CZ290381B6 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ290381B6
CZ290381B6 CZ19981278A CZ127898A CZ290381B6 CZ 290381 B6 CZ290381 B6 CZ 290381B6 CZ 19981278 A CZ19981278 A CZ 19981278A CZ 127898 A CZ127898 A CZ 127898A CZ 290381 B6 CZ290381 B6 CZ 290381B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
citrate buffer
butyloxy
phenyl
piperidin
Prior art date
Application number
CZ19981278A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ127898A3 (cs
Inventor
Karl M. Gelotte
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ127898A3 publication Critical patent/CZ127898A3/cs
Publication of CZ290381B6 publication Critical patent/CZ290381B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Farmaceutick² p° pravek k intraven zn mu pod n , kter² vyvol v inhibici agregace krevn ch desti ek u savc v etn lov ka. P° pravek obsahuje jako svou · innou slo ku slou eninu obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj v²znam, uveden² v hlavn m n roku, spolu s citr tov²m pufrem pro ·pravu pH na farmaceuticky p°ijatelnou hodnotu a s l tkou pro ·pravu osmotick ho tlaku na izotonick² tlak s biologick²m syst mem nemocn ho.\

Description

Vynález se zabývá přípravkem, který inhibuje vazbu fibrinogenu na krevní destičky' a agregaci krevních destiček tím, že naváže antagonistu fibrinového receptorů na gp Ilb/IIIa ve fibrinogenovém receptorů.
Dosavadní stav techniky
Fibrinogen je glykoprotein krevní plazmy, který se účastní agregace krevních destiček a tvorby fibrinu. Krevní destičky jsou bezjademé částice podobné buňkám, které jsou přítomny v krvi všech savců a které se také podílejí na srážení krve. Interakce fibrinogenu s místem receptorů Ilb/IIIa je pro normální funkci destiček nezbytná.
Při poškození cévní stěny při poranění nebo z jiných příčin adherují destičky k porušenému subendoteliálnímu povrchu. Adherující destičky uvolňují biologicky aktivní látky a agregují. Agregace je započata navázáním agonistů, jako je trombin, epinefrin nebo ADP, na specifické membránové receptory destiček. Stimulace agonisty vede k obnažení latentních fibrinogenových receptorů na povrchu destiček a k vazbě fibrinogenu na glykoproteinový receptorový komplex Ilb/IIIa.
Je známo mnoho peptidových analogů, které brání agregaci krevních destiček tím, že inhibují vazbu fibrinogenu na jejich povrch. Duggan a kol. popisuje v patentovém spisu US 5 292 756 sulfonamidové deriváty jako antagonisty receptorů fibrinogenu, které je možné použít v prevenci i léčbě onemocnění způsobených tvorbou trombů. Tyto sloučeniny se podávají nitrožilně (jako bolus nebo jako infuze), intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově v běžně známých farmaceutických formách. Lze je podávat pacientům, u nichž je požadována prevence trombózy pomocí inhibice vazby fibrinogenu na glykoproteinový komplex Ilb/IIIa v membráně destiček. Je výhodné je podávat při chirurgických výkonech na periferních tepnách (arteriální orgány, a nebo interakce destiček s cizími povrchy vede k agregaci destiček a k jejich konsumpci.
Přípravky podle vynálezu jsou bezpečné, při skladování stabilní intravenózní roztoky, které jsou použitelné zvláště v případě, kdy je vhodné podávání inhibitorů agregace destiček.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický přípravek k intravenóznímu podání, který obsahuje:
a) sulfonamidový derivát obecného vzorce
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
R4 je aryl, alkylová skupina o 1 až 10 C nebo arylalkylová skupina o 1 až 10 C v alkylové části, aryl je 5 nebo 6-členná aromatická skupina, popřípadě obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, N a S a popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo aminoskupinou,
R? je skupina vzorce
O
-C-R3 , kde R8 je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 uhlících;
p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
b) citrátový pufr k zajištění farmaceuticky přijatelného pH; a
c) látku vyrovnávající napětí, aby byl přípravek izotonický s osmotickým tlakem biologického systému pacienta.
