JPH03141285A - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高眼内圧の治療に有用な新規芳香族スルホンア
ミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下記構造式を
有する化合物： Ｒ１，Ｒ１ 並びにその薬学上及び眼科上許容される塩に関する。本
発明は特に緑内障として知られる疾患のような病理学的
障害に伴う場合の高眼内圧の治療用活性成分として本発
明の新規化合物を用いる医薬組成物並びに全身及び眼用
としてのその用途にも関する。

緑内障とは、正常機能にとって高すぎ視覚機能の不可逆
的喪失を招くことがある高眼内圧を伴った眼障害である
。未治療のままだと、緑内障は最終的に盲目となること
がある。高眼内圧、即ち視神経頭部障害又は特徴的緑内
障性視覚狭窄のない高眼内圧の症状は、現在多くの眼科
医によって緑内障の初期相を表すと考えられている。

緑内障を治療するために以前用いられた薬剤の多くは完
全に満足しうるものでないことがわかった。実際に、ピ
ロカルピン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、緑
内障の治療に関してほとんど進歩がなかった。多くのβ
−アドレナリン作動遮断剤が眼内圧を低下させる上で有
効であると臨床医が知ったのはほんの最近である。これ
ら薬剤の多くは眼内圧を低下させる上で有効であるが、
それらは長期眼使用上許容されない他の特徴、例えば膜
安定活性も有している。β−アドレナリン作動遮断剤の
（Ｓ）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−〔（４−モル
ホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキ
シ〕−２−プロパツールは眼内圧を低下させ、ピロカル
ピンに伴う多くの望ましくない副作用を回避し、加えて
多くの他のβ−アドレナリン作動遮断剤以上の利点を有
し、例えば局所麻酔性を回避し、長時間の活性を有しか
つ最少耐性を示すことがわかった。

ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上記β遮断剤は眼
内圧を低下させるが、これら薬剤はいずれも炭酸脱水酵
素を阻害して炭素脱水酵素経路で形成される水性体液へ
の関与を妨げることによりその作用を発現しているので
はない。

炭酸脱水酵素阻害剤として呼ばれる薬剤は炭酸脱水酵素
を阻害することでこの流入経路を阻止又は妨げている。

このような炭酸脱水酵素阻害剤は経口、静脈内又は他の
全身経路で眼内圧を治療するため現在用いられているが
、結果的にそれらは全身の炭酸脱水酵素を阻害してしま
うという明らかな欠点を有している。基本酵素系のこの
ような全体的破壊は危機的な高眼内圧の急襲時又は他の
薬剤が無効である場合のみ正当化される。望ましい眼標
的組織にのみ炭酸脱水酵素阻害剤を向かわせたいという
望みにもかかわらず、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害
剤は臨床用に市販されていない。

しかしながら、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は米
国特許第４，３８６．０９８号、第４，４１６，８９０
号及び第４．４２６，３８８号明細書で報告されている
。そこで報告された化合物は５（及び６）−ヒドロキシ
−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのアシ
ルエステルである。

更に最近では米国特許第４．６７７．１１５号及び第４
．７９７．４１３号明細書が局所的に有効な炭酸脱水酵
素阻害剤について記載しているが、これはイオウ原子に
対してパラ位のチオピラン部分上における置換基の性質
が本出願の化合物とは異なるチオピラノチオフェン−２
−スルホンアミド類である。

本発明の新規化合物は下記構造式の化合物：Ｒ，、ｐＩ （０）ｎ 又はその薬学上許容される塩である。

上記式中：Ｘは−Ｓ−又は−〇−である；ｍは０．１又
は２である； ｎは０．　１又は２である； Ｒは水素又はＲ１である； Ｒ１は１）　　Ｃｚ−７アルケン、 ２）　　Ｃｚ−７アルキン、 ３）１．２又は３つの置換基を有する Ｃ３＝、アルキルである； 上記において置換基は各々独立して以下である；ａ）　
フルオロ、クロロ又はブロモのようなハロゲン、 ｂ）　ヒドロキシ、 ｃ）　　−ＮＲ”Ｒ’　（Ｒ’及びＲ７は各々独立して
以下である； ｉ）水素、 ！りＣ＋−ｓＣ１４ア ルキル　−ｃｏ−ｃ、−、アルキル又は１ｖ）Ｒ’及び
Ｒ７はそれらが結合される窒素と一緒になってビロール
−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−（Ｃｉ−、ア
ルキル）−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イ
ル、チオモルホリン−１−イル並にそのオキシド及びジ
オキシドのような５−７員の飽和へテロ環を表し、ｏ、
ｓ、ｓ。

