JPH0631251B2 - 抗緑内障剤としての置換チエノ（２，３−ｂ）ピロール−５−スルホンアミド類 - Google Patents
抗緑内障剤としての置換チエノ（２，３−ｂ）ピロール−５−スルホンアミド類Info
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- JPH0631251B2 JPH0631251B2 JP63230228A JP23022888A JPH0631251B2 JP H0631251 B2 JPH0631251 B2 JP H0631251B2 JP 63230228 A JP63230228 A JP 63230228A JP 23022888 A JP23022888 A JP 23022888A JP H0631251 B2 JPH0631251 B2 JP H0631251B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、眼内圧上昇の治療に有用な新規芳香族スルホ
ンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下記構造
式を有する化合物： （上記式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は後記と同義であ
る）並びにその薬学上および眼科上許容される塩に関す
る。
ンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下記構造
式を有する化合物： （上記式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は後記と同義であ
る）並びにその薬学上および眼科上許容される塩に関す
る。
緑内障は、正常機能のためには高すぎる眼内圧上昇を伴
った眼障害であって、視覚的機能の不可逆的低下を招く
ことがある。未治療の場合には、緑内障のせいで盲目に
なることもある。高眼圧、即ち視神経頭部ダメージ又は
特徴的緑内障性視野狭窄を伴わない眼内圧上昇症状は、
現在多くの眼科医によって緑内障の初期相を表わすもの
と考えられている。
った眼障害であって、視覚的機能の不可逆的低下を招く
ことがある。未治療の場合には、緑内障のせいで盲目に
なることもある。高眼圧、即ち視神経頭部ダメージ又は
特徴的緑内障性視野狭窄を伴わない眼内圧上昇症状は、
現在多くの眼科医によって緑内障の初期相を表わすもの
と考えられている。
緑内障を治療するために以前使用されていた薬剤の多く
は、完全に満足しえるものではないことが明らかにされ
た。実際にも、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導
入されたときから、緑内障の治療に関してほとんど進歩
がなかった。ところが最近になり、多くのβ−アドレナ
リン作働遮断剤は眼内圧降下に有効であることを臨床医
が発見した。しかしながら、これらの薬剤の多くは眼内
圧降下に有効であるものの、それらはこれら薬剤の長期
的眼使用を許容しえないものにする他の特性、例えば膜
安定化活性をも有している。β−アドレナリン作働遮断
剤たる（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（モル
ホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキ
シ〕−２−プロパノールは、眼内圧を降下し、ピロカル
ピンに伴う多くの望ましくない副作用を解消し、しかも
他の多くのβ−アドレナリン作働遮断剤以上の利点を有
し、例えば局所的麻酔作用を解消し、長時間活性を有
し、かつ最小の耐性を示すことが見出された。
は、完全に満足しえるものではないことが明らかにされ
た。実際にも、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導
入されたときから、緑内障の治療に関してほとんど進歩
がなかった。ところが最近になり、多くのβ−アドレナ
リン作働遮断剤は眼内圧降下に有効であることを臨床医
が発見した。しかしながら、これらの薬剤の多くは眼内
圧降下に有効であるものの、それらはこれら薬剤の長期
的眼使用を許容しえないものにする他の特性、例えば膜
安定化活性をも有している。β−アドレナリン作働遮断
剤たる（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（モル
ホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキ
シ〕−２−プロパノールは、眼内圧を降下し、ピロカル
ピンに伴う多くの望ましくない副作用を解消し、しかも
他の多くのβ−アドレナリン作働遮断剤以上の利点を有
し、例えば局所的麻酔作用を解消し、長時間活性を有
