ml）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液及び２回の水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ル（2.5Kg）のクロマトグラフイーに付し、20％
酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶出させ、油状生成物
19.97ｇ（82％）を得た。 工程Ｃ：８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２
−ｂ〕チエピン−２−スルホンアミドの製造 乾燥テトラヒドロフラン（70ml）中の８−（２
−メトキシエトキシメトキシ）−５，６，７，８
−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕チエピン
（19.95ｇ、0.073mol）の溶液をN₂下−20℃に冷
却し、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム
（51.3ml、0.082mol）を30分間かけて加え、温度
−15−10℃に維持した。−20℃で１時間撹拌した
後、亜硫酸ガスを温度−10〜０℃に維持しながら
１時間にわたり反応混合物の表面に通した。混合
物を50℃以下で減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン
（210ml）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−クロロス
クシンイミド（10.95ｇ、0.082mol）を20分間か
けて加えながら撹拌した。環境温度にて２時間撹
拌した後、混合物を過し、液を50℃以下で減
圧濃縮した。油状残渣をアセトン（210ml）に溶
解し、溶液を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウ
ム（105ml）を10分間かけて加えた。環境温度に
て30分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣
を0.5M水酸化カリウム（480ml）に溶解し、塩化
メチレン（２×250ml）で洗い、6NHClで酸性化
し、酢酸エチル（３×400ml）で抽出した。水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し、黄褐色固体生成物18.07ｇ（70％）を得た。 分析試料をニトロメタンから再結晶させること
により得た；m.p，128−129℃ 工程Ｄ：８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２
−ｂ〕チエピン−２−スルホンアミド−４，４
−ジオキシドの製造 水（200ml）中のオキソン^R（28.9ｇ、
0.047mol）溶液を、メタノール（250ml）中の８
−（２−メトキシエトキシメトキシ）−５，６，
７，，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕チ
エピン−２−スルホンアミド（14.0ｇ、
0.040mol）の撹拌懸濁液に加え、混合物を環境
温度下で41時間撹拌した。メタノールを減圧留去
し、水性懸濁液を酢酸エチル（３×250ml）で抽
出した。合わせ抽出液を２回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧留去し、溶媒和した油状生成
物16.62ｇ（理論値15.42ｇ）を得、これを更に精
製することなく次の工程で用いた。 工程Ｅ：５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
〔３，２−ｂ〕チエピン−８−ヒドロキシ−２
−スルホンアミド−４，４−ジオキシドの製造 水（200ml）中の濃度硫酸（200ml）を、環境温
度下、20分間かけて、メタノール（200ml）中の
８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕−２
−スルホンアミド−４，４−ジオキシド（15.42
ｇ、0.040mol）の撹拌溶液に加えた。更に20分
間撹拌した後、メタノール約50〜100mlを55℃以
下で減圧留去した。水（1000ml）を加え、混合物
を酢酸エチル（３×700ml）で抽出した。合わせ
た抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び２
回の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
濃縮して、生成物9.63ｇ（81％）を得た。 分析試料を、10％メタノール−クロロホルム
（ｖ／ｖ）で溶出しめるシリカゲル・クロマトグ
ラフイーにより得た。生成物は、ニトロメタンか
ら再結晶させると、pm.p.201−202℃であつた。 実施例 17 ５，６，７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２
−ｂ〕チエピン−８−オキソ−２−スルホンア
ミド−４，４−ジオキシド 実施例６に記載されたものと実質的に同様の操
作により、出発物質として実施例16の５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕−８
−ヒドロキシ−２−スルホンアミド−４，４−ジ
オキシドを用いて、m.p.165−166℃の標題化合物
を得た。 実施例 18 ４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２−スルホンア
ミド−８，８−ジオキシド及び４，５，６，７
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシチエノ〔２，
３−ｂ〕チエピン−２−スルホンアミド−８，
８−ジオキシド 工程Ａ：４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オ
キソチエ）〔２，３−ｂ〕チエピンの製造 トルエン（80ml）中の４−（２−チエニルチオ）
酪酸（5.00ｇ、0.025mol）、スーパーセル^R
（SUPER−CEL^R）（５ｇ）及びび五酸化リン（８
ｇ）の混合物をN₂下100℃に加熱しながら激しく
撹拌した。２時間後、更に五酸化リン（８ｇ）を
加え、混合物を更に３時間加熱した。熱混合物を
過した後、固体物を熱トルエン（３×80ml）で
洗い、合わせた液及び洗液を減圧濃縮し、生成
物2.52ｇ（55％）を得た。 ヘキサンからの再結晶により得られた分析試料
はm.p.53−54℃あつた。 工程Ｂ：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２−スル
ホンアミドの製造 無水酢酸（39.82ｇ、0.39mol）を酢酸エチル
（250ml）中の４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン
（24.65g、0.13mol）の溶液に加えた。混合物を氷
浴中で冷却しながら、酢酸エチル（66ml）中の濃
硫酸（13.73ｇ、0.14mol）溶液を20分間かけて加
え。合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで氷浴
中で冷却しながら、95％エタノール（81ml）中の
酢酸カリウム（13.74ｇ、0.14mol）溶液を20分間
かけて加えた。環境温度で１時間撹拌した後、固
体物を集め、乾燥し、４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−４−オキソ
−２−スルホン酸カリウム34.13ｇ（87％）を得
た。 この生成物の一部分（10.00ｇ、0.033mol）を
アセトニトリル（17.5ml）に懸濁させ、18−クラ
ウン−６−（１，４，７，10，13，16，−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン）（0.5ｇ）、続いて五塩
化リン（10.41ｇ、0.050mol）を加え、混合物を
環境温度下で10時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を塩化メチレン（300ml）で抽出し、
過し、液を減圧留去した。油状残渣をアセトン
（110ml）に溶解し、氷浴で冷却し、撹拌しなが
ら、濃水酸化アンモニウム（55ml）を15分間かけ
て加えた。環境温度下で１時間撹拌した後、混合
物を減圧濃縮した。残渣を0.5M水酸化カリウム
（300ml）で処理し、塩化メチレン（２×100ml）
で洗い、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×
350ml）で抽出した。水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物5.04ｇ
（58％）を得、これをシリカゲル・クロマトグラ
フイーに付し、10％メタノール−クロロホルム
（ｖ／ｖ）で溶出させた。 分析試料をニトロメタンからの再結晶により得
た；m.p.185−186℃ 工程Ｃ：４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２−スル
ホンアミド−８，８−ジオキシドの製造 水（95ml）中のオキソン^R（13.6ｇ、0.022mol）
溶液をメタノール（120ml）中の４−オキソ−４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕
チエピン−２−スルホンアミド（5.10ｇ、
0.019mol）の撹拌懸濁液に20分間かけて加え、
混合物を環境温度下で撹拌した。92時間後、水
（25ml）に溶解されたオキソン^Rを更に3.4ｇ、10
分間かけて加え、撹拌を更に43時間続けた。メタ
ノールを減圧留去し、水性懸濁液を酢酸エチル
（３×200ml）で抽出した。水で２回洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、固体
残渣をニトロメタンから結晶化し、m.p.197.5−
198.5℃の生成物4.79ｇ（85％）を得た。 分析試料をニトロメタンからの再結晶により得
た；m.p.198.5−199.5℃ 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２−
スルホンアミド−８，８−ジオキシドの製造 エタノール（25ml）中の水素化ホウ素ナトリウ
ム（0.38ｇ、0.010mol）溶液を、N₂下、エタノ
ール（60ml）中の４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２
−スルホンアミド−８，８−ジオキシド（2.50
ｇ、0.0085mol）の撹拌懸濁液に30分間かけて加
えた。混合物を70℃で２時間撹拌し、次いでエタ
ノール（10ml）に溶解された水素化ホウ素ナトリ
ウムを更に0.15ｇ（0.004mol）、10分間かけて加
えた。70℃で更に２時間、しかる後環境温度で15
時間撹拌した後、水（50ml）を加えた。混合物
を、6N塩酸（５ml）を更に滴下することにより
酸性化し、エタノールを減圧留去した。水性懸濁
液を酢酸エチル（100ml及び２×75ml）で抽出し、
合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム及び２回
の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
して、生成物2.37ｇ（94％）を得た。更にシリカ
ゲル・クロマトグラフイーに付し、10％メタノー
ル−クロロホルム（ｖ／ｖ）で溶出させることに
より精製した。 分析試料をニトロメタンからの再結晶により得
た；m.p.193−194℃ 実施例 19 (R)−及び(S)−５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒ
ドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：（Ｓ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｒ）−５，６−ジヒ
