JPH0653714B2 - ３，４―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ - Google Patents
３，４―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグInfo
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- JPH0653714B2 JPH0653714B2 JP1324205A JP32420589A JPH0653714B2 JP H0653714 B2 JPH0653714 B2 JP H0653714B2 JP 1324205 A JP1324205 A JP 1324205A JP 32420589 A JP32420589 A JP 32420589A JP H0653714 B2 JPH0653714 B2 JP H0653714B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 緑内障は眼内圧の上昇を特徴とする眼の疾患である。治
療しないとこの疾患は結果として回復不能の網膜損傷お
よび失明に至る可能性がある。緑内障の慣用の治療には
１日に数回目に投与されるピロカルピンおよび／または
エピネフリンそしてごく最近ではチモロールのようなβ
−遮断剤の局所投与が含まれる。
療しないとこの疾患は結果として回復不能の網膜損傷お
よび失明に至る可能性がある。緑内障の慣用の治療には
１日に数回目に投与されるピロカルピンおよび／または
エピネフリンそしてごく最近ではチモロールのようなβ
−遮断剤の局所投与が含まれる。
各種のβ−遮断剤または眼内圧を低下させるために用い
ることができる。このような使用は例えばＷ．Ｐ．Ｂｏ
ｇｅｒのＤｒｕｇｓ，１８，２５〜３２（１９７９年）
並びにＴ．Ｊ．ＺｉｍｍｅｒｍａｎおよびＷ．Ｐ．Ｂｏ
ｇｅｒのＳｕｒｖｅｙ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２３
（ｂ），３４７（１９７９年）に記載されている。緑内
障の治療のためのβ−遮断剤の使用はまた特許文献に記
載されている。例えばＳｔｏｎｅの米国特許第４，１９
５，０８５号にはβ−遮断化合物チモロールマレエート
の眼内投与による緑内障の治療方法が開示されている。
しかしながらこれらの方法はまたβ−遮断化合物の全身
循環への吸収により生命をおびやかす望ましくない副作
用をひき起こしうるという重大な欠点を有する。このよ
うな副作用は心臓、細気管支および血管への長期間のβ
−遮断作用によるものである。従って、比較的望ましく
ない全身性副作用のない緑内障の治療のためのまたは眼
内圧を低下させるための化合物および方法が望まれてい
る。
ることができる。このような使用は例えばＷ．Ｐ．Ｂｏ
ｇｅｒのＤｒｕｇｓ，１８，２５〜３２（１９７９年）
並びにＴ．Ｊ．ＺｉｍｍｅｒｍａｎおよびＷ．Ｐ．Ｂｏ
ｇｅｒのＳｕｒｖｅｙ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２３
（ｂ），３４７（１９７９年）に記載されている。緑内
障の治療のためのβ−遮断剤の使用はまた特許文献に記
載されている。例えばＳｔｏｎｅの米国特許第４，１９
５，０８５号にはβ−遮断化合物チモロールマレエート
の眼内投与による緑内障の治療方法が開示されている。
しかしながらこれらの方法はまたβ−遮断化合物の全身
循環への吸収により生命をおびやかす望ましくない副作
用をひき起こしうるという重大な欠点を有する。このよ
うな副作用は心臓、細気管支および血管への長期間のβ
−遮断作用によるものである。従って、比較的望ましく
ない全身性副作用のない緑内障の治療のためのまたは眼
内圧を低下させるための化合物および方法が望まれてい
る。
酵素的に不安定なエステル基を含有する特定のβ−遮断
剤は全身循環において短期作用のβ−遮断効果を示すこ
とが知られている。このような短期作用のβ−遮断化合
物（ＳＡＡＢ）は短期間で心臓の働きを減少したりまた
は律動性を改良する手段として心臓疾患の治療または予
防に提唱されている。このような短期作用のβ−遮断化
合物は時々慣用のβ−遮断剤の逆効果の作用（この効果
は長命であるので正確にコントロールするのが難しい）
を回避する。このような特性を有するβ−遮断剤は米国
特許第４，４０２，９７４号（１９８３年９月６日）、
同第４，４５４，１５４号（１９８４年６月１２日）お
よび同第４，４５５，３１７号（１９８４年６月１９
日）に記載されている。
剤は全身循環において短期作用のβ−遮断効果を示すこ
とが知られている。このような短期作用のβ−遮断化合
物（ＳＡＡＢ）は短期間で心臓の働きを減少したりまた
は律動性を改良する手段として心臓疾患の治療または予
防に提唱されている。このような短期作用のβ−遮断化
合物は時々慣用のβ−遮断剤の逆効果の作用（この効果
は長命であるので正確にコントロールするのが難しい）
を回避する。このような特性を有するβ−遮断剤は米国
特許第４，４０２，９７４号（１９８３年９月６日）、
同第４，４５４，１５４号（１９８４年６月１２日）お
よび同第４，４５５，３１７号（１９８４年６月１９
日）に記載されている。
（発明の要約） 本発明によれば、式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
開示される。本化合物は緑内障の治療に有用である。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩が
開示される。本化合物は緑内障の治療に有用である。
（発明の内容） 本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するβ−遮断剤のエステル基含有プロド