し、かつ最小の耐性を示すことが見出された。
ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記のβ−遮断剤
は眼内圧を降下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも、炭酸デヒドラターゼを阻害しそれによって炭
酸デヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨げる
ことによりその作用を発現しているのではない。
は眼内圧を降下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも、炭酸デヒドラターゼを阻害しそれによって炭
酸デヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨げる
ことによりその作用を発現しているのではない。
炭酸デヒドラターゼ阻害剤と称される薬剤は、炭酸デヒ
ドラターゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は阻止している。このような炭酸デヒドラターゼ阻
害剤は現在経口、静注又は他の全身的経路により眼内圧
を治療するために用いられているが、しかしながらそれ
らはそのことによって全身の炭酸デヒドラターゼを阻害
してしまうという明確な欠点を有している。基本的酵素
系のこのような全体的崩壊は、著しい眼内圧上昇の急性
的侵襲時又は他の薬剤が無効である場合にのみ正当化さ
れる。所望の眼標的組織にのみ炭酸デヒドラターゼ阻害
剤を向かわせたいという希望があるにもかかわらず、局
所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は臨床用として
に市販されていない。
ドラターゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は阻止している。このような炭酸デヒドラターゼ阻
害剤は現在経口、静注又は他の全身的経路により眼内圧
を治療するために用いられているが、しかしながらそれ
らはそのことによって全身の炭酸デヒドラターゼを阻害
してしまうという明確な欠点を有している。基本的酵素
系のこのような全体的崩壊は、著しい眼内圧上昇の急性
的侵襲時又は他の薬剤が無効である場合にのみ正当化さ
れる。所望の眼標的組織にのみ炭酸デヒドラターゼ阻害
剤を向かわせたいという希望があるにもかかわらず、局
所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は臨床用として
に市販されていない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害
剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，
８９０号及び第4,426,388号明細書で報告されている。
そこで報告されている化合物は、５（及び６）−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアジアゾールスルホンアミド類及び
そのアシルエステル類である。
剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，
８９０号及び第4,426,388号明細書で報告されている。
そこで報告されている化合物は、５（及び６）−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアジアゾールスルホンアミド類及び
そのアシルエステル類である。
本発明の新規化合物は、下記の構造式の化合物： またはその薬学上許容される塩 ［上記式中、 Ａは直鎖または分枝鎖状でかつ非置換またはＣ１−３ア
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）ヒドロキシ ｃ）フェニル である］ Ａは-(CH2)-1-3、特に-CH2-である場合が更に好まし
い。
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）ヒドロキシ ｃ）フェニル である］ Ａは-(CH2)-1-3、特に-CH2-である場合が更に好まし
い。
Ｒ１が水素である場合、それにＲ２がＣ１−６アルキル
である場合も好ましい。
である場合も好ましい。
本発明の新規化合物の新規製造方法は、反応経路Ｉで説
明されている。
明されている。
公知化合物２は相転移条件下約１５〜３０℃で約0.5〜
６時間フェニルスルホニルクロリドで処理され、３を生
成する。標準的クロロスルホン化条件クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭素中約０〜１０℃で約0.5〜２時間の
