PT92589B

PT92589B - Processo para a preparacao de profarmacos de 3,4-hidroxi-benzoiloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora oculo-selectiva e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92589B
Application number: PT92589A
Authority: PT
Inventors: Ghanshyam Patil; Khuong H X Mai; William L Matier
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-09-12
Also published as: ZA899619B; CA2005373A1; AU619367B2; NZ231752A; NO895041L; HU896641D0; ATE102182T1; PT92589A; US4897417A; DK633989A; HUT53065A; FI895977A7; JPH02258751A; NO895041D0; EP0373590A3; RU1795966C; EP0373590A2; EP0373590B1; AU4679989A; DE68913462T2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PROFÃRMACOS DE 3,9-hidroxi-benzoiloxipropanolaminas COM

ACÇÃO ^-BLOQUEADORA OCULO-SELSCTIVA Ξ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS

CONTÊM /

O glaucoma e uma doença ocular caracterizada pelo aumento da pressão ir.tra-ocular. Quando não tratada a situação pode eventualmente conduzir a um dano da retina irreversível e à cegueira. A terapêutica convencional do glaucoma envolve a administração to'pica de pilocarpina e/ou epinefrina, e mais re centemente de -bloqueadores tais como o timolol, aplicado no olho varrias vezes ao dia.

Vários agentes -bloqueadores podem utilizar-se também para pressão intra-oculsr baixa. Estes estão descritos por exemplo em revisões por W. P. Boger em Drugs, 18, 25-32 (1979? e por T. J. Zimmerman e W. P. Boger em Surwey Qphthalmol. 23(b), 3^7 (1979). A utilização de agentes p-bloqueadores para o tratamento do glaucoma também está descrita em bibliogra fia de patentes. Por exemplo, a Patente de Invenção norte-americana N^s 9.195.065 de Stone, descreve um método para o tratamento do glaucoma por administração ocular de um composto

P -bloqueador, o maleato de timolol. Contudo, estes métodos também exibem inconvenientes significativos porque a absorção dos compostos p-bloqueadores na circulação sistémica poce pro vocar efeitos secundários indesejáveis . Esses efeitos secundários resultam de uma acção ι^-bloqueadora prolongada no coração, ?

bronquíolos e vasos sanguíneos.

Deste modo existe uma necessidade de compostos e de um método para o tratamento do glaucoma destinado a diminuir a pressão intrs-ocular que seja relativamente isento de efeitos secundários sistémicos indesejáveis.

α - A

Certos agentes P-bloqueadores que contem grupos ester la'beis as enzimas exibem efeitos ^-bloqueadores de curta dura ção na circulação sistémica. Sstes compostos -bloqueadores de acção curta (SAABs) tem sido indicados para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações cardíacas como um meio para reduzir o trabalho cardíaco durante um pequeno período. Sstes compostos ^-bloqueadores de acção curta evitam algumas vezes os efeitos adicionais dos agentes ^-bloqueadores convencionais cujas acçoes são de longa duração e, portanto, dificultam um controlo exacto. Os agentes -bloqueadores que têm es.

tas propriedades estão descritos nas Patentes de Invenção norte-americanas N^Qs. 4.4-02.974 de 6 de Setembro de 1983, 4.454.154 de 12 de Junho de 1934 e 4.455-317 de 19 de Junho de 1934.

Resumo da Invenção

De acordo com tos de formula geral I presente invenção descrevem-se compos-

O

Ri

OH H

ns qual,

R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior, amino, alcoxi inferior ou acilamino, e

R₂ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino, cicloalquilo inferior, morfolino , piperidino, tetrahidrofuranilo , dihidrofuranilo , tetrahidropiranilo, dioxolanilo, 2 ,2-dimetil-dioxola nilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidroxazolilo ou dihidroxazolilo, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Estes compostos são úteis no tratamento do glaucoma.

