JPH064636B2 - 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、眼内圧上昇の治療に有用な新規芳香族スルホ
ンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下記構造
式を有する化合物： （上記式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は後記と同義である） 並びに薬学上及び眼科学上許容されるその塩に関する。
本発明は、特に緑内障として知られる疾患のときのよう
に病的障害を伴う場合において、眼内圧上昇の治療のた
めに活性成分として本発明の新規化合物を用いた医薬組
成物、並びに全身及び眼用のためのその用法にも関す
る。本発明は新規化合物の製造方法にも関する。

緑内障は眼内圧上昇を伴う眼疾患であって、これは正常
な機能のためには高すぎて、視覚的機能の不可逆的損失
を招く。未治療の場合、緑内障は最終的に盲目に至るこ
とがある。高眼圧、即ち視神経頭部の障害若しくは特徴
的緑内障性視野狭窄を伴わない眼内圧上昇状態は、多く
の眼科医によって、緑内障の初期相を表わしていると現
在考えられている。

緑内障を治療するために以前使用されてきた薬剤の多く
は完全に満足しうるものでないことが判明した。実際に
も、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されてい
るため、緑内障の治療に関してほとんど進歩がなかっ
た。唯一最近になって、多くのβ−アドレナリン作働遮
断剤が眼内圧低下に有効であることを臨床医が着目した
のみであった。これら薬剤の多くは眼内圧低下に有効で
あるが、一方それらは例えば長期的眼使用のためには許
容されない膜安定化作用のような他の特性も有してい
る。β−アドレナリン作働遮断剤たる(S)−１−tert−
ブチルアミノ−３−〔（４−モルホリノ−１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパノー
ルは、眼内圧を低下し、ピロカルピンに伴う多くの望ま
しくない副作用を有さず、しかも多くの他のβ−アドレ
ナリン作働遮断剤以上の利点を有しており、例えば局所
麻酔作用を有さす、長時間活性を有し、かつ最小の耐性
を示すにすぎないことが判明した。

ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上記のβ−遮断剤
は眼内圧を低下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも炭酸デヒドラターゼ酵素を阻害しもって炭酸デ
ヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨げること
によって、その作用を発現しているわけではない。

炭酸デヒドラターゼ阻害剤と称せられる薬剤は、炭酸デ
ヒドラターゼ酵素を阻害することによって、このインフ
ロー(inflow)経路を遮断又は阻止している。このような
炭酸デヒドラターゼ阻害剤は経口、静注又は他の全身的
経路で眼内圧を治療するために用いられるが、そのため
それらは全身にわたり炭酸デヒドラターゼを阻害してし
まうという明確な欠点を有している。基本的酵素系にお
けるこのような総体的崩壊は、警戒する程に眼内圧が上
昇するという急性の発病時又は他の薬剤が無効な場合に
のみ正当化される。所望の眼標的組織にのみ炭酸デヒド
ラターゼ阻害剤を向かわせたいという希望があるにもか
かわらず、局所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は
臨床向に市販されていない。

しかしながら、局所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害
剤は、米国特許第4,386,098号；第4,416,890号；及び第
4,426,388号明細書で報告されている。そこで報告され
ている化合物は５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾ
チアゾールスルホンアミド類及びそれらのアシルエステ
ル類である。

本発明の新規化合物は構造式 を持つか、又はその薬学上許容される塩である： 〔上記式中、 Ａは、直鎖状又は分岐鎖状のいずれかであってかつ非置
換又はＣ_1-3アルコキシもしくはヒドロキシで置換され
たいずれかのＣ_1-8アルキレンである； Ｒは、水素又は直鎖状もしくは分岐鎖状のいずれかのＣ
_1-6アルキルである；並びに Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して： １）水素； ２）非置換又は下記の１以上で置換されたいずれかのＣ
_1-6アルキル ａ）Ｃ_3-6シクロアルキル ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ−（Ｃ_2-4アルコキシ）_n （ｎは
１〜６である） ｄ）ヒドロキシ ｅ）ハロ、例えばクロロ、ブロモ又はフルオロ ｆ）Ｃ_1-3アルキル−S(O)_n （ｎは０〜２である） ｇ）フェニル、又は ｈ）-NR³R⁴（Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して ｉ）水素、及び ii）非置換又はＣ_1-3アルコキシ、ヒドロキシもしくは
フェニルの１以上で置換されたいずれかのＣ_1-6アルキ
ル から選択される）； ３） （Ｒ⁵は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれかであってかつ
非置換又はＣ_1-3アルコキシもしくはヒドロキシの１以
上で置換されたいずれかのＣ_1-4アルキルである）；又
は ４）それらが結合せしめられている窒素原子と一緒に五
〜七員ヘテロ環、例えばピペリジン、モルホリン、ピペ
ラジン、Ｎ−Ｃ_1-3アルキルピペラジン又はチオモルホ
リン、チオモルホリン−Ｓ−オキシドもしくはチオモル
ホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを形成している； である〕。

