JP3452367B2 - 血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JP3452367B2 JP3452367B2 JP51683897A JP51683897A JP3452367B2 JP 3452367 B2 JP3452367 B2 JP 3452367B2 JP 51683897 A JP51683897 A JP 51683897A JP 51683897 A JP51683897 A JP 51683897A JP 3452367 B2 JP3452367 B2 JP 3452367B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amount
- compound
- pharmaceutically acceptable
- citrate buffer
- butyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、血小板への線維素原の結合を阻害し、gp I
I b/III a線維素原受容体部位に線維素原受容体拮抗薬
を結合させることで血小板の凝集を阻害する組成物に関
する。
I b/III a線維素原受容体部位に線維素原受容体拮抗薬
を結合させることで血小板の凝集を阻害する組成物に関
する。
線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白であって、血小
板凝集および線維素形成に関与する。血小板は、全ての
哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であり、や
はり血液凝固に関与する。線維素原とII b/III a受容体
部位との相互作用は、正常な血小板機能にとって必須で
あることが知られている。
板凝集および線維素形成に関与する。血小板は、全ての
哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であり、や
はり血液凝固に関与する。線維素原とII b/III a受容体
部位との相互作用は、正常な血小板機能にとって必須で
あることが知られている。
血管が怪我などの原因によって損傷を受けると、血小
板が破れた内皮下表面に付着する。接着した血小板は次
に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝集は、
トロンビン、エピネフリンまたはADPなどの作働薬が特
異的な血小板膜受容体へ結合することによって開始す
る。作働薬の刺激により、血小板表面に潜在している線
維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白II b/III a受
容体複合体に結合する。
板が破れた内皮下表面に付着する。接着した血小板は次
に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝集は、
トロンビン、エピネフリンまたはADPなどの作働薬が特
異的な血小板膜受容体へ結合することによって開始す
る。作働薬の刺激により、血小板表面に潜在している線
維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白II b/III a受
容体複合体に結合する。
線維素原による血小板への結合を阻害することで血小
板凝集を阻害すると考えられている多数の化合物または
ペプチド類縁体が知られている。米国特許5292756号（D
uggan et al.）には、血栓形成によって生じる疾患の予
防および治療に有用なスルホンアミド系線維素原受容体
拮抗薬について記載されている。そのような化合物の投
与が望ましい病院での状況では、投与は静脈投与（塊状
注入または注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投
与の形で行うことができ、いずれの場合も医薬分野の当
業者には公知の製剤を用いて行われる。化合物の投与
は、血小板膜糖蛋白複合体II b/III a受容体への線維素
原の結合を阻害することで血栓を防止することが望まし
い患者に対して行うことができる。それら化合物は、動
脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面と
の相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末
梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）
および心血管術において有用である。
板凝集を阻害すると考えられている多数の化合物または
ペプチド類縁体が知られている。米国特許5292756号（D
uggan et al.）には、血栓形成によって生じる疾患の予
防および治療に有用なスルホンアミド系線維素原受容体
拮抗薬について記載されている。そのような化合物の投
与が望ましい病院での状況では、投与は静脈投与（塊状
注入または注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投
与の形で行うことができ、いずれの場合も医薬分野の当
業者には公知の製剤を用いて行われる。化合物の投与
は、血小板膜糖蛋白複合体II b/III a受容体への線維素
原の結合を阻害することで血栓を防止することが望まし
い患者に対して行うことができる。それら化合物は、動
脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面と
の相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末
梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）
および心血管術において有用である。
本発明の組成物は、そのような阻害を必要とする患者
への血小板凝集阻害薬の投与に特に有用な安全かつ保存
安定性の高い静脈投与用液剤である。
への血小板凝集阻害薬の投与に特に有用な安全かつ保存
安定性の高い静脈投与用液剤である。
発明の概要
本発明は、
ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する化合物（以
下、「有効成分」とも称する）又は該化合物の医薬的に
許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）例えばpHを約５〜７とする上で有効な医薬的に許容
される量のクエン酸緩衝液；ならびに ｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製
剤を得る上で有効な医薬的に許容される量の張度調節剤 を含有する医薬組成物である。
下、「有効成分」とも称する）又は該化合物の医薬的に
許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）例えばpHを約５〜７とする上で有効な医薬的に許容
される量のクエン酸緩衝液；ならびに ｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製
剤を得る上で有効な医薬的に許容される量の張度調節剤 を含有する医薬組成物である。
当該組成物は実質的にリン酸緩衝液を含まない。「実
質的に含まない」とは、医薬的に意味のあるpH緩衝効果
