JP3050397B2

JP3050397B2 - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類

Info

Publication number: JP3050397B2
Application number: JP2203783A
Authority: JP
Inventors: ジエー．ボールドウインジヨン; エス．ポンテイセロジエラルド
Original assignee: メルクエンドカムパニーインコーポレーテツド
Priority date: 1989-07-31
Filing date: 1990-07-31
Publication date: 2000-06-12
Anticipated expiration: 2015-06-12
Also published as: JPH03141285A; DE69015921D1; CA2022119A1; US5120757A; EP0411704A1; CA2022119C; DE69015921T2; EP0411704B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は高眼内圧の治療に有用な新規芳香族スルホン
アミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下記構造式
を有する化合物：並びにその薬学上及び眼科上許容される塩に関する。本
発明の新規化合物は特に緑内障として知られる疾患のよ
うな病理学的障害に伴う場合の高眼内圧の治療用医薬組
成物の活性成分として全身及び眼用として用いることが
できる。

緑内障とは、正常機能にとって高すぎ視覚機能の不可
逆的喪失を招くことがある高眼内圧を伴った眼障害であ
る。未治療のままだと、緑内障は最終的に盲目となるこ
とがある。高眼内圧、即ち視神経頭部障害又は特徴的緑
内障性視覚狭窄のない高眼内圧の症状は、現在多くの眼
科医によって緑内障の初期相を表すと考えられている。

緑内障を治療するために以前用いられた薬剤の多くは
完全に満足しうるものでないことがわかった。実際に、
ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、
緑内障の治療に関してほとんど進歩がなかった。多くの
β−アドレナリン作動遮断剤が眼内圧を低下させる上で
有効であると臨床医が知ったのはほんの最近である。こ
れら薬剤の多くは眼内圧を低下させる上で有効である
が、それらは長期眼使用上許容されない他の特徴、例え
ば膜安定活性も有している。β−アドレナリン作動遮断
剤の（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−〔（４−モルホ
リノ−1,2,5−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−
２−プロパノールは眼内圧を低下させ、ピロカルピンに
伴う多くの望ましくない副作用を回避し、加えて多くの
他のβ−アドレナリン作動遮断剤以上の利点を有し、例
えば局所麻酔性を回避し、長時間の活性を有しかつ最少
耐性を示すことがわかった。

ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上記β遮断剤は
眼内圧を低下させるが、これら薬剤はいずれも炭酸脱水
酵素を阻害して炭素脱水酵素経路で形成される水性体液
への関与を妨げることによりその作用を発現しているの
ではない。

炭酸脱水酵素阻害剤として呼ばれる薬剤は炭酸脱水酵
素を阻害することでこの流入経路を阻止又は妨げてい
る。このような炭酸脱水酵素阻害剤は経口、静脈内又は
他の全身経路で眼内圧を治療するため現在用いられてい
るが、結果的にそれらは全身の炭酸脱水酵素を阻害して
しまうという明らかな欠点を有している。基本酵素系の
このような全体的破壊は危機的な高眼内圧の急襲時又は
他の薬剤が無効である場合のみ正当化される。望ましい
眼標的組織にのみ炭酸脱水酵素阻害剤を向かわせたいと
いう望みにもかかわらず、局所的に有効な炭酸脱水酵素
阻害剤は臨床用に市販されていない。

しかしながら、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は
米国特許第4,386,098号、第4,416,890号及び第4,426,38
8号明細書で報告されている。そこで報告された化合物
は５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールス
ルホンアミド類及びそのアシルエステルである。

更に最近では米国特許第4,677,115号及び第4,797,413
号明細書が局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤について
記載しているが、これはイオウ原子に対してパラ位のチ
オピラン部分上における置換基の性質が本出願の化合物
とは異なるチオピラノチオフェン−２−スルホンアミド
類である。

