JPH02157280A - 抗緑内障剤としての５―〔（ｎ―メトキシエチル―ｎ―メトキシエトキシエチル）アミノメチル〕―チエノ〔２，３‐ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障は正常機能にとっては高すぎる高眼内圧に関連す
る眼病であり、回復することのない視覚喪失をもたらす
ことがある。これを治療せずに放置すると緑内障により
最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端損傷又
は特徴的な緑内障性視野欠１員によらない高眼内圧は緑
内障の初１υ１症状であると多くの眼科医は考えている
。

従来、緑内障の治療に用いられている多（の薬は完全に
満足いくものではなかった。事実、ピロカルピン及びフ
ィゾスチグミンが出現して以来、緑内障の治療にいくら
かの進歩が見られた。最近になって医師達は、多くのβ
−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を降下させるのに
有効であることに注目した。これらの薬の多くは、眼内
圧降下に効果があるが、慢性の眼科用に使用し得ない他
の特性例えばｎ簗安定化作用も有している。β−アドレ
ナリン作動性遮断薬である（Ｓ）−Ｌｅｒｔ−ブチルア
ミノ−３−［（４−モルホリノ−１゜２．５−チアジア
ゾール−３−イル）オキシ］２−プロパツールは眼内圧
を降下させ且つピロカルピンに関連した副作用がなく、
更に多くの他のβ−アドレナリン作働性遮断薬より局所
麻酔性がなく、活性が長期に持続し薬物耐性が少ないと
いう長所を有していることが判明した。

ピロカルピン・フィゾスチグミン及び前述のβ遮断薬は
眼内圧を降下させるがそれらのどの薬も炭酸脱水酵素を
阻害し、炭酸脱水酵素経路による眼房水形成を阻害する
作用を示さない。

炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸脱水酵素を
阻害することにより、この眼房水流人経路を遮断又は阻
害する。かかる炭酸脱水酵素阻害剤は現在経口、静脈内
又は他の全身的経路により眼内圧治療に用いられている
が、それによって全身の炭酸脱水酵素を阻害するという
明白な欠点を有している。かかる基本的酵素系の全体的
な崩壊は、切迫した急性高眼内圧時又は他の薬剤が効か
ない場合にのみ正当づけられる。所望の標的眼組織に対
してのみ炭酸脱水酵素阻害剤を使用することが望ましい
が局所に作用する炭酸脱水酵素阻害剤は臨床的には利用
できない。

しかしながら局所に作用する炭酸脱水酵素阻害剤が米国
特許第４，３８６，０９８号、同第４，４１６．８９０
号及び同第４，４２６，３８８号に報告されている。こ
こに報告されている化合物は５　（及び６）−ヒドロキ
シ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのア
シルエステルである。密接に関連した化合物もまた米国
特許第４，８０６，５６２号及び欧州特許公報第０３０
７０８４号に見られる。

本発明の新規な化合物は構造式 又はその医薬的に使用し得る塩である。

本発明の新規な化合物の新規な製造方法は次の通り例示
される。

本方法はアルデヒド１をＩ−Ｉ　ＣＥのような酸の存在
下、メタノール又はエタノールのようなＣ１〜３低級ア
ルカノール溶媒中アミン］１□ＮＲ’　又はｌｌＮｌ１
’Ｉ７２と約１５〜６０℃で約０．５〜７２時間処理す
ることを特徴とする。結晶性沈殿は、ナトリウムシアノ
ポロヒドリドのような複合金属水素化物で約Ｏ〜２０℃
に於て処理され、約０．５〜７２時間攪拌が続けられる
。他方結晶性沈殿２は濾過により単■し、水素化物で処
理する前に再！脈濁される。

本発明の新規な医薬製剤は、緑内障及び高眼内圧の他の
段階の治療に溶液、軟膏、固形の水溶性重合体挿入剤又
は体温若しくは涙液存在下でゲル化する溶液の形態で眼
に局所投与するのに適応されており、薬剤約０．１〜１
５％を含有し、残りは当業者によく知られた担体及び他
の賦形剤から構成される。