を提供しないような量のリン酸塩という意味である。そ
のような量は、緩衝を行う製剤ならびにそのような製剤
の医薬的に許容されるpHについての知識を有する当業者
であれば容易に決定することができる。
質的に含まない」とは、医薬的に意味のあるpH緩衝効果
を提供しないような量のリン酸塩という意味である。そ
のような量は、緩衝を行う製剤ならびにそのような製剤
の医薬的に許容されるpHについての知識を有する当業者
であれば容易に決定することができる。
あるクラスにおいて該組成物は、医薬的に有効な量の
下記構造を有する化合物又は該化合物の医薬的に許容さ
れる塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、 pHを約5.8〜6.2とする上で有効な量のクエン酸緩衝
液、ならびに約50〜500ミリオスモルの張度調節剤を含
有する。
下記構造を有する化合物又は該化合物の医薬的に許容さ
れる塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、 pHを約5.8〜6.2とする上で有効な量のクエン酸緩衝
液、ならびに約50〜500ミリオスモルの張度調節剤を含
有する。
これらの組成物にサブクラスにおいては、活性薬剤の
量は約0.01〜0.5mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は約
２〜100mMであり、張度調節剤の量は約50〜500ミリオス
モルである。このサブクラスのある群では、クエン酸緩
衝液の量は約２〜20mMであり、張度調節剤の量は約290
ミリオスモルである。組成物の有効成分の濃度は、溶液
中に存在する化合物の無水遊離塩基相当量を表すものと
する。
量は約0.01〜0.5mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は約
２〜100mMであり、張度調節剤の量は約50〜500ミリオス
モルである。このサブクラスのある群では、クエン酸緩
衝液の量は約２〜20mMであり、張度調節剤の量は約290
ミリオスモルである。組成物の有効成分の濃度は、溶液
中に存在する化合物の無水遊離塩基相当量を表すものと
する。
この群の下位群においては、該化合物は２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸である。
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸である。
該下位群のあるグループでは、２−Ｓ−（ｎ−ブチル
スルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−
４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の量
は約0.05〜約0.25mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は
約２〜20mMであり、張度調節剤の量は約290ミリオスモ
ルである。
スルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−
４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の量
は約0.05〜約0.25mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は
約２〜20mMであり、張度調節剤の量は約290ミリオスモ
ルである。
このグループの１具体例においては、２−Ｓ−（ｎ−
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸
の量は約0.25mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は約10m
Mであり、張度調節剤の量は約290ミリオスモルであり、
pHが約６である。
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸
の量は約0.25mg/mLであり、クエン酸緩衝液の量は約10m
Mであり、張度調節剤の量は約290ミリオスモルであり、
pHが約６である。
本発明はさらに、ヒトなどの哺乳動物における血小板
凝集を阻害する方法において、医薬的に有効な量の本発
明の組成物を該哺乳動物に静脈投与にて投与する段階を
有する方法をも含むものである。
凝集を阻害する方法において、医薬的に有効な量の本発
明の組成物を該哺乳動物に静脈投与にて投与する段階を
有する方法をも含むものである。
本方法の具体的な実施態様においては、哺乳動物に
は、約0.25mg/mLの量の２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、約10mMの量の
クエン酸緩衝液、約290ミリオスモルの量の張度調節剤
を含有し、pHが約６である組成物を投与する。
は、約0.25mg/mLの量の２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、約10mMの量の
クエン酸緩衝液、約290ミリオスモルの量の張度調節剤
を含有し、pHが約６である組成物を投与する。
発明の詳細な説明
本発明の製剤は、医薬組成物の物理的・化学的安定性
を高めるものである。そのような安定性の一つの利点
は、医薬品の貯蔵期限の延長である。この有効成分のク
エン酸塩組成物は、18ヶ月を超えても安定であるが、同
じ有効成分のリン酸塩製剤は不安定である。例えば、24
ヶ月後にリン酸塩製剤には、例えば50μｍより大きい径
の肉眼で観察できる粒子が含まれているのが認められて
いる。医薬品の貯蔵期限延長は、かなりの経済的利点を
提供するものである。
を高めるものである。そのような安定性の一つの利点
は、医薬品の貯蔵期限の延長である。この有効成分のク
エン酸塩組成物は、18ヶ月を超えても安定であるが、同
じ有効成分のリン酸塩製剤は不安定である。例えば、24
ヶ月後にリン酸塩製剤には、例えば50μｍより大きい径
の肉眼で観察できる粒子が含まれているのが認められて
いる。医薬品の貯蔵期限延長は、かなりの経済的利点を
提供するものである。
本発明の組成物の別の利点は、医薬品の安全性向上で
ある。長期貯蔵による製品の不安定性は不溶性粒子の形
成によって示され、そのような粒子は、その医薬品を静
脈投与する際の患者の静脈への不溶性粒子の進入および
不溶性粒子による静脈路内フィルター（intravenous in
−line fiter）の閉塞という２種類の安全上の害をもた
らすものである。病院での手技後の投与時における静脈
投与液の透明性は、医薬品の重要な属性である。粒子状
物によって生じ得る生物学的害を考慮すると、粒子状物
がないということは重要な役割を果たすものである。
ある。長期貯蔵による製品の不安定性は不溶性粒子の形
成によって示され、そのような粒子は、その医薬品を静
脈投与する際の患者の静脈への不溶性粒子の進入および
不溶性粒子による静脈路内フィルター（intravenous in
−line fiter）の閉塞という２種類の安全上の害をもた
らすものである。病院での手技後の投与時における静脈
投与液の透明性は、医薬品の重要な属性である。粒子状
物によって生じ得る生物学的害を考慮すると、粒子状物
がないということは重要な役割を果たすものである。
我々は、下記一般式の化合物ならびに該化合物の医薬