又はＳＯ□から選択される第二へテロ基を含有してもよ
い） ＣＮ Ｃｌ−３アルコキシ ５Ｈ ＣＩ−１アルコキシカルボニル ｋ）Ｃ３−ｈシクロアルキル； Ｒ２は１）水素、 ２）　　−ＣＮ。

３）　フェニル−ＣＩ−３アルキル（フェニルは非置換
であるか又は ａ）　ヒドロキシ、 ｂ）　　ＣＩ−ｓアルコキシ、 ｃ）　　Ｒ６Ｒ’Ｎ−Ｃｌ−、アルキル、のうち１以上
で置換されている）又は ４）　　Ｃｌ−５アルキルである；及びＲ３及びＲ４は
各々独立して： １）水素、 ２）　非置換又は下記のうち１以上で置換されたＣ１４
アルキル： ａ）　　−ＮＲ”Ｒ’　（Ｒ’及びＲ９は各々独立して
ｉ）水素、 ｉｉ）非置換又はフェニルで置換され たＣ１−５アルキル（フェニルは非 置換であるか又はＣＩ−１アルコキ シ、フルオロもしくはクロロのよ うなハロ又はジ（ＣＩ−３アルキル） アミノで置換されている） である） ｂ）非置換又は下記のうち１以上で置 換されたフェニル： ｉ）ヒドロキシ、 １ｉ）ＣＩ−ｓアルコキシ、 ｉｊ）　Ｃｌ−１アルキル−ＮＲＩＩＩＲＩＩ　（Ｒ１
（１及びＩＩＩ　は各々独立して水素又は ＣＩ−Ｓアルキルである） ３）　非置換又は以下で置換されたフェニル： ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）　Ｃｌ−５アルコキシ、 ｆ！！　）　Ｃ＋　−３アルキル−ＮＲＩＯＲｌｌｉｖ
）ハロ、 ４）非置換又はＣ４−３アルキル−ＮＲＩＩＩＲＩＩで
置換されたフリル、ピリジルもしく はチエニルのような５もしくは６員の 芳香族へテロ環である；又は Ｒ３及びＲ４は一緒になってメチレンを表す；但しＲ，
Ｒ”、Ｒ３及びＲ４がすべて水素でｎが２である場合Ｒ
１は２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピルではな
い。

Ｒ及びＲ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４の一方は水素又
はＣ１−３アルキルで他方はＣｌ−３アルキルであるこ
とが好ましい。

更にまたＲ１はヒドロキシで置換されたＣ９−。

アルキルであることが好ましい。

特に好ましい化合物は以下である： ５．６−シヒドロー４−（２−メトキシ−２エチルアミ
ノ）−６−メチル−４Ｈ−チェノ［２，３−ｂｌ　チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７゜７−ジオキシド； ５．６−シヒドロー４−（２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−４Ｈ−チェノｔ２，３．−ｂｌチオビラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５．６−シヒドロー４−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−４Ｈ−チェノ［２，３−ｂｌ　チオピラン−２−
スルホンアミド； ５．６−シヒドロー４−（２−ヒドロキシエチルアミノ
）−４Ｈ−チェノ［２，３−ｂｌ　チオピラン−２−ス
ルホンアミド。

本発明の４−置換アルキルアミノ化合物は、約２０〜５
°Ｃで約３〜１０時間にわたりピリジン中トルエンスル
ホニルクロリドで４−ヒドロキシエチルし、しかる後約
１５℃以下の温度でアルキルアミンを加え、しかる後約
５〜１６時間にわたり約３０〜６０°Ｃに加温すること
で対応４−ヒドロキシ化合物から製造される。