新規化合物の好ましい態様は、Ａ−がチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン環系の５位に結合している場合である。

Ａは−(CH₂)−_1-3、特に−CH₂−であることが更に好ま
しい。

更に、Ｒ¹及びＲ²はＣ_1-3アルコキシエチルであること
が好ましい。

本発明の化合物で特に好ましいものとしてはＡが−ＣＨ
₂−であり、Ｒが水素であり、Ｒ¹がメトキシエチルであ
り、そしてＲ²がメトキシエトキシエチルであるものが
挙げられる。

本発明の新規化合物に関する新規製造方法は下記で説明
されているが、その中でＡｒは を表わし、Ａ′は非置換又はＣ_1-3アルコキシもしくは
ヒドロキシで置換されたいずれかのＣ_0-7アルキレンを
表わす： 本プロセスでは、メタノール又はエタノールのようなＣ
_1-3低級アルカノール溶媒中約１５〜６０℃で約0.5〜７
２時間HCガスのような酸存在下においてアミンH₂NR¹
又はHNR¹R²でアルデヒド１を処理する。結晶性沈殿物２
又は２ａは、２の場合に水素化ホウ素ナトリウム又は２
ａの場合に水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素
化金属錯体で約０〜２０℃において処理され、約0.5〜
７２時間攪拌される。一方、結晶性沈殿物（２又は２
ａ）は水素化物で処理する前に濾過単離されかつ再懸濁
されてもよい。

化合物３は、４へのアシル化及び５への還元によるか又
は７を得るためにケトン６での処理しかる後還元による
かのいずれかによって三級アミンに変換される。３から
４への変換はエーテル、ＴＨＦ等のような中性溶媒中ト
リエチルアミン等の塩基存在下はほぼ室温で行なわれ、
次いでBH₃・S(CH₃)₂による５への還元はトルエン、CH₂C
_２又はＴＨＦのような溶媒中ほぼ室温で行なわれる。

３から７への変換は、ハロ炭素（塩化メチレン）又はメ
タノール等のアルコールのような溶媒中ほぼ室温で同当
量のケトン６による３の処理によって行なわれる。

一方、二級アミン３は単純にアルキル化によって三級ア
ミン８に変換することができる。即ち、エーテル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ又はハロ炭素溶液中有機(iso−C₃H₇)₂N(C
₂H₅)又は無機(NaHCO₃)塩基の存在下におけるアルキルハ
ライドＲＸ（ヨウ化物、臭化物又は塩化物）による３の
処理で、８が得られる。

Ａが分岐鎖状アルキレンである新規化合物は、前記反応
経路中で示されているようにＡ′が分岐鎖状アルキレン
であるアルデヒドから又は下記のような芳香族アルデヒ
ドから製造することができる： 本プロセスにおいて、９はエーテルまたはＴＨＦ中−７
８〜−３０℃において過剰の有機リチウム試薬R⁸Liで処
理される。これはH₂Oで反応停止され、生成物が抽出さ
れる。このアルコールはCH₂C_２／テトラヒドロフラン
中室温で（２〜３時間）クロロクロム酸ピリジニウム
（ＰＣＣ）によりケトン１０へと酸化される。ケトン１
０はアルコール(CH₃OH)中室温で１時間〜１０日間アミ
ンR¹R²NH/Bu₄NBH₃CNで還元アミノ化され、１１を生成す
る。この方法では下記化合物が製造される： 本発明の化合物を含有する新規医薬処方剤は、緑内障及
び他の段階の眼内圧上昇の治療のために溶液、軟膏、固
体水溶性ポリマーインサート(insert)又は体温もしくは
涙液存在下でゲル化する溶液の形態として局所的眼投与
用に適合化せしめられ、約0.1〜１５重量％の医薬、特
に約0.5〜２重量％の医薬、当業界で周知の担体及び他
の賦形剤からなる残部を含有している。