的に許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、例えば２−Ｓ−（ｎ−
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸;2−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−
（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸；および２−Ｓ−（２−フェネチルス
ルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４
−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、なら
びにそれらの医薬的に許容される塩が、リン酸緩衝液に
代えて組成物緩衝用のクエン酸緩衝液存在下に製剤した
場合に、保存中の安定性がかなり高くなることを認め
た。医薬製剤の分野の当業者によっては、リン酸緩衝液
が一般に使用されることから、この所見は驚くべきもの
である。
的に許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ
１〜10アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、例えば２−Ｓ−（ｎ−
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸;2−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−
（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸；および２−Ｓ−（２−フェネチルス
ルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４
−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、なら
びにそれらの医薬的に許容される塩が、リン酸緩衝液に
代えて組成物緩衝用のクエン酸緩衝液存在下に製剤した
場合に、保存中の安定性がかなり高くなることを認め
た。医薬製剤の分野の当業者によっては、リン酸緩衝液
が一般に使用されることから、この所見は驚くべきもの
である。
本発明のクエン酸塩緩衝製剤には、医薬的に許容され
るpH、例えば５〜７、好ましくは約5.8〜6.2（例：約
６）というpH環境を得る上で有効な量のクエン酸塩を含
有するものである。所望のpHを得る上で有効な医薬的に
許容される量のクエン酸緩衝液を得るには、好適な量の
クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を用いることができ
る。
るpH、例えば５〜７、好ましくは約5.8〜6.2（例：約
６）というpH環境を得る上で有効な量のクエン酸塩を含
有するものである。所望のpHを得る上で有効な医薬的に
許容される量のクエン酸緩衝液を得るには、好適な量の
クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を用いることができ
る。
塩化ナトリウムなどの張度調節剤を用いて、浸透圧に
ついての張度を調節し、血球溶解を防止する。これらの
薬剤は、医薬組成物の静脈投与を受ける患者が多く経験
する疼痛および血栓静脈炎を軽減するものである。使用
される量は、患者の生物学的系の浸透圧と等張の製剤を
与えるものである。浸透圧モル濃度単位で表現すると、
塩化ナトリウムなどの本発明に好適な張度調節剤の好ま
しい量は、約50〜500ミリオスモル、より好ましくは約2
90ミリオスモルである。本発明の組成物では、医薬的に
許容される浸透圧モル濃度は、約1.5〜15mg/mL、好まし
くは約9mg/mLという量の塩化ナトリウムを用いて製剤す
ることで得ることができる。そのような浸透圧モル濃度
は、約７〜75mg/mL、好ましくは約50mg/mLという量のマ
ニトールを用いても得ることができる。張度の調節に使
用することができる他の張度調節剤にはブドウ糖その他
の糖などがあるが、それらに限定されるものではない。
ついての張度を調節し、血球溶解を防止する。これらの
薬剤は、医薬組成物の静脈投与を受ける患者が多く経験
する疼痛および血栓静脈炎を軽減するものである。使用
される量は、患者の生物学的系の浸透圧と等張の製剤を
与えるものである。浸透圧モル濃度単位で表現すると、
塩化ナトリウムなどの本発明に好適な張度調節剤の好ま
しい量は、約50〜500ミリオスモル、より好ましくは約2
90ミリオスモルである。本発明の組成物では、医薬的に
許容される浸透圧モル濃度は、約1.5〜15mg/mL、好まし
くは約9mg/mLという量の塩化ナトリウムを用いて製剤す
ることで得ることができる。そのような浸透圧モル濃度
は、約７〜75mg/mL、好ましくは約50mg/mLという量のマ
ニトールを用いても得ることができる。張度の調節に使
用することができる他の張度調節剤にはブドウ糖その他
の糖などがあるが、それらに限定されるものではない。
しかしながら上記組成物は、有効成分、クエン酸緩衝
液および張度調節剤に限られるものでなく、他の医薬的
に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含むこともで
きる。その製剤は、製薬業界で一般に使用されるガラス
容器中で、例えば標準的なUSP Ｉ型ホウ珪酸ガラス容
器中濃厚剤の形などで、長期間保存に好適である。
液および張度調節剤に限られるものでなく、他の医薬的
に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含むこともで
きる。その製剤は、製薬業界で一般に使用されるガラス
容器中で、例えば標準的なUSP Ｉ型ホウ珪酸ガラス容
器中濃厚剤の形などで、長期間保存に好適である。
本発明の組成物の製造方法は、一般に、例えば室温で
混合容器中で各種成分を混合する段階を含む。有効成分
（塩または遊離塩基の形）、クエン酸緩衝液源（例：ク
エン酸およびクエン酸ナトリウム）および張度調節剤を
混合して、約0.01mg/mL〜0.5mg/mLの有効成分濃度を得
る。
混合容器中で各種成分を混合する段階を含む。有効成分
（塩または遊離塩基の形）、クエン酸緩衝液源（例：ク
エン酸およびクエン酸ナトリウム）および張度調節剤を
混合して、約0.01mg/mL〜0.5mg/mLの有効成分濃度を得
る。
該組成物製造の１方法では、最終製品のかなりの部分
に相当する量の水（例：約60〜100％）を標準的な医薬
混合容器に入れる。所望の最終製品濃度を得るのに好適
な有効成分量を水に溶かす。最終的なクエン酸塩濃度が
約２〜20mMとなるような量のクエン酸ナトリウムおよび
クエン酸を加える。等張範囲で医薬的に許容される量の
張度調節剤を加える。残量分の水を加えて、所望の最終
成分濃度を得る。製剤を得るのに最初に使用する水の量
およびその方法の最後に加える残量分の水の量は、最終
品の性質に影響しない。そのような量は、製剤時のpH調
節を考慮して、当業者の裁量で選択するものである。
に相当する量の水（例：約60〜100％）を標準的な医薬
混合容器に入れる。所望の最終製品濃度を得るのに好適
な有効成分量を水に溶かす。最終的なクエン酸塩濃度が
約２〜20mMとなるような量のクエン酸ナトリウムおよび
クエン酸を加える。等張範囲で医薬的に許容される量の
張度調節剤を加える。残量分の水を加えて、所望の最終
