JPH02258751A - ３，４―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 緑内障は眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。治
療しないとこの疾患は結果として回復不能の網膜損傷お
よび失明に至る可能性がある。緑内障の慣用の治療には
１日に数回口に投与されるピロカルピンおよび／または
エピネフリンそしてごく最近ではチモロールのようなβ
−遮断剤の局所投与が含まれる。

各種のβ−遮断剤はまた眼内圧を低下させるために用い
ることができる。このような使用は例えばＷ、　Ｐ、　
ＢｏｇｅｒのＤｒｕｇｓ、　１８．２５−３２　（１９
７９年）並びにＴ、　Ｊ、　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎおよび
Ｗ、　Ｐ、　Ｂｏｇｅｒの５ｕｒｖｅｙ　Ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｏｌ、　２３（ｂ）、　３４７（１９７９年）に記
載されている。緑内障の治療のためのβ−遮断剤の使用
はまた特許文献に記載されている。

例えば５ｔｏｎｅの米国特許第４，１９５．０８５号に
はβ−遮断化合物チモロールマレエートの眼内投与によ
る緑内障の治療方法が開示されている。しかしながらこ
れらの方法はまたβ−遮断化合物の全身循環への吸収に
より生命をおびやかす望ましくない副作用をひき起こし
うるという重大な欠点を有する。このような副作用は心
臓、細気管支および血管への長期間のβ−遮断作用によ
るものである。従って、比較的望ましくない全身性副作
用のない緑内障の治療のだめのまたは眼内圧を低下させ
るｊ；めの化合物および方法が望まれている。

酵素的に不安定なエステル基を含有する特定のβ−遮断
剤は全身循環において短期作用のβ−遮断効果を示すこ
とが知られている。このような短期作用のβ−遮断化合
物（ＳＡＡＢ）は短期間で心臓の働きを減少したりまた
は律動性を改良する手段として心臓疾患の治療または予
防に提唱されている。このような短期作用のβ−遮断化
合物は時々慣用のβ−遮断剤の逆効果の作用（この効果
は長命であるので正確にコントロールするのが難しい）
を回避する。このような特性を有するβ−遮断剤は米国
特許第４，４０２，９７４号（１９８３年９月６日）、
同第４．４５４．１５４号（１９８４年６月１２日）お
よび同第４，４５５．３１７号（１９８４年６月１９日
）に記載されている。

（発明の要約） 本発明によれば、式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ３は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミン、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロアキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラ
ニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオ
キサニル、２．２−ジメチルジオキソラニル、ジオキサ
ニル、ピロリジニル、テトラヒド口オキサゾリルおよび
ジヒドロオキサシリルである）で表わされる化合物およ
びその薬学的に許容しうる塩が開示される。本化合物は
緑内障の治療に有用である。

（発明の内容） 本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するβ−遮断剤のエステル基含有プロド
ラッグである。このような化合物は非常に脂肪親和性で
あると思われ、これらは全身循環に入って急速に代謝さ
れるため心臓および肺においてレセプターとして作用す
るには有利でないであろう。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水そして紅彩−毛様体複合体の
ような眼組織において比較的安定であることが見い出さ
れている。結果として、このような化合物は眼に局所的
に適用された場合は安定のままであるがしかし続いて全
身循環中に吸収された場合は急速に代謝するため、緑内
障の治療または眼内圧を低下させるのに有用である。従
って、本発明の方法により緑内障の治療または眼内圧を
低下させるための非常に有用な代替し得る治療剤が提供
される。

上記の眼選択的β−遮断化合物は局所的に投与された場
合哺乳動物の眼において眼内圧を有効に減少するであろ
う。全身循環における作用が短期間であるため、これら
は深刻な副作用をひき起こす心配はない。結果として、
本発明は眼液中においては比較的長い作用期間を示すが
しかし全身循環へ移動すると比較的急速に分解されるβ
−遮断化合物を用いｌ；緑内障の治療または眼内圧を低
下させることにある。

本発明の化合物は、式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ□は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキサニル、２．２−ジメチルジオキソラニル、ジオキ
サニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサシリルおよ
びジヒドロオキサシリルである）で表わされる化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩である。

