JPH0625105B2 - 上昇した眼内圧治療のための２‐スルフアモイル‐１ｈ‐インドール誘導体 - Google Patents
上昇した眼内圧治療のための２‐スルフアモイル‐１ｈ‐インドール誘導体Info
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- JPH0625105B2 JPH0625105B2 JP60048458A JP4845885A JPH0625105B2 JP H0625105 B2 JPH0625105 B2 JP H0625105B2 JP 60048458 A JP60048458 A JP 60048458A JP 4845885 A JP4845885 A JP 4845885A JP H0625105 B2 JPH0625105 B2 JP H0625105B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は上昇した眼内圧を低下させるのに有用な新規
な２−スルファモイル−１Ｈ−インドールに関する。よ
り詳しくはこの発明は式 （Ｒ、ＸおよびＹは以前に定義した通りである。）の構
造を有する化合物及び同様にその製剤的及び眼科学的に
受容可能な塩に関する。この発明はまた、上昇した眼内
圧、特に緑内障として知られる疾患におけるような病理
的損傷を伴う場合の治療のためのこの発明の新規化合物
を活性成分として使用する全身的および眼科的用途のた
めの医薬組成物に関する。
な２−スルファモイル−１Ｈ−インドールに関する。よ
り詳しくはこの発明は式 （Ｒ、ＸおよびＹは以前に定義した通りである。）の構
造を有する化合物及び同様にその製剤的及び眼科学的に
受容可能な塩に関する。この発明はまた、上昇した眼内
圧、特に緑内障として知られる疾患におけるような病理
的損傷を伴う場合の治療のためのこの発明の新規化合物
を活性成分として使用する全身的および眼科的用途のた
めの医薬組成物に関する。
緑内障は上昇した眼内圧を伴う眼の病気であり、眼内圧
が正常な機能を営むには高くなり過ぎて視機能の非可逆
的な喪失を招来する可能性がある。若し治療がされなけ
れば、最終的には失明につながることがあり得る。眼の
過度の緊張、すなわち視神経頭の損傷を伴わない上昇し
た眼内圧の状態または緑内障に特徴的な視野の欠損は、
今日多くの眼科学者によつて緑内障の最も初期の段階を
表わすと信じられている。
が正常な機能を営むには高くなり過ぎて視機能の非可逆
的な喪失を招来する可能性がある。若し治療がされなけ
れば、最終的には失明につながることがあり得る。眼の
過度の緊張、すなわち視神経頭の損傷を伴わない上昇し
た眼内圧の状態または緑内障に特徴的な視野の欠損は、
今日多くの眼科学者によつて緑内障の最も初期の段階を
表わすと信じられている。
緑内障の治療に以前使用された多くの薬剤は完全に満足
すべきものでないことが分つた。実際、ピロカルピンと
フイゾスチグミンが導入されるまで緑内障の治療におけ
る進歩はほとんど無かつた。たつと最近になつて臨床医
学者は多くのβ−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を
低下させるのに有効なことに気付いた。これら薬剤の多
くは眼内圧を低下させるのに有効であるが、それらは他
の特性たとえば膜安定化活性を持つており、長期的な眼
科用途には受入れらないものである。β−アドレナリン
作動性遮断薬である(S)−１−tert−ブチルアミノ−３
−〔（４−モルフオリノ−１，２，５−チアジアゾール
−３−イル）オキシ〕−２−プロパノールは眼内圧を低
下させること、またピロカルピンに随伴する多くの望ま
しくない副作用が全く無いこと、またその上他の多くの
β−アドレナリン作動性遮断薬を上回る長所、たとえば
局所麻酔的性質の無いこと、活性が長い間持続するこ
と、耐性の発現が最小であることが分つた。
すべきものでないことが分つた。実際、ピロカルピンと
フイゾスチグミンが導入されるまで緑内障の治療におけ
る進歩はほとんど無かつた。たつと最近になつて臨床医
学者は多くのβ−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を
低下させるのに有効なことに気付いた。これら薬剤の多
くは眼内圧を低下させるのに有効であるが、それらは他
の特性たとえば膜安定化活性を持つており、長期的な眼
科用途には受入れらないものである。β−アドレナリン
作動性遮断薬である(S)−１−tert−ブチルアミノ−３
−〔（４−モルフオリノ−１，２，５−チアジアゾール
−３−イル）オキシ〕−２−プロパノールは眼内圧を低
下させること、またピロカルピンに随伴する多くの望ま
しくない副作用が全く無いこと、またその上他の多くの
β−アドレナリン作動性遮断薬を上回る長所、たとえば
局所麻酔的性質の無いこと、活性が長い間持続するこ
と、耐性の発現が最小であることが分つた。
上に述べたピロカルピン、フイゾスチグミン及びβ−遮
断薬は眼内圧を低下させるが、これらの薬剤の何れも炭
酸脱水酵素を阻害し、それによつて炭酸脱水酵素系によ
つて作られる房水の生成に対する寄与を妨げることによ
り作用を発現するものではない。
断薬は眼内圧を低下させるが、これらの薬剤の何れも炭
酸脱水酵素を阻害し、それによつて炭酸脱水酵素系によ
つて作られる房水の生成に対する寄与を妨げることによ
り作用を発現するものではない。
炭酸脱水酵素阻害剤として言及した薬剤は炭酸脱水酵素
を阻害することにより、この流入経路を阻止しまたは妨
げる。そのような炭酸脱水酵素阻害剤は現在経口、静注
またはその他の全身的な経路により眼内圧の治療に使用
されているが、そのためにそれらは全身を通して炭酸脱
水酵素を阻害するという顕著な不利益がある。そのよう
な基本的酵素系の全体的崩壊は驚くべく上昇した眼内圧
に急激に襲われる場合とか他に有効な薬剤が無い場合に
のみ正当化される。希望する眼科的標的組織にのみ炭酸
脱水酵素を向けることが望まれながら、臨床的用途に利
用できる局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤はない。
を阻害することにより、この流入経路を阻止しまたは妨
げる。そのような炭酸脱水酵素阻害剤は現在経口、静注
またはその他の全身的な経路により眼内圧の治療に使用
されているが、そのためにそれらは全身を通して炭酸脱
水酵素を阻害するという顕著な不利益がある。そのよう
な基本的酵素系の全体的崩壊は驚くべく上昇した眼内圧
に急激に襲われる場合とか他に有効な薬剤が無い場合に
のみ正当化される。希望する眼科的標的組織にのみ炭酸
脱水酵素を向けることが望まれながら、臨床的用途に利
用できる局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤はない。
しかしながら、、局所的に有効な炭酸脱水酵素が欧州特
許出願0,070,239と0.079,269及び米国出願第364,953号
に報告されている。その中に報告されている化合物は５
（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルフ
オンアミドとそれのアシルエステルである。
許出願0,070,239と0.079,269及び米国出願第364,953号
に報告されている。その中に報告されている化合物は５
（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルフ
オンアミドとそれのアシルエステルである。
有効で受容可能な局所用薬剤であるためには、眼科用炭
酸脱水酵素阻害剤は眼科的組織を浸透して眼の中の活性
部位に到達しなければならないのみならず、刺激性、ア
レルギー反応その他の長期間投与を困難にするような副
作用の全く無いものでなければならない。
酸脱水酵素阻害剤は眼科的組織を浸透して眼の中の活性
部位に到達しなければならないのみならず、刺激性、ア
レルギー反応その他の長期間投与を困難にするような副
作用の全く無いものでなければならない。
この発明の新規化合物は式 ［式中、Ｘ及びＲは水素、水酸基、またはＣ1-3アルコ
キシ基であり、またＹは水素またはＣ1-3アルキル基で
あり、また、ＸとＲは共同してメチレンジオキシ基を表
す。］を有する化合物またはその眼科学的または製剤的
に受容可能な塩である。
キシ基であり、またＹは水素またはＣ1-3アルキル基で
あり、また、ＸとＲは共同してメチレンジオキシ基を表
す。］を有する化合物またはその眼科学的または製剤的
に受容可能な塩である。
この発明のより好ましい具体化においては、Ｘが水素で
あり、ＲがＨＯ−である。また置換基Ｒはインドールの
５または６位、特別には５位に位置することもより好ま
しい具体化である。
あり、ＲがＨＯ−である。また置換基Ｒはインドールの
５または６位、特別には５位に位置することもより好ま
しい具体化である。
この発明のより好ましい化合物は、５（または６）−ヒ
ドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドールであ
る。
ドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドールであ
る。
この発明の代表的炭酸脱水酵素阻害剤は、５（または
６）−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インド
ールである。
６）−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インド
ールである。
Ｒが水酸基である化合物を調製する新規な方法はメトキ
シ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドールを少くとも
等モルの量のピリジン塩酸塩と共に約融点から約２００
℃までの温度、そしてより好ましくは約１６０゜−１７
０℃で約0.２５−４時間、より好ましくは約0.５時間処
理し、反応を実質的に完了させることから成る。
シ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドールを少くとも
等モルの量のピリジン塩酸塩と共に約融点から約２００
℃までの温度、そしてより好ましくは約１６０゜−１７
０℃で約0.２５−４時間、より好ましくは約0.５時間処
理し、反応を実質的に完了させることから成る。
Ｒが である 化合物は下記で表せる反応工程図により調製できる。
（式中、Ｒ１はさきに定義した意味を持ち、またＸ１は
塩素、臭素、よう素、 である。）一般にヒドロキシ−２−スルフアモイル−１
Ｈ−インドールと の等モル量を使用するが、より容易に入手できる反応剤
を過剰に使用すると満足すべき結果が得られる。
塩素、臭素、よう素、 である。）一般にヒドロキシ−２−スルフアモイル−１
Ｈ−インドールと の等モル量を使用するが、より容易に入手できる反応剤
を過剰に使用すると満足すべき結果が得られる。
反応はアセトン、ジメチルフオルムアミド、ピリジン、
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの
ような適当な不活性溶媒中において、アシル化剤がアシ
ルハライドの場合はハロゲン化水素の受容体またはアシ
ル化剤が酸無水物の場合はカルボン酸受容体の少くとも
等モル量と共に行われる。トリエチルアミン、ピリジン
などのような塩基をこの目的に使用することができる。
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの
ような適当な不活性溶媒中において、アシル化剤がアシ
ルハライドの場合はハロゲン化水素の受容体またはアシ
ル化剤が酸無水物の場合はカルボン酸受容体の少くとも
等モル量と共に行われる。トリエチルアミン、ピリジン
などのような塩基をこの目的に使用することができる。
反応は触媒と共にまたはそれを伴わないで０℃から使用
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、より
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、より
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。
触媒を使用する場合は４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンのような４，４−ジアルキル
アミノピリジンがより好ましい。
は４−ピロリジノピリジンのような４，４−ジアルキル
アミノピリジンがより好ましい。
Ｒが である化合物は、 式 の化合物を適当なハロフオルメート、特に式 のクロロフオルメートまたは式 のビスカーボネートと反応させることにより最も適切に
調製される。
調製される。
反応はジメチルフオルムアミド、ピリジン、アセトン、
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの
適当な溶媒中で少くとも等モル量のハロゲン化水素受容
体と共に行う。トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基
がこの目的に使用できる。
酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはベンゼンなどの
適当な溶媒中で少くとも等モル量のハロゲン化水素受容
体と共に行う。トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基
がこの目的に使用できる。
反応は触媒と共にまたはそれを伴わないで０℃から使用
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、より
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。
する溶媒の沸点の間の温度で行うことができるが、より
好ましくは約１５℃から５０℃の間である。
触媒を使用する場合はトリエチルアミン、または４−ジ
メチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの
ような４，４−ジアルキルアミノピリジンがより好まし
い。
メチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの
ような４，４−ジアルキルアミノピリジンがより好まし
い。
ヒドロキシ−２−スルフアモイル−１Ｈ−インドールの
エーテルを調製するこの発明の新規な方法においては、
ヒドロキシ化合物を式Ｒ１−Ｘ２（ただしＸ２は塩化
物、臭化物またはよう化物のようなハロゲン化物または
メシレート、、トシレートまたはベンゼンスルフオネー
トのような他の良好な脱離基である。）のアルキル化剤
でジメチルフオルムアミド、ヘキサメチルフオスフオラ
ミドなどのような適当な溶剤中、アルカリ金属アルコキ
シサイド、より好ましくはナトリウムメトキサイドのよ
うな塩基の存在下で、約０゜−３５℃、通常は大体室温
で約１０−３０時間処理する。
エーテルを調製するこの発明の新規な方法においては、
ヒドロキシ化合物を式Ｒ１−Ｘ２（ただしＸ２は塩化
物、臭化物またはよう化物のようなハロゲン化物または
メシレート、、トシレートまたはベンゼンスルフオネー
トのような他の良好な脱離基である。）のアルキル化剤
でジメチルフオルムアミド、ヘキサメチルフオスフオラ
ミドなどのような適当な溶剤中、アルカリ金属アルコキ
シサイド、より好ましくはナトリウムメトキサイドのよ
うな塩基の存在下で、約０゜−３５℃、通常は大体室温
で約１０−３０時間処理する。
エーテル合成の別法としてはスルフオンアミド群をフオ
ルムアミジンのＮ，Ｎ−二置換体とした保護し、所望の
エーテルが生成した後除去することから成る。フオルム
アミジン誘導体はアセトニトリルのような不活性有機溶
媒に懸濁したヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−
インドールに対して、約−１０〜＋３５℃、より好まし
くは大体室温で約0.５〜約３時間掛けて、たとえばＮ，
Ｎ−ジメチルフオルムアミドジメチルアセタールを添加
することにより調製する。
ルムアミジンのＮ，Ｎ−二置換体とした保護し、所望の
エーテルが生成した後除去することから成る。フオルム
アミジン誘導体はアセトニトリルのような不活性有機溶
媒に懸濁したヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−
インドールに対して、約−１０〜＋３５℃、より好まし
くは大体室温で約0.５〜約３時間掛けて、たとえばＮ，
Ｎ−ジメチルフオルムアミドジメチルアセタールを添加
することにより調製する。
次いでエーテルはヒドロキシ化合物をジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で、より好ましくは炭酸カリウムな
ど、ピリジンなどまたは塩基性イオン交換樹脂のような
酸受容体の存在下でアルキル化剤、Ｒ１−Ｘ２で処理す
ることにより容易に調製される。反応は約２５−１００
℃、より好ましくは６０℃で約１０−３６時間、より好
ましくは約１８時間行われる。
シドのような溶媒中で、より好ましくは炭酸カリウムな
ど、ピリジンなどまたは塩基性イオン交換樹脂のような
酸受容体の存在下でアルキル化剤、Ｒ１−Ｘ２で処理す
ることにより容易に調製される。反応は約２５−１００
℃、より好ましくは６０℃で約１０−３６時間、より好
ましくは約１８時間行われる。
保護基は化合物を２Ｎ水酸化ナトリウムのような稀アル
カリで約２０−６０℃、より好ましくは約４０℃で0.５
−３時間、より好ましくは約１時間処理することにより
スルフオンアミドから除去される。また、６Ｎ HClで約
１００℃、２−５時間処理することも、所望の脱保護基
を達成する条件として用いることができる。
カリで約２０−６０℃、より好ましくは約４０℃で0.５
−３時間、より好ましくは約１時間処理することにより