本発明の新規医薬処方剤は、錠剤、カプセル等のような
経口投与用；特にスプレーの形で経鼻投与用；無菌注射
液の形での注射用；又は溶液、軟膏、固体水溶性ポリマ
ーインサートもしくはゲルの形で局所眼投与用に適合さ
れる。

本発明は緑内障及び他の段階の高眼内圧の治療のため局
所眼投与用に適合された処方剤に特に関するが、これは
約０．１〜１５重量％の医薬剤、特に約０．５〜２重量
％の医薬剤を含有しており、残部は当業界で周知の担体
及び他の賦形剤からなる。

新規医薬処方剤中の医薬剤は本発明の新規化合物の１種
を単独又はマレイン酸チモロールのようなβ−アドレナ
リン作動遮断剤もしくはピロカルピンのような副交感神
経興奮剤と組合せて含有している。このような組合せに
おいて、２種の活性剤はほぼ等量で存在する。

本発明の新規治療方法は本発明の新規化合物又はその医
薬処方剤の投与による高眼内圧の治療である。１日に１
回又は２〜４回の投薬法でかかる化合物約０．１〜２５
１ｎｇ、特に０．２〜１０＋ｎｇを１日につき局所眼投
与による治療が特に重要である。

遍１１− （α及びβ）５．６−シヒドロー４Ｈ−４−（２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）チェノ［２，３−ｂｌ　チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド Ｎｚ下ビピリジン１２ＩＩ１１）中の５．６−シヒドロ
ー４Ｈ−４−ヒドロキシチェノ［２，３−ｂｌ　チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（２，
２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を水浴（４℃）で冷却し、ｐ−
トルエンスＪレホニルクロリド（３，２ｇ、　１６．ｈ
　ｍｏ　ｌ　）を攪拌しながら少しずつ加えた。５時間
後、内部温度が１５°Ｃを超えない速度で２−ヒドロキ
シプロピルアミン（２５！ｌｌｌ１）を−１５°Ｃで滴
下した。添加後、反応液を室温で２時間しかる後５０°
Ｃで１５時間攪拌した。揮発性物質を最初減圧下（２０
１＋１１１）　シかる後高減圧下（ＩＭ）で除去した。

残渣を飽和ＮａＨＣＯ：＋及び酢酸エチルで処理し、分
離し、更に酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を乾
燥し、濾過し、濃縮乾固して、組物’Ｒ３，Ｏｇを得た
。残渣をシリカゲルと共に乾燥充填し、スチル（Ｓｔｉ
ｌｌ）カラム（８０ｍ）に入れた。ジアステレオマーを
７．５％ＣＨｓＯＨ−ＣＨＣｌ　ｓでカラムから溶出さ
せ、α−異性体０．３７ｇ（１４％）及びβ−異性体０
．５５ｇ　（２１％）を得た。α−異性体はｍｐ　１８
２−４°Ｃ（ＣＩ１３０Ｈ−ＣＨ３ＣＮ中）のマレイン
酸塩として結晶化させ、β−異性体はｌ１ｐ２５８−２
６０°Ｃ（ＰｒＯＨ中）の塩酸塩として結晶化させた。

Ｃ１１１ＨＩ６ＮＺＯ５ｓ！　・Ｃ４１１ｎＯａに関す
るα−異性体分析の場合：計算値Ｎ、６．１８；　Ｃ，
３６，８３；　Ｈ，４，４２、実測値Ｎ、６．２０．　
Ｃ，３６，７５；　）１，４．６１、Ｃ１゜ｔｌ＋ｔｈ
Ｎｚｏｓｓｉ・１１ｃρ：に関するβ−異性体分析の場
合：計算値Ｎ、７．４３．　Ｃ，３１，８６；　ｌ（，
４，５５、実測値Ｎ、７．５６；Ｃ，３１，８２；　Ｉ
Ｉ、４．６０゜ 実質上実施例１で記載されたような操作を用い、但しジ
アステレオマーが存在しないならばそのカラムクロマト
グラフィー分離を省略して単に低級アルカノール酸存在
下で低級アルカノールから生成物を結晶化させ、下記化
合物を製造する：１ 一０１□ＯＩ但 （ＣＩ＋□）、−０１１ 一０１ｚｃ　（０１，）ＣＩ。