成分濃度を得る。製剤を得るのに最初に使用する水の量
およびその方法の最後に加える残量分の水の量は、最終
品の性質に影響しない。そのような量は、製剤時のpH調
節を考慮して、当業者の裁量で選択するものである。
本発明の組成物を５℃、30℃および40℃で保存した。
18ヶ月後、USP国民医薬品集（United States Pharmacop
eial Convention,Inc.,（Rockville,MD）1994,pp.1954
−1957）に記載の走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用
いて測定される粒子形成の徴候を、組成物は示さなかっ
た。
18ヶ月後、USP国民医薬品集（United States Pharmacop
eial Convention,Inc.,（Rockville,MD）1994,pp.1954
−1957）に記載の走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用
いて測定される粒子形成の徴候を、組成物は示さなかっ
た。
当該組成物の濃厚製剤を投与時に好適な希釈剤で希釈
して、例えば輸液袋に移し入れるのに好適で、所望の有
効成分を必要とする患者が使用するのに好適な約0.01mg
/mLの最終濃度とすることができる。
して、例えば輸液袋に移し入れるのに好適で、所望の有
効成分を必要とする患者が使用するのに好適な約0.01mg
/mLの最終濃度とすることができる。
「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好
適な有機もしくは無機の酸とを反応させることによって
製造される有効成分の無毒性塩を意味するものとする。
代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息
香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、
臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸
塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロク
ロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エ
シレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸
塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキ
シルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩
酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メ
チルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸
塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン
酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン
酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチ
オダイド（triethiodide）、吉草酸塩などがある。
適な有機もしくは無機の酸とを反応させることによって
製造される有効成分の無毒性塩を意味するものとする。
代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息
香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、
臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸
塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロク
ロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エ
シレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸
塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキ
シルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩
酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メ
チルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸
塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン
酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン
酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチ
オダイド（triethiodide）、吉草酸塩などがある。
本発明の組成物に含まれる有効成分はキラルであり、
ラセミ混合物および上記一般式の別個のエナンチオマー
は本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体およびＺ
異性体などの上記一般式の全てのジアステレオマーが、
本発明の範囲に含まれる。さらに、上記一般式の水和物
ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。
ラセミ混合物および上記一般式の別個のエナンチオマー
は本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体およびＺ
異性体などの上記一般式の全てのジアステレオマーが、
本発明の範囲に含まれる。さらに、上記一般式の水和物
ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。
「医薬的に有効な量」という用語は、研究者または臨
床医が検討している組織、系または動物の生物学的応答
または医学的応答を誘発するだけの量の有効成分を意味
するものとする。
床医が検討している組織、系または動物の生物学的応答
または医学的応答を誘発するだけの量の有効成分を意味
するものとする。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキ
シル、オクチル基などの炭素数１〜約10の直鎖または分
岐のアルカン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソ
ブテニル、ペンテニレン−１−イル、2,2−メチルブテ
ン１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−
１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イ
ル基などの炭素数２〜約10の直鎖または分岐のアルケ
ン；あるいは、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イ