新規な局所的眼用処方剤中の医薬は、マレイン酸チモロ
ール等のβ−アドレナリン作働遮断剤又はピロカルピン
等の副交感神経興奮剤と組合せて又は単独で本発明の新
規化合物の１種類を含んでいる。かかる組合せにおい
て、各々の活性剤はその単一独立処方剤中における場合
とほぼ同等の量で存在する。

本発明の化合物を用いる新規治療方法は、本発明の新規
化合物又はその医薬処方剤を有効量投与することによる
眼内圧上昇の治療法である。最も重要なものは、１日に
つきかかる化合物約0.1〜２５mg、特に0.2〜１０mgを１
日１回で又は２〜４回に分割して局所的眼投与する治療
法である。

実施例１ ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：〔３−（２−ジオキソラニル）チオフェン−２
−イルチオ〕酢酸メチルの製造 チオフエン−２−カルボキサルデヒドエチレンアセター
ル(15.62g、0.1ｍｏ）を不活性雰囲気中乾燥ＴＨＦ
（２００ｍ）に溶解し、−７４℃に冷却した。ｎ−ブ
チルリチウム(2.3Ｍヘキサン溶液４４ｍ；0.1ｍｏ
）を２０分間にわたり急速な滴下速度で加えた（温度
は−６８℃に高まった）。添加終了後、混合物を−６０
〜−７４℃で３５分間攪拌した。約５分間後、リチウム
誘導体が結晶化し始めた。ほとんどが３５分経過後に結
晶化した。１ｇ及び2.21ｇのイオウ（微細粉末として；
3.21ｇ、0.1ｍｏ）を５分間離して加えた（温度は−
７４℃から−６５℃に高まった）。反応液を−７４℃で
１５分間攪拌し、−５０℃まで攪拌しながら徐々に加温
して１５分間維持し、しかる後１５分間かけて−３８℃
まで加温した。ブロモ酢酸メチル（9.9ｍ、16.1ｇ、
0.105ｍｏ）を８分間にわたりゆっくりとした滴下速
度で加え（温度は−４０℃から−２５℃に高まった）、
反応混合物を温度が０℃に高まるまで環境温度下で攪拌
した。２４℃に加温後、反応混合物を室温で２時間攪拌
した。反応液は、溶媒を減圧蒸発しかつ残渣をエーテル
（２５０ｍ）及び水（１００ｍ）間で分配すること
により後処理した。エーテルを水（３×２５ｍ）で抽
出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、溶媒を減圧蒸発し、粗
製〔３−（２−ジオキソラニル）チオフェン−２−イル
チオ〕酢酸メチル23.36ｇを得て、これを精製せずに次
の工程で用いた。

理論的質量(C₁₀H₁₂O₄S₂)：260.0177150； 実測値：260.0177150；¹H NMR(CDC_３）δ，3.56(2H,
s)；3.71(3H,s)；4.04(2H,m)；4.15(2H,m)；6.08(1H,
s)；7.16(1H,d,J=6Hz)；7.37(1H,d,J＝6Hz)。

工程Ｂ：（３−ホルミルチオフェン−２−イルチオ）酢
酸メチルの製造 アセトン（１００ｍ）中〔３−（２−ジオキソラニ
ル）チオフェン−２−イルチオ〕酢酸メチル（23.36
ｇ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（0.25ｇ）を加
え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（４ｍ）を攪拌しながら加え、しか
る後水（50ｍ）を加えた。１０分間攪拌後、アセトン
を減圧蒸発し、ゴム状物及び水を得た。ゴム状物をエー
テル（５００ｍ）に溶解し、水（４×５０ｍ）で抽
出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、溶媒を減圧蒸発し、油
状の（３−ホルミルチオフェン−２−イルチオ）酢酸メ
チル19.77ｇを得て、これを精製せずに次の工程で用い
た。