Descrição Detalhada da Invenção:

Os compostos da presente invenção são profa'rmacos conten do grupos éster de jS -bloqueado res que têm um efeito -bloqueador localizado selectivo para o olho =po's aplicação to'pica.

Estes compostos consideram-se ser profarmacos muito lipofílicos que são rapidamente metacolizados apés a penetração na circulação sistémica e que, portanto, não estão aptos a actuar ao nível de receptores no coração e nos pulmões. Descobriu-se que estes mesmos compostos são relativamecte estáveis nos líquidos oculares, isto é, nas Lágrimas, no humor aquoso e no tecido ocu lar tal como no complexo iris-ciliar. Consequentemente estes compostos são úteis para o tratamento do glaucoma ou para dimi4 /

nuir a pressão intra-ocular uma vez que permanecem estáveis quando aplicados topicamente ao olho, mas metabolizam-se rapida mente quando subsequentemente absorvidos na circulação sistémica. Portanto, o método da presente invenção proporciona uma alternativa terapêutica muito útil para o tratamento de glaucoma ou para diminuir a pressão intra-ocular.

Os compostos p-bloqueadores oculo-selectivos menciona dos anteriormente reduzem efectivamente a pressão intra-ocular nos olhos de animais quando administrados por via to'pica. Devi do à sua curta duração da acção na circulação sistémica estes não são capacitados para provocarem efeitos secundários graves. Consequentemente, a presente invenção consiste no tratamento de glaucoma, no abaixamento da pressão intra-ocular'com um composto ^-bloqueador que exibe uma duração de acção relativamente longa enquanto no líquido ocular, mas que e submetido a uma transformação relativamente rápida apo's passagem na circulação sistémica.

Os compostos da presente invenção apresentam a formula geral

O

na qual,

R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloal. quilo inferior,- amino, alcoxi inferior ou acilami-no

R„ representa um grupo alquilo inferior de cadeia, linear

V

I ou ramificada, amino, ciclohexilo, morfolino, piperidino, tetrahidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetrahidro piranilo, dioxolanilo, 2 ,2-dimetil-díoxolanilo, cioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidroxazolilo e dihidroxazolilo, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Os compostos representativos preferidos de acordo com a presente invenção, incluem, mas não estão limitados aos compostos em que R representa um grupo t-butilo, R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e R₂ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ciclohexilo, morfolino, tetrahidropiranilo ou tetrahidrofuranilo.

termo alquilo inferior é utilizado para referir gru pos alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a ó atomo de carbono, nos quais se incluem mas não se limitam a metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, 2-metil-hexilo, n-pentilo, 1-metilcutilo, 2 ,2-dimetil-cutilo, 2-metilpentilo, 2,2-di metilpropilo, n-hexilo e outros.

termo cicloalquilo inferior utiliza-se para referir grupos alifáticos saturados cíclicos contendo de 3 a ó átomos de carbono no núcleo tal como ciclopropilo, ciclobutilc, ciclopentilo ou ciclohexilo.

-6A designação sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico abrange os sais de adição de ãcido não tóxico dos com postos da presente invenção que se preparam de um modo geral mediante a reacção da base livre com um ácido orgânico ou'inor gânico apropriado. Sais representativos incluem o cloridrato, o bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lacta to, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, etc. Também se incluem os sais metálicos, tais como o sal de sódio, sal de potássio do ácido.

Os compostos da presente invenção administram-se de um modo vantajoso por via tópica ao olho sob a forma de uma solução, pomada ou de uma inserção sólida, tal como descrito na Pa tente de Invenção norte-americana No 4.195.085. As composições podem conter o composto activo de preferência sob a forma de um sal de adição de ácido solúvel, em quantidades que variam entre cerca de 0,01% e cerca de 10% em peso, de preferência entre cerca de 0,5% e cerca de 5% em peso. As doses unitárias do composto activo podem variar entre cerca de 0,001 e cerca de 5,0 mg, de preferência entre cerca de 0,05 e cerca de 2,0 mg.