ル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン
−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−
１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、
3,3−ジメチルブチン−１−イル基などの炭素数２〜約1
0の直鎖または分岐のアルキンを意味する。
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキ
シル、オクチル基などの炭素数１〜約10の直鎖または分
岐のアルカン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソ
ブテニル、ペンテニレン−１−イル、2,2−メチルブテ
ン１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−
１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イ
ル基などの炭素数２〜約10の直鎖または分岐のアルケ
ン；あるいは、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イ
ル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン
−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−
１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、
3,3−ジメチルブチン−１−イル基などの炭素数２〜約1
0の直鎖または分岐のアルキンを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル、ピリジン、ピ
リミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾールのような、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから選択される０個、１個または２個のへテロ原子を
有する５員または６員の芳香環ならびにそれらのアミノ
置換およびハロゲン置換誘導体を意味する。
リミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾールのような、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから選択される０個、１個または２個のへテロ原子を
有する５員または６員の芳香環ならびにそれらのアミノ
置換およびハロゲン置換誘導体を意味する。
「アルキルオキシ」という用語は、メチルオキシ、プ
ロピルオキシおよびブチルオキシのように、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分を有するもので
ある。
ロピルオキシおよびブチルオキシのように、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分を有するもので
ある。
「アラルキル」という用語は、フェニルアルキル、ピ
リジルアルキル、チエニルアルキル、テトラゾールアル
キルまたはオキサゾールアルキルなどである。Ｃ１〜10
という指定は、アラルキル単位のアルキル部分を指すも
のである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、
フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフ
ェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよび
チエニルプロピルなどがある。アルキルアリールの例と
しては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジ
ン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよびペンテニ
ルピリジンなどがある。
リジルアルキル、チエニルアルキル、テトラゾールアル
キルまたはオキサゾールアルキルなどである。Ｃ１〜10
という指定は、アラルキル単位のアルキル部分を指すも
のである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、
フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、
フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフ
ェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよび
チエニルプロピルなどがある。アルキルアリールの例と
しては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジ
ン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよびペンテニ
ルピリジンなどがある。
本発明の組成物は、血小板膜糖蛋白複合体II b/III a
受容体への線維素原の結合を阻害することで血栓症を防
止することが望ましい患者に投与することができる。そ
れら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血
小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集およ
び消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈
血管内膜切除術）および心血管術において有用である。
凝集した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。
本発明の組成物をこれらの手術患者に投与して、血栓お
よび血栓塞栓の形成を防止することができる。
受容体への線維素原の結合を阻害することで血栓症を防
止することが望ましい患者に投与することができる。そ
れら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血
小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集およ
び消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈
血管内膜切除術）および心血管術において有用である。
凝集した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。
本発明の組成物をこれらの手術患者に投与して、血栓お
よび血栓塞栓の形成を防止することができる。
心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給す
るのが普通である。血小板は体外循環の表面に付着す
る。付着は、血小板膜上のgp II b/III aと循環表面に
吸着された線維素原との間の相互作用によって決まる
（Gluszko et al.,Amer.J.Physiol.,252（Ｈ）,615−62
1（1987））。人工表面から放出される血小板は、止血
機能の障害を示す。本発明の組成物を投与して、付着を