工程Ｃ：チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸メチルの製造 メタノール（１５０ｍ）中（３−ホルミルチオフェン
−２−イルチオ）酢酸メチル（19.31g、91ｍｍｏ）の
溶液に１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５
−エン（ＤＢＮ）（１ｍ、１ｇ、8.05ｍｍｏ）を加
え、攪拌反応フラスコを直ちに氷水浴に浸した。攪拌を
３０分間続け、混合物を濾過して粘着性固体生成物を
得、これを少量の冷（−２０℃）メタノールで洗浄し
た。溶媒を母液から減圧蒸発し、残渣をエーテル及び炭
酸水素ナトリウム水間で分配した。水層をエーテルで２
回洗浄し、合わせたエーテル抽出液を乾燥し(MgSO₄)、
濾過し、溶媒を減圧蒸発して油状物を得たが、これは少
量の冷（−２０℃）メタノールで摩砕したとき固化し
た。これを元の固体生成物と合わせ、チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸メチルを総量で14.55
ｇを得た；mp１０１−１０５℃。メタノールからの再結
晶化により、mp１０６−１０７℃の生成物を得た。

m.p.１０６−１０７℃ 分析計算値 (C₈H₆O₂S₂)： C,48.47；H,3.05 実測値：C,48.80；H,3.32 工程Ｄ：２−ヒドロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェンの製造 乾燥エーテル（７５０ｍ）中チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−カルボン酸メチル(19.8g、0.1ｍｏ）の
溶液を氷水浴中で冷却されたエーテル（５００ｍ）中
水素化アルミニウムリチウム(7.59g、0.2ｍｏ）の懸濁
液に急速な滴下速度（１時間４５分）で加えた。添加
中、フラスコ内部で沈殿した物質を反応媒体中で懸濁さ
せておいた。添加終了後、攪拌を室温で３時間続けた。
反応混合物を氷水浴中で冷却し、激しく攪拌しながら連
続的に水（7.6ｍ）、２０％NaOH水（22.8ｍ）、水
（7.6ｍ）、水（４ｍ）、２０％水酸化ナトリウム
（１２ｍ）、水（４ｍ）を徐々に滴下した。激しい
攪拌を粒状沈殿物が得られるまで続けた。エーテルをデ
カントし、固体物をエーテルで３回デカントすることに
より洗浄した。合わせたエーテル画分を乾燥し(MgS
O₄)、濾過し、減圧蒸発し、白色の固体２−ヒドロキシ
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン16.33ｇを得
た；mp８５−８７℃。ヘキサンからの再結晶化により、
mp８６−８７℃の物質を得た。

分析計算値 (C₇H₆OS₂)： C,49.38；H,3.55 実測値：C,49.69；H,3.72 工程Ｅ：チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサルデヒドの製造 塩化メチレン（１６５ｍ）に溶解された２−ヒドロキ
シメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン(16.33g、95.9
ｍｍｏ）を塩化メチレン（１７２ｍ）中クロロクロ
ム酸ピリジニウム(31.0g、143.9ｍｍｏ）の攪拌懸濁液
にすべて一度に加え、攪拌を環境温度下で２時間続け
た。混合物をエーテル（２２８ｍ）で希釈し、上澄を
デカントした。固体物をエーテル摩砕によって３回洗浄
した。合わせたエーテル抽出液を加圧下で６０×１５０
mmシリカゲル（230−400メツシユ）カラムによりエーテ
ルで３回濾過した。合わせた濾液のエーテル相を減圧蒸
発し、チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サルデヒド13.86ｇを得た；mp４３−４５℃。浴温１０
８℃圧力0.5mmでの昇華により13.10ｇを得た；mp４７−
４８℃。