新規な眼用局所製剤中の薬剤は、本発明の新規化合物を
単独であるいはマレイン酸チモロールのようなβ−アド
レナリン作働性遮断薬又はピロカルピンのような副交怒
神経刺激興Ｅ剤と併用して包含する。かかる併用に於て
各々の有効薬剤はその単独の製剤に見られるものに近い
量で存在させる。

本発明の新規な治療方法は、本発明の新規な化合物又は
その医薬製剤の有効量を投与することによる高眼内圧の
治療を包含している。１日当り１回の服用量あるいは２
〜４回の服用量で１日当りかかるその化合物約０．１〜
２５ｍｇ、特に０．１〜２５ｍｇを眼に局所投与で治療
する方法が基本である。

実施例１ ５−［（Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メトキシエトキシエ
チル）アミツメデル］チェノ　［２，３−ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド。

工程Ａ　メチル［３−（２−ジオキソラニル）チオフェ
ン−２−イルチオ］アセテートの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドエチレンアセテ
ート（１５，６２ｇ、　０．１モル）を不活性雰囲気で
乾燥ＴＨＦ（２００ｄ）に溶解し、７４℃に冷却した。

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ溶液４４　ｍ
ｌ、　０．１　モル）を２０分にわたってすばやく滴加
した（温度は一６８℃に上昇した）。添加が完了した後
混合液を一６０〜７４℃で３５分間攪拌した。約５分後
リチウム誘導体が結晶し始めた。３５分後にほとんどが
結晶化した。Ｉｇ及び２．２１ｇ中にイオウ（微細粉末
として３．２］ｇ、０．１モル）を５分別々に添加した
（温度は−７４〜−６５℃上界した）。この反応液を一
７４℃で１５分間攪拌し、攪拌しながら一５０℃に徐々
に温め、そこで１５分間保持し次に１５分にわたって一
３８℃に加温した。メチルブｏモ７セテート（９，９ｍ
ｐ、１６．１　ｇ　、　０．１０５モル）を８分間にわ
たってゆっくりと滴加し、（温度は−４０〜−２５℃に
上昇した）、この反応混合液の温度が０℃に上昇するま
で室温で攪拌した。この反応混合液を２４℃に温めた後
、室温で２時間攪拌した。反応液を真空中で溶媒を蒸発
させ残留物をエーテル（２５０ｄ）と水（１００−）に
分配して処理した。エーテル相を水（３×２５ｍ１）で
抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し溶媒を真空中で蒸
発させると粗メチル［３−（２−ジオキソラニル）−チ
オフェン−２−イルチオ］アセテート２３．３６　ｇが
残り、これを精製せずに次の工程で使用した。Ｃ３゜ｌ
Ｉ＋ｚ０４Ｓｚに対する理論質量＝２６０．０１７７１
５０　　実測値：　２６０．０１７７１５０’ＩＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ）　ω、　３．５６　（２１１，Ｓ）　；
　３．７１　（３１１，Ｓ）　；４．０４　（９２１１
，ｍ）　　；　４．１５　（２１１，ｍ）　；６．０８
　（ＩＩＩ、　ｓ）　；７．１６　（ＩＩＩ、　ｄ、　
Ｊ＝ＧＩＩｚ）　　；　７．３７　（Ｉｌｌ、　ｄ、　
Ｊ＝６１１ｚ）。

工程Ｂ　メチル（３−ホルミルチオフェン−２イルチオ
）アセテートの製造 アセトン（１００ｍＮ）中メチル［３−２−ジオキソラ
ニル）チオフェン−２−イルチオ］アセテート　（２３
，３６ｇ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０，２５
ｇ）を加え、この反応混合液を室温で１時間攪拌した。