A dose administrada a um doente depende da necessidade do doen te e do composto particular empregado.

Os veículos utilizados nas preparações da presente in venção são de preferência composições orgânicas ou inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico não tóxicas e com patíveis para oftalmologia, tais cano canposições en água: misturas da ãgua e de dissolventes miscíveis con a ãgua tais cano álcoois inferiores; óleos minerais, geleias de óleo mineral; etilcelulose; polivinilpirrolidona e outros veículos convencionais. Além disso, as preparações far macêuticas podem ainda conter outras substâncias adicionais tais como agentes de emulsif icação, agentes conservantes, -agen tes humidificantes e agentes esterilizantes. Estes incluem os polietilenoglicóis 200, 300, 900 e 600, os carboceras 1.Q0C, 1.500, 4.000, 6.000 e 10.000 e componentes bactericidas tais\ como os compostos de amónio quaternário, sais de fenil-mercúrio que possuem propriedades esterilizantes a frio e que não são prejudiciais no uso, timerosal, metil e propil parabeno, a'l cool benzílico, álcool fenílico, etanol, agentes tampão, tais como o cloreto de sódio, borato de sódio, acetato de sódio, tam pões de gluconato e outras substancias convencionais, tais como o monolaurato de sorbitano, trietánolamina, oleato, polioxietileno sorbitano raanopalmitilato, dioctil-sulfossuccinato de só dio, monotioglicerol, tio-sorbitol, ácido etilenodiamino tetracético e outros.

Também se podem utilizar veículos apropriados para oftalmologia como um meio veicular para a presente finalidade in eluindo sistemas de veículos tamponados com fosfatos convencio nais, veículos de acido bórico isotónicos, veículos de cloreto de sódio isotónicos, veículos de borato de sódio isotónicos e o ut ro s .

método de tratamento da presente invenção envolve,de uma forma vantajosa, a administração tópicas de gotas oculares contendo um composto activo. As composições para gotas oculares incluem de preferência um ingrediente activo sob a forma de um sal de adição de acido solúvel em uma solução isotónica aquosa, estéril tamponada de um modo adequado.

Os compostos ds presente invenção são j*-’cloquesdores contendo grupos éster, que exibem um efeito ^-bloqueay dor localizado selectivo para o olho após aplicação tópica. Estes compostos consideram-se que que são metabolizados pelas estearases do plasma ou do fígado em produtos de degradação insctivos após a penetração na circulação sistémica. Verifi\cou-se que estes mesmos compostos são relativamente esta'veis nos líquidos oculares, isto é, nas la'grimas e no humor aquoso. Consequentemente, estes compostos são úteis para o tratamento do glaucoma ou para diminuir a pressão intra-ocular uma vez que permanecem estáveis quando aplicados por via tópica no olho, mas são rapidamente metabolizados quando absorvidos subsequentemente na circulação sistémica.

Os compostos da presente invenção e seus equivalentes que possuem propriedades farmacológicas substancialmente similares, podem preparar-se da acordo com os esquemas reaccionais seguintes que representam aspectos específicos da presente invenção .

Ssq-

/.

composto 3c 2 um profármaco co composto 9d . Dado que o composto 3 c e consideravelmente lipofílico, espera-se que penetre na cornes muito mais rspics e eficarmente.

Os exemplos que se seguem entendem-se como escisrececores ía presente invenção, mas nào devem ser considerados co mo limitativos do seu âmbito.

s 5a ia solução ce 5. (50 g, 0,l9 mole) e n .UL· Ct iL·

IS' de 200 ml de etanol dioxano s 1 : 1, adicionaram-se 0,5 paládio sobre carvão a 10 / e hidrogenou-se num aparelho Parr durante 29 horas. Filtrou-se a mistura reaccional ves de uma placa de ceiite e concentrou-se o filtrado so cuo. 0 óleo resultante criscalizou com ciclohexano para terem 29 g (rendimento: 100 ,.J da e'cido cateco'lico 5a:

„ ~_c~°_r

4. r. ^p0 a z5^ O· cr .-5 o o — ds st rsob

5t contando g2 g de ja. (4,13 mole), 36 í U,4p mole) de piricina e 55 é (0,45 cole) de cloreto de trimetilacetilo e 100 ml de cloreto de etileno foi submetida a refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a mistura reaccional no vácuo acé a secura. Λ este resíduo adicionaram-se 100 ml de a'gua e 103 ml de éter. Apds agitação durante 5 minutos, separou-se a fase orgânica cue se lavou com 50 ml de a'cido clorídrico 1?,^T, seguidos de 50 ·τ.1 de solução saturada ce cloreto de sodio, secou-se sob sulfato de magnésio e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado sob vacuo para se obter um o'leo límpido amarelo claro que se utilizou imediatamente na experiência seguinte.

5b a 6

Ao resíduo obtido na experiência anterior adicionaram-se 100 ml de cloreto de metileno e 100 g de cloreto de oxalilo e agitou-se à temperatura de 22°C durante 3 horas. Evaporou-se a mistura reaccional a secura sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de tolueno e evaporou-se soo vacuo para se obter nm oleo amarelo. Eliminaram-se os vestígios de tolueno sob alto vacuo para se obterem 50 g (rendimento: 50 4' em g de 5a) do cloreto de acido ó sob a forma de um dleo. Utilizou-se este na experiência seguinte.

Exemplo 2 processo geral para a síntese dos compostos 3a a 8b pode representar-ee como segue.

OH H

Pirideno

o λ^Αο μΧ-;;_ύ ^λ

-O-_CH OM M 0 fl£LÚ \

A uns solução de (0,02 mole) de aminodiol, 2 ml de piridina em 30 ml de cloreto de metileno foi adicionada com uma solução de cloreto de ácido 6 (0,02 mole) em 20 ml de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura de 22°C, durante 15 minutos. Svaporou-se o dissolvente soc vacuo e o resíduo amare, lado resultante foi adicionado com 50 ml de acetato de etilo, ml de água e 2 g de carbonato de potássio. Separou-se a fa. se orgânica, lavou-se com solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de de magnésio e filtrou-se. Da evaporação do dissolvente sob vácuo resultou um resíduo amarelo. Dis solveu-se este resíduo em 50 ml de tolueno e em seguida evaporou-se sob vácuo. Repetiu-se este último procedimento duas ve. zes para eliminar vestígios de piridina. 0 oleo resultante dissolveu-se em 20 ml de acetato de etilo e acidificou-se com uma solução de ácido oxaiixo em acetato de etilo. ror que não se formou qualquer precipitado solido cristalino em seguida diluiu-se a solução com éter até turvar e deixou-se repousar até à temperatura de 22°C até ao aparecimento da cristalizarão, riltrou-se o produto, lavou-se com éeer s secou-se ao ar. 0s rendimentos variaram entre lá e 4-0

Os compostos de 12 a 14 podem preparar-se de acordo com o Esquema reaccional seguinte e como descrito nos exern-

O

Exemplo 3

Sintetizou-se o acido 12 pelo processo descrito em JACS 80, 3905 (1958).

co₂h

COC1

A U2c solução do ácido 12 (29 g, 250 solss em 100 ml ds clorsto ds mstileno arrefecida para a temperatura de -5 0, adicionaram-se 39 g (300 moles) de clorsto de oxalilo sob atmosfera de azoto durante 30 minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a reacção soc agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e em seguida submeteu-sá a acuecimento sobre refluxo durante 3 horas. Apos a eliminação do dissolvente, evaporou-se o resíduo juntamente com tolue no, e em seguida destilou-se a uma temperatura compreendida en tre 77 a 34°C, para se obterem 25 g (rendimento: 7*+ /Ό ds 13.