防止することができる。
るのが普通である。血小板は体外循環の表面に付着す
る。付着は、血小板膜上のgp II b/III aと循環表面に
吸着された線維素原との間の相互作用によって決まる
（Gluszko et al.,Amer.J.Physiol.,252（Ｈ）,615−62
1（1987））。人工表面から放出される血小板は、止血
機能の障害を示す。本発明の組成物を投与して、付着を
防止することができる。
これらの組成物の他の利用分野には、血栓溶解療法時
およびその療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再
閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バイパス
術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止な
どがある。それら組成物を用いて、心筋梗塞を防止する
ことができる。
およびその療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再
閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バイパス
術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止な
どがある。それら組成物を用いて、心筋梗塞を防止する
ことができる。
本発明の組成物を利用する投与方法は、患者の種類、
人種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき
状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；な
らびに使用する特定の有効成分もしくはそれの塩などの
各種因子に応じて選択される。通常の技術を有する医師
または獣医であれば、その状態の進行の予防、対処また
は停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方する
ことができる。
人種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき
状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；な
らびに使用する特定の有効成分もしくはそれの塩などの
各種因子に応じて選択される。通常の技術を有する医師
または獣医であれば、その状態の進行の予防、対処また
は停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方する
ことができる。
静脈投与では、最も好ましい有効成分用量は、定流量
注入時で約0.01〜約0.25μg/kg/分の範囲であり、例え
ば0.15μg/kg/分である。その量の有効成分を投与する
には、有効成分を0.05mg/mLで含有する本発明の組成物
を、約0.001〜0.005mL/kg/分、例えば0.003mL/kg/分で
投与しなければならない。比較的高濃度の有効成分を含
有する本発明の組成物は、それに応じて比較的低流量で
投与しなければならない。
注入時で約0.01〜約0.25μg/kg/分の範囲であり、例え
ば0.15μg/kg/分である。その量の有効成分を投与する
には、有効成分を0.05mg/mLで含有する本発明の組成物
を、約0.001〜0.005mL/kg/分、例えば0.003mL/kg/分で
投与しなければならない。比較的高濃度の有効成分を含
有する本発明の組成物は、それに応じて比較的低流量で
投与しなければならない。
実施例１
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化ナトリ
ウムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩を用
いて室温で製造して、0.25mg/mLという２−Ｓ−（ｎ−
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸の遊離塩基相当濃度を得た。
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化ナトリ
ウムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩を用
いて室温で製造して、0.25mg/mLという２−Ｓ−（ｎ−
ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸の遊離塩基相当濃度を得た。
水800gを標準的医薬混合容器に入れた。２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸塩酸塩0.28gをその水に溶かした。クエン酸ナトリ
ウム2.7gおよびクエン酸0.16gを加えて、クエン酸イオ
ン（citrate）濃度を10mMとした。塩化ナトリウム9gを
加えた。次に水200gを加えて、成分の所望の最終濃度と
した。得られた水性製剤の組成は以下の通りであった。成分 量 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）− ３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 0.25mg/mL クエン酸緩衝液 10mM 塩化ナトリウム 9mg/mL 最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存した。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さなかった。
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸塩酸塩0.28gをその水に溶かした。クエン酸ナトリ
ウム2.7gおよびクエン酸0.16gを加えて、クエン酸イオ
ン（citrate）濃度を10mMとした。塩化ナトリウム9gを
加えた。次に水200gを加えて、成分の所望の最終濃度と
した。得られた水性製剤の組成は以下の通りであった。成分 量 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）− ３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 0.25mg/mL クエン酸緩衝液 10mM 塩化ナトリウム 9mg/mL 最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存した。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さなかった。
濃厚製剤を4:1の比で希釈して、最終濃度0.05mg/mLと
して、患者への投与に供した。
して、患者への投与に供した。
実施例２
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ベンジルスルホニル
アミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブ
チルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−
（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化ナトリウ
ムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ベンジルスルホニル
アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩を用いて
室温で製造して、0.25mg/mLという２−Ｓ−（ベンジル
スルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−
４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の遊
離塩基相当濃度を得た。
アミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブ
チルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−
（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニ
ル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化ナトリウ
ムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ベンジルスルホニル
アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩を用いて
室温で製造して、0.25mg/mLという２−Ｓ−（ベンジル
スルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−
４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の遊
離塩基相当濃度を得た。
水800gを標準的医薬混合容器に入れる。２−Ｓ−（ベ
ンジルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸塩酸塩0.28gをその水に溶かす。クエン酸ナトリウム
2.7gおよびクエン酸0.16gを加えて、クエン酸イオン（c
itrate）濃度を10mMとする。塩化ナトリウム9gを加え
る。次に水200gを加えて、成分の所望の最終濃度とす
る。得られる水性製剤の組成は以下の通りである。成分 量 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３ −［４−（４−（ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 0.25mg/mL クエン酸緩衝液 10mM 塩化ナトリウム 9mg/mL 最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さない。
ンジルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン
酸塩酸塩0.28gをその水に溶かす。クエン酸ナトリウム
2.7gおよびクエン酸0.16gを加えて、クエン酸イオン（c
itrate）濃度を10mMとする。塩化ナトリウム9gを加え
る。次に水200gを加えて、成分の所望の最終濃度とす
る。得られる水性製剤の組成は以下の通りである。成分 量 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３ −［４−（４−（ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 0.25mg/mL クエン酸緩衝液 10mM 塩化ナトリウム 9mg/mL 最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さない。
濃厚製剤を4:1の比で希釈して、最終濃度0.05mg/mLと
して、患者への投与に供する。
して、患者への投与に供する。
実施例３
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸塩酸塩0.28gに代えて0.05gを水に溶
かす以外、実施例１に記載の手順に従う。
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸塩酸塩0.28gに代えて0.05gを水に溶
かす以外、実施例１に記載の手順に従う。
最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さない。
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する。18ヶ月後該
製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定
される肉眼観察可能な粒子を示さない。
患者への投与の前に希釈を行う必要はない。
実施例４
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸塩酸塩0.28gに代えて0.5gを水に溶
かす以外、実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚製剤
を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウケイ
酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認め
られない。患者への投与の前に希釈を行う必要がある。
ルアミノ）−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェ
ニル］プロピオン酸塩酸塩0.28gに代えて0.5gを水に溶
かす以外、実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚製剤
を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウケイ
酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認め
られない。患者への投与の前に希釈を行う必要がある。
実施例５
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウムではなくブドウ糖8g
を用いる以外、実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚
製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウ
ケイ酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は
認められない。患者への投与の前に希釈を行う必要はな
い。
ルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウムではなくブドウ糖8g
を用いる以外、実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚
製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウ
ケイ酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は
認められない。患者への投与の前に希釈を行う必要はな
い。
実施例６
クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウム15gを用いる以外、