Přípravek podle vynálezu v podstatě neobsahuje fosfátový pufr. To znamená, že množství fosfátu nemá žádný farmaceuticky významný pufrovací účinek. Toto množství fosfátuje pro odborníka, který ví, jakým způsobem přípravek pufrovat a jaké má být jako farmaceuticky akceptovatelné pH, snadno určitelné.
Jedna skupina přípravků podle vynálezu obsahuje:
a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce
a její farmaceuticky účinných solí, kde
R4 má svrchu uvedený význam,
R5 je
O
II
-C-R3 , kde R8 je hydroxylová skupina nebo alkyloxylová skupina o 1 až 10 C; p je nula nebo jedna;
m je celé číslo od dvou do šesti;
-2CZ 290381 B6
b) takové množství citrátového pufru, aby se pH přípravku pohybovalo mezi 5 až 7 a c) 50 až
500 miliosmol látky vyrovnávající napětí.
Podtřída přípravků podle vynálezu obsahuje 0,01 až 0,5 mg/ml účinné látky, 2 až 100 mM citrátového pufru a 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí. Skupina přípravků této podtřídy obsahuje 2 až 20 mM citrátového pufru a 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí. Koncentraci účinné látky v přípravku představuje množství bezvodé volné báze ekvivalentní sloučenině přítomné v roztoku.
V podskupině této skupiny je sloučeninou kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionová.
V části této podskupiny obsahuje přípravek podle vynálezu 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(nbutylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové, 2 až 20 mM citrátového pufru a kolem 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí.
Jeden z příkladů této části podskupiny obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jeho pH je 6.
Přípravek podle vynálezu je určen pro inhibici agregace krevních destiček u savců, například u lidí, inhibice se dosahuje intravenózním podáváním farmaceuticky účinného množství přípravku podle vynálezu.
Inhibice agregace destiček má konkrétní formu v podávání přípravku podle vynálezu, který obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yi)butyloxy)fenyljpropionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jehož pHje 6.
Formy přípravků podle vynálezu mají zvýšenou fyzikální a chemickou stabilitu. Tato stabilita podstatně prodlužuje životnost výrobku. Citrátové přípravky s účinnou látkou jsou stabilní více než 18 měsíců, zatímco fosfátové přípravky se stejnou účinnou látkou stabilní nejsou. Z porovnání vyplývá, že po 24 měsících obsahují fosfátové přípravky viditelné částice, tj. částice větší než 50 pm. prodloužená farmaceutická životnost má tedy významné ekonomické výhody.
Další výhodou přípravků podle vynálezu je zvýšená bezpečnost. Nestabilita výrobku způsobená dlouhým skladováním, která se projevuje tvorbou nerozpustných částic, přináší i bezpečností rizika: nerozpustné částice se mohou dostat do žíly pacienta a během intravenózního podání farmaceutického výrobku mohou nerozpustné částice zneprůchodnit vnitřní filtr. Čirost intravenózních tekutin v době jejich podávání je důležitou vlastností výrobku. Z důvodu možného biologického poškození nerozpustnými částicemi má jejich nepřítomnost ve výrobku významnou úlohu.
a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, kde R4 má svrchu uvedený význam,
R5 je
O II
-C-Ra , kde R8 je hydroxylová skupina nebo alkyloxylová skupina o 1 až 10 C;
p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
jejichž příkladem je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová; kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová; a kyselina
2-S-(fenylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin^l-yl)butyloxy)fenyl]propionová a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou při skladování významně stabilnější, pokud jsou pufrovány ne fosfátovým, ale citrátovým pufrem. Vzhledem k tomu, že fosfátový pufr je odborníky ve farmakologii široce používán, je toto zjištění překvapující.
Přípravky podle vynálezu, které jsou pufrovány citrátovým pufrem, obsahují takové množství citrátu, které zajistí farmaceuticky přijatelné pH, tj. pH mezi 5 a 7, zvláště mezi 5,8 a 6,2, například kolem 6. K zajištění farmaceuticky přijatelného množství citrátového pufru schopného dosáhnout požadovaného pH se používají vhodná množství citrátu sodného a kyseliny citrónové.