スルフオンアミドから除去される。また、６Ｎ HClで約
１００℃、２−５時間処理することも、所望の脱保護基
を達成する条件として用いることができる。
置換基の無いこの発明の新規な化合物、すなわちＲが水
素、及びＲがＲ１であつてＲ１はアルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アルキル−シ
クロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニルで
あるか、ＲがＲ１−Ｏ−であつてＲ１が上に定義した通
りであるか、ＲがＲ5R6N-であつてＲ５とＲ６は水素原
子ではないような相当に安定な置換基を持つものである
化合物は、インドールＮが保護されている完全なインド
ール核にスルフオンアミド基を形成させることにより好
便に調製される。これはメトキシ−２−スルファモイル
インドールの調製法として前に記述された方法により達
成される。
素、及びＲがＲ１であつてＲ１はアルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アルキル−シ
クロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニルで
あるか、ＲがＲ１−Ｏ−であつてＲ１が上に定義した通
りであるか、ＲがＲ5R6N-であつてＲ５とＲ６は水素原
子ではないような相当に安定な置換基を持つものである
化合物は、インドールＮが保護されている完全なインド
ール核にスルフオンアミド基を形成させることにより好
便に調製される。これはメトキシ−２−スルファモイル
インドールの調製法として前に記述された方法により達
成される。
Ｏ−サルフエートはヒドロキシ−２−スルファモイル−
１Ｈ−インドールをピリジン中、上昇した温度（約５０
℃から沸点まで）で約１８−４８時間スルフアミン酸と
反応させてアンモニウム塩を生成させ、次いで、所望な
ら、式ＭＯＨの水酸化物で滴定することにより他の塩を
生成させることにより調製される。
１Ｈ−インドールをピリジン中、上昇した温度（約５０
℃から沸点まで）で約１８−４８時間スルフアミン酸と
反応させてアンモニウム塩を生成させ、次いで、所望な
ら、式ＭＯＨの水酸化物で滴定することにより他の塩を
生成させることにより調製される。
同様にＯ−フオスフエートはヒドロキシ−２−スルファ
モイル−１Ｈ−インドールをフオスフオラスオキシクロ
リド、アルキルジクロロフオスフエートまたはジアルキ
ルクロロフオスフエートと共にピリジンまたは類似の塩
基性溶媒中で約−５〜＋５℃で約0.２５−1.０時間処理
することにより調製される。
モイル−１Ｈ−インドールをフオスフオラスオキシクロ
リド、アルキルジクロロフオスフエートまたはジアルキ
ルクロロフオスフエートと共にピリジンまたは類似の塩
基性溶媒中で約−５〜＋５℃で約0.２５−1.０時間処理
することにより調製される。
実施例１ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−スルフオンア
ミド 工程Ａ：５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドールの調製 ２，２′−ジピリジル（5.0mg）を含む乾燥したＴＨＦ
（３００ml）に溶解した５−メトキシインドール（２0.
0gm、0.１３６８モル）の溶液に窒素中、−７８℃でｎ
−ブチルリチウム（1.６モル／ヘキサン、９5.0ml、0.
１５モル）を滴下漏斗を通して１５分間にわたつて添加
した。冷浴を取り去り、溶液を撹拌しながら1.０時間に
わたつて０℃まで昇温させた。混合液は−７８℃まで再
冷却し、ベンゼンスルフオニルクロリド（２5.３６gm、
0.１４３６モル）を注射器を通して１５分間にわたつて
添加した。添加の最中、温度は−６０℃以上に上らなか
つた。無色の混液は一晩掛けてゆつくり室温まで昇温さ
せた。
ミド 工程Ａ：５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドールの調製 ２，２′−ジピリジル（5.0mg）を含む乾燥したＴＨＦ
（３００ml）に溶解した５−メトキシインドール（２0.
0gm、0.１３６８モル）の溶液に窒素中、−７８℃でｎ
−ブチルリチウム（1.６モル／ヘキサン、９5.0ml、0.
１５モル）を滴下漏斗を通して１５分間にわたつて添加
した。冷浴を取り去り、溶液を撹拌しながら1.０時間に
わたつて０℃まで昇温させた。混合液は−７８℃まで再
冷却し、ベンゼンスルフオニルクロリド（２5.３６gm、
0.１４３６モル）を注射器を通して１５分間にわたつて
添加した。添加の最中、温度は−６０℃以上に上らなか
つた。無色の混液は一晩掛けてゆつくり室温まで昇温さ
せた。
反応混液は２％炭酸ナトリウム水溶液５００mlに注ぎ込
み、ジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出した。合
併した抽出液は２％炭酸ナトリウム（２×１５０ml）、
水（２×１５０ml）、水（２×１５０ml）、ブライン
（２×１５０ml）で洗浄し、次いで乾燥したMgSO4）。
ジエチルエーテルは真空で除去し、得られた淡いことは
く色の油状物を２：１（ｖ：ｖ）ヘキサン−エーテルで
すりつぶし、黄褐色の固形物３3.８５gm（収率８6.１１
％）が得られ、m.p.９５−９８℃であつた。
み、ジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出した。合
併した抽出液は２％炭酸ナトリウム（２×１５０ml）、
水（２×１５０ml）、水（２×１５０ml）、ブライン
（２×１５０ml）で洗浄し、次いで乾燥したMgSO4）。
ジエチルエーテルは真空で除去し、得られた淡いことは
く色の油状物を２：１（ｖ：ｖ）ヘキサン−エーテルで
すりつぶし、黄褐色の固形物３3.８５gm（収率８6.１１
％）が得られ、m.p.９５−９８℃であつた。
工程Ｂ：リチウム５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオ
ニルインドール−２−スルフイネートの調製 ５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルインドール
（８5.０gm、0.３モル）を窒素中で乾燥したＴＨＦ（３
００ml）に添加した。反応は−７８℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.６モル／ヘキサン、１９4.０ml、0.31
モル）を１時間にわたつて滴下添加した。反応液は３０
分撹拌した。
ニルインドール−２−スルフイネートの調製 ５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルインドール
（８5.０gm、0.３モル）を窒素中で乾燥したＴＨＦ（３
００ml）に添加した。反応は−７８℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（1.６モル／ヘキサン、１９4.０ml、0.31
モル）を１時間にわたつて滴下添加した。反応液は３０
分撹拌した。
乾燥したＳＯ2ガスを懸濁液の表面に導入した。ＳＯ2ガ
スを添加（３０分）した後、反応混液は室温まで温度を
上昇させた。反応液はヘキサン（５００ml）で希釈し、
真空過により沈澱を捕集した。乾燥後、固形物として
１００gm（収率９５％）のリチウムスルフイネートが得
られ、このものは更に精製することなく次の工程に使用
した。
スを添加（３０分）した後、反応混液は室温まで温度を
上昇させた。反応液はヘキサン（５００ml）で希釈し、
真空過により沈澱を捕集した。乾燥後、固形物として
１００gm（収率９５％）のリチウムスルフイネートが得
られ、このものは更に精製することなく次の工程に使用
した。
工程Ｃ：５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニル−２
−スルファモイルインドールの調製 リチウム５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドール−２−スルフイネート（１００gm、0.２８モル）
をメチレンクロリド（３５０ml）に冷却しながら（５
℃）添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（３9.２gm、0.
２９モル）を反応溶液に分割して添加した。反応は撹拌
しながら2.０時間行つた。
−スルファモイルインドールの調製 リチウム５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドール−２−スルフイネート（１００gm、0.２８モル）
をメチレンクロリド（３５０ml）に冷却しながら（５
℃）添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（３9.２gm、0.