ラツグである。このような化合物は非常に脂肪親和性で
あると思われ、これらは全身循環に入って急速に代謝さ
れるため心臓および肺においてレセプターとして作用す
るには有利でないであろう。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水そして紅彩−毛様体複合体の
ような眼組織において比較的安定であることが見い出さ
れている。結果として、このような化合物に局所的に適
用された場合は安定のままであるがしかし続いて全身循
環中に吸収された場合は急速に代謝するため、緑内障の
治療または眼内圧を低下させるのに有用である。従っ
て、本発明の方法により緑内障の治療または眼内圧を低
下させるための非常に有用な代替し得る治療剤が提供さ
れる。
−遮断作用を有するβ−遮断剤のエステル基含有プロド
ラツグである。このような化合物は非常に脂肪親和性で
あると思われ、これらは全身循環に入って急速に代謝さ
れるため心臓および肺においてレセプターとして作用す
るには有利でないであろう。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水そして紅彩−毛様体複合体の
ような眼組織において比較的安定であることが見い出さ
れている。結果として、このような化合物に局所的に適
用された場合は安定のままであるがしかし続いて全身循
環中に吸収された場合は急速に代謝するため、緑内障の
治療または眼内圧を低下させるのに有用である。従っ
て、本発明の方法により緑内障の治療または眼内圧を低
下させるための非常に有用な代替し得る治療剤が提供さ
れる。
上記の眼選択的β−遮断化合物は局所的に投与された場
合哺乳動物の眼において眼内圧を有効に減少するであろ
う。全身循環における作用が短期間であるため、これら
は深刻な副作用をひき起こす心配はない。結果として、
本発明は眼液中においては比較的長い作用期間を示すが
しかし全身循環へ移動すると比較的急速に分解されるβ
−遮断化合物を用いた緑内障の治療または眼内圧を低下
させることにある。
合哺乳動物の眼において眼内圧を有効に減少するであろ
う。全身循環における作用が短期間であるため、これら
は深刻な副作用をひき起こす心配はない。結果として、
本発明は眼液中においては比較的長い作用期間を示すが
しかし全身循環へ移動すると比較的急速に分解されるβ
−遮断化合物を用いた緑内障の治療または眼内圧を低下
させることにある。
本発明の化合物は、式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩で
ある。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、シク
ロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒドロフ
ラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニル、ジオ
キサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサゾリルお
よびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物およびその薬学的に許容しうる塩で
ある。
本発明によれば代表的な好ましい化合物は限定されない
が、Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１が水素または直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルでありそしてＲ２が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
る化合物を包含する。
が、Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１が水素または直鎖また
は分枝鎖の低級アルキルでありそしてＲ２が直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、シクロヘキシル、モルホリノ、
テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであ
る化合物を包含する。
本明細書で用いられる「低級アルキル」なる用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味し、限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−
メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、
２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２
−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味し、限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−
メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、
２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２
−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
本明細書で用いられる「低級シクロアルキル」なる用語
は環内に３〜６個の炭素原子を有する環式飽和脂肪族基
を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。