分析計算値 (C₇H₄OS₂)： C,49.98；H,2.40 実測値：C,50.25；H,2.45 工程Ｆ：２−（２−ジオキソラニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェンの製造 ｐ−トルエンスルホン酸（１５０mg）をチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサルデヒド(8.06g、47.
91ｍｍｏ）、エチレングリコール(21.4g、345ｍｍｏ
）、オルトギ酸メチル(30.51g、287.5ｍｍｏ）及び
トルエン（５０ｍ）の攪拌された２相混合物に加え
た。反応液は直ちに均一化したが、反応液を４５〜５０
℃の油浴に浸漬しながら攪拌を続けた。穏やかな減圧を
５時間にわたり３０〜６０分間毎にエアーコンデンサー
で行ない、反応液を４５〜５０℃で一夜攪拌した。反応
液を氷水浴で冷却し、ピリジン（０．５ｍ）を加え
た。溶媒及び揮発性物質を減圧蒸発した。残留油状物を
エーテル（２５０ｍ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム
飽和溶液（２×５０ｍ）しかる後水（４×５０ｍ）
で抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、エーテル容量を減
圧下で約７５ｍまで減少させたところ、生成物が結晶
化し始めた。結晶を集め、少量のヘキサン中４０％エー
テルで洗浄し、白色の固体２−（２−ジオキソラニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン4.08ｇを得た；mp９２
−９３℃。母液からのエーテルを更に容量減少させ、し
かる後結晶化させて、純粋な生成物0.76ｇを更に得た；
mp９６−９７℃。両画分ともＴＬＣによると均一であ
り、これを次の工程で用いるために合わせた（4.84
ｇ）。

分析計算値 (C₉H₈O₂S₂)： C,50.92；H,3.80 実測値：C,51.26；H,3.93 注：この反応は、単離されなかった中間体チエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−カルボキサルデヒドジメチル
アセタールを介して進行する。

工程Ｇ：５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製造 窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ（２０ｍ）中２−（２−ジオ
キソラニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン(2.12g、1
0ｍｍｏ）の冷却混合物に磁気攪拌しながら３０分間
にわたりシリンジでブチルリチウム（ヘキサン中2.3Ｍ
溶液4.4ｍ；１０ｍｍｏ）を滴下した。攪拌を−７
５℃で３０分間続けた。急速に乾燥ガス状SO₂流を−７
５℃の攪拌混合物表面上に通した。内部反応温度は−４
０℃に高まり、しかる後再び−７５℃に下がった。SO₂
流を３０分間導入し、しかる後SO₂流で攪拌しながら反
応液を１０℃に加温した。次いで過剰のSO₂及び溶媒を
減圧蒸発させ、スルホン酸リチウム塩7.09ｇを得た。塩
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍ）に溶解し、
氷水浴中で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（2.00
g、15ｍｍｏ）を１５分間にわたり少量ずつ加えた。反
応液を氷水浴中で１時間攪拌し、しかる後クロロホルム
で３回抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO₄)、濾
過し、溶媒を減圧除去し、スルホニルクロリド2.73ｇを
得た。この中間体をアセトン（５ｍ）に溶解し、氷冷
濃水酸化アンモニウム溶液（１５ｍ）に３０分間かけ
て滴下し、しかる後氷浴温度で1.5時間攪拌した。アセ
トン及びアンモニアを減圧除去し、結晶生成物の水懸濁
液を得た。結晶を集め、水洗し、オーブン中に空気流を
徐々に通し室温で減圧オーブン中において乾燥し、粗結
晶５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド1.76ｇを得た。ニトロメ
タン〔アルドリッチ−ゴールドラベル(Aldrich-Gold la
bel)〕からの再結晶化で生成物1.43ｇを得たが、これは
２２０℃で一部溶解し、再固化し、３２０℃より高温で
溶解した。¹ H NMR,(DMSO-d₆)，δ 3.98；(2H,m)；4.06(2H,m)；6.
09(1H,s)；7.50(1H,s)；7.73(2H,s)。

分析計算値 (C₉H₉NO₄S₃)： C,37.10；H,3.11 N,4.81 実測値：C,37.42；H,3.05 N,4.92 工程Ｈ：５−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミドの製造 ５−（２−ジオキソラニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド(2.59g、8.89ｍｍｏ）を
アセトンに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸(2.50g、13.
1ｍｍｏ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した
ところ、溶液が得られた。水（2.0ｍ）を加え、攪拌
を３時間続けた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（30ｍ
）を滴下し、しかる後水（４０ｍ）を徐々に加え
た。得られた溶液又は混合物に生成物の少量の結晶を加
え、アセトンを減圧蒸発した。結晶を集め、水洗し、減
圧乾燥し、５−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド2.10ｇを得た；mp１８８−１８
９℃。この生成物を更に精製せず次の工程で用いた。

