CZ290381B6

CZ290381B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ290381B6
Application number: CZ19981278A
Authority: CZ
Inventors: Karl M. Gelotte
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 2002-07-17
Also published as: MY116837A; EE9800134A; PT859634E; CZ127898A3; ES2171749T3; PL185744B1; IS4699A; SK282353B6; ATE213648T1; DK0859634T3; SK51298A3; EP0859634B1; PL326419A1; UA45423C2; CY2292B1; IS1948B; CN1158107C; DE69619540D1; NZ323134A; JP3452367B2

Abstract

Farmaceutick² p° pravek k intraven zn mu pod n , kter² vyvol v inhibici agregace krevn ch desti ek u savc v etn lov ka. P° pravek obsahuje jako svou · innou slo ku slou eninu obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj v²znam, uveden² v hlavn m n roku, spolu s citr tov²m pufrem pro ·pravu pH na farmaceuticky p°ijatelnou hodnotu a s l tkou pro ·pravu osmotick ho tlaku na izotonick² tlak s biologick²m syst mem nemocn ho.\

Description

Vynález se zabývá přípravkem, který inhibuje vazbu fibrinogenu na krevní destičky' a agregaci krevních destiček tím, že naváže antagonistu fibrinového receptorů na gp Ilb/IIIa ve fibrinogenovém receptorů.

Dosavadní stav techniky

Fibrinogen je glykoprotein krevní plazmy, který se účastní agregace krevních destiček a tvorby fibrinu. Krevní destičky jsou bezjademé částice podobné buňkám, které jsou přítomny v krvi všech savců a které se také podílejí na srážení krve. Interakce fibrinogenu s místem receptorů Ilb/IIIa je pro normální funkci destiček nezbytná.

Při poškození cévní stěny při poranění nebo z jiných příčin adherují destičky k porušenému subendoteliálnímu povrchu. Adherující destičky uvolňují biologicky aktivní látky a agregují. Agregace je započata navázáním agonistů, jako je trombin, epinefrin nebo ADP, na specifické membránové receptory destiček. Stimulace agonisty vede k obnažení latentních fibrinogenových receptorů na povrchu destiček a k vazbě fibrinogenu na glykoproteinový receptorový komplex Ilb/IIIa.

Je známo mnoho peptidových analogů, které brání agregaci krevních destiček tím, že inhibují vazbu fibrinogenu na jejich povrch. Duggan a kol. popisuje v patentovém spisu US 5 292 756 sulfonamidové deriváty jako antagonisty receptorů fibrinogenu, které je možné použít v prevenci i léčbě onemocnění způsobených tvorbou trombů. Tyto sloučeniny se podávají nitrožilně (jako bolus nebo jako infuze), intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově v běžně známých farmaceutických formách. Lze je podávat pacientům, u nichž je požadována prevence trombózy pomocí inhibice vazby fibrinogenu na glykoproteinový komplex Ilb/IIIa v membráně destiček. Je výhodné je podávat při chirurgických výkonech na periferních tepnách (arteriální orgány, a nebo interakce destiček s cizími povrchy vede k agregaci destiček a k jejich konsumpci.

Přípravky podle vynálezu jsou bezpečné, při skladování stabilní intravenózní roztoky, které jsou použitelné zvláště v případě, kdy je vhodné podávání inhibitorů agregace destiček.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický přípravek k intravenóznímu podání, který obsahuje:

a) sulfonamidový derivát obecného vzorce

a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

R⁴ je aryl, alkylová skupina o 1 až 10 C nebo arylalkylová skupina o 1 až 10 C v alkylové části, aryl je 5 nebo 6-členná aromatická skupina, popřípadě obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, N a S a popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo aminoskupinou,

R^? je skupina vzorce

O

-C-R³ , kde R⁸ je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 uhlících;

p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b) citrátový pufr k zajištění farmaceuticky přijatelného pH; a

c) látku vyrovnávající napětí, aby byl přípravek izotonický s osmotickým tlakem biologického systému pacienta.