ドロ−４−〔２−メトキシ−２−フエニルアセ
トキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド ジメチルアミノピリジン（320mg、2.62mmol）、
５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド（4.95ｇ、17.5mmol）及
び(R)−〓−メトキシフエニル酢酸（4.36ｇ、
26.3mmol）をTHF（100ml）に溶解し、次いジシ
クロヘキシルカルボジイミド（5.4ｇ、
26.3mmol）を加え、混合物を室温で一夜撹拌し
た。ジシクロヘキシル尿素を去し、THFで洗
つた。液及び洗液を合わせ、溶媒を減圧除去
し、残渣をシリゲル60のカラムにてクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（60／
40v／ｖ）で溶出させて、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレ
オマー1.69ｇ及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー
1.43ｇを得たが、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーが
最初にカラムから流出した。両ジアステレオマー
含有の他の画分を合わせ（2.0ｇ）、上記のように
シリカゲル60のカラムにて再びクロマトグラフイ
ーに付して、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマー670mg
及び（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー970mgを得た。
（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの融点は、THF−
ヘキサンからの結晶化後において160−161℃であ
り、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーのそれは173−
174℃であつた。 （Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの〔〓〕²⁰゜_D； −331（ｃ＝１，THF） （Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの〔〓〕²⁰゜_D； ＋６，４（ｃ＝１，THF） 工程Ｂ：(R)−５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒド
ロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 （Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー（6.0ｇ、
13.9mmol）を0.2NNaOH（290ml）中で１時間撹
拌した。溶液のPHを3NHClで7.0に調整し、酢酸
エチル（３×300ml）で抽出した。抽出液を合わ
せ、溶媒を減圧除去した。粗生成物を熱
CH₃CN15mlから再結晶させ、m.p.170−171℃の
生成物3.1ｇ（79％）を得た。 計算値（C₇H₉NO₅S₃）： Ｃ、29.68；Ｈ、3.20；Ｎ、4.95 実測値：Ｃ、29.87；Ｈ、3.24；Ｎ、5.00 〔〓〕²⁰ _D：−16.0（ｃ＝１，CH₃OH） 工程Ｃ：(s)−５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒド
ロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チエピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 (s)−異性体を（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーか
ら同様の方法にて得た； m.p.170−171℃ 計算値（C₇H₉NO₅S₃）： Ｃ、29.63；Ｈ、3.20；Ｎ、4.95 実測値：Ｃ、29.60；Ｈ、3.07；Ｎ、4.86 〔〓〕²⁰ _D＝＋16.0（ｃ＝１，CH₃OH） 実施例 20 ４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエンの製造 無水エチノール300ml中の４，５，６，７−テ
トラヒドロ−４−オキソベンタゾ〔ｂ〕チオフエ
ン20ｇ（0.13mol）の溶液を、環境温度下で20時
間NaBH₄5.4ｇ（0.14mol）と撹拌した。次いで、
H₂O 200mlを加えエタノールを減圧除去した。
得られた混合物をエタノールで抽出した。合わせ
た有機抽出液をH₂Oで再び洗い、乾燥
（Na₂SO⁺）し、過し、減圧留去した。得られ
た無色固体物をヘキサンで摩砕し、m.p.58−60℃
の生成物19.03ｇ（95％）を得た。 工程Ｂ：４−テトラヒドロピラニルオキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
エンの製造 工程Ａの生成物19.0ｇ（0.123mol）、ジヒドロ
ピラン15.53ｇ（0.185mol）、４−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム2.56ｇ（0.010mol）及び
CH₃Cl₂700mlの混合物を環境温度下で５時間撹拌
した。反応混合物を50％飽和NaCl溶液で２回洗
い、乾燥（Na₂SO₄）し、過し、留去した。残
留した無色油状物を蒸留（112℃、0.05mn Hg）
し、定量の成成物を得た。 工程Ｃ：４−テトラヒドロピラニルオキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロペンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−スルホンアミドの製造 篩乾燥した（sieve−dried）THF50ml中の工
程Ｂにおける生成物11.17ｇ（0.047mol）の溶液
を、−60℃でヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウ
ム溶液33ml（0.053mol）を加えた。1.5時間後、
SO₂を表面上に40分間通した。更に50分後、エー
テルを加え、冷却浴を取除いた。30分後、得られ
た固体物を取した。液を冷凍室で一夜保存
し、更に固化させた。合わせたスルホネート中間
体の収量は5.57ｇ（0.018mol）であつた。スルホ
ネートをCH₂Cl₂35mlに懸濁し、Ｎ−クロロスク
シンイミド2.68ｇ（0.020mol）を０℃で加えた。
２時間後、スクシンイミド副生成物を去した。
液を減圧濃縮し、スルホニルクロリド4.79ｇ
（0.014mol）を得たが、その存在はNMRにより
確認された。この物質をアセトン26mlに溶解し、
濃NH₄OH13mlを０℃で加えた。15分後、氷浴を
取除き、更に30分後、溶媒を減圧除去した。高真
空下で２時間経過後、生成物の収量は5.96ｇ（40
％）であつた。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホ
ンアミドの製造 無水エタノール140mlの中の工程Ｃにおける完
全乾燥生成物（5.9ｇ、0.98mol）の溶液（溶解を
促進させるためには加温が必要）に、４−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム（PPTS）467mg
（0.0018mol）を加えた。N₂下、55℃で３時間撹
拌した後、反応をTLCで検出しなかつた。溶媒
を減圧除去した。次いで、無水エタノールル125
mlを加え、PPTSをPH３に達するまで加えた。
N₂下、55℃で４時間経過後、溶媒を減圧除去し
た。残渣を、まず85：15CHCl₃：CH₃OH（ｖ／
ｖ）により、続いてNH₃で飽和された90：１，
0CHCl₃：CH₃OH（ｖ／ｖ）によりシリカゲル・
クロマトグラフイーに付した。生成物を炭
（charcoal）で脱色した後、H₂Oから再結晶し、
m.p.102−103℃の生成物700mg（17％）を得た。 実施例 21 ５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド 工程Ａ：５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン・エチレンケター
ルの製造 ５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン（25.3ｇ、0.166mol）、ｐ
−トルエンスルホン酸−水和物（2.5ｇ、
0.013mol）、エチレングリコール（50ml）及びト
ルエン（400ml）の混合物を、デイーン−スター
ク・トラツプ下で３時間還流撹拌した。トルエン
層を冷混合物から分離した。エチレングリコール
層を水で希釈し、トルエン（３×100ml）で抽出
した。合わせたトルエン相を飽和Na₂CO₃溶液、
水及び飽和NaCl溶液で洗つた。トルエンを減圧
除去し、乾燥（無水Na₂SO₄）・過された抽出
液から褐色油状物32.2ｇが残留した。短絡蒸留に
より、b.p.87−91℃／0.1mmの無色油状生成物24.9
ｇ（76％）を得たが、これはNMRにより特徴づ
けられた。 工程Ｂ：５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンア
ミド・エチレンケタールの製造 N₂下、乾燥された無過酸化物のTHF（130ml）
中の工程Ａにおける生成物（24.9ｇ、0.127mol）
の溶液を撹拌し、−70℃に冷却した。ｎ−ブチル
リチウム（1.6Mヘキサン溶液87.5ml）を45分間
かけて滴下した。得られた赤色溶液を−70℃で30
分間撹拌し、次いでSO₂を表面上に40分間通し
た。濃縮濁液を環境温度下で更に30分間撹拌した
後、それをエーテル（200ml）で希釈した。固体
のスルホン酸リチウム誘導体を集め、エーテルで
洗い、室温で減圧乾燥させた。この固体物（34.3
ｇ）を乾燥CH₂Cl₂（325ml）に懸濁し、５〜10℃
に冷却した。CH₂Cl₂（300ml）中のＮ−クロロス
クミンイミド（17.7ｇ、0.133mol）の溶液を30分
間滴下した。撹拌を、冷却しながら1.25時間、続
いて室温で３時間続けた。ゼラチン状懸濁物をフ
イルターに通して去し、溶媒を液から減圧除
去した。残留した褐色油状スルホニルクロリド
（30.4ｇ）をアセトン（300ml）に溶解し、氷浴中
で冷却した。濃NH₄OH（100ml）を急速に滴下し
た。環境温度下で数時間経過した後、混合物を減
圧濃縮し、残渣を水及び酢酸エチル間に分配し
た。洗浄・乾燥した酢酸エチル抽出液を総容量約
100mlにまで減圧濃縮したが、残渣には多量の固
体物があつた。固体物を集め、冷酢酸エチルで洗
い、乾燥して、m.p.178−180℃の生成物12.6ｇ
（36％）を得た。酢酸エチルからの再結晶による
分析試料はm.p.180−181℃であつた。 工程Ｃ：５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンア
ミドの製造 アセトン（250ml）中の工程Ｂにおける生成物
（11.0ｇ、0.04mol）及びｐ−トルエンスルホン酸
−水和物（1.0ｇ、0.005mol）の溶液を室温で一
夜、続いて還流させながら４時間撹拌した。アセ
トンを減圧除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和
NaHCO₃溶液間で分配した。洗浄・乾燥させた
酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、残留した油状固
体物を冷酢酸エチルで摩砕した。固体物を集め、
m.p.170−176℃の出発物質5.14ｇを回収した。
液を減圧留去し、残留した粗油状生成物4.7ｇを
シリカゲル（500ｇ）のクロマトグラフイーに付
した。90CHCl₃：10CH₃OH：1H₂O（ｖ／ｖ／
ｖ）で溶出せしめると淡黄色結晶性固体物が得ら
れ、これを酢酸エチルから再結晶させて、m.