分析計算値 (C₇H₅NO₃S₃)： C,34.00；H,2.04 N,5.66 実測値：C,34.18；H,1.99 N,5.58 工程Ｉ：５−イソブチルイミノメチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製造 ５−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド(1.48g、6ｍｍｏ）をメタノール（１５ｍ
）に懸濁し、イソブチルアミン(4.2ｍ、3.07g、42ｍ
ｍｏ）をすべて一度に加えた。溶液が得られた後メタ
ノール性HC（メタノール中HC6.70モル溶液1.8ｍ
）を速やかに加えた。得られた混合物に栓をし、ほぼ
還流温度まで２〜５分間加熱し、しかる後生成物が結晶
化するまで室温で放置した。冷却後、結晶を集め、少量
の冷（−２０℃）メタノールで洗浄した。結晶を減圧乾
燥し、５−Ｎ−イソブチルイミノメチルチエノ〔２，３
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド1.31ｇを得た；
mp２０４−２０６℃（分解） 工程Ｊ：５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製造 ５−Ｎ−イソブチルイミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド(1.30g、4.30ｍｍｏ
）をメタノール（１５ｍ）及びＴＨＦ（１５ｍ）
に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液に３０
分間隔で３回水素化ホウ素ナトリウム９５mg（２．５ｍ
ｍｏ）を加え、最終添加後３０分間攪拌した。水を加
え、混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール及びＴ
ＨＦを減圧蒸発し、得られた結晶を集め、摩砕により２
回水洗した。生成物を室温で減圧乾燥し、５−イソブチ
ルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−
スルホンアミド1.20ｇを得たが、これは更に精製せず次
の工程で用いた。