Látky vyrovnávající napětí, včetně chloridu sodného, se používají ke srovnání napětí s osmotickým tlakem a tím k předcházení rozpadu krevních buněk. Tyto látky významně zmenšují bolest a zánět žíly, které často provázejí intravenózní podávání farmaceutických přípravků. Množství těchto látek je takové, které činí přípravek izotonickým s biologickým systémem pacienta. Vyjádřeno vjednotkách osmolality se množství látky vyrovnávající napětí vhodné pro účely vynálezu, například chloridu sodného, pohybuje mezi 50 až 500 miliosmol, zvláště kolem 290 miliosmol. V přípravcích podle vynálezu je možné dosáhnout farmaceuticky přijatelné osmolality přidáním 1,5 až 15 mg/ml chloridu sodného, s výhodou kolem 9 mg/ml. Stejnou osmolalitu je možné dosáhnout přidáním 7 až 75 mg/ml mannitolu, s výhodou kolem 50 mg/ml. Je možné použít i jiné látky vyrovnávající napětí, jako je dextróza a jiné cukry.
Přípravky podle vynálezu nemusí obsahovat jen účinnou látku, citrátový pufr a látku vyrovnávající napětí, ale jejich součástí mohou být i farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, vehikula a nosiče. Přípravky podle vynálezu je možné skladovat i dlouhodobě ve skleněných nádobách ve farmakologii běžně používaných, např. v koncentrované formě ve standardních borosilikátových skleněných nádobkách USP typ I.
Způsob výroby přípravků podle vynálezu obecně spočívá ve spojení jednotlivých složek v mísící nádobě při teplotě místnosti. Účinná látka (ve formě soli nebo volné báze), citrátový pufr (například kyselina citrónová a citrát sodný) a látka vyrovnávající napětí se spojují tak, aby se koncentrace účinné látky pohybovala mezi 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml.
Při jednom ze způsobů výroby přípravků podle vynálezu se nejprve nalije podstatná část konečného množství vody v produktu (například 60 až 100%) do standardní farmaceutické mísící nádoby. Ve vodě se rozpustí tolik účinné látky, kolik je jí potřeba k dosažení požadované koncentrace v přípravku, poté se přidá tolik citrátu sodného a kyseliny citrónové, kolik je
-4CZ 290381 B6 potřeba, aby konečná koncentrace citrátu v přípravku byla mezi 2 a 20 mM. V izotonickém rozmezí se přidá farmaceuticky přijatelné množství látky' vyrovnávající napětí. K dosažení požadované koncentrace složek v přípravku se přidá další díl vody. Množství vody, které se přidává na začátku a na konci výroby přípravku podle vynálezu nemá na vlastnosti hotového přípravku žádný vliv. Odborník, který přípravek vyrábí, sám zvolí takové množství vody, které je vhodné pro vyrovnávání pH během výroby.
Přípravky podle vynálezu se skladují při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících v nich není pozorována tvorba částic. Přítomnost částic se kontroluje světelně obstrukčnf analýzou při elektronové mikroskopii, která je popsána v USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, lne., (Rockville, MD) 1994 pp 1954-1957.
Koncentrované formy přípravků podle vynálezu se před použitím ředí vhodným ředidlem tak, aby bylo dosaženo konečné koncentrace k podávání v infuzi, například 0,01 mg/ml.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli” znamená netoxické soli účinné látky, které se obecně připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Mezi takové soli patří například: octan, benzensulfonát, benzoát, hydrouhličitan, hydrosíran, hydrovínan, boritan, bromid, edetát vápenatý, camsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumaran, gluceptát, glukonan, glutaman, glykollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, bromovodík, chlorovodík, hydroxynaftoát, jodid, izothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, slizan, napsylát, dusičnan, olejnan, šťavelan, pamaoát, palmitát, panthothanát, fosforečnan/difosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, jantaran, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethijodid, valerát.