２９モル）を反応溶液に分割して添加した。反応は撹拌
しながら2.０時間行つた。
反応混液は過し、液はメチレンクロリド（４００m
l）で洗浄した。溶媒を真空で除去し褐色の油状物を得
た。
l）で洗浄した。溶媒を真空で除去し褐色の油状物を得
た。
油状物はＴＨＦ（２００ml）に溶解し、冷却（５℃）
し、乾燥したＮＨ3ガスを反応混液中に通じて泡立させ
た。過剰のアンモニヤとＴＨＦは真空で除去し褐色の固
形物が得られた。固形物を水ですりつぶして８5.６gm
（９0.０％）の５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニ
ル−２−スルファモイルインドールが得られた。一部分
を無水エタノールから再結し、mp１８８−１８９℃であ
つた。
し、乾燥したＮＨ3ガスを反応混液中に通じて泡立させ
た。過剰のアンモニヤとＴＨＦは真空で除去し褐色の固
形物が得られた。固形物を水ですりつぶして８5.６gm
（９0.０％）の５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニ
ル−２−スルファモイルインドールが得られた。一部分
を無水エタノールから再結し、mp１８８−１８９℃であ
つた。
工程Ｄ：５−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−イ
ンドールの調製 ５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニル−２−スルフ
ァモイルインドール（２2.０gm、0.９７モル）を１０％
％水酸化ナトリウム（２５０ml）に溶解し９０℃で１時
間加温した。冷却した反応混液は酢酸エチル（２×１５
０ml）で抽し塩酸で中和した。沈澱を過して集め、
液を酢酸エチル（４×２００ml）で抽出した。前に集め
た沈澱は抽出液と合併し、抽出液は水（２×１００m
l）、ブライン（２×１００ml）で洗浄し乾燥した（MgS
O4）。有機溶剤は真空下で除去し褐色の固形物１0.２gm
を得た。固形物は脱色用カーボンを使用して水から再結
晶して白色結晶4.５gmを得、m.p.２０８−２０９℃であ
つた。
ンドールの調製 ５−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニル−２−スルフ
ァモイルインドール（２2.０gm、0.９７モル）を１０％
％水酸化ナトリウム（２５０ml）に溶解し９０℃で１時
間加温した。冷却した反応混液は酢酸エチル（２×１５
０ml）で抽し塩酸で中和した。沈澱を過して集め、
液を酢酸エチル（４×２００ml）で抽出した。前に集め
た沈澱は抽出液と合併し、抽出液は水（２×１００m
l）、ブライン（２×１００ml）で洗浄し乾燥した（MgS
O4）。有機溶剤は真空下で除去し褐色の固形物１0.２gm
を得た。固形物は脱色用カーボンを使用して水から再結
晶して白色結晶4.５gmを得、m.p.２０８−２０９℃であ
つた。
理論値（C9H10N2O3Sについて計算）： Ｃ、４7.７７ Ｈ、4.４６ Ｎ、１2.３８ 実測値：Ｃ、４7.７５ Ｈ、4.４９ Ｎ １2.２９ 工程Ｅ：５−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−
インドールの調製 ５−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドール
（2.５gm、１１ミリモル）をピリジン塩酸塩（7.５gm）
と混合し、１９０℃で３０分間加熱した。反応液は１４
０℃に冷却し氷水（２５gm）に注ぎ込んだ。混液は酢酸
エチル（３×１００ml）で抽出し、水（２×５０ml）、
ブライン（２×２５ml）で洗浄し乾燥した（MgSO4）。
酢酸エチルは真空で除去し褐色の固形物2.４gmを得た。
固形物はシリカゲルと９５／５（ｖ／ｖ）クロロホルム
−メタノールを使用してフラシユクロマトグラフにかけ
た。単離した化合物はクロロホルム−メタノール９５／
５（ｖ／ｖ）を使用して結晶化し、白色固形物６２８mg
を得、m.p.２２０−２２１℃（分解）であつた。
インドールの調製 ５−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドール
（2.５gm、１１ミリモル）をピリジン塩酸塩（7.５gm）
と混合し、１９０℃で３０分間加熱した。反応液は１４
０℃に冷却し氷水（２５gm）に注ぎ込んだ。混液は酢酸
エチル（３×１００ml）で抽出し、水（２×５０ml）、
ブライン（２×２５ml）で洗浄し乾燥した（MgSO4）。
酢酸エチルは真空で除去し褐色の固形物2.４gmを得た。
固形物はシリカゲルと９５／５（ｖ／ｖ）クロロホルム
−メタノールを使用してフラシユクロマトグラフにかけ
た。単離した化合物はクロロホルム−メタノール９５／
５（ｖ／ｖ）を使用して結晶化し、白色固形物６２８mg
を得、m.p.２２０−２２１℃（分解）であつた。
理論値（C8H8N2O3Sについて計算）： Ｃ、４5.２７ Ｈ、3.８０ Ｎ、１3.２６ 実測値：Ｃ、４5.２０ Ｈ、3.８８ Ｎ、１3.２６ 実施例２ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−スルフオンア
ミド 工程Ａ：６−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドールの調製 ６−メトキシインドール（１6.０gm、0.１０９５モル）
を１５０mlの乾燥したテトラヒドロフランと色指示薬と
して２，２′−ジピリジル（5.０mg）と共に丸底フラス
コに添加した。反応フラスコはドライアイス／アセトン
浴を使用して−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム
の1.６Ｍ／ヘキサン溶液（７1.９ml、0.１１５０モル）
を約３０分間にわたつて滴下添加した。赤色が持続し
た。ドライアイス／アセトン浴を取り去り、反応液を約
４５分間にわたつて０℃まで昇温させた。次いで反応フ
ラスコを−７８℃まで冷却し、ベンゼンスルフオニルク
ロリド（２1.３gm、0.１２０５モル）を撹拌しながら１
５分間にわたつて滴下添加した。反応液は２時間掛けて
室温まで昇温させた。
ミド 工程Ａ：６−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルイン
ドールの調製 ６−メトキシインドール（１6.０gm、0.１０９５モル）
を１５０mlの乾燥したテトラヒドロフランと色指示薬と
して２，２′−ジピリジル（5.０mg）と共に丸底フラス
コに添加した。反応フラスコはドライアイス／アセトン
浴を使用して−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム
の1.６Ｍ／ヘキサン溶液（７1.９ml、0.１１５０モル）
を約３０分間にわたつて滴下添加した。赤色が持続し
た。ドライアイス／アセトン浴を取り去り、反応液を約
４５分間にわたつて０℃まで昇温させた。次いで反応フ
ラスコを−７８℃まで冷却し、ベンゼンスルフオニルク
ロリド（２1.３gm、0.１２０５モル）を撹拌しながら１
５分間にわたつて滴下添加した。反応液は２時間掛けて
室温まで昇温させた。
反応液は５００mlの２％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム溶液
に注ぎ込み、ジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出
した。合併した抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液（２×
１００ml）、水（２×１００ml）、ブライン（２×１０
０ml）で洗浄し乾燥した（Ｋ２CO3）。混液は過し、
ジエチルエーテルを真空で除去して白色の固形物２5.０
gmを得た。
に注ぎ込み、ジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出
した。合併した抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液（２×
１００ml）、水（２×１００ml）、ブライン（２×１０
０ml）で洗浄し乾燥した（Ｋ２CO3）。混液は過し、
ジエチルエーテルを真空で除去して白色の固形物２5.０
gmを得た。
工程Ｂ：リチウム６−メトキシ−１−ベンゼンスルフオ
ニルインドール−２−スルフイネートの調製 ６−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルインドール
（５００gm、0.１７モル）を窒素気流中で乾燥したＴＨ
Ｆに添加した。反応液は−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（1.６モル／ヘキサン、１１5.０ml、１８モ
ル）を1.０時間にわたつて滴下添加した。反応液は添加
後３０分撹拌した。
ニルインドール−２−スルフイネートの調製 ６−メトキシ−１−ベンゼンスルフオニルインドール
（５００gm、0.１７モル）を窒素気流中で乾燥したＴＨ
Ｆに添加した。反応液は−７８℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（1.６モル／ヘキサン、１１5.０ml、１８モ
ル）を1.０時間にわたつて滴下添加した。反応液は添加
後３０分撹拌した。
乾燥したSO2ガスを懸濁液の表面に通じた。１５分後SO2
を停止した。反応液は２時間掛けて室温まで昇温させ
た。反応液はヘキサン（５００ml）で希釈し、白色沈澱
を過により除いてリチウムスルフイン酸塩６0.０gm