工程Ｋ：５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩の製造 ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
フェン−２−スルホンアミド(0.95g、3.12ｍｍｏ）を
無水エタノール５８ｍに溶解し、濾過した。エタノー
ル性HC（エタノール中HC5.10Ｍ溶液0.8ｍ；4.08
ｍｍｏ）を加え、反応液を攪拌し、しかる後放置し
た。得られた結晶を集め、無水エタノールで２回洗浄
し、しかる後エーテルで２回洗浄し、減圧乾燥し、５−
イソブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド塩酸塩0.98ｇを得た；mp２５１
−２５２℃ 分析計算値 (C₁₁H₁₇CN₂O₂S₃)： C,38.75；H,8.22 N,5.03 実測値：C,39.01；H,8.28 N,5.07 実施例２ 工程Ａ：５−ｔ−ブチルアミノメチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製造 ｔ−ブチルアミノ(0.736ｍ、0.512g、7ｍｍｏ）をメ
タノール(2.5ｍ）中５−ホルミルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン(0.247g、1ｍｍｏ）の懸濁液に加え
た。混合物を穏やかに加温して溶液を得た。メタノール
性HC（メタノール中HC6.70Ｍ溶液0.30ｍ；２ｍｍ
ｏ）を加え、混合物を攪拌しながら５０℃まで加温
し、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ(2.5ｍ）を加えて
溶液化し、混合物を氷水浴で冷却した。水素化ホウ素ナ
トリウム(0.183g、4.84ｍｍｏ）を攪拌しながらすべて
一度に加え、攪拌を３０分間続けたところ、ＴＬＣ（ア
ンモニアで飽和されたクロロホルム中１０％メタノール
及び水−シリカゲル）は反応終了を示した。生成物に水
（５０ｍ）及びpH９まで1N HCを加えて後処理し
た。結晶生成物を集め、水洗し、減圧乾燥し、５−ｔ−
ブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−
２−スルホンアミド0.25ｇを得た；mp２０８−２０９℃
（分解） 工程Ｂ：５−ｔ−ブチルアミノメチルチエノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩の製造 実施例１工程Ｋにおいてイソブチル化合物の代わりに５
−ｔ−ブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン−２−スルホンアミドを用いて、標題化合物を得
た；mp２９２−２９３℃（分解）；（２８５℃で浴中に
おいた） 分析計算値 (C₁₁H₁₇CN₂O₂S₃)： C,38.75；H,5.03 N,8.22 実測値：C,39.12；H,5.28 N,8.40 実施例３ ５−メチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド塩酸塩 実施例１工程Ｉにおいてイソブチルアミンの代わりに
（滴定されたメタノール中メチルアミン溶液として）メ
チルアミンを用い、しかる後工程Ｊ及びＫで記載のとお
りに実質上処理し、メタノールから再結晶化後標題化合
物を得た；mp２６３−２６４℃（分解） 分析計算値 (C₈H₁₁CN₂O₂S₃)： C,32.15；H,3.37 N,9.37 実測値：C,32.30；H,3.49 N,9.27 実施例４ ５−（４−ヒドロキシブチルアミノメチル）チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 実施例１工程Ｉで記載されている操作を実質上用いるが
但しイソブチルアミノの代わりに４−ヒドロキシブチル
アミンを用い、しかる後工程Ｊ及びＫで記載されている
ように処理し、標題化合物を得た；mp２００−２０２℃
（分解） 分析計算値 (C₁₁H₁₇CN₂O₃S₃)： C,37.02；H,4.80 N,7.85 実測値：C,36.99；H,4.89 N,7.87 実施例５ ５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 実施例２工程Ａにおいてｔ−ブチルアミンの代わりに２
−ヒドロキシエチルアミンを用い、しかる後工程Ｂに従
い処理し、標題化合物を得た；mp２０９−２１０℃ 分析計算値 (C₉H₁₃CN₂O₃S₃)： C,32.87；H,3.98 N,8.52 実測値：C,32.70；H,4.11 N,8.89 実施例６ ５−（１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルアミノメチ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド塩酸塩 １，２−ジヒドロキシ−３−プロピルアミンを実施例１
工程Ｉにおいてイソブチルアミンの代わりに用い、しか
る後工程Ｊ及びＫに従ったが、但し工程Ｊにおいて下記
修正を加えた：水の添加及び有機溶媒の減圧蒸発の後、
少量の沈殿物を得て、これを濾去した。得られた澄明溶
液のpHを希水酸化ナトリウム水溶液で8.5に調整し、ほ
ぼすべての水を減圧蒸発させた。得られたゴム状物を、
１０回又はもはやＵＶ陽性物質が抽出されなくなるま
で、酢酸エチルと一緒に振蘯しデカントすることによっ
て抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥し(MgS
O₄)、濾過し、溶媒を蒸発し、所望のアミンを得た。塩
酸塩を実施例１工程Ｋに従い製造して、標題化合物を得
た；mp１８４−１８６℃（分解） 分析計算値 (C₁₀H₁₅CN₂O₄S₃)・0.15モルEtOH)： C,34.47；H,4.38 N,7.66 実測値：C,34.30；H,4.33 N,7.97 実施例７ ５−（シクロプロピルメチルアミノメチル）チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 実施例１工程Ｉにおいてイソブチルアミンの代わりにシ
クロプロピルメチルアミンを用い、しかる後工程Ｋに至
るまで処理し（但し、工程Ｋでエタノール性HCとして
正確に１当量のHCを加えた）、標題化合物を得た；mp
２６４−２６５℃（分解） 分析計算値 (C₁₁H₁₅CN₂O₂S₃)： C,38.99；H,4.46 N,8.27 実測値：C,39.04；H,4.52 N,8.29 実施例８ ５−（２−メトキシエチルアミノメチル）チエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 実施例１工程Ｉにおいてイソブチルアミンの代わりに２
−メトキシエチルアミンを用い、工程Ｋに至るまで処理
し、標題化合物を得た；mp２２３−２２４℃ 分析計算値 (C₁₀H₁₅CN₂O₃S₃)： C,35.03；H,4.41 N,8.17 実測値：C,35.04；H,4.46 N,8.03 前記操作に従い、下記表に示された化合物を適切な出発
物質から製造する。

実施例１０ ５−イソブチルアミノメチルチ エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン −２−スルホンアミド塩酸塩 １mg 15mg 一塩基性リン酸ナトリウム ・2H₂O 9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム ・12H₂O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水 適量 全量 1.0m 1.0ｍ 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加え、溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、適量まで希釈する。組成物を電離放射線で無菌化す
る。