重炭酸すｌ−ＩＪウムの飽和水溶液＜４ｍｌ＞を攪拌し
ながら加え、次に水（５０ｍｆ）を加えた。１０分間攪
拌した後、アセトンを真空中で蒸発させるとゴム状物質
と水が残った。このゴム状物質をエーテル（５００ｍｊ
りに溶解し、水（５０ｍｌｘ４）で抽出し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯｎ）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、油状
メチル（３ホルミルヂオフェン−２−イルチオ）アセテ
ート１９、７７　ｇが残り、これを精製せずに次の工程
で使用した。

工程Ｃメチルチェノ　［２，３−ｂ］チオフェン２−カ
ルボキシレートの製造 メタノール（１５０ｍ＃）中メチル（３−ホルミルチオ
フェン−２−イルチオ）アセテ−）　（１９，３１ｇ、
９１ミリモル）の溶液に１．５−ジアザビシクロ［４，
３，Ｏ］ノン−５−エン（ＤＢＮ）（１ｍｌ、１ｇ、８
．０５ミリモル）を加え、この攪拌反応フラスコを氷水
浴に直接浸漬した。攪拌を３０分間続け、混合液を濾過
して粘着固形生成物を得、これを少量の冷（−２０℃）
メタノールで洗浄した。溶媒を母液から真空中で蒸発さ
せ、残留物をエーテルと水性重炭酸ナトリウムで分配し
た。水層をエーテルで２回洗浄し、合わせたエーテル抽
出液を乾燥（Ｍｇｓｏ４）濾過し溶媒を真空中で蒸発さ
せて油状物質を得、これを少量の冷（−２０℃）メタノ
ールで摩砕した。これを最初の固形生成物と合わせて、
メチルチェノ　［２，３ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シレート、ｍ、ｐ。

１０１〜１０５℃全量１４．５５　ｇを得た。メタノー
ルで再結晶させてｍ、ｐ、　１０６〜１０７℃を有する
生成物を得た。

分析　Ｃｅ１１６０□Ｓ２に対する計算値Ｃ，４８，４
７ｉ　ＩＩ、　３．０５ 実測値　Ｃ，４８，８０；　Ｈ，３，３２工程Ｄ　２−
ヒドロキシメチルチェノ　［２，３−ｂ］チオフェンの
製造 乾燥エーテル（７５０ｍｌ）中メチルチェノ　［２゜３
−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１９，８ｇ
、０．１モル）の溶液を氷水浴中で冷却したエーテル（
５００ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウム（７，５９
ｇ、０．２モル）のｊＱｆＢ液にすばやく滴加（１時間
４５分）した。添加中フラスコの内側に沈殿した物質を
反応媒質中に懸濁させておいた。添加が完了した後室温
で攪拌を３時間続けた。この反応混合液を氷水浴中で冷
却し、水（７，６ｍｌ＞　、２０％水性Ｎａ　０１１　
（２２，８ｍｆｆ１）、水（７，６ｄ）、水（４ｄ）、
２０％水酸化すトリウム（１２ｍｌ）、水（４ｒｎｌ）
を順次激しく攪拌しながら加えた。顆粒状沈殿が得られ
るまで激しく攪拌を続けた。エーテル相を傾ｌＨＬ、固
形分をエーテルで３回傾瀉して洗浄した。合わせたエー
テル分を乾燥（ＭｇＳＯ４）濾過真空中で蒸発させると
白色の固形物２−ヒドロキシメチルエチルチェノ［２，
：ｌｂ］チオフェン、ｍ、ｐ、８５〜８７°Ｃ１１６、
３３ｇが残った。ヘキサンで再結晶してｍ、ｐ。

８６〜８７°Ｃを有する物質を得た。

分析　Ｃ７Ｈ，Ｏ５２に対する計算値 Ｃ，４９，３８；　Ｈ，３，５５ 実測値　Ｃ，４９，６９；　Ｈ，３，７２工程Ｅ　チェ
ノ　［２，３−ｂ］チオフェン−２カルボキシアルデヒ
ドの製造 塩化メチレン（１６５ｍｌ）に溶解した２−ヒドロキシ
メチルチェノ　［２，３−ｂ］チオフェン（１６，３３
ｇ、９５．９ミリモル）を塩化メチレン（１７２ｍｆ）
中ピリジニウムクロロクロメート（３１，０ｇ、１４３
．９ミリモル）の攪拌懸濁液に一度に全部加え室温で２
時間攪拌続けた。この混合液をエーテル（２８８ｆｆｉ
ｆ）で希釈し、上済み液を傾瀉した。固形分をエーテル
で摩砕し３回洗浄した。合わせたエーテル抽出液を圧力
下６０×１５０龍シリカゲル（２３０ｘ４００メツシユ
）カラムにより濾過し次にエーテル・３部で濾過した。