p.148−150℃の生成物1.65ｇを得た。 実施例 22 ５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミ
ド エタノール中の５−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−スル
ホンアミド（1.0ｇ、0.0043mol）の懸濁液に水素
化ホウ素ナトリウム（160mg、0.004mol）を加え
た。懸濁された固体物は、わずかに発熱反応をお
こしながら10分以内に溶解した。撹拌を室温で一
夜続けた。水（15ml）で希釈した後、エタノール
を減圧除去した。残留した水溶液を氷浴中で冷却
し、6NHClで酸性化した。沈殿物を集め、水洗
し、乾燥し、灰白色結晶性固体でm.p.176−179℃
の生成物0.7ｇ（70％）を得た。 実施例 23 ５，４−ジヒドロ−４−アセトアミド−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド 96.6％H₂SO（32ml）の冷溶液に、CH₃CN（110
ml）中の５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド（8.8ｇ、
0.031mol）の溶液を撹拌しながら滴下した。添
加後、混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷
（60.0ｇ）上に注ぎ、１時間撹拌した。懸濁液を
過し、固体物を乾燥させて、粗生成物4.8ｇを
得た。液を酢酸エチル（３回）で抽出した。合
わせた有機抽出液を飽和NaHCO₃溶液で洗い、
乾燥し、過し、濃縮乾燥させ、粗生成物1.2ｇ
へ（59％）を得た。分析試料はCH₃OHからの再
結晶により得られた；m.p.263−265℃ 実施例 24 ５，６−ジヒドロ−４−アミノチエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸塩 CH₃OH（20ml）中の実施例23における５，６
−ジヒドロ−４−アセトアミド−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド（2.0ｇ、0.0062mol）及び
12NHCl（20ml）の混合物を加熱還流した。６時
間後、溶液を濃縮乾燥し、残渣を無水エタノール
で処理した。混合物を濃縮乾燥し、この操作を４
回繰返した。最後のエタノール処理物を撹拌し、
冷凍室内で一夜放置し、過して、m.p.251−253
℃の生成物1.55ｇ（79％）を得た。 実施例 25 ５，６−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルアミノ）
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド N₂下、THF（80ml）中の実施例23における５，
６−ジヒドロ−４−アセトアミド−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシドの懸濁液を加熱還流し、そ
の際、ボラン・ジメチルスルフイド錯体
（BH₃・（CH₃）₂S）の溶液（10M、４ml）を撹拌
しながら滴下した。更に30分間還流した後、懸濁
液を濃縮乾燥し、残渣を慎重に6NHCl（28ml）で
処理した。添加終了後、溶液を濃縮乾燥し、無水
エタノールで４回洗浄乾燥した（flushed dr）。
残渣をNaHCO₃で処理してPH8.5とし、懸濁液を
酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出液を乾
燥し、過し、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲ
ルに吸着乾燥させ、シリカゲル・クロマトグラフ
イーに付し、NH₃で飽和された10％CH₃OH−
CHCl₃（ｖ／ｖ）で溶出せしめて、生成物3.0ｇ；
m.p.161−163℃（（C₂H₅）₂O−CH₃OH）を得た。 実施例 26 ５，６−ジヒドロ−４−ホルムアミド−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド及び6H−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド N₂下、95％H₂SO₄（50ml）を、CF₃CO₂H（180
ml）中の５，６−ジジヒドロ−4H−４−ヒドロ
キシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド（10ｇ、
0.035mol）、KCN（20ｇ、0.31mol）の冷懸濁液に
撹拌しながら、滴下した。添加後、混合物を60℃
で一夜加熱し、次いでCF₃CO₂Hを減圧除去した。
残渣を慎重に飽和Na₂CO₃溶液に注ぎ、PHを9.0に
調整し、溶液を酢酸エチル（５回）で抽出した。
有機抽出液を飽和NaClで洗い、乾燥し、過し、
濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルに吸着乾燥し、
シリカゲル・クロマトグラフイーに付し、10％
CH₃OH−CHCl₃で溶出せしめて、m.p.214.5−
216.5℃の6H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド3.7
ｇ（40％）、及び、続いて５，６−ジヒドロ−４
−ホルムアミド−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド4.1ｇ（38％）を得た。後者の分析試料は
CH₃OH−CH₃CNからの結晶化により得られ
た；m.p.210−212℃ 実施例 27 ５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド−４−オキシム エタノール（59ml）中の（実施例６における）
５，６−ジヒドロ−4H−オキソチエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（5.0ｇ、17.8mmol）の溶液に、
２：１（ｖ／ｖ）水−エタノール（15ml）中の塩
酸ヒドロキシルアミン（3.0ｇ、42.7mmol）溶液
に加えた。２：１（ｖ／ｖ）水−エタノール（15
ml）中の酢酸ナトリウム・3H₂O（5.8ｇ、
42.7mmol）を加え、溶液を１時間加熱還流し、
次いで室温にて一夜撹拌した。反応混合物を濃縮
乾燥し、水を加え、固体生成物（5.3ｇ、100％）
を集め、乾燥した。分析試料はアセトニトリルか
らの再結晶により得た；m.p.232−234℃ 実施例 28 ５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド−４−メトキシム エタノール（12ml）中の（実施例６における）
５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド（1.0ｇ、3.6mmol）の溶液を、
２：１（ｖ：ｖ）水−エタノール（３ml）中の塩
酸メトキシアミン（0.7ｇ、8.6mmol）溶液に加
えた。２：１（ｖ：ｖ）水−エタノール（３ml）
中の硫酸ナトリウム・3H₂O（1.2ｇ、8.6mmol）
を加え、溶液を１時間加熱還流し、次いで室温で
一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、水を加
え、固体生成物（1.1ｇ、100％）を集め、乾燥し
た。分析試料は、アセトニトリルからの再結晶に
より得た；m.p.187−189℃ 実施例 29 ６，７−ジヒドロ−5H−７−オキソフラノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 工程Ａ：３−（３−フリルチオ）プロピオン酸エ
チル エーテル（５ml）中の３−ブロモフラン（2.00
ｇ、0.014mol）溶液を、−70℃で窒素雰囲気下、
ヘキサン（10ml、0.016mol）中の1.6Mn−ブチル
リチウムの撹拌溶液に15分間かけて加えた。混合
物を更に10分間撹拌し、次いで硫黄（0.51ｇ、
0.016mol）を５分間かけて少しづつ加えた。混
合物を−70℃で30分間撹拌し、次いで−15℃に加
温し、０℃以下の温度に維持しながら、エーテル
（10ml）中の３−ブロモプロピオン酸エチル
（2.53ｇ、0.014mol）溶液を15分間かけて加えた。
混合物を０℃で１時間、続いて環境温度で0.5時
間撹拌した。水（50ml）、続いてエーテル（50ml）
を加え、層を分離し、水層をエーテル（２×75
ml）で抽出した。合わせたエーテル層を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物
2.51ｇを得た。 生成物をシリカゲル・クロマトグラフイーに付
し、塩化メチレンで溶出させ、純粋な生成物0.57
ｇ（20％）を得た。 工程Ｂ：３−（３−フリルチオ）プロピオン酸の
製造 エタノール（25ml）及び水（1.0ml）中の３−
（３−フリルチオ）プロピオン酸エチル（0.52ｇ、
0.0026ml）及び水酸化カリウム（0.29ｇ、
0.0052mol）の混合物を環境温度下で４時間撹拌
した。混合物を40℃以下で減圧濃縮し、水（20
ml）を残渣に加え、溶液を塩化メチレン（20ml）
で抽出した。水層を3NHClで酸性化し、塩化メ
チレン（３×25ml）で抽出し、合わせた抽出液を
２回水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去し、油状生成物0.15ｇ（33％）を得
た。 工程Ｃ：６，７−ジヒドロ−5H−フラノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−７−オンの製造 トルエン（80ml）中の３−（３−フリルチオ）
プロピオン酸（4.3ｇ、0.025mol）、スーパー・セ
ル^R（SUPER CEL^R）（５ｇ）及びP₂O₅（８ｇ）
の混合物をN₂下100℃で機械的に撹拌した。２時
間後、更にP₂O₅（８ｇ）を加え、混合物を100℃
で３時間加熱した。混合物を過し、固体物を熱
トルエン（３回）で洗い、液を濃縮乾燥し、生
成物を得た。 工程Ｄ：６，７−ジヒドロ−5H−フラノ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−７−オン−２−スルホン
アミドの製造 実施例１の工程Ｂで記載したものと実質的に同
様の操作にて、本実施例29の工程程Ｃで得たフラ
ン化合物を出発物質として用い、標題化合物を得
た。 実施例 30 ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシフラ
ン〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ドの製造に用いた操作（実施例４）を、本生成物
の製造に用いた。 実施例 31 ５，６−ジヒドロ−7H−ヒドロキシフラノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−４，４−ジオキシド ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシドの製造に用いた操作（実
施例18、工程Ｃ）を、生成物の製造に用いた。 下記実施例に記載されたものと実質的に同様の
操作を用い、引用された実施例で用いたチオフエ
ン出発物質たるＮ−（C_1-3アルキル）ピロール又
はＮ−ベンジピロール類縁体から出発して、下記
の相当するピロール〔３，２−ｂ〕チオピラン類
を製造した。 実施例 29 工程Ｃ及びＤ：６，７−ジヒドロ−5H−１−メ
チル−７−オキソピロロ〔３，２−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド；１−ベンジル−
６，７−ジヒドロ−5H−−７−オキソピロロ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド 実施例 30 ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシ−１
−メチルピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド；６，７−ジヒドロ−5I−７
−ヒドロキシピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド 実施例 31 ６，７−ジヒドロ−5H−１−メチル−７−オ
キソピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−４，４−ジオキシド； １−ベンジル−６，７−ジヒドロ−5H−７−
オキソピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−４，４−ジオキシド； ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシ−１
−メチルピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−４，４−ジオキシド；及び６，
７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシピロロ〔３，
２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−４，
４−ジオシド 実施例 32 ５，６−ジヒドロ−4H−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ススルホンア
ミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：３−（２−チエニルチオ）プロピオン酸
の製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（180ｇ、
2.81mol）（1.6M溶液）を、N₂下温度を25〜30℃
に維持しながら、エーテル1500ml中のチオフエン
ン（200ml、2.5mol）溶液に加えた。混合物を室
温で１時間撹拌し、次いで２時間加熱還流し、−
60℃に冷却し、硫黄（80.15ｇ、2.5mol）を加え
た。混合物を−60− −70℃で45分間撹拌し、し