３の処理により、加水分解処理後、所望のクロロスルホ
ン化誘導体４を生成させる。好ましくはクロロホルム溶
液中０〜１０℃で約0.5〜２時間のアンモニアによる４
のアンモノリシスで、スルホンアミド５を生成させる。
アミンRNH2のメタノール性溶液及びナトリウムメトキシ
ドによる５の処理でフェニルスルホニル基が速やかに開
裂せしめられて６を生成し、次いでこれは上記条件下で
３〜７日間にわたり徐々に所望のアミド７に変換され
る。還流ＴＨＦ中１〜３日間にわたる水素化アルミニウ
ムリチウムによる７の処理で、アミノメチル生成物８を
生成させる。
６時間フェニルスルホニルクロリドで処理され、３を生
成する。標準的クロロスルホン化条件クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭素中約０〜１０℃で約0.5〜２時間の
３の処理により、加水分解処理後、所望のクロロスルホ
ン化誘導体４を生成させる。好ましくはクロロホルム溶
液中０〜１０℃で約0.5〜２時間のアンモニアによる４
のアンモノリシスで、スルホンアミド５を生成させる。
アミンRNH2のメタノール性溶液及びナトリウムメトキシ
ドによる５の処理でフェニルスルホニル基が速やかに開
裂せしめられて６を生成し、次いでこれは上記条件下で
３〜７日間にわたり徐々に所望のアミド７に変換され
る。還流ＴＨＦ中１〜３日間にわたる水素化アルミニウ
ムリチウムによる７の処理で、アミノメチル生成物８を
生成させる。
本発明の新規医薬処方剤は、緑内障及び他の段階の眼内
圧上昇の治療のために液剤、軟膏、固体水溶性ポリマー
挿入剤又は体温もしくは涙液存在下でゲル化する液剤の
形で局所的眼投与用に適合化せしめられ、約0.1〜１５
重量％の薬剤、特に約0.5〜２重量％の薬剤、並びに当
業界で周知の担体及び他の賦形剤からなる残部を含有し
ている。
圧上昇の治療のために液剤、軟膏、固体水溶性ポリマー
挿入剤又は体温もしくは涙液存在下でゲル化する液剤の
形で局所的眼投与用に適合化せしめられ、約0.1〜１５
重量％の薬剤、特に約0.5〜２重量％の薬剤、並びに当
業界で周知の担体及び他の賦形剤からなる残部を含有し
ている。
新規局所的眼用処方剤中の薬剤は、本発明の新規化合物
１種の単独又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレナ
リン作働遮断剤もしくはピロカルピン等の副交換神経作
働剤との組合せからなる。このような組合せの場合、２
種の活性成分はほぼ等量で存在する。
１種の単独又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレナ
リン作働遮断剤もしくはピロカルピン等の副交換神経作
働剤との組合せからなる。このような組合せの場合、２
種の活性成分はほぼ等量で存在する。
本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその
医薬処方剤の有効量を投与することによる眼内圧上昇治
療法である。主に重要なのは、かかる化合物約0.1〜２
５mg、特に0.2〜１０mg／日を１日１回又は１日２〜４
回に分けて局所的眼投与する治療法である。
医薬処方剤の有効量を投与することによる眼内圧上昇治
療法である。主に重要なのは、かかる化合物約0.1〜２
５mg、特に0.2〜１０mg／日を１日１回又は１日２〜４
回に分けて局所的眼投与する治療法である。
実施例１ ２−（メチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピロ
ール−５−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：１−フェニルスルホニルチエノ〔２，３−ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸メチル（３）の製造 0.5ｇ（2.76ｍｍｏｌ）の２、アリクアット−３３６（A
liquat-３３６）及びフェニルスルホニルクロリド1.0ｇ
（5.68ｍｍｏ）の機械的撹拌混合物に室温で５０％水
酸化ナトリウム水溶液５ｍを加えた。0.5時間撹拌
後、反応混合物を水２５ｍ／クロロホルム５０ｍで
希釈した。有機相を分離し、水、塩水２０ｍで３回洗
浄し、乾燥した。溶液をシリカゲルパッドに通し、溶媒
を減圧除去して、半固体物を得た。これを冷ヘキサンで
摩砕し、濾過し、黄褐色固体として３を0.75g（８５
％）得た；m.p.１６５−１６７℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ
３）：δ3.68(3H,s),7.00(1H,d,J＝8Hz),7.10(1H,d,J
＝8Hz),7.29(1H,s),7.59(3H,m),8.06(2H,d,J＝8,1Hz)；