Přípravek podle vynálezu v podstatě neobsahuje fosfátový pufr. To znamená, že množství fosfátu nemá žádný farmaceuticky významný pufrovací účinek. Toto množství fosfátuje pro odborníka, který ví, jakým způsobem přípravek pufrovat a jaké má být jako farmaceuticky akceptovatelné pH, snadno určitelné.

Jedna skupina přípravků podle vynálezu obsahuje:

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce

a její farmaceuticky účinných solí, kde

R⁴ má svrchu uvedený význam,

R⁵ je

O

II

-C-R³ , kde R⁸ je hydroxylová skupina nebo alkyloxylová skupina o 1 až 10 C; p je nula nebo jedna;

m je celé číslo od dvou do šesti;

-2CZ 290381 B6

b) takové množství citrátového pufru, aby se pH přípravku pohybovalo mezi 5 až 7 a c) 50 až

500 miliosmol látky vyrovnávající napětí.

Podtřída přípravků podle vynálezu obsahuje 0,01 až 0,5 mg/ml účinné látky, 2 až 100 mM citrátového pufru a 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí. Skupina přípravků této podtřídy obsahuje 2 až 20 mM citrátového pufru a 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí. Koncentraci účinné látky v přípravku představuje množství bezvodé volné báze ekvivalentní sloučenině přítomné v roztoku.

V podskupině této skupiny je sloučeninou kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionová.

V části této podskupiny obsahuje přípravek podle vynálezu 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(nbutylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové, 2 až 20 mM citrátového pufru a kolem 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí.

Jeden z příkladů této části podskupiny obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jeho pH je 6.

Přípravek podle vynálezu je určen pro inhibici agregace krevních destiček u savců, například u lidí, inhibice se dosahuje intravenózním podáváním farmaceuticky účinného množství přípravku podle vynálezu.

Inhibice agregace destiček má konkrétní formu v podávání přípravku podle vynálezu, který obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yi)butyloxy)fenyljpropionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jehož pHje 6.

Formy přípravků podle vynálezu mají zvýšenou fyzikální a chemickou stabilitu. Tato stabilita podstatně prodlužuje životnost výrobku. Citrátové přípravky s účinnou látkou jsou stabilní více než 18 měsíců, zatímco fosfátové přípravky se stejnou účinnou látkou stabilní nejsou. Z porovnání vyplývá, že po 24 měsících obsahují fosfátové přípravky viditelné částice, tj. částice větší než 50 pm. prodloužená farmaceutická životnost má tedy významné ekonomické výhody.

Další výhodou přípravků podle vynálezu je zvýšená bezpečnost. Nestabilita výrobku způsobená dlouhým skladováním, která se projevuje tvorbou nerozpustných částic, přináší i bezpečností rizika: nerozpustné částice se mohou dostat do žíly pacienta a během intravenózního podání farmaceutického výrobku mohou nerozpustné částice zneprůchodnit vnitřní filtr. Čirost intravenózních tekutin v době jejich podávání je důležitou vlastností výrobku. Z důvodu možného biologického poškození nerozpustnými částicemi má jejich nepřítomnost ve výrobku významnou úlohu.

a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, kde R⁴ má svrchu uvedený význam,

R⁵ je

O II

-C-R^a , kde R⁸ je hydroxylová skupina nebo alkyloxylová skupina o 1 až 10 C;

p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

jejichž příkladem je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová; kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová; a kyselina

2-S-(fenylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin^l-yl)butyloxy)fenyl]propionová a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou při skladování významně stabilnější, pokud jsou pufrovány ne fosfátovým, ale citrátovým pufrem. Vzhledem k tomu, že fosfátový pufr je odborníky ve farmakologii široce používán, je toto zjištění překvapující.