（収率９6.５％）を得、更に精製をしないで使用した。
を停止した。反応液は２時間掛けて室温まで昇温させ
た。反応液はヘキサン（５００ml）で希釈し、白色沈澱
を過により除いてリチウムスルフイン酸塩６0.０gm
（収率９6.５％）を得、更に精製をしないで使用した。
工程Ｃ：６−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−イ
ンドールの調製 リチウム６−メトキシ−１ベンゼンスルフオニルインド
ール−２−スルフイネート（６0.０gm、0.１７モル）を
メチレンクロリド（２００ml）に冷却しながら（５℃）
添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（２4.０gm、0.１８
モル）を反応溶液に分割して添加した。反応は撹拌しな
がら2.０時間行つた。
ンドールの調製 リチウム６−メトキシ−１ベンゼンスルフオニルインド
ール−２−スルフイネート（６0.０gm、0.１７モル）を
メチレンクロリド（２００ml）に冷却しながら（５℃）
添加した。Ｎ−クロロサクシニミド（２4.０gm、0.１８
モル）を反応溶液に分割して添加した。反応は撹拌しな
がら2.０時間行つた。
反応混液は過し、液はメチレンクロリド（３００m
l）で洗浄した。溶剤を真空で除去し褐色の油状物を得
た。
l）で洗浄した。溶剤を真空で除去し褐色の油状物を得
た。
油状物はＴＨＦ（５００ml）に溶解し、冷却（５℃）
し、乾燥したNH3ガスを反応混液に通じて泡立たせた。
過剰のアンモニアとＴＨＦを真空で除去し褐色の油状物
が得られた。固形物は水ですりつぶして褐色の固形物５
1.５gm（８9.２％）を収得した。試料は無水エタノール
から再結晶し、mp１７１−１７２℃であつた。
し、乾燥したNH3ガスを反応混液に通じて泡立たせた。
過剰のアンモニアとＴＨＦを真空で除去し褐色の油状物
が得られた。固形物は水ですりつぶして褐色の固形物５
1.５gm（８9.２％）を収得した。試料は無水エタノール
から再結晶し、mp１７１−１７２℃であつた。
工程Ｄ：６−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−
インドールの調製 ６−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドール
（3.０gm、１３ミリモル）をピリジン塩酸塩（１5.０g
m）に添加し、混液を１９０℃で1.０時間加熱した。熱
い反応混液を氷／ブライン（５０gm／５０ml）の中に注
ぎ込み、酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。合併
した抽出液は水（２×２５ml）、ブライン（２×２５m
l）で洗浄し乾燥した（MgＳＯ４）。溶剤は真空下で除
去し、黄褐色の固形物（1.９gm、収率６９％）を収得し
た。クロロホルム−メタノール９５／５（ｖ／ｖ）を使
用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより、黄
褐色固形物1.４１ｇを得た。クロロホルム−メタノール
95/5（ｖ／ｖ）よりの結晶化により分析試料を得、m.p.
１９４−１９５℃であつた。
インドールの調製 ６−メトキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドール
（3.０gm、１３ミリモル）をピリジン塩酸塩（１5.０g
m）に添加し、混液を１９０℃で1.０時間加熱した。熱
い反応混液を氷／ブライン（５０gm／５０ml）の中に注
ぎ込み、酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。合併
した抽出液は水（２×２５ml）、ブライン（２×２５m
l）で洗浄し乾燥した（MgＳＯ４）。溶剤は真空下で除
去し、黄褐色の固形物（1.９gm、収率６９％）を収得し
た。クロロホルム−メタノール９５／５（ｖ／ｖ）を使
用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより、黄
褐色固形物1.４１ｇを得た。クロロホルム−メタノール
95/5（ｖ／ｖ）よりの結晶化により分析試料を得、m.p.
１９４−１９５℃であつた。
理論値（Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算）： Ｃ、４2.２７ Ｈ、3.８０、 Ｎ、１3.２０ 実測値：Ｃ、４5.２５ Ｈ、3.８９ Ｎ、１3.１８ 実施例３ ５，６−メチレンジオキシ−２−スルフアモイルインド
ール 工程Ａ：５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニルインドールの調製 新し蒸留したＴＨＦ（６０ml）に溶解した５，６−メチ
レンジオキシインドール（１1.５gm、７１ミリモル）の
溶液に窒素気流中、−７０℃で1.６モルのｎ−ブチルリ
チウム（５０ml、８０ミリモル）を1.５時間にわたつて
滴下添加した。次いでベンゼンスルフオニルクロリド
（１0.０５ml、８２ミリモル）を滴下添加した。反応混
液は除去に加温して室温にし、水／メチレンクロリドに
注入した。メチレンクロリド層を分離し、乾燥（無水Na
2SO4）、過、蒸発して２3.４gmの粗生産物を得た。こ
の固形物をジエチルエーテルですりつぶし、過によつ
て精製した生産物を集め、mp１４２−１４５℃であつ
た。
ール 工程Ａ：５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニルインドールの調製 新し蒸留したＴＨＦ（６０ml）に溶解した５，６−メチ
レンジオキシインドール（１1.５gm、７１ミリモル）の
溶液に窒素気流中、−７０℃で1.６モルのｎ−ブチルリ
チウム（５０ml、８０ミリモル）を1.５時間にわたつて
滴下添加した。次いでベンゼンスルフオニルクロリド
（１0.０５ml、８２ミリモル）を滴下添加した。反応混
液は除去に加温して室温にし、水／メチレンクロリドに
注入した。メチレンクロリド層を分離し、乾燥（無水Na
2SO4）、過、蒸発して２3.４gmの粗生産物を得た。こ
の固形物をジエチルエーテルですりつぶし、過によつ
て精製した生産物を集め、mp１４２−１４５℃であつ
た。
工程Ｂ：リチウム５，６−メチレンジオキシ−１−ベン
ゼンスルフオニルインドール−２−スルフイネートの調
製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
インドール（4.０５gm、１3.５ミリモル）を新しく蒸留
したテトラヒドロフラン（３０ml）に窒素気流中で溶解
し、−７０℃に冷却し、それに1.６モル／ヘキサンのブ
チルリチウム（9.０ml、１4.４ミリモル）を滴下添加し
た。1.５時間後SO2ガスを反応液の表面に通気して泡立
たせ、その間に反応液は除去に室温まで上昇した。反応
液にヘキサン（６０ml）を添加するとスルフイン酸塩の
沈澱が生成した。この塩を過によつて集め、ヘキサン
で洗浄、風乾して5.６gmの固形物を得、これをそのまま
使用した。
ゼンスルフオニルインドール−２−スルフイネートの調
製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
インドール（4.０５gm、１3.５ミリモル）を新しく蒸留
したテトラヒドロフラン（３０ml）に窒素気流中で溶解
し、−７０℃に冷却し、それに1.６モル／ヘキサンのブ
チルリチウム（9.０ml、１4.４ミリモル）を滴下添加し
た。1.５時間後SO2ガスを反応液の表面に通気して泡立
たせ、その間に反応液は除去に室温まで上昇した。反応
液にヘキサン（６０ml）を添加するとスルフイン酸塩の
沈澱が生成した。この塩を過によつて集め、ヘキサン
で洗浄、風乾して5.６gmの固形物を得、これをそのまま
使用した。
工程Ｃ：５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニルインドール−２−スルフオニルクロリドの調製 リチウム５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニルインドール−２−スルフイネート（5.３gm）を
メチレンクロリド（５０ml）に溶解し、氷浴中で５℃に
冷却し、Ｎ−クロロサクシニミド（1.８５gm、１3.５ミ
リモル）の固形物を添加した。１時間撹拌した後、反応
混液を室温まで加温し沈澱したリチウムサクシニミドを
過により除去した。メチレンクロリド溶液を蒸発し、
残渣をジエチルエーテルですりつぶすことによつて3.６
６gmの生産物を得、mp１４８−１５０℃であつた。
フオニルインドール−２−スルフオニルクロリドの調製 リチウム５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニルインドール−２−スルフイネート（5.３gm）を
メチレンクロリド（５０ml）に溶解し、氷浴中で５℃に
冷却し、Ｎ−クロロサクシニミド（1.８５gm、１3.５ミ
リモル）の固形物を添加した。１時間撹拌した後、反応
混液を室温まで加温し沈澱したリチウムサクシニミドを
過により除去した。メチレンクロリド溶液を蒸発し、
残渣をジエチルエーテルですりつぶすことによつて3.６
６gmの生産物を得、mp１４８−１５０℃であつた。
工程Ｄ：５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスル
フオニル−２−スルファモイルインドールの調製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
インドール−２−スルフオニルクロリド（3.６６gm、9.