本発明によれば代表的な好ましい化合物は限定されない
が、Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ３が水素または直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルでありモしてＲ８が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロ７ラニルであ
る化合物を包含する。

本明細書で用いられる「低級アルキル」なる用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味し、限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、２−
メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−
ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

本明細書で用いられる「低級シクロアルキル」なる用語
は環内に３〜６個の炭素原子を有する環式飽和脂肪族基
を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。

「薬学的に許容しうる塩」なる用語ｌ二は一般にその遊
離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによ
り製造される本発明の化合物の非毒性酸付加塩が包含さ
れる。代表的な塩としては例えば塩最塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、
オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、
トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩などが包含される。さらに酸のナ
トリウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される
。

本発明の化合物は有利には液剤、軟責剤または米国特許
第４．１９５，０８５号に記載されているような固形イ
ンサートの形態で眼に局所的に投与される。製剤は好ま
しくは可溶性酸付加塩の形態の活性化合物を約０，０１
〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の量
で含有してもよい。

活性化合物の単位役乎量は約０．００１〜約５．０ｍｇ
、好ましくは約０．０５〜約２．０ｍｇの範囲内であり
うる。患者に投与される用量はその患者の必要性および
使用する特定の化合物に依存するであろう。　本発明の
製造に用いられる担体は好ましくは非毒性の眼科的に許
容しうる薬用有機または無機組成物例えば水；水および
例えば低級アルコールのような水混和性溶媒の混合物；
鉱油；ワセリン；エチルセルロース；ポリビニルピロリ
ドンおよび他の慣用な担体である。他に、製剤はまた例
えば乳化剤、保存料、湿潤剤および滅菌剤のような追加
的成分を含有してもよい。

これらにはポリエチレングリコール２００．３００．４
００および６００、カーポワックスｔ、ｏｏｏ、１，５
００．４．０００．６，０００および１０，０００、第
四級アンモニウム化合物のような殺菌性成分、冷時滅菌
特性を有することが知られておりそして使用において有
害でないフェニル水銀（ｎ）塩、チメロサール、メチル
およびグロビルパラベン、ベンジルアルコール、フェニ
ルエタノール、緩衝化成９例えば塩化ナトリウム、ホウ
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤そ
して他の慣用の成分例えばソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノバルミチレート、ジオクチルナトリウ
ムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソ
ルビトール、エチレンジアミン四酢酸などが包含される
。さらに、適当な眼用ベヒクルを本発明の目的のための
担体媒質として用いることができ、これらには例えば慣
用のリン酸塩緩衝剤ベヒクル系、等張性ホウ酸ベヒクル
、等張性塩化ナトリウムベヒクル、等優性ホウ酸ナトリ
ウムベヒクルなどが包含される。

本発明の治療法は有利には活性化合物を含有する点眼剤
の局所投与を包含する。点眼開用の製剤は好ましくは活
性化合物を正確に緩衝化された滅菌の等張水溶液中にお
ける可溶性酸付加塩として含有する。

本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するエステル基含有β−遮断剤である。

このような化合物は全身循環に入って血漿および／また
は肝エステラーゼによって急速に代謝されて不活性な副
生成物となると考えられる。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および三水中において比較的安定である
ことが見い出されている。結果として、このような化合
物は眼に局所的に適用された場合は安定のままであるが
しかし続いて全身循環中に吸収された場合は急速に代謝
するため緑内陣の治療または眼内圧を低下させるのに有
用である。

本発明の化合物および実質的に同様な薬理特性を有する
その等個体は下記の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を示す
ものである。

化合物８ｄは化合物９ｄのプロドラッグである。化合物
８ｄは相当に脂肪親和性であるため、非常に急速にモし
て育効に角膜に浸透することが予想される。

下記の実施例は本発明の例示を意図するものであって本
発明の範囲を限定するものではない。

実施例　１ 化合物５から化合物６への一般的な合成方法は以下のよ
うに示すことができる。

ａ 化合物５かも化合物５ａヘ ジオキサンおよびエタノールの混合物（２００ｍ１２゜
１：ｌ）中化合物５　（５０ｇ、　０．１４モル）の溶
液にＩＯ％ｐｄ／ｃ　（０，５９）を加えモしてＰａｒ
ｒ装置中で２４時間水素添加した。反応混合物をセライ
ト床を通してろ過しそしてろ液を真空濃縮した。得られ
た油状物をシクロヘキサンから結晶化して２４ｇ（１０
０％）のカテコール酸５ａを得た。融点２５０〜２５２
℃または２５０〜５２°Ｃ 化合物５ａから化合物５ｂへ 化合物５　ａ　（２２ｇ、　０．１３モル）、ピリジン
（３６ｇ。