−Ｃ１１，ｄ −Ｑｌｚ０１ｚＣＨｚＦ −Ｑ（ｚｃＨｚｃｌｌｚα１゜ −（］１ｚＯ（ｚＮ（ＣＨ＋）ｚ −ＣＨｚＯｈＮ（ＣＨ＋）　ｔ −０１□Ｃ１ｈ鉗 −Ｃ１１，Ｃｌ２ＳＯＩ。

一０１ｚＣＨｚＳＯｚＱｂ −ｃｏ、ａ＋２Ｏ１ −（１，を刀ｚｃ（Ｏｈ）ｔ −ｃＨ１ｃ＋＋２１１ｒａｌｆｆ −ＯＩ４１．５Ｃ１ｌハ１３ −ＱｌｚＱｈＯ１□ＱｌｉＳＯｚＱＩｉ−ＣＩＩｇＱＩ
ｔＳＯｚＣＩｌ！０１ｆｆ−ＣＩ＋１０１．隈Ｘ）ｆｆ
。

部 異性体 鋤、ｐ、（’Ｃ） １ −ＣＯ但」 −ｃｏ、ｃｏ龜 −Ｑ（但」 −０１，０１ｔＯＨ １Ｆ］ −Ｑｌ、Ｑ１．Ｎ　　Ｎ−Ｑｌｓ 口 ｌ１ｌ（ （−Ｊ −ａｔハｈｏｌｌ −Ｑ（よａ１□αｌ −ＣＨ，ＣＨｒｏｌｌ −１ハ１□（３） フラン−２−イル ピリジ−２−イル ■ ｐ−Ｇｌ、ＩＯＣ，ｔｌ、− チエソー２−イル ｍ、ｐ、（”Ｃ） ２１３−２１６　Ｅｆｆｉ） ２５５−箭（ｌＩＣ１） １１６−１１８　（Ｋ、ｌ　Ｏ，２５Ｃ，）ｌｓＯ）４ 異性体 ｍ、ｐ、（”Ｃ） ■ ｃＨｓ −ＣＨｔＮＩＣＨｚＣＨｓ 尖部側ｌ− 活性成分　　　　　　　　１ｍｇ　　　　１５ｍｇ−塩
基性リン酸　　　　９．３８■　　６．１０■ナトリウ
ム・２１１□〇 二塩基性リン酸　　　２８．４８■　１６．８０ｍｇナ
トリウム・１２１１□０ 塩化ベンザルコニウム　０．１０ｍｇ　　　０．１０■
注射用水で十分な量　　１．ＯｍＮ　　　１．０ｒＢＱ
新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶解させる。組成物のｐｌ＋を６．８に調整
し、所定容量まで希釈する。組成物を電離綿で滅菌する
。

犬覇勇ｌ 活性成分　　　　　　　　５　ｍｇ ワセリンで十分なｆｆｉ　　　　Ｉｇ 化合物及びワセリンを無菌下で混合する。

η′ｊｉ桝↓ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース　ＡＭ　　１２ｍｇ上記成分の粉
末混合物を３００”　　（約１５０°Ｃ）で１〜４分間
１２，０ＯＯｆｂ　　（ゲージ）（約５，４００ｋｇ）
の圧縮力に付することによりカーパープレス（Ｃａｒｖ
ｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）で製造された圧縮成形フィルムから
眼用インサートを製造する。フィルムを圧盤に冷水を循
環させることで圧力下冷却する。次いで眼用インサート
をロンド形パンチでフィルムから個々に切断する。各イ
ンサートをバイアルに入れ、しかる後温度（３０°Ｃで
８８％Ｒ，Ｈ，）に２〜４日問おく。温室から取り出し
た後、バイアルに栓を取り付け、しかる後とじる。次い
で水和インサート含有バイアルを２５０ｒｒ　（約１２
０℃）テ０．５時間オートクレーブ処理する。