Účinné látky v přípravcích podle vynálezu jsou chinální; součástí vynálezu jsou tedy racemické směsi a jednotlivé enantiomery obecného vzorce. Součástí vynálezu jsou také diastereomery, včetně E, Z izomerů obecného vzorce. Dále jsou součástí vynálezu hydráty, bezvodé přípravky a polymorfy obecného vzorce.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ znamená množství účinné látky, které vyvolá takovou biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, systému nebo zvířete, jaká je vědcem nebo klinikem očekávána.
Termín „alkyl“ znamená alkan s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, izo-amyl, hexyl, oktyl a podobně; alkeny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky propylenyl, buten-l-yl, izobutenyl, pentenylen-l-yl, 2,2-methylbuten-l-yl, hexen-l-yl, hepten-l-yl, okten-l-yl a podobně; alkiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky ethynyl, propynyl, butyn-l-yl, butyn-2-yl, pentyl-l-yl, pentyl-2-yl, 3-methylbutyn-l-yl, hexyn-l-yl, hexyn-2-yl, hexyn-3yl, 3,3-dimethylbutyn-l-yl a podobně.
Termín „aryl“ znamená 5-ti nebo 6-členný aromatický kruh, který obsahuje 0,1 nebo 2 heteroatomy jako je O, N nebo S, např. fenyl, pyridin, pyrimidin, imidazol, thiophen, oxazol, izooxazol, thiazol a jejich aminové a halogenové deriváty.
Termín „alkyloxy“ znamená zbytky, kde alkylová část je popsána výše, např. methyloxylový, propyloxylový a butyloxylový.
Termín „aralkyl“ znamená zbytek fenylalkyl, pyridylalkyl, thienylalkyl, tetrazolalkyl nebo oxazolalkyl. Počet atomů uhlíku, označení C 1 až 10, se týká alkylové složky varalkylové jednotce, příkladem arylalkylů mohou být benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fluorfenylethyl, chlorfenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl a thienylpropyl. příkladem
-5CZ 290381 B6 alkylarylů mohou být toluen, ethylbenzen, propylbenzen, methylpyridin, ethylpyridin, propylpyridin, butylpyridin, butenylpyridin a pentenylpyridin.
Přípravek podle vynálezu je vhodný k podávání těm pacientům, u kterých je požadována prevence trombózy pomocí inhibice vazby fibrinogenu na glykoproteinový Ilb/IIIa komplex v mebráně destiček. Je výhodné jej používat při chirurgických výkonech na periferních tepnách (arteriální štěpy, endarterektomie karotid) a v kardiovaskulární chirurgii, kdy manipulace s tepnami a orgány, a nebo interakce destiček s cizími povrchy vede k agregaci destiček a k jejich konsumpci. Agregované destičky mohou vést ke vzniku trombů a tromboembolů. Přípravky podle vynálezu mohou být podávány chirurgickým pacientům v rámci prevence vzniku trombónů a tromboembolů.
Mimotělní oběh je běžně používán v kardiovaskulární chirurgii k okysličování krve. K povrchům mimotělního okruhu však adherují krevní destičky. Adheze závisí na interakci gp Ilb/IIIa v membráně destiček s firbrinogenem adsorbovaným na povrch mimotělního okruhu. (Gluszko a kol., Amer. J. Physiol., 252(H), 615—621 /1987)). Destičky uvolněné z arteficiálních povrchů mají změněnou hemostatickou funkci. Přípravky podle vynálezu je možné podávat při prevenci adheze destiček.
Přípravky podle vynálezu je možné podávat dále také k zabránění destičkové trombózy, tromboembolismu a reokluze během a po ukončení trombolytické terapie a k prevenci destičkové trombózy, tromboembolismu a reokluzi po angioplastice nebo po aortokoronámím bypassu. Přípravky podle vynálezu je možné také podávat v prevenci infarktu myokardu.