本発明の新規化合物は下記構造式の化合物：又はその薬学上許容される塩である。

上記式中:Xは−Ｓ−又は−０−である； mは0,1又は２である； nは0,1又は２である； Rは水素又はR¹である； R¹は1,2又は３つの置換基を有するC_1-5アルキルで
ある；上記において置換基は各々独立して以下である；ａ）フルオロ、クロロ又はブロモのようなハロゲン、ｂ）ヒドロキシ、ｃ） −NR⁶R⁷（R⁶及びR⁷は各々独立して以下である；ｉ）水素、 ii）C_1-3アルキル、 iii）−CO−C_1-3アルキル又は iv）R⁶及びR⁷はそれらが結合される窒素と一緒になっ
てピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−
（C_1-3アルキル）−ピペリジン−１−イル、モルホリン
−４−イル、チオモルホリン−１−イル並にそのオキシ
ド及びジオキシドのような５−７員の飽和ヘテロ環を表
し、O,S,SO又はSO₂から選択される第二ヘテロ基を含有
してもよい）ｅ） −CN ｆ） C_1-3アルコキシｇ） −SH ｈ） C_1-3アルコキシカルボニルｋ） C_3-6シクロアルキル； R²は１）水素、２） −CN、３）フェニル−C_1-3アルキル（フェニルは非置換
であるか又はａ）ヒドロキシ、ｂ） C_1-3アルコキシ、ｃ） R⁶R⁷N−C_1-5アルキル、のうち１以上で置換されている）又は４） C_1-5アルキルである；及び R³及びR⁴は各々独立して；１）水素、２）非置換又は下記のうち１以上で置換されたC_1-5
アルキル：ａ）ハロゲン、ｂ）ヒドロキシ、ｃ） −NR⁸R⁹（R⁸及びR⁹は各々独立してｉ）水素、 ii）非置換又はフェニルで置換されたC_1-5アルキ
ル（フェニルは非置換であるか又はC_1-3アルコキシ、フ
ルオロもしくはクロロのようなハロ又はジ（C_1-3アルキ
ル）アミノで置換されている）である）ｄ）非置換又は下記のうち１以上で置換されたフ
ェニル：ｉ）ヒドロキシ、 ii）C_1-3アルコキシ、 iii）C_1-3アルキル−NR¹⁰R¹¹（R¹⁰及びR¹¹は各々
独立して水素又はC_1-5アルキルである）３）非置換又は以下で置換されたフェニル：ｉ）ヒドロキシ、 ii）C_1-3アルコキシ、 iii）C_1-3アルキル−NR¹⁰R¹¹、 iv）ハロ、４）非置換又はC_1-3アルキル−NR¹⁰R¹¹で置換され
たフリル、ピリジルもしくはチエニルのような５もしく
は６員の芳香族ヘテロ環である；又は R³及びR⁴は一緒になってメチレンを表す；但しR,R²,R³及びR⁴がすべて水素でｎが２である場合R
¹は２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピルではな
い。

Ｒ及びR²は水素であり、R³及びR⁴の一方は水素又はC
_1-3アルキルで他方はC_1-3アルキルであることが好まし
い。

更にまたR¹はヒドロキシで置換されたC_1-5アルキルで
あることが好ましい。

特に好ましい化合物は以下である： 5,6−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−２−エチルア
ミノ）−６−メチル−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラ
ン−２−スルホンアミド−7,7−ジオキシド； 5,6−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド−7,7−ジオキシド； 5,6−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド； 5,6−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド。

本発明の４−置換アルキルアミノ化合物は、約−20〜
５℃で約３〜10時間にわたりピリジン中トルエンスルホ
ニルクロリドで４−ヒドロキシを処理し、しかる後約15
℃以下の温度でアルキルアミンを加え、しかる後約５〜
16時間にわたり約30〜60℃に加温することで対応４−ヒ
ドロキシ化合物から製造される。

本発明の新規医薬処方剤は、錠剤、カプセル等のよう
な経口投与用；特にスプレーの形で経鼻投与用；無菌注
射液の形での注射用；又は溶液、軟膏、固体水溶性ポリ
マーインサートもしくはゲルの形で局所眼投与用に適合
される。