Exemplo 4

COCI s í \ fi Η,Χ<·

11

A uma solução arrefecida com gelo de diamina 14 (7,9 g, 39 moles) em 50 ml de tolueno adicionaram-se 6,1 g (39 moles) de um cloreto de ácido 13 e agitou-se 3 mistura à temperatura ambiente durante ló horas. Filtrou-se a solução, evaporou-se o filtrado a secura sob va'cuo. Co-evaporou-se o resíduo sob o vácuo com tolueno e acetonitrilo, respectivamente, para se obterem 7,32 g de oleo. Redissolveu-se o oleo em 50 mi de tolue no e lavou-se a solução com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sodio seguida de solução saturada de cloreto de sodio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporouse c ou- se com

-se até à secura sob alto vácuo para se obterem 7,32 g de um o'leo qoe foi uoilizaco ns experiência seguinte.

Exemplo Ga

h,.K^h^⁰-o

I

A solução de aminoamida 15 (93,3 g, 0,55 mole) e glicidol (32,o g, O,GG mole, destilados recentemente), em 600 ml de etanol foi submetida a aquecimento sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos e em seguida agitada durante ló horas a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob vácuo e co-eva. porou-se o resíduo sob vácuo com tolueno por três vazes e uma vez com acetonitrilo, respectivamente, para se obterem 11c,5 g (O,GG mole, rendimento: 30 ;í) de 2 que foi utilizado tal qual na fase seguinte (ver Exemplo 5)·

Examplo 5

Composto Sd

Eiodispor.ibilidade ocular no Coelho (quadro 1)

3d

A biod is ponib ilidade ocular do Timol (profármaco do composto 9d, ester dipivs ol e do composto loílico) foi ava12

liada em coelhos brancos da Nova Zelândia. Aplicaram-se pO ml de uma solução a 0,25 h de Timolol ou uma solução a 0,5 / do composto 3d (ambos do masmo veículo) na corne? de ambos oa olhos e 360 minutos após a dosiíicação, sacrificaram-se três coalhos por composto (6 olhos). 0 humor aquoso (HA), foi rapidamente retirado dos olhos , pesado e processado para se determinar os níveis tecidulares de Timolol ou do composto 3d e

Os resultados indicaram que o composto 3d e o Timolol eram rapidamente absorvidos no olho. A área sob a curva concentração da HA-tempo (AUCq_₂i₊qí) para o composto 3d varia em média entre 27,377 θ 9,022 ng/100 jil/min para Timolol. Easeado nos resulta, dos de biodisponibilidade ocular, a AUC do composto 3d no HA após 0,25 X é três vezes superior à AUC de Timolol no HA após Timolol a 0,25 ,2.

Concluiu-se que 0 composto 3d liberta efectivamente o composto 9d nas estruturas internas do olho, e que o composto 9d e estável nos tecidos oculares do coelho.

Quadro 1

N2	ft a	?.F. °C	Humor aq. AUC
3a	CH, Λ	153-157	15,559
3b_		175-177	35,3^9
3c	UH₂	132-134-	-
	Timo lo 11	115-119 1	27,377 , 9,022

/

Ixemplo ό

Efeito do Corr.posto 3a ou Sc como -bloqueador sistémico após administração tópica

Anestesiaram-se cães cruzados e abservaram-se aos -\5 e -jO minutos. Após a observação sos -30 minutos iniciou-se^ uma perfusão de isoproterenol (0,5Júg/kg/min.) e riantsve-se du rante o decurso da experiência . As duas observações de respos. tas ao isoproterenol de pré-tratamento foram realizadas aos 15 minutos e aos zero minutos.