ms：m/e321。
ール−５−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：１−フェニルスルホニルチエノ〔２，３−ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸メチル（３）の製造 0.5ｇ（2.76ｍｍｏｌ）の２、アリクアット−３３６（A
liquat-３３６）及びフェニルスルホニルクロリド1.0ｇ
（5.68ｍｍｏ）の機械的撹拌混合物に室温で５０％水
酸化ナトリウム水溶液５ｍを加えた。0.5時間撹拌
後、反応混合物を水２５ｍ／クロロホルム５０ｍで
希釈した。有機相を分離し、水、塩水２０ｍで３回洗
浄し、乾燥した。溶液をシリカゲルパッドに通し、溶媒
を減圧除去して、半固体物を得た。これを冷ヘキサンで
摩砕し、濾過し、黄褐色固体として３を0.75g（８５
％）得た；m.p.１６５−１６７℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ
３）：δ3.68(3H,s),7.00(1H,d,J＝8Hz),7.10(1H,d,J
＝8Hz),7.29(1H,s),7.59(3H,m),8.06(2H,d,J＝8,1Hz)；
ms：m/e321。
工程Ｂ：（１−フェニルスルホニル−５−クロロスルホ
ニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
メチル（４）の製造 窒素下０〜１０℃に冷却されたクロロスルホン酸0.73ｇ
（6.3ｍｍｏｌ）中五塩化リン0.52ｇ（2.5ｍｍｏｌ）の
３の溶液にクロロホルム１０ｍ中0.80ｇ（2.5ｍｍｏ
ｌ）の３の溶液を滴下した。0.5時間撹拌後、反応を氷
で停止させ、しかる後クロロホルム２５ｍで４回抽出
した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
減圧除去してコハク色油状物を得た。これをエーテルで
摩砕し、黄褐色固体として４を0.60ｇ（６０％）得た；
m.p.１６５−１８０℃分解；ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ
3.80(3H,s),7.39(1H,d,J＝1Hz),7.60(2H,t),7.72(1H,
t),7.90(1H,s),8.10(2H,dd,J＝8,1Hz)；ms：m/e４１
９。
ニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
メチル（４）の製造 窒素下０〜１０℃に冷却されたクロロスルホン酸0.73ｇ
（6.3ｍｍｏｌ）中五塩化リン0.52ｇ（2.5ｍｍｏｌ）の
３の溶液にクロロホルム１０ｍ中0.80ｇ（2.5ｍｍｏ
ｌ）の３の溶液を滴下した。0.5時間撹拌後、反応を氷
で停止させ、しかる後クロロホルム２５ｍで４回抽出
した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を
減圧除去してコハク色油状物を得た。これをエーテルで
摩砕し、黄褐色固体として４を0.60ｇ（６０％）得た；
m.p.１６５−１８０℃分解；ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ
3.80(3H,s),7.39(1H,d,J＝1Hz),7.60(2H,t),7.72(1H,
t),7.90(1H,s),8.10(2H,dd,J＝8,1Hz)；ms：m/e４１
９。
工程Ｃ：（１−フェニルスルホニル−５−スルファモイ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メ
チル（５）の製造 ガス状アンモニアを０〜１０℃に冷却されたクロロホル
ム２５０ｍ中5.10ｇ（12.0ｍｍｏｌ）の４の溶液中に
１０分間吹込んだ。反応混合物を0.5時間撹拌し、しか
る後溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍ
／水５０ｍに溶解した。有機相を分離し、水、塩水で
洗浄し、乾燥し、シリカゲルパッドに通した。溶媒を減
圧除去し、白色固体として５を3.84ｇ（７１％）を得
た；m.p.１９７−１９９℃；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ3.72
(3H,s),7.55(1H,d,J＝2Hz),7.79(3H,m),7.98(2H,dd,J＝
8,1Hz)；ms：m/e３０１。
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボン酸メ
チル（５）の製造 ガス状アンモニアを０〜１０℃に冷却されたクロロホル