かる後−10℃まで加温し、次いで−20℃に冷却
し、H₂O（500ml）を徐々に加えた。層を分離し、
水層をH₂O 250ml中の３−ブロモプロピオン酸
（382.5mol）溶液に加え、K₂CO（172.8ｇ、
1.25mol）の添加により中和し、その後にチオフ
エンチオールを加えた。有機層を水（500ml及び
100ml）で洗い、洗浄水を３−ブロモプロピオン
酸溶液に加えた（わずかに発熱）。反応混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで蒸気浴上で１時間加
熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル
（２×250ml）で抽出し、氷浴中で冷却し、6N
HClでPH1.0まで酸性化した。酸性の水性混合物
をエーテル（500ml、しかる後２×370ml）で抽出
した。エーテル抽出液を合わせ、H₂O（２×250
ml）で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の留去に
より粗生成物410.2ｇを得、これを減圧蒸留した。
0.9mmHgにおいて154−164℃で沸騰する画分を集
め、生成物346.8ｇ（73.7％）を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造 ３−（２−チエニルチオ）プロピオン酸（65ｇ、
0.346mol）、スーパーセル^R（65ｇ）、トルエン
（１）及びP₂O₅（100ｇ、0.7mol）の混合物を、
樹脂フラスコ内でN₂下機械的に撹拌しながら、
蒸気浴上で加熱した。３時間後、P₂O₅（100ｇ、
0.7mol）を加え、混合物を２時間加熱した。濃
紫色懸濁液を次いでスーパーセル^Rのパツドに通
して過し、熱トルエン（１）で洗つた。有機
抽出液を５％NaOHで洗い、乾燥し、過し、
濃縮乾燥し、生成物37.7ｇ（69％）を得た。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−4H−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン酸の
製造 塩化メチレン（800ml）中の５，６−ジヒドロ
−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
（85.1ｇ、0.50mol）の撹拌溶液に−10℃で、無水
酢酸（143.8ml、1.5mol）を少しずつ加え、次い
で濃硫酸（30.7ml、0.55mol）を10分間かけて滴
下した。黄緑色（olive green）で吸湿性の固体
物をエーテルで洗い、直ちに減圧乾燥した。得ら
れたスルホン酸の重量は120.9ｇ（粗生成物の
96.6％）であつた。 工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−4H−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニ
ルクロリドの製造 塩化メチレン（800ml）中の５，６−ジヒドロ
−４−オキソチエノ〔２，６−ｂ〕チオピラン−
２−スルホン酸（120.9ｇ、0.483mol）懸濁液を
０℃で撹拌し、五塩化リン（140.8ｇ、0.676mol）
を少しずつ加えた。冷却浴を取除き、温度を室温
まで上げて、混合物を１〜1.5時間撹拌した。得
られた暗栗色溶液を氷水400mlに加えた。塩化メ
チレン層を分離し、水層を塩化メチレン（３×50
ml）で抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を飽
和NaCl溶液で洗い、活性炭に通して過した。
こはく色の液を無水Na₂SO₄で乾燥し、過
し、室温で減圧濃縮した。スルホニルクロリドを
淡灰緑色固形物（129ｇ）として得た（ほぼ定量
的に得た。 工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−4H−４−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミドの製造 粗製の５，６−ジヒドロ−4H−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニルクロ
リド（129ｇ、0.48mol）を加温しながらアセト
ン（400ml）に溶解し、−30℃の濃NH₄OHに加
え、20分間急速に撹拌した。混合物を０℃で更に
１／４時間撹拌し、室温で減圧濃縮してアセトンを
除去した。残留した黄色懸濁液を過し、固体物
を冷水で洗つた。次いで、それを蒸気室内で一夜
乾燥させた。スルホンアミド（99ｇ）はTLCに
よると数種のわずかな不純物の存在を示した。収
率は208−213℃で融解する物質が80％である。
CH₃OH／CH₃CNからの再結晶によりm.p.216−
218℃の物質を得た（回収率66％）。 上記物質の母液を合わせ、その溶質をシリカゲ
ル・クロロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−
ヘキサンで溶出せしめた。主成分含有画分を合わ
せ、m.p.158−160℃の４−クロロ−6H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド
33.2ｇを得た。 工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキ
シチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミドの製造 無水エタノール（２）中の５，６−ジヒドロ
−4H−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド（50ｇ、0.2mol）の
混合物に、撹拌しなながらNaBH₄（10ｇ、
0.26mol）を加え、混合物を加熱還流した。20分
後、懸濁液を冷却し、PHを8.5に調整した。エタ
ノールを減圧除去し、固体物を去し、H₂Oで
洗い、乾燥して、生成物５ｇを得た。水層を酢酸
エチル（２回）で抽出した。有機抽出液を乾燥
し、過し、濃縮乾楕し、生成物14ｇを得た。合
わせた固体物（65ｇ）をCH₃OH−CH₃CNから
結晶化し、生成物47.9ｇ（95％）を得た； m.p.166−167℃ 工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−4H−ヒドロキシチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドの製造 CH₃OH（650ml）中の５，６−ジヒドロ−4H−
４−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド（50ｇ、0.199mol）の懸
濁液に、H₂O（１）中のオキソン^R（184ｇ、
0.3mol）溶液を滴下した。わずかに発熱（25〜
45℃）した後、反応液を室温で３時間撹拌し、次
いでCH₃OHを減圧除去した。水層を酢酸エチル
（６回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、過
し、濃縮乾燥させた。残渣をエーテルで摩砕し、
過し、生成物47.3ｇ（84％）を得た；m.p.169
−171℃ 実施例 33 ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ−メチルアミノ）
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド塩酸塩 加熱還流させたTHF（60ml）中の５，６−ジヒ
ドロ−4H−４−ホルムアミドチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−
ジオキシド（2.3ｇ、0.0074mol）の溶液に、シリ
ンジからボラン・ジメチルスルフイド42.3ml、
10M、0.023mol）を滴下した。留出するジメチ
ルスルフイドを回収しながら緩やかに２時間加熱
還流した後、懸濁液を6NHCl（20ml）で処理し、
更に１時間加熱還流した。懸濁液を次いで濃縮乾
燥し、エタノール（４回）で洗い、フイルターの
パツド及び活性炭に通して溶液を過した後、
CH₃OHから結晶化し、生成物1.8ｇ（75％）を得
た；m.p.275−276℃（分解） 実施例 34 ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩 ５，６−ジヒドロ−4H−４−アミノチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド塩酸塩（５ｇ、
0.016mol）、88％ギ酸（40ml）、37％ホルマリン
（25ml）及びH₂O（16ml）の溶液を100℃に加熱し
た。15時間後、溶液を濃縮乾燥し、エタノール
（４回）で洗つた。残渣を飽和NaHCO₃溶液で処
理し、酢酸エチル（４回）で抽出した。有機層を
乾燥し、過し、濃縮乾燥させた、残渣をシリカ
ゲル（600ml）に吸着乾燥させ、シリカゲル・ク
ロマトグラフイーに付し、５〜10％CH₃OH−
CHCl₃で溶出せしめて、粗アミン1.8ｇを得た。
分析試料をエタノール性HClから得、CH₃OHか
ら結晶化し、生成物1.8ｇ（33％）を得た；m.
p.252−254℃（分解） 実施例 35 ５，６−ジヒドロ−4H−４−クロロチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド CH₃CN（300ml）中の5.6−ジヒドロ−4H−４
−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（8.0
ｇ、0.026mol）及びトリフエニルホスフイン
（14.8ｇ、0.056mol）の溶液にCCl₄（12ml、
0.12mol）を加えた。室温で一夜撹拌した後、ト
リフエニルホスフイン（7.5ｇ、0.028mol）及び
CCl₄（５ml）を加え、混合物を50℃に加熱した。
２時間後、シリカゲル（400ml）を加えた。混合
物を濃縮乾燥し、残渣をシリカゲルカラムにのせ
た。生成物を2.5％CH₃OH−CHCl₃で溶出せしめ
て、標題化合物4.6ｇ（55％）を得た；m.p.67−
169℃ 実施例 36 ５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−
２−スルホンアミド 工程Ａ：２，２−ジメチル−３−（２−チエニル
チオ）プロピオン酸の製造 エーテル（220ml）中のチオフエン（30.79ｇ、
0.366mol）溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら、
ヘサン中の1.6Mn−ブチルリチウム（2.57ml、
0.41mol）を温度25−30℃に維持して35分間にわ
たり加えた。混合物を環境温度下で１時間撹拌
し、次いで２時間還流した。−70℃に冷却した後、
硫黄（11.73ｇ、0.366mol）を５分間かけて加え
た。混合物を−60〜−70℃で45分間撹拌し、30分
間かけて−20℃にまで加温し、水（75ml）を滴下
した。層を分離し、水層を、水（70ml）に溶解さ
れた炭酸カリウム（25.29ｇ、0.183mol）中の〓
−クロロピバリン酸（50.00ｇ、0.366mol）溶液
に加えた。エーテル層を水75ml及び25mlで洗い、
洗液をピバリン酸溶液に加え、N₂下環境温度で
約17時間撹拌した。混合物を蒸気浴上で１時間加
熱し、冷却し、エーテル（２×75）で洗つた。水
溶液を6N塩酸で酸性化し、エーテル（３×100
ml）で抽出した。水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を蒸留し
て、沸点145−151℃／0.5mmHgの生成物59.13ｇ
（75％）を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−
オンの製造 トルエン（870ml）中の２，２−ジメチル−３
−（２−チエニルチオ）プロピオン酸（53.65ｇ、
0.25mol）、ケイソウ土（54ｇ）及び五酸化リン
（87ｇ）の混合物を激しく撹拌し、100℃に加熱し
た。２時間後、更に五酸化リン（87ｇ）を加え、
混合物を更に３時間加熱した。熱混合物を過し
た後、固体物を熱トルエン（３×500ml）で洗い、
合わせた液及び洗液を減圧濃縮して、粗生成物
33.17ｇ（67％）を得た。この物質を先の反応に
おける粗生成物2.89ｇと合わせ、蒸留して、沸点
96−100℃／0.4mmHgの純粋な生成物25.07ｇ（46
％）を得た。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−
オン−２−スルホンアミドの製造 無水酢酸（30.63ｇ、0.30mol）を、−８℃で撹
拌しながら、塩化メチレン（160ml）中の５，６
−ジヒドロ−５，５−ジメチル−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（19.84ｇ、
0.10mol）の溶液に加えた。氷浴で冷却を続けな
がら、濃硫酸酸（10.8ｇ、0.11mol）を温度10℃
以下に維持して10分間かけて滴下した。混合物を
環境温度下で1.5時間撹拌し、95％エタノール
（65ml）中の酢酸カリウム（10.8ｇ、0.11mol）溶
液を温度20〜25℃に維持するため時々冷却しなが
ら10分間かけて加えた。環境温度下で１時間撹拌
した後、固体物を集め、乾燥させた。生成物をア
セトニトリル（565ml）中の五塩化リン（25.0ｇ、
0.12mol）及び18−クラウン−６（1.3ｇ）の混合
物と一緒に環境温度下で23.5時間撹拌した。溶媒
を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（500ml）で
抽出し、過、液を減圧留去した。油状残渣を
アセトン（350ml）に溶解し、氷浴中で冷却し、
濃水酸化アンモニウム（175ml）を15分間かけて
加えながら撹拌した。環境温度下で１時間撹拌し
た後、混合物を減圧濃縮した。残渣を0.5M水酸
化カリウム（800ml）に溶解し、塩化メチレン
（２×400ml）で洗い、6N塩酸で酸性化し、酢酸