本発明は緑内障及び他の段階の高眼内圧の治療のため
局所眼投与用に適用された処方剤を提供することがで
き、これは約0.1〜15重量％の医薬剤、特に約0.5〜２重
量％の医薬剤を含有しており、残部は当業界で周知の担
体及び他の賦形剤からなる。

新規局所眼処方剤中の医薬剤は本発明の新規化合物の
１種を単独又はマレイン酸チモロールのようなβ−アド
レナリン作動遮断剤もしくはピロカルピンのような副交
感神経興奮剤と組合せて含有している。このような組合
せにおいて、２種の活性剤はほぼ等量で存在する。

本発明の新規化合物は高眼内圧の治療に有効である。
１日に１回又は２〜４回の投薬法でかかる化合物約0.1
〜25mg、特に0.2〜10mgを１日につき局所眼投与による
治療が特に重要である。

実施例１（α及びβ）5,6−ジヒドロ−4H−４−（２−ヒドロキ
シプロピルアミノ）チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２
−スルホンアミド−7,7−ジオキシド N₂下ピリジン（12ml）中の5,6−ジヒドロ−4H−４−
ヒドロキシチエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド−7,7−ジオキシド（2.2g,7.8mmol）を氷浴
（４℃）で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
（3.2g,16.8m mol）を攪拌しながら少しずつ加えた。５
時間後、内部温度が15℃を超えない速度で２−ヒドロキ
シプロピルアミン（25ml）を−15℃で滴下した。添加
後、反応液を室温で２時間しかる後50℃で15時間攪拌し
た。揮発性物質を最初減圧下（20mm）しかる後高減圧下
（1mm）で除去した。残渣を飽和NaHCO₃及び酢酸エチル
で処理し、分離し、更に酢酸エチル（２×）で抽出し
た。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、粗物質3.
0gを得た。残渣をシリカゲルと共に乾燥充填し、スチル
（Still）カラム（80mm）に入れた。ジアステレオマー
を7.5％CH₃OH−CHCl₃でカラムから溶出させ、α−異性
体0.37g（14％）及びβ−異性体0.55g（21％）を得た。
α−異性体はmp 182−４℃（CH₃OH−CH₃CN中）のマレイ
ン酸塩として結晶化させ、β−異性体はmp 258−260℃
（PrOH中）の塩酸塩として結晶化させた。

C₁₀H₁₆N₂O₅S₃・C₄H₄O₄に関するα−異性体分析の場
合：計算値N,6.18;C,36.83;H,4.42、実測値N,6.20;C,3
6.75;H,4.61、C₁₀H₁₆N₂O₅S₃・HCl:に関するβ−異性体
分析の場合：計算値N,7.43;C,31.86;H,4.55、実測値N,
7.56;C,31.82;H,4.60。

実質上実施例１で記載されたような操作を用い、但し
ジアステレオマーが存在しないならばそのカラムクロマ
トグラフィー分離を省略して単に低級アルカノール酸存
在下で低級アルカノールから生成物を結晶化させ、下記
化合物を製造する：実施例２活性成分 1mg 15mg 一塩基性リン酸 9.38mg 6.10mg ナトリウム・2H₂O 二塩基性リン酸 28.48mg 16.80mg ナトリウム・12H₂O 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水で十分な量 1.0ml 1.0ml 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウム
を水に加えて溶解させる。組成物のpHを6.8に調整し、
所定容量まで希釈する。組成物を電離線で減菌する。