Dávkování přípravků podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je typ, druh, věk, hmotnost, pohlaví a tělesná a zdravotní kondice pacienta; závažnost onemocnění, které má být léčeno; způsob podávání přípravku; funkce ledvin a jater pacienta; druh použité účinné látky nebo jejích solí. Praktický lékař nebo veterinář snadno určí potřebné množství účinné látky k prevenci, omezení nebo úplnému zastavení progrese onemocnění.
Při nitrožilním podávání se nej vhodnější dávka účinné látky pohybuje mezi 0,01 a 0,25 pg/kg/minutu v kontinuální infuzi, např. 0,15 pg/kg/minutu. Přípravek podle vynálezu, který obsahuje 0,05 mg/ml účinné látky se tedy podává v rozmezí 0,001 až 0,005 ml/kg/min, např. 0,003 ml/kg/min. Přípravky podle vynálezu, v nichž je účinná látka obsažena ve vyšší koncentraci, se podávají v odpovídajících menších dávkách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-
4-yl)butyloxy)fenyl] propionové, citrátového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za použití hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4yl)butyloxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná báze kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^-yl)butyloxy)fenyl] propionové a koncentraci 0,25 mg/ml.
Ve standardní farmaceutické nádobě bylo v 800 g vody rozpuštěno 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové. Do roztoku bylo přidáno 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónové tak, aby koncentrace citrátu byla 10 mM. Do směsi bylo přidáno 9 g chloridu sodného a nakonec ještě 200 g vody k dosažení
-6CZ 290381 B6 konečné koncentrace složek v produktu. Výsledný vodný přípravek obsahoval jednotlivé složky v následujících koncentracích:
složka množství
kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl) butyloxy)fenyljpropionová 0,25 mg/ml
citrátový pufr 10 mM
chlorid sodný 9 mg/ml
Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny při světelné obstrukční analýze v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.
Před podáním pacientovi byl koncentrovaný přípravek zředěn v poměru 4:1, takže jeho výsledná koncentrace byla 0,05 mg/ml.
Příklad 2
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-]4-(4-(piperidin4-yl)butyloxy)fenyl] propionové, citrátového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za použití hydrochloridu kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4yl)butyloxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná báze kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové o koncentraci 0,25 mg/ml.
Ve standardní farmaceutické mísící násobě bylo v 800 g vody rozpuštěno 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové. Do roztoku bylo přidáno 2,7 g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónové tak, aby koncentrace citrátu byla 10 mM. Do směsi bylo přidáno 9 g chloridu sodného a dále 200 g vody k dosažení požadovaných koncentrací jednotlivých složek v produktu. Ve výsledném vodném přípravku měly složky tyto koncentrace:
složka množství
kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyljpropionová 0,25 mg/ml
citrátový pufr 10 mM
chlorid sodný 9 mg/ml
Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny při světelně obstrukční analýze v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.
Před podáním pacientovi byl koncentrovaný přípravek zředěn v poměru 4:1, takže jeho výsledná koncentrace byla 0,05 mg/ml.
Příklad 3
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že ve vodě bylo místo 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové rozpouštědlo jen 0,05 g hydrochloridu.
Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny při světelně obstrukční analýze v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.
Před podáním pacientovi není nutné přípravek ředit.
Příklad 4
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1 a tím rozdílem, že ve vodě bylo místo 0,28 g hydrochloridu kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino(-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy(fenyl] propionové rozpouštědlo jen 0,5 g hydrochloridu. Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. V přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi je nutné přípravek zředit.
Příklad 5
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1, stím rozdílem, že místo chloridu sodného bylo použito 8 g dextrózy jako látky vyrovnávající napětí. Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C.
V přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi není nutné přípravek ředit.
Příklad 6
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a citrátového pufru
Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1, stím rozdílem, že chloridu sodného jako látky vyrovnávající napětí bylo použito 15 g. konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C.
V přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi není nutné přípravek ředit.