０．４５モル）および塩化トリメチルアセチル（５５ｇ
。

０．４５モル）および塩化エチレン（ｌｏＯｍｆｆｉ）
を含有する混合物を２時間還流した。反応混合物を真空
下で蒸発乾固した。この残留物に水（１００ｍ＋２）お
よびエーテル（１００ｍ１２）を加えた。５分間撹拌し
た後、有機層を分離し、１．Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｍρ）
次いでブライン（５０ｍＱ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で
乾燥しそしてろ過した。ろ液を真空蒸発して透明で淡黄
色の油状物を得、それをそのまま次の実験に使用した。

化合物５ｂから化合物６へ 上記の実験で得られた残留物に塩化メチレン（１００ｍ
＋２）および塩化オキサリル（１００ｇ）を加えモして
２２°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発
乾固した。残留物を５０ｍαのトルエンに溶解し、真空
蒸発して黄色の油状物を得た。

痕跡量のトルエンを高真空下で除去して５０９（５０％
ｙ、５ａ）の酸クロライド６を油状物として得た。その
ままで次の実験に使用した。

！１！施例　２ 化合物８ａから化合物８ｄへの一般的な合成方法は以下
のように示すことができる。

３０＋＊ｆｆｉの塩化メチレン中アミノジオール（０，
０２モル）およびピリジン（２＋ｍｃＬ）の溶液に塩化
メチレン（２０ｒｎＱ）中酸クロライド６　（０，０２
モル）の溶液を加えモして２２６Ｃで１５分間撹拌した
。溶媒を真空蒸発して得られた黄色がかった残留物ニエ
チルアセテート（５０１Ｒａ）、水Ｃ５０ｍＢ＞　８ヨ
び炭、酸力Ｖウム（２ｇ）を加えた。有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、　Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそしてろ過
した。溶媒を真空下で除去して黄色の残留物を得た。こ
れをトルエン（５０ｍ＋２）　中１：溶解し次いで真空
蒸発した。後者の操作を２回繰り返して痕跡量のピリジ
ンを除去した。得られた油状物をエチルアセテート（２
０ｍｆｆ）中に溶解しそしてエチルアセテート中すシュ
ウ酸溶液で酸性化した。結晶性固体が出現しない場合、
この溶液をエーテルで曇るまで希釈しそして結晶性固体
が現われるまで２２°Ｃで放置した。生成物を口過し、
エーテルで洗浄しそして空気乾燥した。

収率は１６〜４０％と変化した。

化合物１２から化合物１４へは下記の反応スキームに従
って、実施例３および４に記載のようにして製造するこ
とができる。

実施例 一５°Ｃに冷却された塩化メチレン（１００ｍＩ２）中
における酸１２　（２９ｇ、　２５０ミリモル）の溶液
に窒素下３０分にわたって塩化オキサリル（３９ｇ、　
３００ミリモル）を加えた。冷却川沿を取りはずし、反
応混合物を室温で１．５時間撹拌し次いで３時間加熱還
流した。溶媒を除去した後、残留物をトルエンと共蒸発
させ次いで７７〜８４°Ｃで蒸留して２５ｇ（７４％）
の化合物１３を得た。

実施例　４ 酸１２はＪＡＣ３８０，３９０５（１９５８年）に記載
の方法によって合成した。

トルエン（５０ｔ１２）中ジアミン１４　（７，９９，
８９ミリモル）の氷冷された溶液に酸クロライド１３（
６，１９，８９ミリモル）を加えそして混合物を室温で
１６時間撹拌した。溶液をろ過しモしてろ液を真空下で
蒸発乾固した。残留物をトルエンおよびアセトニトリル
とそれぞれ真空下で共蒸発させて７．８２ｇの油状物を
得た。油状物をトルエン（５０ｍＱ）中に再溶解し、溶
液を飽和重炭酸ナトリウム溶液次いでブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、ろ過しそして高真空下で蒸発
乾固して７．３２９の油状物を得、これをそのままで次
の実験に使用した。