は環内に３〜６個の炭素原子を有する環式飽和脂肪族基
を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「薬学的に許容しうる塩」なる用語には一般にその遊離
塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより
製造される本発明の化合物の非毒性酸付加塩が包含され
る。代表的な塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ト
シル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩などが包含される。さらに酸のナト
リウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される。
塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより
製造される本発明の化合物の非毒性酸付加塩が包含され
る。代表的な塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、吉草酸塩、オ
レイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ト
シル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩などが包含される。さらに酸のナト
リウムまたはカリウム塩のような金属塩も包含される。
本発明の化合物は有利には液剤、軟膏剤または米国特許
第４，１９５，０８５号に記載されているような固形イ
ンサートの形態で眼に局所的に投与される。製剤は好ま
しくは可溶性酸付加塩の形態の活性化合物を約０．０１
〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の量
で含有してもよい。活性化合物の単位投与量は約０．０
０１〜約５．０mg、好ましくは約０．０５〜約２．０mg
の範囲内でありうる。患者に投与される用量はその患者
の必要性および使用する特定の化合物に依存するであろ
う。本発明の製造に用いられる担体は好ましくは非毒性
の眼科的に許容しうる薬用有機または無機組成物例えば
水；および例えば低級アルコールのような水混和性溶媒
の混合物；鉱油；ワセリン；エチルセルロース；ポリビ
ニルピロリドンおよび他の慣用な担体である。他に、製
剤はまた例えば乳化剤、保存料、湿潤剤および滅菌剤の
ような追加的成分を含有してもよい。これらにはポリエ
チレングリコール２００、３００、４００および６０
０、カーボワツクス１，０００、１，５００、４，００
０、６，０００および１０，０００、第四級アンモニウ
ム化合物のような殺菌性成分、冷時滅菌特性を有するこ
とが知られておりそして使用において有害でないフエニ
ル水銀（II）塩、チメロサール、メチルおよびプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
緩衝化成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤そして他の慣用の
成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などが包含される。さらに、適当
な眼用ベヒクルを本発明の目的のための担体媒質として
用いることができ、これらには例えば慣用のリン酸塩緩
衝剤ベヒクル系、等張性ホウ酸ベヒクル、等張性塩化ナ
トリウムベヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムベヒクルな
どが包含される。
第４，１９５，０８５号に記載されているような固形イ
ンサートの形態で眼に局所的に投与される。製剤は好ま
しくは可溶性酸付加塩の形態の活性化合物を約０．０１
〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の量
で含有してもよい。活性化合物の単位投与量は約０．０
０１〜約５．０mg、好ましくは約０．０５〜約２．０mg
の範囲内でありうる。患者に投与される用量はその患者
の必要性および使用する特定の化合物に依存するであろ
う。本発明の製造に用いられる担体は好ましくは非毒性
の眼科的に許容しうる薬用有機または無機組成物例えば
水；および例えば低級アルコールのような水混和性溶媒
の混合物；鉱油；ワセリン；エチルセルロース；ポリビ
ニルピロリドンおよび他の慣用な担体である。他に、製
剤はまた例えば乳化剤、保存料、湿潤剤および滅菌剤の
ような追加的成分を含有してもよい。これらにはポリエ
チレングリコール２００、３００、４００および６０
０、カーボワツクス１，０００、１，５００、４，００
０、６，０００および１０，０００、第四級アンモニウ
ム化合物のような殺菌性成分、冷時滅菌特性を有するこ
とが知られておりそして使用において有害でないフエニ
ル水銀（II）塩、チメロサール、メチルおよびプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
緩衝化成分例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤そして他の慣用の
成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などが包含される。さらに、適当
な眼用ベヒクルを本発明の目的のための担体媒質として
用いることができ、これらには例えば慣用のリン酸塩緩
衝剤ベヒクル系、等張性ホウ酸ベヒクル、等張性塩化ナ
トリウムベヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムベヒクルな
どが包含される。
本発明の治療法は有利には活性化合物を含有する点眼剤
の局所投与を包含する。点眼剤用の製剤は好ましくは活
性化合物を正確に緩衝化された滅菌の等張水溶液中にお
ける可溶性酸付加塩として含有する。
の局所投与を包含する。点眼剤用の製剤は好ましくは活
性化合物を正確に緩衝化された滅菌の等張水溶液中にお
ける可溶性酸付加塩として含有する。
本発明の化合物は局所投与後眼内で選択的、局部的なβ
−遮断作用を有するエステル基含有β−遮断剤である。
このような化合物は全身循環に入って血漿および／また
は肝エステラーゼによって急速に代謝されて不活性な副
生成物となると考えられる。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水中において比較的安定である
ことが見い出されている。結果として、このような化合
物は眼に局所的に適用された場合は安定のままであるが
しかし続いて全身循環中に吸収された場合は急速に代謝
するため緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに有
用である。
−遮断作用を有するエステル基含有β−遮断剤である。
このような化合物は全身循環に入って血漿および／また
は肝エステラーゼによって急速に代謝されて不活性な副
生成物となると考えられる。これらの同様な化合物は眼
液すなわち涙液および房水中において比較的安定である
ことが見い出されている。結果として、このような化合
物は眼に局所的に適用された場合は安定のままであるが
しかし続いて全身循環中に吸収された場合は急速に代謝
するため緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに有
用である。
本発明の化合物および実質的に同様な薬理特性を有する
その等価体は下記の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を示す
ものである。
その等価体は下記の反応スキームによって製造すること
ができ、このスキームは本発明の特定の実施態様を示す
ものである。
化合物８ｄは化合物９ｄ（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イルオキシプロパノールアミン類）のプロドラツグであ
る。化合物８ｄは相当に脂肪親和性であるため、非常に
急速にそして有効に角膜に浸透することが予想される。
イルオキシプロパノールアミン類）のプロドラツグであ
る。化合物８ｄは相当に脂肪親和性であるため、非常に
急速にそして有効に角膜に浸透することが予想される。
下記の実施例は本発明の例示を意図するものであって本
発明の範囲を限定するものではない。
発明の範囲を限定するものではない。
実施例１ 化合物５から化合物６への一般的な合成方法は以下のよ
うに示すことができる。
うに示すことができる。
化合物５から化合物５ａへ ジオキサンおよびエタノールの混合物（２００ml，１：
１）中化合物５（５０ｇ，０．１４モル）の溶液に１０
％Pd/C（０．５ｇ）を加えそしてＰａｒｒ装置中で２４
時間水素添加した。反応混合物をセライト床を通してろ
過しそしてろ液を真空濃縮した。得られた油状物をシク
ロヘキサンから結晶化して２４ｇ（１００％）のカテコ
ール酸５ａを得た。融点２５０〜２５２℃。
１）中化合物５（５０ｇ，０．１４モル）の溶液に１０
％Pd/C（０．５ｇ）を加えそしてＰａｒｒ装置中で２４
時間水素添加した。反応混合物をセライト床を通してろ
過しそしてろ液を真空濃縮した。得られた油状物をシク
ロヘキサンから結晶化して２４ｇ（１００％）のカテコ
ール酸５ａを得た。融点２５０〜２５２℃。
化合物５ａから化合物５ｂへ 化合物５ａ（２２ｇ，０．１３モル）、ピリジン（３６
ｇ，０．４５モル）および塩化トリメチルアセチル（５
５ｇ，０．４５モル）および塩化エチレン（１００ml）
を含有する混合物を２時間還流した。反応混合物を真空
下で蒸発乾固した。この残留物に水（１００ml）および
エーテル（１００mlを加えた。５分間攪拌した後、有機
層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）次いでブライン
（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそしてろ過
した。ろ液を真空蒸発して透明で淡黄色の油状物を得、
それをそのまま次の実験に使用した。
ｇ，０．４５モル）および塩化トリメチルアセチル（５
５ｇ，０．４５モル）および塩化エチレン（１００ml）
を含有する混合物を２時間還流した。反応混合物を真空
下で蒸発乾固した。この残留物に水（１００ml）および
エーテル（１００mlを加えた。５分間攪拌した後、有機
層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）次いでブライン
（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそしてろ過
した。ろ液を真空蒸発して透明で淡黄色の油状物を得、
それをそのまま次の実験に使用した。
化合物５ｂから化合物６へ 上記の実験で得られた残留物に塩化メチレン（１００m
l）および塩化オキサリル（１００ｇ）を加えそして２
２℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固
した。残留物を５０mlのトルエンに溶解し、真空蒸発し
て黄色の油状物を得た。痕跡量のトルエンを高真空下で
除去して５０ｇ（５０％ ｇ，５ａ）の酸クロライド６
を油状物として得た。そのままで次の実験に使用した。
l）および塩化オキサリル（１００ｇ）を加えそして２
２℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固
した。残留物を５０mlのトルエンに溶解し、真空蒸発し
て黄色の油状物を得た。痕跡量のトルエンを高真空下で
除去して５０ｇ（５０％ ｇ，５ａ）の酸クロライド６
を油状物として得た。そのままで次の実験に使用した。
実施例２ 化合物８ａから化合物８ｄへの一般的な合成方法は以下
のように示すことができる。
のように示すことができる。
３０mlの塩化メチレン中アミノジオール（０．０２モ
ル）およびピリジン（２ml）の溶液に塩化メチレン（２
０ml）中酸クロライド６（０．０２モル）の溶液を加え
そして２２℃で１５分間攪拌した。溶媒を真空蒸発して
得られた黄色がかった残留物にエチルアセテート（５０
ml）、水（５０ml）および炭酸カリウム（２ｇ）を加え
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥しそしてろ過した。溶媒を真空下で除去して黄色
の残留物を得た。これをトルエン（５０ml）中に溶解し
次いで真空蒸発した。後者の操作を２回繰り返して痕跡
量のピリジンを除去した。得られた油状物をエチルアセ
テート（２０ml）中に溶解しそしてエチルアセテート中
のシユウ酸溶液で酸性化した。結晶性固体が出現しない
場合、この溶液をエーテルで曇るまで希釈しそして結晶
性固体が現われるまで２２℃で放置した。生成物をろ過
し、エーテルで洗浄しそして空気乾燥した。収率は１６
〜４０％と変化した。
ル）およびピリジン（２ml）の溶液に塩化メチレン（２
０ml）中酸クロライド６（０．０２モル）の溶液を加え
そして２２℃で１５分間攪拌した。溶媒を真空蒸発して
得られた黄色がかった残留物にエチルアセテート（５０
ml）、水（５０ml）および炭酸カリウム（２ｇ）を加え
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥しそしてろ過した。溶媒を真空下で除去して黄色
の残留物を得た。これをトルエン（５０ml）中に溶解し
次いで真空蒸発した。後者の操作を２回繰り返して痕跡
量のピリジンを除去した。得られた油状物をエチルアセ
テート（２０ml）中に溶解しそしてエチルアセテート中
のシユウ酸溶液で酸性化した。結晶性固体が出現しない
場合、この溶液をエーテルで曇るまで希釈しそして結晶
性固体が現われるまで２２℃で放置した。生成物をろ過
し、エーテルで洗浄しそして空気乾燥した。収率は１６
〜４０％と変化した。
化合物１２から化合物１４へは下記の反応スキームに従
って、実施例３および４に記載のようにして製造するこ
とができる。
って、実施例３および４に記載のようにして製造するこ
とができる。
実施例３ 酸１２はＪＡＣＳ８０，３９０５（１９５８年）に記載
の方法によって合成した。
の方法によって合成した。
−５℃に冷却された塩化メチレン（１００ml）中におけ
る酸１２（２９ｇ，２５０ミリモル）の溶液に窒素下３
０分にわたって塩化オキサリル（３９ｇ，３００ミリモ
ル）を加えた。冷却用沿を取りはずし、反応混合物を室
温で１．５時間攪拌し次いで３時間加熱還流した。溶媒
を除去した後、残留物をトルエンと共蒸発させ次いで７
７〜８４℃で蒸留して２５ｇ（７４％）の化合物１３を
得た。
る酸１２（２９ｇ，２５０ミリモル）の溶液に窒素下３
０分にわたって塩化オキサリル（３９ｇ，３００ミリモ
ル）を加えた。冷却用沿を取りはずし、反応混合物を室
温で１．５時間攪拌し次いで３時間加熱還流した。溶媒
を除去した後、残留物をトルエンと共蒸発させ次いで７
７〜８４℃で蒸留して２５ｇ（７４％）の化合物１３を
得た。
実施例４ トルエン（５０ml）中ジアミン１４（７．９ｇ，８９ミ
リモル）の氷冷された溶液に酸クロライド１３（６．１
ｇ，８９ミリモル）を加えそして混合物を室温で１６時
間攪拌した。溶液をろ過しそしてろ液を真空下で蒸発乾
固した。残留物をトルエンおよびアセトニトリルとそれ
ぞれ真空下で共蒸発させて７．８２ｇの油状物を得た。
油状物をトルエン（５０ml）中に再溶解し、溶液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、ろ過しそして高真空下で蒸発乾固し
て７．３２ｇの油状物を得、これをそのままで次の実験
に使用した。
リモル）の氷冷された溶液に酸クロライド１３（６．１
ｇ，８９ミリモル）を加えそして混合物を室温で１６時
間攪拌した。溶液をろ過しそしてろ液を真空下で蒸発乾
固した。残留物をトルエンおよびアセトニトリルとそれ
ぞれ真空下で共蒸発させて７．８２ｇの油状物を得た。
油状物をトルエン（５０ml）中に再溶解し、溶液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、ろ過しそして高真空下で蒸発乾固し
て７．３２ｇの油状物を得、これをそのままで次の実験
に使用した。
実施例４ａ エタノール（６００ml）中アミノアミド１５（９８．３
ｇ，０．５５モル）およびグリシドール（３２．６ｇ，
０．４４モル，新らしく蒸留した）の溶液を１．５時間
加熱還流し次いで１６時間室温で攪拌した。反応混合物
を真空下で蒸発乾固しそして残留物をトルエン（３回）
およびアセトニトリル（１回）とともにそれぞれ真空下
で共蒸発させて１１４．５ｇ（０．４４モル，８０％）
の化合物７を得、これをそのまま次の工程で使用した
（実施例２を参照）。
ｇ，０．５５モル）およびグリシドール（３２．６ｇ，
０．４４モル，新らしく蒸留した）の溶液を１．５時間
加熱還流し次いで１６時間室温で攪拌した。反応混合物
を真空下で蒸発乾固しそして残留物をトルエン（３回）
およびアセトニトリル（１回）とともにそれぞれ真空下
で共蒸発させて１１４．５ｇ（０．４４モル，８０％）
の化合物７を得、これをそのまま次の工程で使用した
（実施例２を参照）。