Přípravky podle vynálezu, které jsou pufrovány citrátovým pufrem, obsahují takové množství citrátu, které zajistí farmaceuticky přijatelné pH, tj. pH mezi 5 a 7, zvláště mezi 5,8 a 6,2, například kolem 6. K zajištění farmaceuticky přijatelného množství citrátového pufru schopného dosáhnout požadovaného pH se používají vhodná množství citrátu sodného a kyseliny citrónové.

Látky vyrovnávající napětí, včetně chloridu sodného, se používají ke srovnání napětí s osmotickým tlakem a tím k předcházení rozpadu krevních buněk. Tyto látky významně zmenšují bolest a zánět žíly, které často provázejí intravenózní podávání farmaceutických přípravků. Množství těchto látek je takové, které činí přípravek izotonickým s biologickým systémem pacienta. Vyjádřeno vjednotkách osmolality se množství látky vyrovnávající napětí vhodné pro účely vynálezu, například chloridu sodného, pohybuje mezi 50 až 500 miliosmol, zvláště kolem 290 miliosmol. V přípravcích podle vynálezu je možné dosáhnout farmaceuticky přijatelné osmolality přidáním 1,5 až 15 mg/ml chloridu sodného, s výhodou kolem 9 mg/ml. Stejnou osmolalitu je možné dosáhnout přidáním 7 až 75 mg/ml mannitolu, s výhodou kolem 50 mg/ml. Je možné použít i jiné látky vyrovnávající napětí, jako je dextróza a jiné cukry.

Přípravky podle vynálezu nemusí obsahovat jen účinnou látku, citrátový pufr a látku vyrovnávající napětí, ale jejich součástí mohou být i farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, vehikula a nosiče. Přípravky podle vynálezu je možné skladovat i dlouhodobě ve skleněných nádobách ve farmakologii běžně používaných, např. v koncentrované formě ve standardních borosilikátových skleněných nádobkách USP typ I.

Způsob výroby přípravků podle vynálezu obecně spočívá ve spojení jednotlivých složek v mísící nádobě při teplotě místnosti. Účinná látka (ve formě soli nebo volné báze), citrátový pufr (například kyselina citrónová a citrát sodný) a látka vyrovnávající napětí se spojují tak, aby se koncentrace účinné látky pohybovala mezi 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml.

Při jednom ze způsobů výroby přípravků podle vynálezu se nejprve nalije podstatná část konečného množství vody v produktu (například 60 až 100%) do standardní farmaceutické mísící nádoby. Ve vodě se rozpustí tolik účinné látky, kolik je jí potřeba k dosažení požadované koncentrace v přípravku, poté se přidá tolik citrátu sodného a kyseliny citrónové, kolik je

-4CZ 290381 B6 potřeba, aby konečná koncentrace citrátu v přípravku byla mezi 2 a 20 mM. V izotonickém rozmezí se přidá farmaceuticky přijatelné množství látky' vyrovnávající napětí. K dosažení požadované koncentrace složek v přípravku se přidá další díl vody. Množství vody, které se přidává na začátku a na konci výroby přípravku podle vynálezu nemá na vlastnosti hotového přípravku žádný vliv. Odborník, který přípravek vyrábí, sám zvolí takové množství vody, které je vhodné pro vyrovnávání pH během výroby.

Přípravky podle vynálezu se skladují při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících v nich není pozorována tvorba částic. Přítomnost částic se kontroluje světelně obstrukčnf analýzou při elektronové mikroskopii, která je popsána v USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, lne., (Rockville, MD) 1994 pp 1954-1957.

Koncentrované formy přípravků podle vynálezu se před použitím ředí vhodným ředidlem tak, aby bylo dosaženo konečné koncentrace k podávání v infuzi, například 0,01 mg/ml.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli” znamená netoxické soli účinné látky, které se obecně připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Mezi takové soli patří například: octan, benzensulfonát, benzoát, hydrouhličitan, hydrosíran, hydrovínan, boritan, bromid, edetát vápenatý, camsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumaran, gluceptát, glukonan, glutaman, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, bromovodík, chlorovodík, hydroxynaftoát, jodid, izothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, slizan, napsylát, dusičnan, olejnan, šťavelan, pamaoát, palmitát, panthothanát, fosforečnan/difosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, jantaran, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethijodid, valerát.