-8CZ 290381 B6
Příklad 7
Přípravek s obsahem kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové a fosfátového pufru
Pro srovnání stability citrátových a fosfátových přípravků byl vyroben fosfáty pufrovaný přípravek obsahující 0,5 mg/ml kyselinu 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^4yl)butyloxy)fenyl] propionové, fosfátový pufr a chlorid sodný. Přípravek byl skladován stejně jako ostatní uváděné přípravky a přítomnost částic byla ověřována světelně obstrukční analýzou při elektronové mikroskopii.
Ve standardní farmaceutické mísící nádobě bylo rozpuštěno 0,56 g kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl] propionové v 800 g vody. Do roztoku bylo přidáno 0,4 g monohydrofosforečnanu sodného a 1,02 g dihydrofosforečnanu sodného tak, aby konečná koncentrace fosfátů byla 10 mM. Nakonec bylo přidáno 9g chloridu sodného a 200 g vody k dosažení požadovaných koncentrací jednotlivých složek.
Výsledný vodný přípravek obsahoval složky v následujících koncentracích:
složka množství
kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin^-yljbutyloxy)fenyljpropionová 0,5 mg/ml
fosfátový pufr 10 mM
chlorid sodný 9 mg/ml
Výsledný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardních borosilikátových skleněných nádobách USP typ I při 5, 30 a 40 °C.
V nádobách skladovaných při 30 a 40 °C byly po 24 měsících pozorovány bez pomoci elektronového mikroskopu částic větší než 50pm.
Částice větší než 50 pm viditelné bez pomoci elektronového mikroskopu byly pozorovány také v nádobách skladovaných 36 měsíců při 30 a 40 °C. Tvorba částic menších než lOpm byla měřena světelně obstrukční analýzou při elektronové mikroskopii, kdy byly stanovovány „počty“ ve 125 ml nádobě ve srovnání s přípravky, které byly skladovány 36 měsíců při 5, 30 a 40 °C. Stanovovány byly také částice menší než 25 pm.
teplota (°C) > 10 pm (počty v nádobě) > 25 pm (počty v nádobě)
5 417 50
30 283 50
40 323 083 42

Claims (7)

1. Farmaceutický přípravek k intravenóznímu podání, vyznačující se tím, že obsahuje:
a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
R4 je aryl, alkylová skupina o 1 až 10 C nebo arylalkylová skupina o 1 až 10 uhlících v alkylové části, aryl je 5 nebo 6-členná aromatická skupina, popřípadě obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny O, N a S a popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo aminoskupinou,
R5 je skupina vzorce
O
II
-C-R3 , kde R8 je hydroxylová nebo alkoxylová skupin o 1 až 10 C;
p j e nula nebo j edna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
b) citrátový pufr k zajištění farmaceuticky přijatelného p; a
c) látku vyrovnávající napětí, aby byl přípravek izotonický s osmotickým tlakem biologického systému pacienta.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje:
-10CZ 290381 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde
R4 má význam, uvedený v nároku 1,
R5 je skupina vzorce
O *C-Ra , kde R8 je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C;
p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
b) citrátový pufr k zajištění pH mezi 5 a 7; a
c) 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:
a) 0,01 až 0,5 mg/ml sulfonamidového derivátu obecného vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde
R4 má význam, uvedený v nároku 1,
R5 je skupina vzorce
O
-C-Ra , kde R8 je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C; p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
b) 2 až 100 mM cítrátového pufru,
c) 50 až 500 miliosmol látky vyrovnávající napětí a vodu.
-11 CZ 290381 B6
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vy z n ač uj í c í se t í m , že obsahuje:
a) 0,01 až 0,5 mg/ml sulfonamidového derivátu obecného vzorce a jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde
R4 má význam, uvedený v nároku 1,
R5 je skupina vzorce kde R8 je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 až 10 C;
p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;
b) 2 až 20 mM citrátového pufru,
c) 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a vodu.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že účinným sulfonamidovým derivátem je kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)buty loxy)feny 1] prop ionová.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vy z n ač uj ící se t í m, že obsahuje 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino>-3-[4—(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)fenyl]propionové a 2 až 20 mM citrátového pufru.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznaču j í cí se tí m, že obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino}-3-[4-(4-(piperidin^l~yl)butyloxy)-fenyl]propionové, 10 mM citrátového pufru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jeho pH je 6.