実施例５ 化合物８ｄ ウサギの目における生物学的利用能（第１表） チモロールおよび化合物８ｄ（化合物９ｄのジピバロイ
ルエステルプロドラツグ）の目における生物学的利用能
をニユージーランド産白ウサギで評価した。５０μｌの
０．２５％チモロールまたは０．５％化合物８ｄの溶液
（両方とも同じベヒクル中）を４８羽のウサギ（２４羽
のウサギ／化合物）の両眼の角膜に投与した。投与後
５、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０および
３６０分に、化合物あたり３羽のウサギ（６個の眼）を
殺した。房水（ＡＨ）を素早く眼から取り出し秤量しそ
して処理してチモロールまたは化合物８ｄおよび化合物
９ｄの組織レベルを測定した。
ルエステルプロドラツグ）の目における生物学的利用能
をニユージーランド産白ウサギで評価した。５０μｌの
０．２５％チモロールまたは０．５％化合物８ｄの溶液
（両方とも同じベヒクル中）を４８羽のウサギ（２４羽
のウサギ／化合物）の両眼の角膜に投与した。投与後
５、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０および
３６０分に、化合物あたり３羽のウサギ（６個の眼）を
殺した。房水（ＡＨ）を素早く眼から取り出し秤量しそ
して処理してチモロールまたは化合物８ｄおよび化合物
９ｄの組織レベルを測定した。
その結果は化合物８ｄおよびチモロールが急速に眼の中
に吸収されたことを示している。化合物８ｄについての
ＡＨ濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０〜２４０′）は
平均して２７，３７７ｎｇ／１００μｌ／分でありそし
てチモロールについては平均して９０２２ｎｇ／１００
μｌ／分であった。眼における生物学的利用能の結果に
基づいて、０．２５％化合物８ｄ投与後のＡＨにおける
化合物８ｄのＡＵＣは０．２５％チモロール投与後のＡ
ＨにおけるチモロールのＡＵＣより３倍大きい。
に吸収されたことを示している。化合物８ｄについての
ＡＨ濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０〜２４０′）は
平均して２７，３７７ｎｇ／１００μｌ／分でありそし
てチモロールについては平均して９０２２ｎｇ／１００
μｌ／分であった。眼における生物学的利用能の結果に
基づいて、０．２５％化合物８ｄ投与後のＡＨにおける
化合物８ｄのＡＵＣは０．２５％チモロール投与後のＡ
ＨにおけるチモロールのＡＵＣより３倍大きい。
化合物８ｄが有効に化合物９ｄを眼の内部構造に運ぶこ
とそして化合物９ｄがウサギの眼の組織において安定で
あることが結論づけられる。
とそして化合物９ｄがウサギの眼の組織において安定で
あることが結論づけられる。
実施例６ 局所投与による全身性β−遮断での化合物８ａまたは８
ｃの作用 雑種犬を麻酔しそしてコントロールの読取りを−４５分
および−３０分に行なった。−３０分での読取りの後、
イソプロテレノール（０．５μｇ／kg／分）の注入を開
始しそして実験の経過中維持した。前処置イソプロテレ
ノール応答の２回の読取りを１５分および０分に行なっ
た。
ｃの作用 雑種犬を麻酔しそしてコントロールの読取りを−４５分
および−３０分に行なった。−３０分での読取りの後、
イソプロテレノール（０．５μｇ／kg／分）の注入を開
始しそして実験の経過中維持した。前処置イソプロテレ
ノール応答の２回の読取りを１５分および０分に行なっ
た。
０分で供試化合物の５０μｌ試料を局所的に投与した。
この投与を５０、６０および９０分に繰り返しそして動
物を心拍数に関して最初の適用から１８０分の間モニタ
ーした。心拍度数はチヤート紙片記録から直接得られ
た。
この投与を５０、６０および９０分に繰り返しそして動
物を心拍数に関して最初の適用から１８０分の間モニタ
ーした。心拍度数はチヤート紙片記録から直接得られ
た。
化合物８ａまたは８ｃのどちらか単独の（第２表）局所
適用（５０μｌ，０．１２５％溶液）はイソプロテレノ
ールに対する心拍数応答に関して何の作用もしなかっ
た。化合物８ａまたは８ｃ（５０μｌ，０．１２５％溶
液）は心拍数におけるイソプロテレノールにより生じた
増加の全身性β−遮断がないことを示した。対照してみ
ると、単独の局所適用によるチモロール（５０μｌ，
０．１２５％溶液）はイソプロテレノールに対する心拍
数応答に関して著しい抑制作用を示した。
適用（５０μｌ，０．１２５％溶液）はイソプロテレノ
ールに対する心拍数応答に関して何の作用もしなかっ
た。化合物８ａまたは８ｃ（５０μｌ，０．１２５％溶
液）は心拍数におけるイソプロテレノールにより生じた
増加の全身性β−遮断がないことを示した。対照してみ
ると、単独の局所適用によるチモロール（５０μｌ，
０．１２５％溶液）はイソプロテレノールに対する心拍
数応答に関して著しい抑制作用を示した。
以上本発明を詳細に説明したが本発明はさらに次の実施
態様によってこれを要約して示すことができる。
態様によってこれを要約して示すことができる。
１）式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
２）Ｒ１が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルまた
は低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝鎖
の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノまた
はテトラヒドロフラニルである前項１に記載の化合物。
は低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝鎖
の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノまた
はテトラヒドロフラニルである前項１に記載の化合物。
３）Ｒ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそし
てＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノまた
はテトラヒドロフラニルである前項２に記載の化合物。
てＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノまた
はテトラヒドロフラニルである前項２に記載の化合物。
４）Ｒ２がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒド
ロフラニルである前項３に記載の化合物。
ロフラニルである前項３に記載の化合物。
５）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそして
Ｒ２がメチルである前項１に記載の化合物。
Ｒ２がメチルである前項１に記載の化合物。
６）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそして
Ｒ２がイソプロピルである前項１に記載の化合物。
Ｒ２がイソプロピルである前項１に記載の化合物。
７）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそして
Ｒ２がアミノである前項１に記載の化合物。
Ｒ２がアミノである前項１に記載の化合物。
８）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそして
Ｒ２がテトラヒドロフラニルである前項１に記載の化合
物。
Ｒ２がテトラヒドロフラニルである前項１に記載の化合
物。
９）治療の必要な患者の眼に治療的に有効な量の （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる、緑内障を治療するまたは患者の
眼内圧を低下させる方法。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
投与することからなる、緑内障を治療するまたは患者の
眼内圧を低下させる方法。
１０）Ｒ１が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルま
たは低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項９に記載の方法。
たは低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項９に記載の方法。
１１）Ｒ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそ
してＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１０に記載の方
法。
してＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１０に記載の方
法。
１２）Ｒ２がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒ
ドロフラニルである前項１１に記載の方法。
ドロフラニルである前項１１に記載の方法。
１３）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がメチルである前項９に記載の方法。
てＲ２がメチルである前項９に記載の方法。
１４）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がイソプロピルである前項９に記載の方法。
てＲ２がイソプロピルである前項９に記載の方法。
１５）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がアミノである前項９に記載の方法。
てＲ２がアミノである前項９に記載の方法。
１６）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がテトラヒドロフラニルである前項９に記載の方
法。
てＲ２がテトラヒドロフラニルである前項９に記載の方
法。
１７）眼内圧を低下させるのに有効な量の式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級シ
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
クロアルキル、アミノ、低級アルコキシまたはアシルア
ミノでありそして Ｒ２は直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノ、低級
シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、テトラヒド
ロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジオキソラニ
ル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロオキサ
ゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
１８）Ｒ１が水素、直鎖または分枝鎖の低級アルキルま
たは低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の組成
物。
たは低級アルコキシでありそしてＲ２が直鎖または分枝