Účinné látky v přípravcích podle vynálezu jsou chinální; součástí vynálezu jsou tedy racemické směsi a jednotlivé enantiomery obecného vzorce. Součástí vynálezu jsou také diastereomery, včetně E, Z izomerů obecného vzorce. Dále jsou součástí vynálezu hydráty, bezvodé přípravky a polymorfy obecného vzorce.

Termín „farmaceuticky účinné množství“ znamená množství účinné látky, které vyvolá takovou biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, systému nebo zvířete, jaká je vědcem nebo klinikem očekávána.

Termín „alkyl“ znamená alkan s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl, oktyl a podobně; alkeny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky propylenyl, buten-l-yl, izobutenyl, pentenylen-l-yl, 2,2-methylbuten-l-yl, hexen-l-yl, hepten-l-yl, okten-l-yl a podobně; alkiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky ethynyl, propynyl, butyn-l-yl, butyn-2-yl, pentyl-l-yl, pentyl-2-yl, 3-methylbutyn-l-yl, hexyn-l-yl, hexyn-2-yl, hexyn-3yl, 3,3-dimethylbutyn-l-yl a podobně.

Termín „aryl“ znamená 5-ti nebo 6-členný aromatický kruh, který obsahuje 0,1 nebo 2 heteroatomy jako je O, N nebo S, např. fenyl, pyridin, pyrimidin, imidazol, thiophen, oxazol, izooxazol, thiazol a jejich aminové a halogenové deriváty.

Termín „alkyloxy“ znamená zbytky, kde alkylová část je popsána výše, např. methyloxylový, propyloxylový a butyloxylový.

Termín „aralkyl“ znamená zbytek fenylalkyl, pyridylalkyl, thienylalkyl, tetrazolalkyl nebo oxazolalkyl. Počet atomů uhlíku, označení C 1 až 10, se týká alkylové složky varalkylové jednotce, příkladem arylalkylů mohou být benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fluorfenylethyl, chlorfenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl a thienylpropyl. příkladem

-5CZ 290381 B6 alkylarylů mohou být toluen, ethylbenzen, propylbenzen, methylpyridin, ethylpyridin, propylpyridin, butylpyridin, butenylpyridin a pentenylpyridin.

Přípravek podle vynálezu je vhodný k podávání těm pacientům, u kterých je požadována prevence trombózy pomocí inhibice vazby fibrinogenu na glykoproteinový Ilb/IIIa komplex v mebráně destiček. Je výhodné jej používat při chirurgických výkonech na periferních tepnách (arteriální štěpy, endarterektomie karotid) a v kardiovaskulární chirurgii, kdy manipulace s tepnami a orgány, a nebo interakce destiček s cizími povrchy vede k agregaci destiček a k jejich konsumpci. Agregované destičky mohou vést ke vzniku trombů a tromboembolů. Přípravky podle vynálezu mohou být podávány chirurgickým pacientům v rámci prevence vzniku trombónů a tromboembolů.

Mimotělní oběh je běžně používán v kardiovaskulární chirurgii k okysličování krve. K povrchům mimotělního okruhu však adherují krevní destičky. Adheze závisí na interakci gp Ilb/IIIa v membráně destiček s firbrinogenem adsorbovaným na povrch mimotělního okruhu. (Gluszko a kol., Amer. J. Physiol., 252(H), 615—621 /1987)). Destičky uvolněné z arteficiálních povrchů mají změněnou hemostatickou funkci. Přípravky podle vynálezu je možné podávat při prevenci adheze destiček.