エチル（３×500ml）で抽出した。水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成
物24.60ｇ（89％）を得、これをシリカゲル・ク
ロマトグラフイーに付し、10％メタノール−クロ
ロホルムで溶出させることにより精製した。 分析試料は、ニトロメタンからの再結晶化後、
189−19.05℃で融解した。 実施例 37 ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−
ジメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド エタノール（460ml）中の５，６−ジヒドロ−
５，５−ジメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド
（12.8ｇ、0.046mol）及び水素化ホウ素ナトリウ
ム（2.27ｇ、0.060mol）の混合物を１時間還流撹
拌した。環境温度まで冷却した後、混合物を1N
塩酸（65ml）の急激な添加により酸性化し、次い
で飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、減圧濃縮
してエタノールを除去した。水性懸濁液を酢酸エ
チル（300ml）及び水（200ml）間で分配し、水層
を分離し、酢酸エチル（２×300ml）で抽出し、
合わせた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、２回の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、生成物11.71ｇ（91％）
を得た。分析試料は、ニトロメタンからの再結晶
化後、158−159℃で融解した。 実施例 38 ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−
ジメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド水
（15ml）中のオキソン^R（2.71ｇ、0.0044mol）溶
液を、メタノール（15ml）中の５，６−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド（0.90ｇ、0.0032mol）溶液に10分間かけて
加え、混合物を環境温度下で2.5時間撹拌した。
混合物を過し、固体物をメタノールで洗い、合
わせた液及び洗液を65℃以下で減圧濃縮し、メ
タノールを除去した。水性懸濁液を酢酸エチル
（３×50ml）で抽出し、合わせた抽出液を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して、相生成
物0.91ｇ（91％）を得、これをシリカゲル・クロ
マトグラフイーに付し、10％メタノール−クロロ
ホルムで溶出せしめることにより精製した。 分析試料は、水からの再結晶後、172−173.5℃
で融解した。 実施例 39 ５，６−ジヒドロ−５，５−ジメチル−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド ジヨーンズ試薬の溶液を、濃硫酸23mlに三酸化
クロム26.72ｇを溶解し、水で容量100mlまで希釈
することにより調製した。アセトン（85ml）中の
５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−ジ
メチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
（3.00ｇ、0.0096mol）の溶液に、ジヨーンズ試薬
溶液4.5mlを環境温度下５分間かけて加えた。更
に10分間撹拌した後、混合物を水（300ml）に注
ぎ、合わせた抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及び更に水で２回洗つた。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して生成物2.89ｇ（97
％）を得た。分析試料は、ニトロメタンからの再
結晶化後、190−191.5℃で融解した。 実施例 40 6H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド（0.90ｇ、
0.0031mol）、濃硫酸（３ml）及びトリフルオロ
酢酸（20ml）の混合物を50℃で20.5時間加熱撹拌
した。トリフルオロ酢酸を減圧除去した後、残渣
を酢酸エチル（25ml）に溶解し、溶液を水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で２回、続いて水で更に２
回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
濃縮し、粗生成物0.74ｇ（90％）を得た。生成物
を活性炭で処理した後、ニトロメタンから再結晶
させて精製した。分析試料は214.5−216℃で融解
した（実施例26参照）。 実施例 41 ５，６−ジヒドロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニルグリシルオキシ）−4H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド 市販のＮ−tert−ブトキシカルボニルグリシン
（3.68ｇ、0.021mol）及び５，６−ジヒドロ−4H
−４−ヒドロキシエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
（５，６ｇ、0.02mol）を乾燥テトラヒドロフラ
ン100mlに溶解した。アシル化触媒の４−ジメチ
ルアミノピリジン（0.24ｇ、0.002mol）を加え、
混合物を０℃まで冷却した（N₂下）。これにテト
ラヒドロフラン20ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド4.2ｇ（0.021mol）の溶液を滴下した
（20分間）。撹拌を氷浴中で１時間、次いで室温で
一夜続けた。形成された固体物（4.75ｇ）を除去
し、液を濃縮し、ゴム状物11.5ｇを得た。これ
をヘキサンで摩砕し、乾燥して、灰白色粉末状固
体物10.23ｇを得た。これを、CHCl₃C／
MeOH：85/15を用いてシリカゲル550ｇによる
クロマトグラフイーに付し、m.p.95−110℃の生
成物5.03ｇ（57％）を得た。 実施例41に記載されたものと実質的に同様の操
作により、出発物質のＮ−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−アミノ酪酸を用いて、m.p.60−70℃
（軟化）の５，６−ジヒドロ−４−（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−４−アミノブチリルオキシ）
−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドを得た。 実施例 42 ５，６−ジヒドロ−４−グリシルオキシ−4H
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩 実施例41のtert−ブトキシカルボニルグリシル
オキシ化合物（4.4ｇ、0.01mol）を酢酸エチル
150mlとともに撹拌し、わずかに濁つた溶液とし
た。これを過により精澄化し、不溶性物質40mg
を得た。初めに、4.82NHCl／酢酸エチル１当量
（2.08ml）を加えた。これは２時間後において沈
殿を生じなかつたので、過剰量（20.8ml）を加
え、撹拌を一夜続けた。白色固体物がフラスコ側
面に付着していた。これを集め、エーテルで洗
い、物質2.87ｇを得た。全量をメタノール60mlに
溶解し、エーテル80mlを加えることにより結晶化
し、m.p.238−240℃の塩酸生成物2.07ｇ（55％）
の沈殿物を得た。 実施例42に記載されたものと実質的に同様操作
により、実施例41のＮ−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−アミノブチリルオキシ化合物から出発し
て、m.p..204−206℃の５，６−ジヒドロ−４−
（４−アミノブチリルオキシ）−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸を得た。 実施例 43 ５，６−ジヒドロ−４−（Ｎ−ｎ−プロピルア
ミノ）−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩
酸塩 プロピオニトリル（60ml）中の５，６−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシド（4.4ｇ、0.016mol）の冷懸濁液に、０〜
４℃で96.6％H₂SO₄（16ml）を滴下した。添加後、
溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を次いで水
（500ｇ）に注ぎ、室温で撹拌した。２時間後、懸
濁液を酢酸エチル（４回）で抽出し、有機層を飽
和NaHCO₃により塩基性化するまで洗つた。得
られた有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥し
た。残渣をTHF（50ml）で処理し、溶液を加熱還
流しながら、ボラン−ジメチルスルフイド錯体
（BH₃・（CH₃）₂S）溶液（10M溶液3.5ml）を撹拌
下滴下し、短絡蒸留装置により蒸留されたジメチ
ルスルフイド及びTHFを集めた。更に30分間還
流した後、懸濁液を濃縮乾燥し、残渣を6NHCl
（24ml）で慎重に処理した。混合物を10分間加熱
還流し、次いで濃縮乾燥させた。残渣を飽和
NaHCO₃で塩基性化（PH8.5）するまで処理し、
酢酸エチル（５回）で抽出した。有機抽出液を乾
燥し、過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフイーに付し、NH₃で飽和さ
れた10％CH₃OH−CHCl₃で溶出せしめた。生成
物をエタノール性HClからHCl塩として結晶化
し、m.p.272−274℃の生成物1.1ｇ（19％）を得
た。 実施例 44 ５，６ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド 無水エタノール（130ml）及びメタノール（20
ml）中の6H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
（3.05ｇ、0.011mol）の溶液を、パール（Parr）
装置により、環境温度下40psi（2.8Kg／cm³）で５
％パラジウム炭素触媒（250mg）を用いて水素添
加した。15分後、10％パラジウム炭素触媒（350
mg）を加え、続いて30分後に同様に加えた。16時
間後、触媒を去し、液を減圧濃縮した。残渣
を無水エタノール（100ml）及びメタノール（50
ml）に溶解し、50psi（3.5Kg／cm²）で16時間10％
パラジウム炭素触媒（500mg）により水素添加し
た。触媒を去し、液を減圧留去した。固体残
渣をシリカゲル・クロマトグラフイーに付し10％
メタノール−クロロホルムで溶出せしめ、生成物
2.33ｇ（76％）を得た。 分析試料は、活性炭での処理とニトロメタンか
らの結晶化後において、199.5−200.5℃で融解し
た。 実施例 45 ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシメチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−4H−４−〔２−（１，
３−ジチアニリデン）〕チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピランの製造 乾燥THF（100ml）中の２−トリメチルシリル
−１，３−ジチアン（19.2ｇ、0.1mol）の冷溶液
（０〜４℃）に、N₂下、ヘキサン中の1.6Mn−ブ
チルリチウム溶液（62.5ml、0.1ml）を滴下した。
添加後、懸濁液を０℃で15分撹拌し、次いで
THF（50ml）中の５，６−ジヒドロ−4H−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン（17ｇ、
0.1mol）の溶液を滴下した。０℃で15分間経過
した後、混合物を室温で１時間撹拌し、飽和
NaCl溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３回）
で抽出し、有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾
燥させた。残渣をリグロイン−エーテルで摩砕
し、冷却し、過して、生成物14.65ｇ（54％）
を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−４−カルボン酸の製造 2.5NHCl−EtOH（250ml））中の工程Ａにおけ
る生成物（14.5ｇ、0.053mol）の溶液に、溶液を
加熱還流しながら、乾燥HClガスを吹込んだ。
0.5時間通じた後、溶液を２時間加熱還流し、し
かる後50℃で一夜加熱した。混合物を濃縮乾燥
し、残渣を95％EtOH（150ml）中KOH（25ｇ、
0.45mol）で処理し、混合物を撹拌しながら５時
間加熱還流した。混合物を次いで濃縮乾燥し、
H₂Oを加え、酢酸エチル（３回）で抽出し、有
機抽出液を廃棄した。水層を12NHClでPH１に調
整し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた
抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥して、生成物
7.65ｇ（72％）を得た。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキ
シメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製
造 THF（100ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（6.8ｇ、0.18mol）の懸濁液に、N₂下、THF