鎖の低級アルキル、アミノ、モルホリノ、ピペリジノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の組成
物。
１９）Ｒ１が直鎖または分枝鎖の低級アルキルでありそ
してＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１８に記載の組成
物。
してＲ２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、アミノま
たはテトラヒドロフラニルである前項１８に記載の組成
物。
２０）Ｒ２がメチル、プロピル、アミノまたはテトラヒ
ドロフルニルである前項１９に記載の組成物。
ドロフルニルである前項１９に記載の組成物。
２１）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がメチルである前項１７に記載の組成物。
てＲ２がメチルである前項１７に記載の組成物。
２２）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がイソプロピルである前項１７に記載の組成物。
てＲ２がイソプロピルである前項１７に記載の組成物。
２３）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルであり、そ
してＲ２がアミノである前項１７に記載の組成物。
してＲ２がアミノである前項１７に記載の組成物。
２４）Ｒがｔ−ブチルであり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の
組成物。
てＲ２がテトラヒドロフラニルである前項１７に記載の
組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 31/42 31/535 Ｃ０７Ｃ 275/14 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 263/04 263/16 295/20 Ａ 307/24 309/08 7252−4Ｃ (72)発明者 クーオン・エイチ・エツクス・マイ アメリカ合衆国カリフオルニア州（91361) ウエスト レイク．ノースランチグロウブ ドライブ 2444
Claims (2)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキルで
あり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜６−アルコ
キシまたはＣ１〜６−脂肪族炭化水素基を有するアシル
アミノであり、そして Ｒ２は直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキル、アミ
ノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジ
オキソラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】眼内圧を低下させるのに有効な量の式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキルで
あり、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１〜６−アルコ
キシまたはＣ１〜６−脂肪族炭化水素基を有するアシル
アミノであり、そして Ｒ２は直鎖または分枝鎖のＣ１〜６−アルキル、アミ
ノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラ
ヒドロピラニル、ジオキソラニル、２，２−ジメチルジ
オキソラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロオキサゾリルおよびジヒドロオキサゾリルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を
含有する、緑内障の治療または眼内圧を低下させるのに
有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US285,006 | 1988-12-15 | ||
| US07/285,006 US4897417A (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02258751A JPH02258751A (ja) | 1990-10-19 |
| JPH0653714B2 true JPH0653714B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=23092341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1324205A Expired - Lifetime JPH0653714B2 (ja) | 1988-12-15 | 1989-12-15 | ３，４―ジヒドロキシベンゾイルオキシプロパノールアミン類のプロドラッグ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897417A (ja) |
| EP (1) | EP0373590B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653714B2 (ja) |
| AT (1) | ATE102182T1 (ja) |
| AU (1) | AU619367B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005373A1 (ja) |
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