平成２年１１月８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその薬学上許容される塩 〔上記式中：Ｘは−Ｓ−又は−Ｏ−である；ｍは０、１
   又は２である； ｎは０、１又は２である； Ｒは水素又はＲ＾１である； Ｒ＾１は１）Ｃ＿２＿−＿７アルケン、 ２）Ｃ＿２＿−＿７アルキン、 ３）１、２又は３つの置換基を有する Ｃ＿１＿−＿５アルキルである； 上記において置換基は各々独立して以下である； ａ）ハロゲン、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＲ＾６Ｒ＾７（Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立し
   て以下である； ｉ）水素、 ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル、 ｉｉｉ）−ＣＯ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル又はｉｖ）Ｒ
   ＾６及びＲ＾７はそれらが結合される窒素と一緒になっ
   て５−７員の飽和ヘテロ環を表すが、これはＯ、Ｓ、Ｓ
   Ｏ又はＳＯ＿２から選択される第二ヘテロ基を含有して
   いてもよい） ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼アルキル ｅ）−ＣＮ ｆ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ｇ）−ＳＨ ｈ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシカルボニル ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼アルキル ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼又は ｋ）Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル； Ｒ＾２は１）水素、 ２）−ＣＮ、 ３）フェニル−Ｃ＿１＿−＿３アルキル（フェニルは非
   置換であるか又は ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ｃ）Ｒ＾６Ｒ＾７Ｎ−Ｃ＿１＿−＿５アルキル、のうち
   １以上で置換されている）又は ４）Ｃ＿１＿−＿５アルキルである；及びＲ＾３及びＲ
   ＾４は各々独立して： １）水素、 ２）非置換又は下記のうち１以上で置換されたＣ＿１＿
   −＿５アルキル： ａ）ハロゲン、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＲ＾８Ｒ＾９（Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立し
   てｉ）水素、 ｉｉ）非置換又はフェニルで置換されたＣ＿１＿−＿５
   アルキル（フェニルは非置換であるか又はＣ＿１＿−＿
   ３アルコキシ、フルオロもしくはクロロのようなハロ又
   はジ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）アミノで置換されてい
   る） である） ｄ）非置換又は下記のうち１以上で置換されたフェニル
   ： ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１
   ＾１（Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各々独立して水素又
   はＣ＿１＿−＿５アルキルである） ３）非置換又は以下で置換されたフェニル： ｉ）ヒドロキシ、 ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１
   ＾１、ｉｖ）ハロ、 ４）非置換又はＣ＿１＿−＿３アルキル−ＮＲ＾１＾０
   Ｒ＾１＾１で置換されたフリル、ピリジルもしくはチエ
   ニルのような５もしくは６員の芳香族ヘテロ環である；
   又は Ｒ＾３及びＲ＾４は一緒になってメチレンを表す；但し
   Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がすべて水素でｎが２で
   ある場合Ｒ＾１は２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プ
   ロピルではない〕。 ２、Ｒ及びＲ＾２が水素、Ｒ＾１がヒドロキシ−Ｃ＿１
   ＿−＿５アルキル、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々独立して水
   素又はＣ＿１＿−＿３アルキルである、請求項１記載の
   化合物。 ３、５，６−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−２−エチ
   ルアミノ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
   チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
   ； ５，６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシプロピルアミ
   ノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
   ルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピルアミ
   ノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
   ルホンアミド； ５，６−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ
   ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スル
   ホンアミド； である、請求項１記載の化合物。 ４、眼科上許容される担体及び請求項１記載の化合物の
   有効抗高眼圧剤量を含むことを特徴とする高眼圧治療用
   眼科処方剤。 ５、高眼内圧を治療する方法であって、かかる治療の必
   要な患者に請求項１記載の化合物の有効眼内圧降下量を
   投与することを特徴とする法。