（150ml）中の工程Ｂにおける生成物（16.8ｇ、
0.084mol）の溶液を滴下した。室温で２時間撹
拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、飽和
Na₂SO₄（200ml）溶液を撹拌しながら慎重に滴下
した。懸濁液を次いでフイルターに通して過
し、パツドをTHF、続いてCHCl₃で洗つた。有
機溶媒を液から留去し、飽和NaHCO₃Cを水層
に加えた。得られた水層をCHCl₃（３回）で抽出
した。合わせた有機抽出液を乾燥し、過し、濃
縮乾燥して、生成物13ｇ（83％）を得た。 工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
キシエトシメトキシ）メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピランの製造 CH₂Cl₂（200ml）中の工程Ｃにおける生成物
（13ｇ、0.07mol）及びジイソプロピルエチルア
ミン（13ｇ、0.1mol）の溶液に、N₂下、CH₂Cl₂
（30ml）中の２−メトキシエトキシメチルクロリ
ド（12.4ｇ、0.1mol）を滴下した。室温で一夜撹
拌した後、溶液を冷1NHCl（２回）、飽和
NaHCCO₃溶液で洗い、乾燥し、過し、濃縮乾
燥した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフイー
に付し、生成物を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出せしめ、生成物14.2ｇ（67％）を得た。 工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
キシエトシメトキシ）メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドの製造 フレーム乾燥させたフラスコに、N₂下、乾燥
THF（150ml）中の工程Ｄにおける生成物（9.0
ｇ、0.033mol）を加えた。溶液を−10〜−20℃
に冷却し、ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム
溶液（30ml、0.048mol）を滴下した。添加後、
懸濁液を−10〜−20℃で更に0.5時間撹拌し、次
いでSO₂ガスを0.75時間表面上に通した。−10〜
−20℃で更に５分間経過した後、エーテル（700
ml）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌し、次い
で濃縮乾燥させた。残渣を冷CH₂Cl₂（400ml）及
びＮ−クロロスクシンイミド（4.4ｇ、0.33mol）
で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物
をフイルターに通して過し、液を濃縮乾燥さ
せた。残渣をアセトン（50ml）に溶解し、濃
NH₃水溶液（50ml）に加えた。アセトンを減圧
除去し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥
した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフイーに
付し、生成物を30％酢酸エチル−ヘキサンで溶出
せしめ、生成物7.1ｇ（61％）を得た。 工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−4H−４−（２−メト
キシエトキシメトキシ）メチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドの製造 室温で撹拌したCH₃OH（65ml）中の工程Ｅに
おける生成物（7.1ｇ0.02mol）の溶液に、H₂O
（100ml）中のオキソン^R（18.4ｇ、0.03mol）溶液
を滴下した。懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで
過した。フイルタ−パツドをCH₃OHで充分に
洗い、得られた液を濃縮し、CH₃OHを除去し
た。水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し、過し、濃縮乾燥し、生成
物8.2ｇ（100％）を得た。 工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキ
シメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 CH₃OH（100ml）中の工程Ｆにおける生成物
（7.7ｇ、0.02mol）の溶液を、冷H₂SO溶液（100
ml）及びH₂O（100ml）に滴下した。添加後、混
合物を０〜４℃で更に0.5時間撹拌し、次いで
H₂Oに注いだ。水層を酢酸エチル（５回）で抽
出した。有機層を乾燥し、過し、濃縮乾燥させ
た。残渣をシリカゲルに吸着乾燥させ、シリカゲ
ルカラム上にのせた。生成物を酢酸エチル／ヘキ
サン／CH₃OH（20：10：１）で溶出せしめ、m.
p.132−134℃の生成物2.45ｇ（41％）を得た。 実施例 46 ４−〔（アミノカルボニル）アミノ〕−５，６−
ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ド H₂O（200ml）中の４−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（2.0
ｇ、0.0061mol）の溶液にシアン化カリウム（3.0
ｇ、0.037mol）を徐々に加えた。混合物を室温
で一夜撹拌し、次いでPH2.0に酸性化し、酢酸エ
チル（３回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、
過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフイーに付し、生成物をNH₃ガスで飽
和された20％CH₃OH−CHCl₃で溶出せしめ、粗
生成物1.3ｇを得た。CH₃OH−CHCl₃からの結晶
化により、m.p.242−244℃の生成物0.95ｇ（48
％）を得た。 実施例 47 ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５，６−ジヒ
ドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：４−（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ）
−５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシドの製造 THF（30ml）中の４−（Ｎ−エチルアミノ）−
５，６−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシド（1.2ｇ、0.003mol）及びトリエチルアミ
ン（1.1ml、0.79ｇ、0.00078mol）の混合物に、
N₂下、室温で、THF（15ml）中の塩化アセチル
（0.26ml、0.28ｇ、0.0036mol）溶液を滴下した。 工程Ｂ：４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５，６
−ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド製造 N₂下で加熱還流したTHF（40ml）中の工程Ａ
における生成物（1.8ｇ、0.005mol）の懸濁液に、
ボラン・ジメチルスルフイド（10M、1.5ml、
0.015mol）を滴下し、短絡蒸留装置によりジメ
チルスルフイドを連続的に除去した。１時間後、
混合物を濃縮乾燥し、残残渣を6NHCl（12ml）で
慎重に処理した。0.5時間加熱還流した後、混合
物を濃縮乾燥した。残渣をNaHCO₃で処理し、
懸濁液を酢酸エチル（４回）で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、過し、濃縮乾燥した。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフイーに付し、生成物を
NH₃ガスで飽和された５％ CH₃OH−CHCl₃で
溶出させた。生成物をエタノールから塩酸塩とし
て結晶化し、m.p.236−238℃の生成物1.1ｇ（56
％）を得た。 実施例 48 ５，６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒドロキ
シ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−５−ブロモ−4H−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−
２−スルホンアミドの製造 乾燥テトラヒドロフラン（70ml）中の５，６−
ジヒドロ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−４−オン−２−スルホンアミド（3.50ｇ、
0.014mol）の溶液を環境温度下で撹拌しながら、
乾燥テトラヒドロフラン（35ml）及びアセトニト
リル（10ml）中のピリジウムブロミドペルブロミ
ド（pyridinium bromide perbromide）（6.08ｇ、
0.019mol）の溶液を15分間かけて加えた。環境
温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水（100
ml）に加え、減圧濃縮し、テトラヒドロフラン及
びアセトニトリルを除去した。水性混合物を酢酸
エチル（３×100ml）で抽出し、合わせた抽出液
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾
燥した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフイー
に付し、50％酢酸エチル−ヘキサンで溶出せしめ
ることにより部分的に精製して、物質3.68ｇ（80
％）を得、これを更に精製せず次の反応に用い
た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミドの製造 メタノール（100ml）中の５，６−ジヒドロ−
５−ブロモ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−４−オン−２−スルホンアミド（2.58ｇ、
0.0079mol）の懸濁液を−10℃に冷却し、激しく
撹拌しながら、水（10ml）中の水素化ホウ素ナト
リウム（0.45ｇ、0.012mol）の溶液を温度−10〜
−５℃に維持して25分間かけて加えた。混合物を
環境温度で２時間撹拌し、次いで6N塩酸化し、
40℃以下で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
（100ml）及び水（100ml）間で分配し、水層を分
離し、再び酢酸エチル（２×75ml）で抽出した。
合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、粗生成物2.42ｇ（93％）を得
た。部分的な精製を、５％メタノール−クロロホ
ルムで溶出せしめるシリカゲル・クロマトグラフ
イーにより行ない、生成物1.71ｇを得、これを更
に精製することなく次の工程で用いた。 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−５−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ドの製造 メタノール（10ml）中の５，６−ジヒドロ−５
−ブロモ−４−ヒドロキシ−4H−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（0.59
ｇ、0.0018mol）の懸濁液を撹拌しながら、水
（10ml）中の“オキソン”（1.54ｇ、0.0025mol）
の溶液を10分間にわたり加えた。環境温度で2.5
時間撹拌し、水（５ml）に溶解させた更に0.75ｇ
（0.0012mol）の“オキソン”を加え、混合物を
更に16時間撹拌した。混合物を過し、液を60
℃以下で減圧濃縮してメタノールを除去した。得
られた濁つた水溶液を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出し、合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧留去して、物質0.92ｇを得た
が、これはTLCによると明らかになるのである
が出発物質を含有していた。この物質をメタノー
ル（15ml）に再溶解し、水（10ml）中の“オキソ
ン”（1.50ｇ、0.0024mol）の溶液で処理した。混
合物を環境温度で68時間撹拌し、次いで水（10
ml）に溶解された更に1.54ｇ（0.0025mol）の
“オキソン”を加え、撹拌を更に93時間続けた。
混合物を過し、固体物をメタノールで洗い、合
わせた液及び洗液を60℃以下で減圧濃縮し、メ
タノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチ
ル（３×35ml）で抽出し、合わせた抽出液を２回
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をニトロメタンから結晶化し、217.5−
219℃で融解する生成物0.36ｇ（55％）を得た。 実施例 49 ４−アセトキシ−２，６−ジヒドロ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシド ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−4H−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド（2.00ｇ、
0.0071mol）、氷酢酸（0.92ｇ、0.015mol）及び４
−ジメチルアミノピリジン（0.085ｇ、
0.0007mol）を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）