ム２５０ｍ中5.10ｇ（12.0ｍｍｏｌ）の４の溶液中に
１０分間吹込んだ。反応混合物を0.5時間撹拌し、しか
る後溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍ
／水５０ｍに溶解した。有機相を分離し、水、塩水で
洗浄し、乾燥し、シリカゲルパッドに通した。溶媒を減
圧除去し、白色固体として５を3.84ｇ（７１％）を得
た；m.p.１９７−１９９℃；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ3.72
(3H,s),7.55(1H,d,J＝2Hz),7.79(3H,m),7.98(2H,dd,J＝
8,1Hz)；ms：m/e３０１。
工程Ｄ：Ｎ−メチル−５−スルファモイルチエノ〔２，
３−ｂ〕ピロール−２−カルボキサミド（７，Ｒ＝C
H3）の製造 ガス状モノメチルアミンを０〜１０℃に冷却されたメタ
ノール４０ｍ中に１０分間吹込んだ。これに3.0ｇ
（7.5ｍｍｏｌ）の５、しかる後金属ナトリウム５mgを
加え、得られた溶液を窒素下で４日間撹拌した。溶媒を
減圧除去し、水５０ｍ添加後pHを６ＮＨＣで８〜９
に調整した。０〜１０℃で冷却かつ撹拌時に、黄褐色固
体物が出現した。これを集め、水洗して、７（Ｒ＝C
H3）1.85ｇ（９５％）を得た；m.p.＞２６０℃（分
解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ3.32(3H,s),7.05(1H,d,J＝2
Hz),7.55(3H,m),8.31(1H,m)。
３−ｂ〕ピロール−２−カルボキサミド（７，Ｒ＝C
H3）の製造 ガス状モノメチルアミンを０〜１０℃に冷却されたメタ
ノール４０ｍ中に１０分間吹込んだ。これに3.0ｇ
（7.5ｍｍｏｌ）の５、しかる後金属ナトリウム５mgを
加え、得られた溶液を窒素下で４日間撹拌した。溶媒を
減圧除去し、水５０ｍ添加後pHを６ＮＨＣで８〜９
に調整した。０〜１０℃で冷却かつ撹拌時に、黄褐色固
体物が出現した。これを集め、水洗して、７（Ｒ＝C
H3）1.85ｇ（９５％）を得た；m.p.＞２６０℃（分
解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ3.32(3H,s),7.05(1H,d,J＝2
Hz),7.55(3H,m),8.31(1H,m)。
工程Ｅ：２−（メチルアミノメチル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩（８，Ｒ＝CH
3）の製造 ＴＨＦ１５０ｍ中水素化アルミニウムリチウム1.37ｇ
（0.036ｍｏｌ）の懸濁液に室温でＴＨＦ１５０ｍ中
７（Ｒ＝CH3）1.56ｇ（0.006ｍｏｌ）を滴下し、得られ
た混合物を加熱還流した。２２時間後、反応混合物を冷
却し、飽和Na+-K+ 酒石酸溶液５０ｍで反応停止させ
た。この混合物のpHを希ＨＣで８〜９に調整後、それ
を酢酸エチル２００ｍで５回抽出した。合わせた有機
抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。
残渣を３ＮＨＣ（５０ｍ）に溶解し、酢酸エチルで
抽出し、未反応の７（Ｒ＝CH3）を除去した。水相を塩
基性化（pH８〜９）し、酢酸エチル５０ｍで５回抽出
した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶
媒を減圧除去し、黄色がかった固形物として８（Ｒ＝CH
3）の遊離塩基0.25ｇを得た；収率１７％。この物質を
エタノール（１５ｍ）−メタノール（５ｍ）の混合
物中過剰のエタノール性ＨＣとの処理によって８（Ｒ
＝CH3）に変換し、黄褐色固体として８（Ｒ＝CH3）0.15
ｇを得た。エタノールからの再結晶化によりm.p.２１０
−２１２℃（分解）の物質を得た；ＮＭＲ(DMSO-d6)：
δ1.50(3H,d),4.20(2H,bs),6.58(1H,d,J＝2Hz),7.49(1
H,s),7.53(2H,bs,SO2NH2),9.0(2H,bs,NH2 +),11.50(1H,b
s,NH)。
ｂ〕ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩（８，Ｒ＝CH
3）の製造 ＴＨＦ１５０ｍ中水素化アルミニウムリチウム1.37ｇ
（0.036ｍｏｌ）の懸濁液に室温でＴＨＦ１５０ｍ中
７（Ｒ＝CH3）1.56ｇ（0.006ｍｏｌ）を滴下し、得られ
た混合物を加熱還流した。２２時間後、反応混合物を冷
却し、飽和Na+-K+ 酒石酸溶液５０ｍで反応停止させ
た。この混合物のpHを希ＨＣで８〜９に調整後、それ
を酢酸エチル２００ｍで５回抽出した。合わせた有機
抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。