Přípravky podle vynálezu je možné podávat dále také k zabránění destičkové trombózy, tromboembolismu a reokluze během a po ukončení trombolytické terapie a k prevenci destičkové trombózy, tromboembolismu a reokluzi po angioplastice nebo po aortokoronámím bypassu. Přípravky podle vynálezu je možné také podávat v prevenci infarktu myokardu.

Dávkování přípravků podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je typ, druh, věk, hmotnost, pohlaví a tělesná a zdravotní kondice pacienta; závažnost onemocnění, které má být léčeno; způsob podávání přípravku; funkce ledvin a jater pacienta; druh použité účinné látky nebo jejích solí. Praktický lékař nebo veterinář snadno určí potřebné množství účinné látky k prevenci, omezení nebo úplnému zastavení progrese onemocnění.

Při nitrožilním podávání se nej vhodnější dávka účinné látky pohybuje mezi 0,01 a 0,25 pg/kg/minutu v kontinuální infuzi, např. 0,15 pg/kg/minutu. Přípravek podle vynálezu, který obsahuje 0,05 mg/ml účinné látky se tedy podává v rozmezí 0,001 až 0,005 ml/kg/min, např. 0,003 ml/kg/min. Přípravky podle vynálezu, v nichž je účinná látka obsažena ve vyšší koncentraci, se podávají v odpovídajících menších dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru

Farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-

4-yl)butyloxy)fenyl] propionové, citrátového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za použití hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4yl)butyloxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná báze kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^-yl)butyloxy)fenyl] propionové a koncentraci 0,25 mg/ml.

Ve standardní farmaceutické nádobě bylo v 800 g vody rozpuštěno 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové. Do roztoku bylo přidáno 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónové tak, aby koncentrace citrátu byla 10 mM. Do směsi bylo přidáno 9 g chloridu sodného a nakonec ještě 200 g vody k dosažení

-6CZ 290381 B6 konečné koncentrace složek v produktu. Výsledný vodný přípravek obsahoval jednotlivé složky v následujících koncentracích:

složka	množství
kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl) butyloxy)fenyljpropionová	0,25 mg/ml
citrátový pufr	10 mM
chlorid sodný	9 mg/ml

Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny při světelné obstrukční analýze v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.

Před podáním pacientovi byl koncentrovaný přípravek zředěn v poměru 4:1, takže jeho výsledná koncentrace byla 0,05 mg/ml.

Příklad 2

Farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-]4-(4-(piperidin4-yl)butyloxy)fenyl] propionové, citrátového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za použití hydrochloridu kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4yl)butyloxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná báze kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové o koncentraci 0,25 mg/ml.

Ve standardní farmaceutické mísící násobě bylo v 800 g vody rozpuštěno 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové. Do roztoku bylo přidáno 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónové tak, aby koncentrace citrátu byla 10 mM. Do směsi bylo přidáno 9 g chloridu sodného a dále 200 g vody k dosažení požadovaných koncentrací jednotlivých složek v produktu. Ve výsledném vodném přípravku měly složky tyto koncentrace:

složka	množství
kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová	0,25 mg/ml
citrátový pufr	10 mM
chlorid sodný	9 mg/ml

Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny při světelně obstrukční analýze v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.

Příklad 3

Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že ve vodě bylo místo 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové rozpouštědlo jen 0,05 g hydrochloridu.

Před podáním pacientovi není nutné přípravek ředit.

Příklad 4

Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru

Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1 a tím rozdílem, že ve vodě bylo místo 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino(-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy(fenyl] propionové rozpouštědlo jen 0,5 g hydrochloridu. Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. V přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi je nutné přípravek zředit.

Příklad 5

Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1, stím rozdílem, že místo chloridu sodného bylo použito 8 g dextrózy jako látky vyrovnávající napětí. Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C.

V přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi není nutné přípravek ředit.

Příklad 6

Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1, stím rozdílem, že chloridu sodného jako látky vyrovnávající napětí bylo použito 15 g. konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C.