合わせた濾液のエーテル相を真空中で蒸発させてチェノ
　［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒ
ド、ｍ、ｐ、　４３〜４５℃、１３．８６　ｇを得た。

１０８℃の浴温及び０．５　＋＋ｎ圧で昇華させて１３
．１０　ｇ、　ｍ、ｐ、４７〜４８℃を得た。

分析　ＣＩ＋４０３２に対する計算値 Ｃ，４９，９８、Ｈ，２，４０ 実測値　Ｃ，５０，２５、Ｈ，２，４５工程Ｆ５−［（
Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メトキシエトキシエチル）ア
ミノメチル］チェノ　［２，３−ｂ］チオフェン−２ スルホンアミドの製造 Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メトキシエトキシエチルアミ
ン（３６、Ｏｇ、２０３ミリモル）をメタノール（１１
２ｍＮ）に溶解した。この溶液にメタノール性ＨＣＪ　
（Ｃ１１，Ｏ１ｌ中５．５５４Ｍ）（２８，２ｍｌ、１
５７ミリモル）を加え、これを１０分間攪拌した。５−
ホルミルチェノ　［２，３−ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド（８，８０ｇ、　３５．６ミリモル）を加え
、混合液を１４時間攪拌した。

４人シーブ（２３，７ｇ）を加え、混合液をアルゴン下
で更に６日間攪拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド
（４，４７ｇ、　７１．２ミリモル）を加え、これをア
ルゴン下で４８時間攪拌した。メタノール（２５０ｍり
とＴＨＦ　（２５０ｍｊりを加えて生成物を全て溶解し
た。次にこの溶液をセライトのパッドで濾過し、溶媒を
全て真空中で蒸発させた。

Ｈ２Ｏ（１０Ｑ艷）を加え次に’１３８　Ｃｌ　（１０
０ｍｌ　）を徐々に加えた。この液体を傾瀉し固形物か
ら濾別した。生成物の酸溶液をためた。ＴＨＦ（１００
ｍｌ）　中子溶性物質を溶解して生成物を更に不溶性物
質から回収した。２ｆ、　ＨＣβ　（２５ｍ１．）を加
え、この溶液を１５分間晒で３回加熱還流した。水１０
０ｍ１を加え、Ｔ　ＨＦを蒸発させた。透明な溶液を不
溶物質から傾瀉した。合わせた生成物の酸性水溶液に）
農Ｎ１１４０１１をｐｌ＋８．５になるまで加え（１２
！Ｍ）、次にこれをエーテルで５回抽出した。（各々１
５０ｍＺ）。合わせた抽出液をＭｇ５Ｏ。

で乾燥した。溶媒を濾過し、真空中で蒸発させると粗生
成物１０．１６　ｇが残りクロロホルム中３％メタノー
ルで？容量するシリカゲル２．４　ｋｇによりクロマト
グラフを行って非常に純粋な５−［（Ｎメト；１−シエ
ヂル−Ｎ−メトキシエトキシエチル）アミノメチル］チ
ェノ　［２，３−ｂ］チオフェン−２−スルボンアミド
７．７ｇを得た。