実施例　４ａ エタノール（６００＋＊Ｑ）中アミノアミド１５（９８
，３９゜０．５５モル）およびグリシドール（３２，６
Ｌ　Ｏ，４４モル、新らしく蒸留した）の溶液を１．５
時間加熱還流し次いで１６時間室温で撹拌した。反応混
合物を真空下で蒸発乾固しそして残留物をトルエン（３
回）およびアセトニトリル（１回）とともにそれぞれ真
空下で共蒸発させてＩ１４．５ｇ（０，４４モル、　８
０％）の化合物７を得、これをそのまま次の工程で使用
した（実施例５を参照）。

実施例　５ 化合物　８ｄ ウサギの目における生物学的利用能（第１表）チモロー
ルおよび化合物８ｄ（化合物９ｄのジピバロイルエステ
ルグロドラッグ）の目１こおける生物学的利用能をニュ
ーシーラント産白ウサギで評価した。５０μｇの０，２
５％チモロールまたは０．５％化合物８ｄの溶液（両方
とも同じベヒクル中）を４８羽のウサギ（２４羽のウサ
ギ／化合物）の両眼の角膜に投与した。投与後５．１５
．３０．６０．１２０．１８０．２４０および３６０分
に、化合物あたり３羽のウサギ（６個の眼）を殺した。

房水（ＡＨ）を素早く眼から取り出し秤量しそして処理
してチモロールまたは化合物８ｄおよび化合物９ｄの組
織レベルを測定した。

その結果は化合物８ｄおよびチモロールが急速に眼の中
に吸収されｔ；ことを示している。化合物８ｄについて
のＡ）！濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｏ〜２４６’
）は平均して２７，３７７ｎｇ／　１００μＱ／分であ
りモしてチモロールについては平均して９０２２ｎｇ／
１００μＱ／分であった。眼における生物学的利用能の
結果に基づいて、０．２５％化合物８ｄ投与後のＡＨに
おける化合物８ｄのＡＶＣは０．２５％チモロール投与
後のＡＨにおけるチモロールのＡＶＣより３倍大きい。

化合物８ｄが有効に化合物９ｄを眼の内部構造に運ぶこ
とモして化合物９ｄがウサギの眼の組織において安定で
あることが結論づけられる。

８　ａ　　　　　　　ＣＨｓ　　　　　１５３−５７　
１５．５５９８ｂ　　　　　　＜　　　　１７５−７７
　３５．３２９８ｃ　　　　　　　ＮＨ２１８２−８４
チモロール　　　　　９，０２２ 実施例　６ 局所投与による全身性β−遮断での化合物８　ａ　ｔ　
ｆ：は８ｃの作用 雑種犬を麻酔し、そしてコントロールの読取りを一４５
分および一３０分に行なった。−３０分での読取りの後
、イソプロテレノール（０，５μ９／ｋｇ／分）の注入
を開始しそして実験の経過中維持した。前処置イソプロ
テレノール応答の２回の読取りを１５分および０分に行
なった。

０分で供試化合物の５０μＱ試料を局所的に投与した。

この投与を５０．６６および９０分に繰り返しそして動
物を心拍数に関して最初の適用から１８０分の間モニタ
ーした。心拍度数はチャート紙片記録から直接得られた
。

化合物８ａまたは８ｃのどちらか単独の（第２表）局所
適用（５０μＱ、　０．１２５％溶液）はイソプロテレ
ノールに対する心拍数応答に関して何の作用もしなかっ
た。化合物８ａまたは８ｃ（５０μｆｆ、　０．１２５
％溶液）は心拍数におけるイソプロテレノールにより生
じた増加の全身性β−遮断がないことを示した。対照し
てみると、単独の局所適用によるチモロール（５０μＱ
、　０．１２５％溶液）はイソプロテレノール１こ対す
る心拍数応答に関して著しい抑制作用を示した。