CZ19981278A 1995-10-27 1996-10-23 Farmaceutický přípravek CZ290381B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ127898A3 CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
CZ290381B6 true CZ290381B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981278A CZ290381B6 (cs) 1995-10-27 1996-10-23 Farmaceutický přípravek

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (cs)
JP (1) JP3452367B2 (cs)
KR (1) KR100362799B1 (cs)
CN (1) CN1158107C (cs)
AT (1) ATE213648T1 (cs)
AU (1) AU712755B2 (cs)
BG (1) BG63623B1 (cs)
BR (1) BR9610878A (cs)
CA (1) CA2234364C (cs)
CO (1) CO4770960A1 (cs)
CY (1) CY2292B1 (cs)
CZ (1) CZ290381B6 (cs)
DE (1) DE69619540T2 (cs)
DK (1) DK0859634T3 (cs)
DZ (1) DZ2110A1 (cs)
EA (1) EA000628B1 (cs)
EE (1) EE03518B1 (cs)
ES (1) ES2171749T3 (cs)
HU (1) HU228757B1 (cs)
IL (1) IL123790A (cs)
IS (1) IS1948B (cs)
MX (1) MX9803275A (cs)
MY (1) MY116837A (cs)
NO (1) NO324415B1 (cs)
NZ (1) NZ323134A (cs)
PL (1) PL185744B1 (cs)
PT (1) PT859634E (cs)
SA (1) SA96170527B1 (cs)
SI (1) SI0859634T1 (cs)
SK (1) SK282353B6 (cs)
TR (1) TR199800716T2 (cs)
TW (1) TW385248B (cs)
UA (1) UA45423C2 (cs)
WO (1) WO1997015328A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2234364C (en) 2000-02-08
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
CN1158107C (zh) 2004-07-21
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
MX9803275A (es) 1998-09-30
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
CN1200676A (zh) 1998-12-02
BR9610878A (pt) 1999-07-13
UA45423C2 (uk) 2002-04-15
CY2292B1 (en) 2003-07-04
NO324415B1 (no) 2007-10-08
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
EE03518B1 (et) 2001-10-15
NO981869D0 (no) 1998-04-24
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
PL326419A1 (en) 1998-09-14
SK51298A3 (en) 1998-12-02
TW385248B (en) 2000-03-21
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
IL123790A (en) 2001-11-25
EE9800134A (et) 1998-10-15
EP0859634A1 (en) 1998-08-26
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
EA000628B1 (ru) 1999-12-29
MY116837A (en) 2004-04-30
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
IS1948B (is) 2004-10-13
IL123790A0 (en) 1998-10-30
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
AU712755B2 (en) 1999-11-18
AU7718996A (en) 1997-05-15
PL185744B1 (pl) 2003-07-31
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
HU228757B1 (en) 2013-05-28
IS4699A (is) 1998-03-24
BG63623B1 (bg) 2002-07-31
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
NO981869L (no) 1998-04-24
BG102405A (en) 1999-08-31
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
NZ323134A (en) 1999-11-29
PT859634E (pt) 2002-07-31
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
CA2234364A1 (en) 1997-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102123365B1 (ko) 항박테리아 치료제 및 예방제
CZ284249B6 (cs) Injekce a injekční souprava obsahující omeprazol a jeho analogy
CN1274281A (zh) 单独的或与抗血小板聚集药物联合的Xa因子抑制剂
EP1274427B1 (en) Formulation of substituted benzimidazoles
BR112021008345A2 (pt) compostos e composições terapêuticas
PL201793B1 (pl) Zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego
JPH0543711B2 (cs)
CZ290381B6 (cs) Farmaceutický přípravek
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
JPH03141285A (ja) 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US4968703A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of occlusive vascular diseases
WO2016204239A1 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータの組み合わせ
JPS635091A (ja) 着色防止方法
HK1051142B (en) Formulation of substituted benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141023