工程Ｇ５−［（Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メトキシエト
キシエチル）アミノメチル］チェノ　［２，３−ｂ］チ
オフェン−２ スルホンアミド塩酸塩の製造 工程Ａで得た５−［（Ｎ−メトキシエチル−Ｎメトキシ
エトキシエチル）アミノメチル］チェノ　［２，３−ｂ
］チオフェン−２−スルホンアミド（６，４２ｇ、１５
．７１ミリモル）をｉ−プロパツール（５５０Ｔｎｊり
に溶解し、濾過し、メタノール性１（ＣＥ　（５，５４
Ｍ　）　　（３，ＯＯｄ、１６．６ミリモル）を加えた
。得られた混合液をかきまぜ、１５分間放置し、２００
　ｍｌに煮つめ結晶種が生じた。冷却するとほとんどの
生成物が析出した。堅い面の結晶が生成し、これを摩砕
して粉砕すると純粋な５−［（Ｎ−メトキシエチル−Ｎ
−メトキシエトキシエチル）アミノメチル１チエノ　［
２゜３−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩、
ｍ、ｐ、　１４７〜１４８℃が５．６４　ｇ生成した。

分析　Ｃ，、Ｉｔ□ｓＣｌ！　Ｎ２０５Ｓ：ｌに対する
計算値Ｃ，４０，４８；　１１．５．６６　；　Ｎ、　
６．３０Ｃ，４０，５２；　Ｈ，５，２８ｉ　Ｎ、　６
．３０実測値 実施例２ ５−［（Ｎ−メトキシエチル −Ｎ−メトキシエトキシエ チル）アミノメチルコーチ エン　［２，３−ｂ］チオフ ェン−２−スルホンアミド 一塩基性リン酸ナトリウム ２　Ｈ２０ １■　　　　　１５■ ９．３８■ ６、ｌ　Ｏ■ 二塩基性リン酸ナトリウム　　２８．４８■　１６．８
０■２Ｈ２０ 塩化ヘンザルコニウム　　　　　Ｏ，１０ｍｇ　　　０
．１０■注射用水　　　　連星　全ｆｆｌ　　　１．Ｏ
ｍｌ　　　　１．０ｍｌチル）アミノメチル１チエ ノ　［２，３−ｂ］チオフェ ソー２−スルホンアミド ヒドロキシプロピルセルロース　適ｊｌ　　　１２ｍｇ
新規な化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ヘンザルコニウム
を水に加え、溶解した。

組成物をｐｌ＋５．４〜７．４に調整し容量に希釈した
。

組成物をイオン化放射線で殺菌した。

実施例３ ５−［（Ｎ−メトキシエチル　　　　　　　５■Ｎ−メ
トキシエトキシエ チル）アミノメチル１チエ ノ　［２，３−ｂ］チオフェ ソー２−スルホンアミド ペトロラタム　　適量　全量　　　　　　　１ｇ化合物
及びペトロラタムを無菌的に混和した。

実施例４ ５−［（Ｎ−メトキシエチル　　　　　　　　１■Ｎ−
メトキシエトキシエ 眼用挿入剤はローハープレスにより上記成分のむ）未混
合物を１２，０００ボンド（ゲージ）で３００°Ｆに於
て１〜４分間加圧して調製する加圧鋳造フィルムから製
造する。このフィルムを平板中に冷水を循環させること
によって加圧上冷却する。次に棒状パンチでフィルムを
個々に切って眼用挿入剤にする。各挿入剤をヴアイアル
に入れた後、湿潤キャビネット（８８％、Ｒ，１１，３
０℃）に２〜４日間保存する。湿潤キャビ不ソ１−から
取り出してからこのヴアイアルに栓をしふたをする。次
に水和挿入剤を含むヴアイアルを２５０’Ｆで１／２時
間オートクレーブにかける。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−［（Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メトキシエトキ
   シエチル）アミノメチル］チエノ［２，３−ｂ］チオフ
   ェン−２−スルホンアミド。 ２、眼科的に使用し得る担体及び請求項１記載の化合物
   の眼抗高血圧性有効量を包含している眼高血圧症及び緑
   内障の治療のための眼科製剤。 ３、請求項１記載の化合物の眼抗高血圧性有効量を治療
   を必要としている患者に眼局所投与することを特徴とす
   る眼高血圧症及び緑内障の治療方法。