残渣を３ＮＨＣ（５０ｍ）に溶解し、酢酸エチルで
抽出し、未反応の７（Ｒ＝CH3）を除去した。水相を塩
基性化（pH８〜９）し、酢酸エチル５０ｍで５回抽出
した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶
媒を減圧除去し、黄色がかった固形物として８（Ｒ＝CH
3）の遊離塩基0.25ｇを得た；収率１７％。この物質を
エタノール（１５ｍ）−メタノール（５ｍ）の混合
物中過剰のエタノール性ＨＣとの処理によって８（Ｒ
＝CH3）に変換し、黄褐色固体として８（Ｒ＝CH3）0.15
ｇを得た。エタノールからの再結晶化によりm.p.２１０
−２１２℃（分解）の物質を得た；ＮＭＲ(DMSO-d6)：
δ1.50(3H,d),4.20(2H,bs),6.58(1H,d,J＝2Hz),7.49(1
H,s),7.53(2H,bs,SO2NH2),9.0(2H,bs,NH2 +),11.50(1H,b
s,NH)。
分析計算値（C8H11N3O2S・ＨＣ）： Ｃ，34.10；Ｈ，4.29；Ｎ，14.91 実測値： Ｃ，34.48；Ｈ，4.52；Ｎ，14.68 実施例２ ２−（イゾブチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−イソブチル−５−スルファモイルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキサミド（７，Ｒ
iBu）の製造 イソブチルアミン３０ｍ中3.0ｇ（7.5ｍｍｏｌ）の５
の溶液を２４時間加熱還流した。過剰のアミンを減圧除
去し、水５０ｍ添加後pHを８〜９に調整した。これを
酢酸エチル７５ｍで４回抽出し、合わせた有機抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色残
渣を得、これをエーテルで摩砕し、白色固体として７
（Ｒ＝iBu）1.86ｇ（８３％）を得た；m.p.２４７−２
５２℃（分解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ0.90(6H,d),1.82
(1H,m),3.08(2H,t),4.14(1H,d,J＝1Hz),7.56(3H,m),8.3
2(1H,t)。
ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−イソブチル−５−スルファモイルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピロール−２−カルボキサミド（７，Ｒ
iBu）の製造 イソブチルアミン３０ｍ中3.0ｇ（7.5ｍｍｏｌ）の５
の溶液を２４時間加熱還流した。過剰のアミンを減圧除
去し、水５０ｍ添加後pHを８〜９に調整した。これを
酢酸エチル７５ｍで４回抽出し、合わせた有機抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色残
渣を得、これをエーテルで摩砕し、白色固体として７
（Ｒ＝iBu）1.86ｇ（８３％）を得た；m.p.２４７−２
５２℃（分解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ0.90(6H,d),1.82
(1H,m),3.08(2H,t),4.14(1H,d,J＝1Hz),7.56(3H,m),8.3
2(1H,t)。
工程Ｂ：２−（イソブチルアミノ）メチルチエノ〔２，
３−ｂ〕ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩（８ Ｒ
＝iBu）の製造 ＴＨＦ１５０ｍ中水素化アルミニウムリチウム1.32ｇ
（0.0348ｍｏｌ）の懸濁液に室温でＴＨＦ５０ｍ中７
（Ｒ＝iBu）1.75ｇ（0.0058ｍｏｌ）を滴下し、得られ
た混合物を加熱還流した。４８時間後、反応液を冷却
し、飽和Na+K+酒石酸溶液５０ｍで反応停止させた。
この混合物のpHを８〜９に調整後、それを酢酸エチル２
００ｍで３回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。この残渣を３Ｎ
ＨＣ（５０ｍ）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、未
反応の７（Ｒ＝iBu）を除去した。次いで水相を塩基性
化（pH８〜９）し、酢酸エチル５０ｍで５回抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒
を減圧除去し、黄色がかった固形物として７（Ｒ＝iB
u）の遊離塩基を得た。これを温エタノールに溶解し、
エタノール性ＨＣ（１モル当量）で処理し、黄褐色固
体として８（Ｒ＝iBu）0.46ｇ（２８％）を得た；m.p.