実施例１１ ５−ｔ−ブチルアミノメチルチエノ 〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス ルホンアミド ５mg ワセリン 適量 全量 １グラム 化合物及びワセリンを無菌的に混合する。

実施例１２ ５−メチルアミノメチルチエノ 〔２，３−ｂ〕チオフェン−２ −スルホンアミド塩酸塩 １mg ヒドロキシプロピルセルロース 適量 １２mg カーバープレス(Carver Press)において300゜F（１４９
℃）で１〜４分間上記成分の粉末混合物に圧縮力１２，
０００bs（８４４Kg／cm²）（ゲージ）を加えること
により製造された圧縮成形フィルムから眼用インサート
を製造する。定盤(platen)中で冷水循環させることによ
り、フィルムを加圧下で冷却する。次いで、眼用インサ
ートを棒型パンチでフィルムから個々に裁断する。各イ
ンサートをバイアル中に入れ、しかる後湿室（３０℃で
８８％R.H.）中に２〜４日間おく。湿室から取出した
後、バイアルに栓をつけ、しかる後キャップを取付け
る。次いで、水和インサート含有バイアルを２５０゜F
（１２１℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式の化合物： 又はその眼科学上許容される塩 〔上記式中、 Ａは、直鎖状又は分岐鎖状のいずれかであってかつ非置
   換又はＣ_1-3アルコキシもしくはヒドロキシで置換され
   たいずれかのＣ_1-8アルキレンである； Ｒは、水素又は直鎖状もしくは分岐鎖状のいずれかのＣ
   _1-6アルキルである；並びに Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して： １）水素； ２）非置換又は下記の１以上で置換されたいずれかのＣ
   _1-6アルキル ａ）Ｃ_3-6シクロアルキル ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ−（Ｃ_2-4アルコキシ）_n （ｎは
   １〜６である） ｄ）ヒドロキシ ｅ）ハロ ｆ）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_n （ｎは０〜２である） ｇ）フェニル、又は ｈ）−ＮＲ³Ｒ⁴（Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して ｉ）水素、及び ii）非置換又はＣ_1-3アルコキシ、ヒドロキシもしくは
   フェニルの１以上で置換されたいずれかのＣ_1-6アルキ
   ルから選択される）； ３） （Ｒ⁵は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれかであってかつ
   非置換又はＣ_1-3アルコキシの１以上及び／またはヒド
   ロキシの１以上で置換されたいずれかのＣ_1-4アルキル
   である）；又は ４）それらが結合せしめられている窒素原子と一緒に五
   〜七員ヘテロ環を形成している；である〕。
2. 【請求項２】Ｒ¹Ｒ²Ｎ−Ａ−がチエノ〔２，３−ｂ〕チ
   オフェン環系の５位に結合せしめられている、請求項１
   記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
3. 【請求項３】Ａが−ＣＨ₂−である、請求項２記載の化
   合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹が水素で、Ｒ²がＣ_1-6アルキルであ
   る、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ¹及びＲ²がＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_2-4アル
   コキシメチルである、請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】５−イソブチルアミノメチルチエノ〔２，
   ３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド；５−メチル
   アミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−ス
   ルホンアミド； ５−（２−メトキシエチルアミノメチル）チエノ〔２，
   ３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−ｔ−ブチルアミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオ
   フェン−２−スルホンアミド； ５−（４−ヒドロキシブチルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルアミノメチ
   ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
   ミド； ５−（シクロプロピルメチルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（３−メトキシプロピルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（メトキシエトキシプロピルアミノメチル）チエノ
   〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（モルホリニルメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
   フェン−２−スルホンアミド； ５−（３，３，３−トリフルオロエチルアミノメチル）
   チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
   ド； ５−（メチルチオエチルアミノメチル）チエノ〔２，３
   −ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（２−フルオロエチルアミノメチル）チエノ〔２，
   ３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（メチルチオエチル−Ｓ−オキシド）アミノメチル
   チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ
   ド； である、請求項３記載の化合物。
7. 【請求項７】５−〔ビス（２−メトキシエチル）〕アミ
   ノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−スルホ
   ンアミドである、請求項３記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒが水素であり、
   Ｒ¹がメトキシエチルであり、そしてＲ²がメトキシエト
   キシエチルである、請求項１記載の化合物。