-8CZ 290381 B6

Příklad 7

Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a fosfátového pufru

Pro srovnání stability citrátových a fosfátových přípravků byl vyroben fosfáty pufrovaný přípravek obsahující 0,5 mg/ml kyselinu 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^4yl)butyloxy)fenyl] propionové, fosfátový pufr a chlorid sodný. Přípravek byl skladován stejně jako ostatní uváděné přípravky a přítomnost částic byla ověřována světelně obstrukční analýzou při elektronové mikroskopii.

Ve standardní farmaceutické mísící nádobě bylo rozpuštěno 0,56 g kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové v 800 g vody. Do roztoku bylo přidáno 0,4 g monohydrofosforečnanu sodného a 1,02 g dihydrofosforečnanu sodného tak, aby konečná koncentrace fosfátů byla 10 mM. Nakonec bylo přidáno 9g chloridu sodného a 200 g vody k dosažení požadovaných koncentrací jednotlivých složek.

Výsledný vodný přípravek obsahoval složky v následujících koncentracích:

složka	množství
kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^-yljbutyloxy)fenyljpropionová	0,5 mg/ml
fosfátový pufr	10 mM
chlorid sodný	9 mg/ml

Výsledný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardních borosilikátových skleněných nádobách USP typ I při 5, 30 a 40 °C.

V nádobách skladovaných při 30 a 40 °C byly po 24 měsících pozorovány bez pomoci elektronového mikroskopu částic větší než 50pm.

Částice větší než 50 pm viditelné bez pomoci elektronového mikroskopu byly pozorovány také v nádobách skladovaných 36 měsíců při 30 a 40 °C. Tvorba částic menších než lOpm byla měřena světelně obstrukční analýzou při elektronové mikroskopii, kdy byly stanovovány „počty“ ve 125 ml nádobě ve srovnání s přípravky, které byly skladovány 36 měsíců při 5, 30 a 40 °C. Stanovovány byly také částice menší než 25 pm.

teplota (°C)	> 10 pm (počty v nádobě)	> 25 pm (počty v nádobě)
5	417	50
30	283	50
40	323 083	42

Claims

1. Farmaceutický přípravek k intravenóznímu podání, vyznačující se tím, že obsahuje:

a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

R⁴ je aryl, alkylová skupina o 1 až 10 C nebo arylalkylová skupina o 1 až 10 uhlících v alkylové části, aryl je 5 nebo 6-členná aromatická skupina, popřípadě obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, N a S a popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo aminoskupinou,

R⁵ je skupina vzorce

O

II

-C-R³ , kde R⁸ je hydroxylová nebo alkoxylová skupin o 1 až 10 C;

p j e nula nebo j edna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b) citrátový pufr k zajištění farmaceuticky přijatelného p; a

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje:

-10CZ 290381 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

R⁴ má význam, uvedený v nároku 1,

R⁵ je skupina vzorce

O *C-R^a , kde R⁸ je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C;

p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b) citrátový pufr k zajištění pH mezi 5 a 7; a

c) 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:

a) 0,01 až 0,5 mg/ml sulfonamidového derivátu obecného vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde

R⁴ má význam, uvedený v nároku 1,

R⁵ je skupina vzorce

O

-C-R^a , kde R⁸ je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C; p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b) 2 až 100 mM cítrátového pufru,

c) 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí a vodu.

-11 CZ 290381 B6

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vy z n ač uj í c í se t í m , že obsahuje:

R⁴ má význam, uvedený v nároku 1,

R⁵ je skupina vzorce kde R⁸ je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C;

p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b) 2 až 20 mM citrátového pufru,

c) 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a vodu.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že účinným sulfonamidovým derivátem je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)buty loxy)feny 1] prop ionová.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vy z n ač uj ící se t í m, že obsahuje 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino>-3-[4—(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové a 2 až 20 mM citrátového pufru.

7. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznaču j í cí se tí m, že obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino}-3-[4-(4-(piperidin^l~yl)butyloxy)-fenyl]propionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jeho pH je 6.