２００−２０３℃（分解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ0.9(6
H,d),1.98(1H,m),2.70(2H,bs),4.26(2H,bs),6.61(1H,d,
J＝2Hz),7.49(1H,s),7.53(2H,bs,SO2NH2),9.10(2H,bs,-
NH2 +),11.65(1H,bs)。
３−ｂ〕ピロール−５−スルホンアミド塩酸塩（８ Ｒ
＝iBu）の製造 ＴＨＦ１５０ｍ中水素化アルミニウムリチウム1.32ｇ
（0.0348ｍｏｌ）の懸濁液に室温でＴＨＦ５０ｍ中７
（Ｒ＝iBu）1.75ｇ（0.0058ｍｏｌ）を滴下し、得られ
た混合物を加熱還流した。４８時間後、反応液を冷却
し、飽和Na+K+酒石酸溶液５０ｍで反応停止させた。
この混合物のpHを８〜９に調整後、それを酢酸エチル２
００ｍで３回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。この残渣を３Ｎ
ＨＣ（５０ｍ）に溶解し、酢酸エチルで抽出し、未
反応の７（Ｒ＝iBu）を除去した。次いで水相を塩基性
化（pH８〜９）し、酢酸エチル５０ｍで５回抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒
を減圧除去し、黄色がかった固形物として７（Ｒ＝iB
u）の遊離塩基を得た。これを温エタノールに溶解し、
エタノール性ＨＣ（１モル当量）で処理し、黄褐色固
体として８（Ｒ＝iBu）0.46ｇ（２８％）を得た；m.p.
２００−２０３℃（分解）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ0.9(6
H,d),1.98(1H,m),2.70(2H,bs),4.26(2H,bs),6.61(1H,d,
J＝2Hz),7.49(1H,s),7.53(2H,bs,SO2NH2),9.10(2H,bs,-
NH2 +),11.65(1H,bs)。
分析計算値（C11H17N3O2S2・ＨＣ）： Ｃ，40.79；Ｈ，5.60；Ｎ，12.97 実測値： Ｃ，41.07；Ｈ，5.64；Ｎ，12.94 同様に合成方法に従い、構造R1R2NHのアミンを用いて、
第１表に示された化合物を製造する： 実施例３ ２−（メチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕ピロ ール−５−スルホンアミド 塩酸塩 １mg １５mg 一塩基性リン酸ナトリウム ・２H2O 9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム ・１２H2O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水 適量 全量 1.0 1.0 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所要量まで希釈する。組成物を電離放射線によって
無菌化する。
第１表に示された化合物を製造する： 実施例３ ２−（メチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕ピロ ール−５−スルホンアミド 塩酸塩 １mg １５mg 一塩基性リン酸ナトリウム ・２H2O 9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム ・１２H2O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水 適量 全量 1.0 1.0 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所要量まで希釈する。組成物を電離放射線によって
無菌化する。
実施例４ ２−（イソブチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール −５−スルホンアミド塩酸塩 ５mg ワセリン 適量 全量 １グラム 化合物及びワセリンを無菌的に混合する。
実施例５ ５−（イソブチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕ピロール −５−スルホンアミド塩酸塩 １mg ヒドロキシプロピルセルロース 適量 １２mg 上記成分の粉末混合物に３００゜F（約１４９℃）で１〜
４分間１２，０００ｂ（約８４４kg/cm2）（ゲージ）
の圧縮力を加えることによってカーバープレス(Carver
Press)で製造される圧縮成型フィルムから眼用挿入剤を
製造する。圧盤(Platen)に冷水を循環させることによっ
て、加圧下フィルムを冷却する。次いで、眼用挿入剤を
フィルムからロッド型パンチで個々に裁断する。各挿入
剤をバイアル中に加え、しかる後湿室（３０℃の相対湿
度８８％）中に２〜４日間置く。湿室から取出した後、
バイアルに栓をし、しかる後キャップを取付ける。次い
で、水和挿入剤が入ったバイアルを２５０゜F（約１２１
℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。
４分間１２，０００ｂ（約８４４kg/cm2）（ゲージ）
の圧縮力を加えることによってカーバープレス(Carver
Press)で製造される圧縮成型フィルムから眼用挿入剤を
製造する。圧盤(Platen)に冷水を循環させることによっ
て、加圧下フィルムを冷却する。次いで、眼用挿入剤を
フィルムからロッド型パンチで個々に裁断する。各挿入
剤をバイアル中に加え、しかる後湿室（３０℃の相対湿
度８８％）中に２〜４日間置く。湿室から取出した後、
バイアルに栓をし、しかる後キャップを取付ける。次い
で、水和挿入剤が入ったバイアルを２５０゜F（約１２１
℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。
Claims (5)
- 【請求項１】下記の構造式の化合物： またはその薬学上許容される塩 ［上記式中、 Ａは直鎖または分岐鎖状でかつ非置換またはＣ１−３ア
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル である］。 - 【請求項２】Ａが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】Ｒ１が水素で、Ｒ２がＣ１−６アルキルで
ある、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】２−（イソブチルアミノメチル）チエノ
［２，３−ｂ］ピロール−５−スルホンアミド又はその
眼科上許容される塩である、請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】２−（メチルアミノメチル）チエノ［２，
３−ｂ］ピロール−５−スルホンアミド又はその眼科上
許容される塩である、請求項２記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/096,999 US4751231A (en) | 1987-09-16 | 1987-09-16 | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US96,999 | 1987-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01102081A JPH01102081A (ja) | 1989-04-19 |
| JPH0631251B2 true JPH0631251B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=22260173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63230228A Expired - Lifetime JPH0631251B2 (ja) | 1987-09-16 | 1988-09-16 | 抗緑内障剤としての置換チエノ（２，３−ｂ）ピロール−５−スルホンアミド類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751231A (ja) |