１５ミリモル）のアセトン（３５ml）溶液を、濃水酸化
アンモニウム（５ml）をアセトン（２０ml）に溶かした
溶液であつて氷浴中で冷却したものへ滴下添加した。１
時間後反応混液を室温まで加温し溶剤を蒸発した。残渣
は冷水に懸濁し結晶性固形物を過により集めた。この
固形物を酢酸エチルに溶解し、乾燥（無水Na2SO4）蒸発
し、残渣をジエチルエーテルですりつぶして結晶性生産
物（1.７５gm）を得、mp２２９−２３２℃であつた。
フオニル−２−スルファモイルインドールの調製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
インドール−２−スルフオニルクロリド（3.６６gm、9.
１５ミリモル）のアセトン（３５ml）溶液を、濃水酸化
アンモニウム（５ml）をアセトン（２０ml）に溶かした
溶液であつて氷浴中で冷却したものへ滴下添加した。１
時間後反応混液を室温まで加温し溶剤を蒸発した。残渣
は冷水に懸濁し結晶性固形物を過により集めた。この
固形物を酢酸エチルに溶解し、乾燥（無水Na2SO4）蒸発
し、残渣をジエチルエーテルですりつぶして結晶性生産
物（1.７５gm）を得、mp２２９−２３２℃であつた。
工程Ｅ：５，６−メチレンジオキシ−２−スルファモイ
ルインドールの調製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
−２−スルファモイルインドール（2.２１gm、5.８ミリ
モル）を４０％水酸化ナトリウム（４ml、４０ミリモ
ル）と水（１１ml）に最初に懸濁したものを９０℃で１
時間加熱し均一な溶液とした。反応液を室温まで冷却し
生産物の塩は沈澱した。この混液を濃塩酸で酸性にし、
沈澱した塩は過によつて集めた。この固形物を酢酸エ
チル／アセトニトリルに溶解し乾燥した（無水Na2S
O4）。この溶液を活性炭の床で過し溶剤剤を蒸発し
た。残渣はジエチルエーテルですりつぶして結晶性の生
産物（1.１gm）を得、mp２３４−２３７℃であつた。
ルインドールの調製 ５，６−メチレンジオキシ−１−ベンゼンスルフオニル
−２−スルファモイルインドール（2.２１gm、5.８ミリ
モル）を４０％水酸化ナトリウム（４ml、４０ミリモ
ル）と水（１１ml）に最初に懸濁したものを９０℃で１
時間加熱し均一な溶液とした。反応液を室温まで冷却し
生産物の塩は沈澱した。この混液を濃塩酸で酸性にし、
沈澱した塩は過によつて集めた。この固形物を酢酸エ
チル／アセトニトリルに溶解し乾燥した（無水Na2S
O4）。この溶液を活性炭の床で過し溶剤剤を蒸発し
た。残渣はジエチルエーテルですりつぶして結晶性の生
産物（1.１gm）を得、mp２３４−２３７℃であつた。
本願発明の代表的化合物の眼内圧低下作用を示す薬理試
験の結果を以下に説明する。
験の結果を以下に説明する。
方法 少なくとも１か月間予め右の眼のみをα−キモトリプシ
ンで注入処理したアルビノラビットを本試験に使用し
た。α−キモトリプシン処理した眼のみに0.５％ヒドロ
キシエチルセルロース(HEC)賦形剤中の本願発明の化合
物からなる懸濁液または0.５％HEC賦形剤のみからなる
溶液を夫々５０μ注入した。薬剤注入後の眼内圧の変
化量を以下の表１に示す時間毎に測定した。結果を以下
の表１に示す。
ンで注入処理したアルビノラビットを本試験に使用し
た。α−キモトリプシン処理した眼のみに0.５％ヒドロ
キシエチルセルロース(HEC)賦形剤中の本願発明の化合
物からなる懸濁液または0.５％HEC賦形剤のみからなる
溶液を夫々５０μ注入した。薬剤注入後の眼内圧の変
化量を以下の表１に示す時間毎に測定した。結果を以下
の表１に示す。
この表から明らかなように、本願発明の化合物、特に、
５−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドー
ルは、0.１％の濃度で、最大7.５mmHg眼内圧を低下させ
ることが判明した。
５−ヒドロキシ−２−スルファモイル−１Ｈ−インドー
ルは、0.１％の濃度で、最大7.５mmHg眼内圧を低下させ
ることが判明した。
炭酸脱水酵素の阻害により助けられた状態の治療に使用
するためには、活性化合物は全身的にまたは眼の治療の
ためには局所的に投与することができる。投与される薬
物量は療養中１日当り0.１mgの小量から２５mgまたはそ
れ以上であることができ、１日当り１回投与でも満足で
きるが、１日当り１回、またはより好ましくは２−４回
投与とすることができる。
するためには、活性化合物は全身的にまたは眼の治療の
ためには局所的に投与することができる。投与される薬
物量は療養中１日当り0.１mgの小量から２５mgまたはそ
れ以上であることができ、１日当り１回投与でも満足で
きるが、１日当り１回、またはより好ましくは２−４回
投与とすることができる。
上昇した眼内圧または緑内障の治療のために投与すると
きは、活性化合物は前に述べたように全身的な処置も可
能ではあるが、眼に局所的に投与することが最も望まし
い。
きは、活性化合物は前に述べたように全身的な処置も可
能ではあるが、眼に局所的に投与することが最も望まし
い。
全身的に与える場合、薬剤はどのような径路でも与える
ことができるが、経口径路がより好ましい。経口投与に
おいては、錠剤またはカプセルのような通常の投与形態
の何れでも使用でき、同時的供給形態にも徐放的形態に
することができる。通常の賦形剤または錠剤用の助剤は
その何れても同様に含有させることができる。
ことができるが、経口径路がより好ましい。経口投与に
おいては、錠剤またはカプセルのような通常の投与形態
の何れでも使用でき、同時的供給形態にも徐放的形態に
することができる。通常の賦形剤または錠剤用の助剤は
その何れても同様に含有させることができる。
局所的に与える場合、活性薬剤またはナトリウムまたは
カリウム塩のようなそれの眼科学的に受容可能な塩は眼
科製剤の中に処方される。そのような処方においては、
重量で0.１−１５％の間で使用することができる。目的
は状態が持続する間継続する治療と共に、患者に対して
１日当り眼に0.１−１０mgの量を投与することである。
カリウム塩のようなそれの眼科学的に受容可能な塩は眼
科製剤の中に処方される。そのような処方においては、
重量で0.１−１５％の間で使用することができる。目的
は状態が持続する間継続する治療と共に、患者に対して
１日当り眼に0.１−１０mgの量を投与することである。
このようにして、局所投与のための眼科用溶液、挿入
剤、軟膏または懸濁液、または全身投与のための錠剤、
筋肉注射また静脈注射用組成物において活性薬品または
その塩の等当量が使用され、残りは担体、賦形剤、保存
剤などのようなこのような組成物に通常使用されている
ものである。
剤、軟膏または懸濁液、または全身投与のための錠剤、
筋肉注射また静脈注射用組成物において活性薬品または
その塩の等当量が使用され、残りは担体、賦形剤、保存
剤などのようなこのような組成物に通常使用されている
ものである。
この発明の活性薬剤は懸濁液、軟膏または固形挿入剤の
ような目に対する局所投与に適した眼科用製剤組成物の
形で最も適切に投与される。これらの複合物の処方は0.