実施例３活性成分 5mg ワセリンで十分な量 1 g 化合物及びワセリンんを無菌下で混合する。

実施例４活性成分 1mg ヒドロキシプロピルセルロース適量 12mg 上記成分の粉末混合物を300^ｎ′（約150℃）で１〜４
分間12,000ln,（ゲージ）（約5,400kg）の圧縮力に付す
ることによりカーバープレス（Carver Press）で製造さ
れた圧縮成形フィルムから眼用インサートを製造する。
フィルムを圧盤に冷水を循環させることで圧力下冷却す
る。次いで眼用インサートをロッド形パンチでフィルム
から個々に切断する。各インサートをバイアルに入れ、
しかる後温度（30℃で88％R.H.）に２〜４日間おく。湿
室から取り出した後、バイアルに栓を取り付け、しかる
後とじる。次いで水和インサート含有バイアルを250
^ｎ′（約120℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｋ 31/5355 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 (72)発明者ジエラルドエス．ポンテイセロアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニア，ランスデール，スプリングヴアレー，ロード 2045 (56)参考文献特開平１−100174（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 A61K 31/381 A61K 31/4025 A61K 31/4535 A61K 31/497 A61K 31/5355 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式の化合物：又はその薬学上許容される塩［上記式中:Xは−Ｓ−又は−Ｏ−である；ｍは0,1又は２である；ｎは0,1又は２である；Ｒは水素又はR¹である； R¹は1,2又は３つの置換基を有するC_1-5アルキルであ
る；上記において置換基は各々独立して以下である；ａ）ハロゲン、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）_-NR⁶R⁷（R⁶及びR⁷は各々独立して以下である；ｉ）水素、 ii）C_1-3アルキル iii）−CO−C_1-3アルキル又は iv）R⁶及びR₇はそれらが結合される窒素と一緒になって
５−７員の飽和ヘテロ環を表すが、これはO,S,SO又はSO
₂から選択される第二ヘテロ基を含有していてもよい）ｅ）−CN ｆ）C_1-3アルコキシｇ）−SH ｈ）C_1-3アルコキシカルボニルｋ）C_3-6シクロアルキル； R¹は１）水素、２）−CN, ３）フェニル−C_1-3アルキル（フェニルは非置換である
か又はａ）ヒドロキシ、ｂ）C_1-3アルコキシ、ｃ）R⁶R⁷N−C_1-5アルキル、のうち１以上で置換されている）又は４）C_1-5アルキルである；及び R³及びR⁴は各々独立して：１）水素、２）非置換又は下記のうち１以上で置換されたC_1-5アル
キル：ａ）ハロゲン、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−NR⁸R⁹（R⁸及びR⁹は各々独立してｉ）水素、 ii）非置換又はフェニルで置換されたC_1-5アルキル（フ
ェニルは非置換であるか又はC_1-3アルコキシ、フルオロ
もしくはクロロのようなハロ又はジ（C_1-3アルキル）ア
ミノで置換されている）である）ｄ）非置換又は下記のうち１以上で置換されたフェニ
ル：ｉ）ヒドロキシ、 ii）C_1-3アルコキシ、 iii）C_1-3アルキル−NR¹⁰R¹¹（R¹⁰及びR¹¹は各々独立し
て水素又はC_1-5アルキルである）３）非置換又は以下で置換されたフェニル：ｉ）ヒドロキシ ii）C_1-3アルコキシ、 iii）C_1-5アルキル−NR¹⁰R¹¹、 iv）ハロ、４）非置換又はC_1-3アルキル−NR¹⁰R¹¹で置換されたフ
リル、ピリジルもしくはチエニルのような５もしくは６
員の芳香族ヘテロ環である；又は R³及びR⁴は一緒になってメチレンを表す；但しR,R²,R³及びR⁴がすべて水素でｎが２である場合R¹
は２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピルではな
い］。
【請求項２】Ｒ及びR²が水素、R¹がヒドロキシ−C_1-5ア
ルキル、R³およびR⁴が各々独立して水素又はC_1-3アルキ
ルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】5,6−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−２
−エチルアミノ）−６−メチル−4H−チエノ［2,3−
ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−7,7−ジオキシ
ド； 5,6−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド−7,7−ジオキシド； 5,6−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホ
ンアミド； 5,6−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
−4H−チエノ［2,3−ｂ］チオピラン−２−スルホンア
ミドである、請求項１記載の化合物。