Aos zero minutos, administraram-se por dia tópica 50Jj1 de uma amostra do composto em ensaio. Zsta dose repetiu-se aos 50, 60 e 90 minutos e controlou-se o batimento cardíaco do animal durante os 180 minutos seguintes à primeira aplicação. A frequência cardíaca obteve-se directamente do gráfico registado.

composto 3a ou 3c após aplicações tópicas únicas (Quadro 2), (50 jul, solução a 0,125 %) não produziu efeito nas resposta da frequência cardíaca ao isoproterenol. 0 composto 3a ou 6c (50 jul em solução a 0,125 á) não exibiu ji-bloqueamento sistémico de um aumento da frequência cardíaca induzido pelo isoproterenol. Contrariamente, o Timolol (50JI1, solução a 0,125 ..?) após uma aplicação tópica única, demonstrou um efei to inibidor significativo sobre a resposta de frequência cardía ca ao isoproterenol (213-155 tpm).

Çuacnl

ι φ

J_3 ι—I CC tn

Cu

Φ £

C cn

	1	o		1				1		©	O
	1	4_>		1				1	cO	tn
		£	O	1	OU	ou	OU	vO 1	c	tn
•		2	UA	1	o	rH	OA	X I		X	cu
cn		2	r-í	1	ou		r-i	-Μ 1	E	CSi	s
				1				1	Ω,	3	£
•73		-U		í				1	o	Ί3
CU		C5		I				1		C	£
•rd		£		;				1	CA	*—	•1“1
cn		-U>	o	Φ i	co	O	cO	X 1	co	c.	N
Φ		1	AJ	co !	o	1-1	00	1—1 1			£‘
		-U	l-f	C ¹	OU	cu	1—t	Al 1	©	cn
co		cn		α ι				1	Ό	co	O
Φ		C		1				1		C	£
c		,O - -4		t				1	CC	©	CX
Φ				I				1	X	3,
				I				1	©	ra	£
υϊ		c	o	t	O-	o	σ\	o. i	3		*5
Φ		•H	o\	i	o	r-i	Ο-	ο ι	cr	ol	uo
ICC		s		1	cu	Al	Χ	cu 1		ool	c
o				i				1			5

•H

1

2

©

X

Eh

o

i

c

1

£

X

1

Q.

© 1

I

ra(

c

Φ

1

5

o

cn 1

co

o

-J

J- ’

£

col

1—i

T3

ra·

1

©

o

Ο ι

σ

i—l

cx

O !

3

o

1

Ç-l

Q ¹ 1

ou

A

1-

<U 1

N

tn

u

£

ra

1

»—<

o

V-i

c

X

1

X

©

X

1

i

1

c

cn

>

o|

ra

!

1

r

ί-

C

001

ra

1

UA

1

o

O

raf- 1

α.

o.

C

o

1

©t

1

1—1

X

O-

O 1

©

ω

1

cu

Al

r~

ou

i—l

c

ra

1

c

0

3

col

*rl

!

©

1

1—1

X

col

O

1

X

1

o

tn

3

1

3

o

1

co

O

UA

co t

ra

C

ra

ou 1 1

cn

<©

1

©

co

1

r—1

|—i

co

O 1

—ra

ra

O

3

1

e

1

OU

r-i

ou >

Pra

—

X

ο ι

4_>

σ

1

o

1

O

C

c

ra 1

ω

©

i

co

1

2

C

»ra

3

Ό 1

O

ra

1

3

fj

•

ra 1

CX

Cm

1

o

i

1

tn

—

ro

©

cn

3 j

2

1

ua

UA

1

J-

OJ

00

UA 1

Φ

tn

ra

X

O

0*1

0

ra

i

X

t—l

i

X

ι—1

o\

O 1

X

O

X

-U

O

3

i

1

Al

ou

r—1

ou

X

3

ra

£

1

©

1

3

©

£

cn

1

tn

1

3

0

•H

O

0

1

ra

© 1

1

-rd

C

•

c

*£

rd

1

X

cn 1

UA

ou

m

\o ι

O

©

0

1

o

c t

i—1

r—1

r-i

O I

©

X

0

CO

§

1

©

Ω ¹

Al

AJ

CM

ou 1

o

3

o

til ra

1

X

1

\O

ra

©

-H

©

1

i

1

Ξ

E

2

rx

u3

1

re

1

s

cn

ra

Φ

Ό

8

1

X

o

1

i

©

>

Eh

8⁴

1

3

co

1

ou

CO

CM

co 1

S

X

CO

1

•Ή

1

UA

J±

UA 1

—

X

u

O

cn

1

X

1

l—t

t—i

ι—

1—I 1

*A.3

ra

©

CC

ícO

Ή

r

I

1

©

'Ή

C?