| EP (1) | EP0308021A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0631251B2 (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894390A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| WO1993016701A2 (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers |
| GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9803228D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9803226D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6711297B1 (en) * | 1998-07-03 | 2004-03-23 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods and apparatus for dynamic transfer of image data |
| GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0021831D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205166D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205162D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205170D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205165D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205176D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
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| GB0318464D0 (en) * | 2003-08-07 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0318463D0 (en) * | 2003-08-07 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0319690D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0319759D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CZ2006427A3 (cs) * | 2003-12-29 | 2006-11-15 | Sepracor Inc. | Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO |
| CA2957667A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| AU2006335174B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-09-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| AU2007205114B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-11-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| AU2007233041B2 (en) | 2006-03-31 | 2013-05-02 | Sepracor Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2008-06-25 | Biotechnologijos Institutas | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| KR20090111322A (ko) * | 2007-01-18 | 2009-10-26 | 세프라코 아이엔시. | 디 아미노산 옥시다제의 억제제 |
| US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| EP3296289A3 (en) | 2007-05-31 | 2018-06-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| US20100120740A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-05-13 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| WO2011017634A2 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracore Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
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|---|---|---|---|---|
| US4477466A (en) * | 1983-05-23 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Acyloxy derivatives of [phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophenesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| IL72070A (en) * | 1983-06-20 | 1988-11-30 | Merck & Co Inc | 2-sulfamoylbenzo(b)-thiophene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| FR2565981B1 (fr) * | 1984-06-15 | 1986-09-19 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0271273A3 (en) * | 1986-12-08 | 1989-07-12 | Merck & Co. Inc. | Thieno-and furopyridine sulfonamides |
-
1987
- 1987-09-16 US US07/096,999 patent/US4751231A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-09-09 EP EP19880201975 patent/EP0308021A3/en not_active Withdrawn
- 1988-09-16 JP JP63230228A patent/JPH0631251B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0308021A2 (en) | 1989-03-22 |
| US4751231A (en) | 1988-06-14 |
| EP0308021A3 (en) | 1990-11-28 |
| JPH01102081A (ja) | 1989-04-19 |
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