０１−１５％のまた特に0.５−２％の薬品を含有するこ
とができる。投与が上昇した眼内圧を低下させまたは制
御するのに有効であるなら、より高い投与量、たとえば
約１０％またはより低い投与量を使用することができ
る。一般に治療を要する状態が持続する間、毎日一回ま
たは分割して投与することを基礎として、一般に化合物
の0.００１−１0.１mg、より好ましくは0.００５−2.０
mg、また特に0.１−1.０mgを単位投与量として人間の眼
に適用される。
ような目に対する局所投与に適した眼科用製剤組成物の
形で最も適切に投与される。これらの複合物の処方は0.
０１−１５％のまた特に0.５−２％の薬品を含有するこ
とができる。投与が上昇した眼内圧を低下させまたは制
御するのに有効であるなら、より高い投与量、たとえば
約１０％またはより低い投与量を使用することができ
る。一般に治療を要する状態が持続する間、毎日一回ま
たは分割して投与することを基礎として、一般に化合物
の0.００１−１0.１mg、より好ましくは0.００５−2.０
mg、また特に0.１−1.０mgを単位投与量として人間の眼
に適用される。
これらの上に記述した投与量は人間の患者にとつて正確
であると信じられており、また公知の及び現在理解され
ている化合物の薬理と人間の目の他の同様な本質の作用
に基づいているものである。それらは知られている限り
の最もよい方式を反映している。すべての医薬における
と同様に、投与量の要求は変動するものであり、病気と
患者の反応に基づいて個別化するものでなければならな
い。
であると信じられており、また公知の及び現在理解され
ている化合物の薬理と人間の目の他の同様な本質の作用
に基づいているものである。それらは知られている限り
の最もよい方式を反映している。すべての医薬における
と同様に、投与量の要求は変動するものであり、病気と
患者の反応に基づいて個別化するものでなければならな
い。
活性化合物を含有する製剤調製物は好便に毒性の無い製
剤的有機担体または毒性のない製剤的無機担体と混合す
ることができる。典型的な製剤的に受容可能な担体は、
たとえば水、水と低級アルカノールまたはアラルカノー
ル、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー
（petroleum based jelly）、エチルセルローズ、オレ
イン酸エチル、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニ
ルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルのような水と
混和する溶剤との混液及び他の普通に使用されている受
容可能な担体である。医薬組成物はまた乳化剤、保存
剤、湿潤剤、賦形剤などのような毒性のない補助物質、
たとえばポリエチレングリコール２００、３００、４０
０及び６００、カーボワツクス１０００、１５００、４
０００、６０００及び１００００、第四級アンモニウム
化合物、フエニル水銀塩のような低温殺菌性があり使用
上害の無い抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
塩化ナトリウム、ほう酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
グルコネート緩衝液のような緩衝液成分及びソルビタン
モノオレエート、トリエタノールアミン、オレエート、
ポリオキシエチレンゾルビタンモノパルミテート、ジオ
クチルゾジウムスルフオサクシネート、モノチオグリセ
ロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸な
どのような他の普通の成分を含有することができる。そ
の上、現在の目的のための担体培地として普通のりん酸
緩衝液系賦形剤、等張性ほう酸賦形剤、等張性塩化ナト
リウム賦形剤、等張性ほう酸ナトリウム賦形剤などを含
む適当な眼科用賦形剤を使用することができる。
剤的有機担体または毒性のない製剤的無機担体と混合す
ることができる。典型的な製剤的に受容可能な担体は、
たとえば水、水と低級アルカノールまたはアラルカノー
ル、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー
（petroleum based jelly）、エチルセルローズ、オレ
イン酸エチル、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニ
ルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルのような水と
混和する溶剤との混液及び他の普通に使用されている受
容可能な担体である。医薬組成物はまた乳化剤、保存
剤、湿潤剤、賦形剤などのような毒性のない補助物質、
たとえばポリエチレングリコール２００、３００、４０
０及び６００、カーボワツクス１０００、１５００、４
０００、６０００及び１００００、第四級アンモニウム
化合物、フエニル水銀塩のような低温殺菌性があり使用
上害の無い抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピル
パラベン、ベンジルアルコール、フエニルエタノール、
塩化ナトリウム、ほう酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
グルコネート緩衝液のような緩衝液成分及びソルビタン
モノオレエート、トリエタノールアミン、オレエート、
ポリオキシエチレンゾルビタンモノパルミテート、ジオ
クチルゾジウムスルフオサクシネート、モノチオグリセ
ロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸な
どのような他の普通の成分を含有することができる。そ
の上、現在の目的のための担体培地として普通のりん酸
緩衝液系賦形剤、等張性ほう酸賦形剤、等張性塩化ナト
リウム賦形剤、等張性ほう酸ナトリウム賦形剤などを含
む適当な眼科用賦形剤を使用することができる。
製剤調製物はまた、投薬後薬剤が本質的に完全な形で残
る固形挿入剤、または薬剤が疾液に溶けるか、さもなけ
れば分解する生浸食的な挿入剤の形とすることができ
る。
る固形挿入剤、または薬剤が疾液に溶けるか、さもなけ
れば分解する生浸食的な挿入剤の形とすることができ
る。
眼科用処方の実施例を以下に表として表わす。
尚、実施例３６、３７、３８及び４０は参考例である。
実施例３５ 化合物Ｉ、りん酸緩衝液用塩及びベンザルコニウムクロ
リドを水に添加し溶解する。組成物のpHを6.８に調節
し、全量まで希釈する。組成物は電離放射線により殺菌
する。
リドを水に添加し溶解する。組成物のpHを6.８に調節
し、全量まで希釈する。組成物は電離放射線により殺菌
する。
実施例３６ ６−（２−スルフアモイル −１Ｈ−インドリル）２ −メチルプロピオネート (II) ５mg ワセリン（全量まで適量添 加） １ｇ 化合物IIとワセリンは無菌的に混合する。
実施例３７ ５−（２−スルフアモイル−１Ｈ− インドリル）アセテート １mg ヒドロキシプロピルセルロース（全 量まで適力添加） １２mg 眼科用挿入剤は上記成分の粉末混合物をカーバープレス
（Carver Press）にかけ、１２，０００ポンドゲージ、
３００゜Fで１−４分間加圧することにより調製される
圧縮成形フイルムから製造される。次いでフイルムは加
圧下、圧板に冷水を循環させて冷却する。次いで眼科用
挿入剤は桿状パンチによりフイルムから切り出される。
各挿入剤をバイアルびんに入れ、次いでこれを加湿キヤ
ビネツト（相対湿度８８％、３０℃）に入れ２−４日間
置く。加湿キヤビネツトから取り出した後、バイアルび
んは打栓しキヤツプをかぶせる。次いで水和させた挿入
剤を含むバイアルびんを２５０゜F、1/2時間高圧滅菌す
る。
（Carver Press）にかけ、１２，０００ポンドゲージ、
３００゜Fで１−４分間加圧することにより調製される
圧縮成形フイルムから製造される。次いでフイルムは加
圧下、圧板に冷水を循環させて冷却する。次いで眼科用
挿入剤は桿状パンチによりフイルムから切り出される。
各挿入剤をバイアルびんに入れ、次いでこれを加湿キヤ
ビネツト（相対湿度８８％、３０℃）に入れ２−４日間
置く。加湿キヤビネツトから取り出した後、バイアルび
んは打栓しキヤツプをかぶせる。次いで水和させた挿入
剤を含むバイアルびんを２５０゜F、1/2時間高圧滅菌す
る。
実施例３８ ６−（２−スルフアモイル−１Ｈ− インドリル）アセテート １mg ヒドロキシプロピルセルロース（全量 まで適量添加） １２mg 眼科用挿入剤はメタノールを溶剤として使用し粉末状の
上記成分の粘重溶液を作ることにより調製する溶剤キヤ
ストフイルムから製造される。溶液はテフロン板上に置
き風乾させる。乾燥後フイルムは相対湿度８８％のキヤ
ビネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの挿入剤
をフイルムから切り出す。
上記成分の粘重溶液を作ることにより調製する溶剤キヤ
ストフイルムから製造される。溶液はテフロン板上に置