1

!

UA

ra

3.

T3

cO

C

1

•

ou

ra

cn

£

í—H

I

1

o

ι—1

ra

©

cc

4-5

Φ

1

4->

—

13,

ra

O

cn

rx

ι

1

3

o

-H

c

1

s

/—

r—. 1

ra 3

ra

—

CC

£

tn

1

ra

1

2

s

6

Ξ 1

O *rd

©

ra

•H

·£

ro

1

x

1

3.

rx

Q. 1

Φ 2

X

c

s.

O

YU

1

©

1

X

uo

X 1

M

χ

X

£

'Ό

♦H

1

\_✓

I

£

c

—η

<Φ

·<

CN

1

<ra

1

s- C

©

£

1

ra

1

CC

X

CC

χ ι

^3 CX

3

£

Tj

i

ra

!

X

O

ra

—

©

Φ

T3

£

1

i,

1

I

tn

ra

ro

£

Ή

1

Φ o

X

©

£

4-3

cn

r

1

♦H 30

3

ra

Q.

o

cn

1

o £

O

Ή

X

CC

4-3

Φ

1

!

3 ©

o

X

C

•Ή

ic

1

r-- |

<® s

C

ra

ou

Φ

O

1

c

1

ra

CJ

3 -H

O

ra

5

C_|

co

1

X

1

30

il '

3ra

o

©

rx

C3

£

1

3

1

3 J

X

U3

1

C

©

1

o ‘' a.

o

*>.'<

ra χ

ra

CM

1

3.

1

X

4-3

r-(

ο ι

>1

»c_.

•H

ra

1

3

ra

1

cn ua

cn

UA

c

UA

ra ^S< 1

II

©

X

1

ra

x

í

C Ou

o

.'•J

rH

CM

3 1

II

3

©

Φ

1

O

ra

1

a.,—

3,

ι—i

q

rH

ra

<O

3

*£

1

ra

1

— —

E

2

et

Ή 1

X Q.

3

X

1

4->

1

o o

O

o

•H

O

© O

X X

σ⁴

cO

1

o

O

SH

> 1

©

ra

•n

I

|

ra

2

X

3

O

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral o

o na qual

R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo in- ferior, amino, alcoxi inferior ou acilamino, e

R-, representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear, ou \

ramificada, amino, cicloalquilo inferior, morfolino, piperidino, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, dioxolanilo, 2,2-dimetil-dioxolanilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrooxazolilo ou di-hidrooxazolilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se adicionar a uma solução de um aminodiol de fórmula geral

KO H na qual

R₂ tem os significados definidos antes, em cloreto de metileno e na presença de piridina, uma solução de um cloreto de um ácido de fórmula geral

Cl

R

R.

'1 /

/ na qual

R e R₁ têm os significados definidos antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi inferior e R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino, morfolino, piperidino ou tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e R£ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, amino ou tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo, propilo, amino ou tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara/

-23ção de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo t-butilo e Rg e R₂ representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo t-butilo, Rg representa um grupo metilo e Rg representa um grupo isopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo t-batilo, Rg representa um grupo metilo e Rg representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo t-butilo, Rg representa um grupo metilo e Rg representa um grupo tetra-hidrofuranilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração tópica, utilizadas no tratamento de glaucoma,

-24ou para diminuir a pressão intra-ocular, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processq de acordo com a reivindicação 1, que apresenta uma acção ^>-bloqueacora ocuLo-selectiva ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista oftalmológico.