以上本発明の詳細な説明したが本発明はさらに次の実施
態様Ｊこよってこれを要約して示すことができる。

１）式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、ｉ鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミン、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありモして Ｒ３は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル
、ジオキサニル、２．２−ジメチルジオキソラニル、ジ
オキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサシリル
８よびジヒドロオキサシリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。

２）Ｒ１が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルまた
は低級アルコキシでありモしてＲ１が直鎖または分枝鎖
の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノまた
はテトラヒドロ７ラニルである前項ｌに記載の化合物。

３）Ｒ８が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありモし
てＲ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノまた
はテトラヒドロフラニルである前項２に記載の化合物。

４）Ｒ８がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒド
ロ７ラニルである前項３に記載の化合物。

５）　　Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモ
してＲ２がメチルである前項ｌに記載の化合物。

６）　　Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモ
してＲ２がイソプロピルである前項ｌに記載の化合物。

７）　　Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモ
してＲ２がアミノである前項１に記載の化合物。

８）　　Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモ
してＲ３がテトラヒドロフラニルである前項１に記載の
化合物。

９）治療の必要な患者の眼に治療的に有効な量の （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ８は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ５は直鎖まＩ；は分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低
級シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒ
ドロ７ラニル、ジヒドロ７ラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサニル、２．２−ジメチルジオキソラニル、
ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサシリ
ルおよびジヒドロオキサシリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる、緑内障を油深するまたは患者の
眼内圧を低下させる方法。

１０）　　Ｒ１が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ルまたは低級アルコキシでありそしてＲ□が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジ
ノまたはテトラヒドロ７ラニルである前項９に記載の方
法。

ＩＩ）　　Ｒ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキルであ
りモしてＲ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミ
ンまたはテトラヒドロ７ラニルである前項１０に記載の
方法。

１２）　　Ｒ，がメチル、プロピル、アミノまたはテト
ラヒドロフラニルである前項１１に記載の方法。

１３）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモし
てＲ２がメチルである前項９に記載の方法。

１４）　　Ｒが虹−ブチルであり、Ｒ１がメチルであり
モしてＲ２がイソプロピルである前項９に記載の方法。

１５）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモし
てＲ３がアミノである前項９に記載の方法。

１６）Ｒが【−ブチルであり、Ｒ工がメチルでありモし
てＲ８がテトラヒドロンシェルである前項９に記載の方
法。

１７）　　眼内圧を低下させるのに有効な量の式（式中
、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありモして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル
、ジオキサニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジ
オキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサシリル
およびジヒドロオキサシリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。

１８）　　Ｒｒが水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ルまたは低級アルコキシでありモしてＲ２が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、アミン、モルホリノ、ピペリジ
ノまたはテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の
組成物。

１９）　　Ｒｒが直鎖または分枝鎖の低級アルキルであ
りそしてＲ３が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミ
ノまたはテトラヒドロフラニルである前項１８に記載の
組成物。

２０）　　Ｒ１がメチル、プロピル、アミノまたはテト
ラヒドロフラニルである前項１９に記載の組成物。

２１）　　Ｒが（−ブチルであり、Ｒ１がメチルであり
モしてＲ１がメチルである前項１７に記載の組成物。

２２）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ□がメチルでありモし
てＲ２がイソプロピルである前項１７に記載の組成物。

２３）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ８がメチルであり、モ
してＲ２がアミノである前項１７に記載の組成物。

２４）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありモし
てＲ８がテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の
組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ＿１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級
   シクロアルキル、アミノ、低級アルコ キシまたはアシルアミノでありそして Ｒ＿２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低
   級シクロアルキル、モルホリノ、ピ ペリジノ、テトラヒドロフラニル、ジヒド ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオ キソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオキ
   サニル、ピロリジニル、テトラ ヒドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサ ゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２）眼内圧を低下させるのに有効な量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ＿１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級
   シクロアルキル、アミノ、低級アルコ キシまたはアシルアミノでありそして Ｒ＿２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低
   級シクロアルキル、モルホリノ、ピ ペリジノ、テトラヒドロフラニル、ジヒド ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオ キソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオキ
   サニル、ピロリジニル、テトラ ヒドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサ ゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
   含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
   有用な医薬組成物。