き風乾させる。乾燥後フイルムは相対湿度８８％のキヤ
ビネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの挿入剤
をフイルムから切り出す。
実施例３９ ５−ヒドロキシ−２−スルファモ イル−１Ｈ−インドール １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（全量まで適量添加） １２mg 眼科用挿入剤はメタノール／水の溶剤系を使用して上記
成分の粉末混合物の粘重溶液を作ることにより調製され
る溶剤キヤストフイルムから製造される。（１０mlのメ
タノールに2.５ｇの粉末混合物を加え、それに１１mlの
水を三分割して添加する。）溶液をテフロン板上に置き
風乾させる。乾燥後フイルムを相対湿度８８％のキヤビ
ネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの挿入剤を
フイルムから切り出す。
成分の粉末混合物の粘重溶液を作ることにより調製され
る溶剤キヤストフイルムから製造される。（１０mlのメ
タノールに2.５ｇの粉末混合物を加え、それに１１mlの
水を三分割して添加する。）溶液をテフロン板上に置き
風乾させる。乾燥後フイルムを相対湿度８８％のキヤビ
ネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの挿入剤を
フイルムから切り出す。
実施例４０ ６−（２−スルファモイル−１Ｈ −インドリル）アセテート １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（全量まで適量添加） １２mg 眼科用挿入剤は上記成分の粉末混合物をカーバープレス
にかけ、１２０００ポンド（ゲージ）、３５０゜Fで１
分間加圧することにより調製される圧縮成形フイルムか
ら製造される。次いでフイルムは加圧下、圧板に冷水を
循環させて冷却する。次いで眼科用挿入剤はパンチによ
りフイルムから切り出される。各挿入剤をバイアスびん
に入れ、次いでこれを加湿キヤビネツト（相対湿度８８
％、３０℃）に入れ２−４日間置く。加湿キヤビネツト
から取り出した後、バイアルびんは打栓しキヤツプをか
ぶせる。次いで水和した挿入剤を含むバイアスびんを２
５０゜F、1/2時間高圧滅菌する。
にかけ、１２０００ポンド（ゲージ）、３５０゜Fで１
分間加圧することにより調製される圧縮成形フイルムか
ら製造される。次いでフイルムは加圧下、圧板に冷水を
循環させて冷却する。次いで眼科用挿入剤はパンチによ
りフイルムから切り出される。各挿入剤をバイアスびん
に入れ、次いでこれを加湿キヤビネツト（相対湿度８８
％、３０℃）に入れ２−４日間置く。加湿キヤビネツト
から取り出した後、バイアルびんは打栓しキヤツプをか
ぶせる。次いで水和した挿入剤を含むバイアスびんを２
５０゜F、1/2時間高圧滅菌する。
この発明の固形挿入剤は病原菌の無い状態で患者によつ
て使用され得ることは非常に好ましいことである。それ
ゆえ、挿入剤を殺菌することはより好ましいことであ
り、また再汚染を防ぐため、殺菌は包装後にすることが
より好ましい。最良の殺菌の方式はコバルト６０または
高エネルギー電子ビームから放射される放射線を含む電
離放射線を使用することである。
て使用され得ることは非常に好ましいことである。それ
ゆえ、挿入剤を殺菌することはより好ましいことであ
り、また再汚染を防ぐため、殺菌は包装後にすることが
より好ましい。最良の殺菌の方式はコバルト６０または
高エネルギー電子ビームから放射される放射線を含む電
離放射線を使用することである。
Claims (6)
- 【請求項１】構造式： ［式中、Ｘ及びＲは水素、水酸基、またはＣ1-3アルコ
キシ基であり、またＹは水素またはＣ1-3アルキル基で
あり、また、ＸとＲは共同してメチレンジオキシ基を表
す。］を有する化合物またはその眼科学的または製剤的
に受容可能な塩。 - 【請求項２】Ｘが水素であり、ＲがＨＯ−である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】化合物が５（または６）−ヒドロキシ−２
−スルファモイル−１Ｈ−インドールである特許請求の
範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】眼科学的に受容可能な担体と構造式： ［式中、Ｘ及びＲは水素、水酸基、またはＣ1-3アルコ
キシ基であり、またＹは水素またはＣ1-3アルキル基で
あり、また、ＸとＲは共同してメチレンジオキシ基を表
す。］を有する化合物またはその眼科学的に受容可能な
塩の眼内圧を低下させるのに有効な量とからなる緑内障
及び上昇した眼内圧を局所的に治療するための眼科用組
成物。 - 【請求項５】Ｘが水素であり、ＲがＨＯ−である特許請
求の範囲第４項に記載の組成物。 - 【請求項６】化合物が５（または６）−ヒドロキシ−２
−スルファモイル−１Ｈ−インドールである特許請求の
範囲第５項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58938584A | 1984-03-14 | 1984-03-14 | |
| US589385 | 1984-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60204760A JPS60204760A (ja) | 1985-10-16 |
| JPH0625105B2 true JPH0625105B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=24357786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60048458A Expired - Lifetime JPH0625105B2 (ja) | 1984-03-14 | 1985-03-13 | 上昇した眼内圧治療のための２‐スルフアモイル‐１ｈ‐インドール誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155214B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625105B2 (ja) |
| DE (1) | DE3576498D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE41002T1 (de) * | 1984-12-12 | 1989-03-15 | Merck & Co Inc | Substituierte aromatische sulfonamide, ihre herstellung und diese enthaltende ophthalmische zubereitungen. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR241136A1 (es) * | 1981-07-13 | 1991-11-29 | Merck E Co Inc | Procedimiento para preparar esteres de 6-hidroxi-2-benzotiazolsulfonamida para tratamiento topicode presion intraocular elevada" |
| BR8204028A (pt) * | 1981-07-16 | 1983-07-05 | Du Pont | Composto herbicida composicao adequada e processo para controlar o crescimento de vegetacao indesejada |
| US4386098A (en) * | 1981-11-03 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
-
1985
- 1985-03-07 DE DE8585400439T patent/DE3576498D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-07 EP EP85400439A patent/EP0155214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 JP JP60048458A patent/JPH0625105B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0155214A2 (en) | 1985-09-18 |
| EP0155214A3 (en) | 1986-02-12 |
| DE3576498D1 (de) | 1990-04-19 |
| EP0155214B1 (en) | 1990-03-14 |
| JPS60204760A (ja) | 1985-10-16 |
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