に溶解し、溶液をN₂下０℃まで冷却し、撹拌し
ながら、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド（1.61ｇ、
0.0078mol）の溶液を10分間かけて加えた。０℃
で１時間、更に環境温度で２時間撹拌した後、更
に0.46ｇ（0.0077mol）の氷酢酸を加え、撹拌を
環境温度で更に１時間続けた。混合物を過し、
固体物をテトラヒドロフランで洗つた。合わせた
液及び洗液を減圧留去し、定量的収量（2.31
ｇ）の粗生成物を得た。この物質を先の操作で得
た同一の生成物1.14ｇと合わせ、シリカゲル・ク
ロマトグラフイーに付し、10％メタノール−クロ
ロホルムで溶出せしめて、生成物2.57ｇ（75％）
を得た。ニトロメタンからの再結晶により187.5
−188.5℃で融解する分析試料を得た。 実施例 50 ５，６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエト
キシ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
（2.0ｇ、0.008mol）をエチレングリコール（20
ml）に溶解し、濃塩酸（10滴）で処理し、室温で
24時間撹拌した。混合物を水（100ml）に注ぎ、
酢酸エチルで繰返し抽出した。洗浄乾燥した酢酸
エチル抽出液を留去すると、油状固体物の粗生物
が残留した。エーテル中の10％エタノールで摩砕
し、次いで得られた固体物（1.35ｇ）を酢酸エチ
ルから再結晶して、m.p.110−113℃の生成物885
mg（37％）を得た。 実施例 51 ５，６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエト
キシ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド CH₃OH（20ml）中の５，６−ジヒドロ−４−
（２−ヒドロキシエトキシ）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド（1.0ｇ、
0.0034mol）の撹拌溶液に、水（20ml）中のオキ
ソン^R（3.15ｇ、0.005mol）の溶液を滴下した。
混合物を環境温度で一夜撹拌し、次いで過し、
フイルターケーキをCH₃OHで完全に洗つた。メ
タノールを液から減圧除去し、残渣を酢酸エチ
ルで繰返し抽出した。乾燥させた抽出液を留去す
ると、黄色ゴム状物の粗生成物が残留し、これを
シリカゲル（75ｇ、230−400メツシユ）のカラム
クロマトグラフイーに付して精製した。生成物を
90CHCl₃：10CH₃OH：1H₂Oで溶出させた。溶
出液を留去させると無色ガラス状物（0.8ｇ）が
残留し、これをエーテルで摩砕し、集め、減圧乾
燥し、水から再結晶させた。m.p.159−164℃の白
色結晶性生成物の収量は430mg（39％）であつた。 実施例 52 ５，６−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド テトラヒドロフラン（20ml）中の6H−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド（1.15ｇ、0.0043mol）の
溶液を、窒素雰囲気下で水（20ml）中の塩素酸バ
リウム−水和物（2.23ｇ、0.0069mol）の撹拌溶
液に加えた。四酸化オスミウム（0.66ｇ、
0.0026mol）を加え、混合物を45℃で22時間撹拌
した。水素化ホウ素ナトリウム（0.16ｇ、
0.0043mol）を少しずつ加え、混合物を環境温度
で１時間撹拌した。 “スーパーセル”に適して過した後、液を
30℃で減圧濃縮して、テトラヒドロフランを除去
し、水性懸濁液を6N塩酸（1.0ml）で酸性化し、
酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。合わせた抽
出液を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して、粗生成物0.81ｇ（収率63％）を得、
これをシリカゲル・クロマトグラフイーに付し、
15％メタノール−クロロホルムで溶出せしめるこ
とにより精製した。ニトロメタンからの再結晶に
より182.5−185℃で融解する分析試料を得た。 実施例 53 ５，６−ジヒドロ−４−〔２−（エチルアミノ）
エトキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−４−〔２−（アセトア
ミド）エトキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミドの製造 ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
（3.65ｇ、0.0145mol）、Ｎ−アセチルアミノエタ
ノール（７ml）及びアセトニトリル（28ml）の混
合物に濃HCl（15滴）を加えた。混合物を室温で
40日間撹拌し、７日目に濃HCl（15滴）の２回目
の添加を行なつた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢
酸エチル及び水間で分配した。洗浄乾燥した酢酸
エチル抽出液を留去すると、成生成物及び未反応
出発物質の混合物が残留し、これをシリカゲルの
カラムクロマトグラフイーにより分離した。より
高い極性の生成物を98酢酸エチル：２メタノール
（ｖ／ｖ）で溶出させた。溶出液を留去させると、
灰白色固体物2.2ｇ（45％）が残留した。アセト
ニトリルから再結晶させた試料は163−164℃で融
解した。 計算値（C₁₁H₁₆N₂O₄S₃）： Ｃ、39.27；Ｈ、4.79；Ｎ、8.33 実測値：Ｃ、39.28；Ｈ、4.83；Ｎ、8.39 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４−〔２−（アセトア
ミド）エトキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ドの製造 メタノール（60ml）中の５，６−ジヒドロ−４
−〔２−（アセトアミド）エトキシ〕チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（2.2
ｇ、0.0065mol）の溶液を室温で撹拌しながら、
水（50ml）中のオキソン^R（5.9ｇ、0.0096mol）
溶液を滴下した。混合物を室温一夜撹拌した。沈
殿物を過し、メタノールで洗つた。液を減圧
濃縮し、残留混合物を酢酸エチルで抽出した。乾
燥させた（無水Na₂SO₄）抽出液を留去して、m.
p.177−181℃の白色固体生成物2.15ｇ（90％）を
得た。メタノールから再結晶させた試料は183−
185℃で融解した。 計算値（C₁₁H₁₆N₂O₆S₃）： Ｃ、35.86；Ｈ、4.38；Ｎ、7.60 実測値：Ｃ、35.83；Ｈ、4.48；Ｎ、7.64 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４−〔２−（エチルア
ミノ）エトキシ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ドの製造 N₂下、THF（50ml）中の５，６−ジヒドロ−
４−〔２−（アセトアミド）エトキシ〕チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド（2.0ｇ、0.0054mol）の懸
濁液をわずかに還流するまで加熱した。ボラン・
メチルスルフイド（10M溶液1.6ml）を滴下しな
がら、メチルスルフイドを蒸留した。加熱を、
THFを徐々に蒸留しながら、30分間続けた。次
いで混合物を減圧留去して乾燥させた。残渣を
6NHCl（25ml）で慎重に処理した。得られた溶液
を１時間加熱還流し、次いで減圧留去して乾燥さ
せた。残留した油状生成物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物を80クロロホ
ルム：20メタノール：２濃NH₄OH（ｖ／ｖ／ｖ）
で溶出せしめた。溶出液の留去により無色のガラ
ス状の生成物を得、これを高真空下46℃で20時間
撹拌させた；1.5ｇ（63％）。生成物を、エーテル
（25ml）中のシユウ酸（１当量）溶液による無水
エタノール（12ml）中の溶液の処理によつて、シ
ユウ酸水素塩に変えた； 収量1.2ｇ、m.p.219−221℃（分解） 計算値（C₁₁H₁₈N₂O₅S₃＋C₂H₂O₄； Ｃ、35.12；Ｈ、4.54；Ｎ、6.30 実測値：Ｃ、35.12；Ｈ、4.61；Ｎ、6.22 前記実施例で記載されたものと実質的に同様の
操作及び従来周知の他の操作を用いて、下記表記
載の化合物を製造した。

【表】

【表】 実施例 54 ５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩の
製造 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−４−イソブチリルア
ミノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの
製造 N₂、５−６−ジヒドロ−４−アミノ−4H−チ
エノ〔２，６−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド塩酸塩（3.2ｇ、
0.01mol）、トリエチルアミン（２，２ｇ、
0.022mol）およびTEF（100ml）を混合し、混合
物を室温において撹拌しながら、THF（10ml）中
イソブチリルクロライド（1.12ｇ、0.0105mol）
の溶液を滴下する。18時間後に、上記混合物を飽
和NoHCO₃に注加し、懸濁液を酢酸エチル（３
回）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、液し濃
縮乾燥して生成物3.2ｇ（91％）を得た。 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミ
ノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩の製造 ５，６−ジヒドロ−４−イソブテリルアミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド（3.0ｇ、
0.0085mol）を、E₂下、THF（80ml）に添加し、
混合物を短経路の蒸留ヘツドを備えたフラスコ中
に入れ、ボランジメチルスルフイド溶液（10M溶
液2.6ml、0.020mol）を滴下撹拌しながら加熱還
流した（短経路の蒸留ヘツドは揮発性ジメチルス
ルフイドを採取するために利用した）。1.5時間
後、反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を12NHClで
処理したのち、混合物を加熱還流した。0.5時間
後、懸濁液を蒸発乾燥し、残渣を飽和NaHCO₃
で処理し、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し
た。有機層を乾燥し、過し、さらに濃縮乾燥し
た。残渣をシリカゲル（230−400メツシユ）クロ
マトグラフイーに付し、生成物をNH₃で飽和し
た10％CH₃OH−CHCl₃で溶出させた。生成物を
エタノールからHCl塩として結晶化し、m.p262
−264℃の生成物1.7ｇ（53％）を得た。 実施例 55 ５，６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチルアミノ−
4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 実施例54の工程Ａにおいて使用したイソブチリ
ルクロライドに代え、等モル量のｎ−ブチリルク
ロライドを使用した以外は、実施例54に記載され
たものと実質的に同様の操作により、連続して以
下の化合物を得た。５，６−ジヒドロ−４−ｎ−
ブチリルアミノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド；および５，６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチル
アミノ−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド塩酸塩。m.p.285〜287℃
（CH₃OH）。 下記例は、眼科用処方剤の説明のために与えら
れる。 実施例 56 ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド １mg 15mg 一塩基性リン酸ナトリウム・2H₂O
9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム・12H₂O
25.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水適量 全量1.0ml 1.0ml 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコ
ニウムを水に加え、溶解させる。組成物のPHを
6.8に調整し、所定容量にまで希釈する。組成物
を電離放射線で滅菌する。 実施例 57 6.7−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド ５mg ワセリン適量 全量 １ｇ 化合物及びワセリンを無菌的に混和する。 実施例 58 5.6−ジヒドロ−4H−４−ヒドキシチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド 11mg ヒドロキシプロピルセル 12mg ロース適量 眼科用挿入剤は圧縮成形フイルムから製造され
るが、このフイルムは、カーヴアープレス
（Carver Press）により、上記成分の粉末混合物
に約150℃（300〓）で１〜４分間約5440Kg（ゲー
ジ、12000lb.）の圧縮力を加えることにより得ら
れる。フイルムを、圧盤において冷水を循環させ
て、圧力下冷却する。眼科用挿入剤を次いでロツ
ド型パンチでフイルムからそれぞれ裁断する。各
挿入剤をバイアルに入れ、次いで湿室（88％R.
H.，30℃）内に２〜４日間載置す。湿温から出
した後、バイアルに密栓し、次いでキヤツプをつ
ける。水和物挿入剤が入つたバイアルを、しかる
後約121℃（250〓）で0.5時間オートクレーブで
処理する。 本発明の医薬組成物の薬理効果及び毒性につい
て述べる。 この試薬では、成体雄ニユージーランド アル
ビノース（２−５Kg）ウサギを使用した。 ウサギを前もつて飼い慣らし、それを拘束箱の
傾斜した位置に置いた。眼内圧（IOP）は局所麻
酔を行わず、空気眼圧計（Alcon Applanation
Pneumatonograph）を使用して記録した。ペン
トバルピタールナトリウム麻酔下でのウウサギに
おける検圧法によつて、眼圧計の目盛りを前もつ
て定めた。 すべての局所投与試験において、50〓１容量中
の試験物質または賦形剤を、ハミルトンマイクロ
シリンジにより、両方の眼に等量ずつ滴下した。
薬剤は0.5％水性ヒドロキシエチルセルロース
（HEC）中の懸濁液あるいは溶液中のいずれかで
投与した。HECは賦形剤として働く。５，６−
ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエノ〓２，３
−ｂ〓チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキシド（実施例１の化合物）は粉末形で使
用した。 局所投与による眼圧測定結果を表１に示す。

【表】 安全性評価 (a) １％溶液剤を使用して、ウサギでの５週間眼
刺激実験を行つたが、薬剤に関連した変化は認
められなかつた。 (b) 50，100及び200mg／Kg／日でのラツトにおけ
る30日間毒性試験を行つた結果、すべての処置
群においてBUN（血中尿素窒素）及びコレステ
ロールの増加が認められ、高用量ではウロセリ
ウム（urothelium）の有糸分裂活性を増加さ
せた。 (c) ５，10及び30mg／Kg／日での犬における31日
間毒性試験を行つた結果、高用ンではわずかに
底部粘膜の肥厚が認められた。 (d) 局所的なモルモツト感作実験の結果は、ビユ
エラー（Buehler）法及びオープンエピキユタ
ネアス（Open Epicutaneous）試験において
（−）であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 〔上記式中、〓及び〓で示される二個の炭素原
   子と一緒に、Ａは基： 【式】又は【式】 （上記式中、 ｎは１又は２であり； ｘは−Ｓ−、−SO−、−SO₂−又は−CH₂−で
   あり； Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−NR³−（R³は水素、
   C_1-3のアルキル又はベンジル）であり； R¹、R²、R³、R⁴はそれぞれ独立して、 (1) 水素、 (2) OR⁵、ここでR⁵は (a) 水素 (b) 非置換の、あるいは−OH又は【式】 （R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して水素又はC_1-5
   のアルキルであるか、あるいは互いに結合し
   て、それらが結合する窒素原子と一緒にヘテ
   ロ環を形成する）で置換されたC_1-5のアルキ
   ル、 (c) 非置換の、あるいは−OH、−NR⁶R⁷、−
   NH−COR⁸又は−COR⁸（R⁸は−OH、−
   NR⁶R⁷又はC_1-5のアルコキシ）で置換され
   たC_1-5のアルカノイル、 (d) −CO−R⁹（R⁹は５もしくは６員芳香族へ
   テロ環又は−NR⁶R⁷）、 (3) −NR⁶R⁷ (4) −NHR¹⁰、ここでR¹⁰は (a) −SO₂NR⁶R⁷、 (b) −SO₂R¹¹（R¹¹はC_1-5のアルキル）、又は (c) −CONR⁶R⁷である、 (5) 非置換の、あるいは (a) −OR⁵、 (b) −CN、 (c) −NR⁶R⁷、又は で置換されたC_1-5のアルキル (6) −SO₂R¹¹ (7) −SO₂NR⁶R⁷、又は (8) −ハロゲン から選択され； 一緒にされたR¹及びR³、又はR²及びR⁴は二重
   結合を表わし； 一緒にされたR¹及びR²、又はR³及びR⁴は １ ＝０、又は ２ ＝NOR¹²（R¹²は水素又はC_1-3のアルキル）
   を表わし；並びに −（CH₂）_o−のうちの一個の−CH₂−基は、 −COR⁸、−CH₂R⁸又は−CH₂COR⁸で置換され
   ていてもよい） を示す〕 で示される化合物。 ２ ＹがＳで、Ｘが−Ｓ−又は−SO₂−である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｎが１で、R²が水素で、R³及びR⁴が水素又
   はC_1-5のアルキルで、R¹が−OH、−CH₂OH又は
   −NR⁶R⁷である、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４ ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチ
   エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
   ミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチエ
   ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
   ド； ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
   ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
   ド； ６，７−ジヒドロ−5H−７−ヒドロキシチエ
   ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
   ド−４，４−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−（Ｎ−エチルアミ
   ノ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
   ホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，５−
   ジメチル−4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
   ン−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシメチ
   ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
   ンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−イソブチルアミノ−
   4H−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
   ルホンアミド−７，７−ジオキシド；または５，
   ６−ジヒドロ−４−ｎ−ブチルアミノ−4H−チ
   エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
   ミド−７，７−ジオキシドである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５ ５，６−ジヒドロ−4H−４−ヒドロキシチ
   エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
   ミド−７，７−ジオキシドである特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ６ 構造式： 〔上記式中、〓及び〓で示される二個の炭素原
   子と一緒に、Ａは基： 【式】又は【式】 （上記式中、 ｎは１又は２であり； Ｘは−Ｓ−、−SO−、−SO₂−又は−CH₂−で
   あり； Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は−NR³−（R³は水素、
   C_1-3のアルキル又はベンジル）であり； R¹、R²、R³、R⁴はそれぞれ独立して、 (1) 水素、 (2) OR⁵、ここでR⁵は (a) 水素 (b) 非置換の、あるいは−OH又は【式】 （R⁶及びR⁷はそれぞれ独立して水素又はC_1-5
   のアルキルであるか、あるいは互いに結合し
   て、それらが結合する窒素原子と一緒にヘテ
   ロ環を形成する）で置換されたC_1-5のアルキ
   ル (c) 非置換の、あるいは−OH、 −NR⁶R⁷、−NH−COR⁶又は−COR⁸（R⁸
   は−OH、−NR⁶R⁷又はC_1-5のアルコキシ）
   で置換されたC_1-5のアルカノイル、 (d) −CO−R⁹（R⁹は５もしくは６員芳香族ヘ
   テロ環又は−NR⁶R⁷）、 (3) −NR⁶R⁷ (4) −NHR¹⁰、ここでR¹⁰は (a) −SO₂NR⁶R⁷、 (b) −SO₂R¹¹（R¹¹はC_1-5のアルキル）、又は (c) −CONR⁶R⁷である、 ５ 非置換の、あるいは (a) −OR⁵、 (b) −CN、 (c) −NR⁶R⁷、又は (d) −COR⁸ で置換されたC_1-5のアルキル (6) −SO₂R¹¹ (7) −SO₂NR⁶R⁷、又は (8) −ハロゲン から選択され； 一緒にされたR¹及びR³、又はR²及びR⁴は二重
   結合を表わし； 一緒にされたR₁及びR²、又はR³及びR⁴は (1) ＝０、又は (2) NOR¹²（R¹²は水素又はC_1-3のアルキルを）
   表わし；並びに −（CH₂）_o−のうちの一個の−CH₂−基は、−
   COR⁸、−CH₂R⁸又は−CH₂COR⁸で置換されてい
   てもよい） を示す） で示される化合物の製造方法であつて、 構造式： で示される化合物をアンモニアで処理し、次いで
   所望によりＸが−Ｓ−である場合に、−SO₂に酸
   化し、更に必要により保護基を除去することを特
   徴とする製造方法。