実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚製剤を５℃、30
℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス
容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認められない。
患者への投与の前に希釈を行う必要はない。
ルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウム15gを用いる以外、
実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚製剤を５℃、30
℃および40℃で標準的なUSP Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス
容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認められない。
患者への投与の前に希釈を行う必要はない。
実施例７
リン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニル
アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 クエン酸塩製剤とリン酸塩製剤の安定性を比較するた
め、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸0.5mg/mL、リン酸緩衝液および塩
化ナトリウムを含むリン酸塩緩衝組成物を製剤し、保存
し、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定され
る肉眼観察可能な粒子について分析した。
アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 クエン酸塩製剤とリン酸塩製剤の安定性を比較するた
め、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フ
ェニル］プロピオン酸0.5mg/mL、リン酸緩衝液および塩
化ナトリウムを含むリン酸塩緩衝組成物を製剤し、保存
し、走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて測定され
る肉眼観察可能な粒子について分析した。
水800gを標準的医薬混合容器に入れた。２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸塩酸塩0.56gをその水に溶かした。リン酸一水素ナ
トリウム0.4gおよびリン酸二水素ナトリウム1.02gを加
えて、最終リン酸イオン（phosphate）濃度を10mMとし
た。塩化ナトリウム9gを加えた。次に水200gを加えて、
成分の所望の最終濃度とした。
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸塩酸塩0.56gをその水に溶かした。リン酸一水素ナ
トリウム0.4gおよびリン酸二水素ナトリウム1.02gを加
えて、最終リン酸イオン（phosphate）濃度を10mMとし
た。塩化ナトリウム9gを加えた。次に水200gを加えて、
成分の所望の最終濃度とした。
得られた水性製剤の組成は以下の通りであった。成分
量
２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−
３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）
ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 0.5mg/mL
リン酸緩衝液 10mM
塩化ナトリウム 9mg/mL
最終濃厚製剤を５℃、30℃および40℃で標準的なUSP
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存した。
Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存した。
30℃および40℃で24ヶ月間保存した試薬瓶では、電子
顕微鏡測定を使わずに肉眼で観察できる50μｍを超える
径の粒子が認められた。
顕微鏡測定を使わずに肉眼で観察できる50μｍを超える
径の粒子が認められた。
30℃および40℃で36ヶ月間保存した試薬瓶でも、電子
顕微鏡測定を使わずに肉眼で観察できる50μｍを超える
径の粒子が認められた。
顕微鏡測定を使わずに肉眼で観察できる50μｍを超える
径の粒子が認められた。
走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて、５℃、30
℃および40℃で36ヶ月間試薬瓶で保存した製剤に対応す
る125mL試薬瓶当たりの「カウント」を測定すること
で、粒径＞10μｍの粒子形成を測定した。粒径＞25μｍ
の粒子についても測定した。
℃および40℃で36ヶ月間試薬瓶で保存した製剤に対応す
る125mL試薬瓶当たりの「カウント」を測定すること
で、粒径＞10μｍの粒子形成を測定した。粒径＞25μｍ
の粒子についても測定した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平４−288051（ＪＰ，Ａ)
「第十二改正 日本薬局方解説書」、
1991、東京廣川書店刊行、Ｃ−887〜Ｃ
−889
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/4465
A61K 47/12
A61P 7/02
C07D 211/22
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する
化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ１〜10
アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）医薬的に許容されるpHを得る上で有効な医薬的に許
容される量のクエン酸緩衝液；ならびに ｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製
剤を得る上で有効な医薬的に許容される量の張度調節剤 を含有してなる、患者への静脈投与用医薬組成物。 - 【請求項２】ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する
化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ１〜10
アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）pHを約５〜７とする上で有効な医薬的に許容される
量のクエン酸緩衝液；ならびに ｃ）約50〜500ミリオスモルの張度調節剤 を含有する請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】約0.01〜0.5mg/mLの下記構造を有する化合
物又は該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ１〜10
アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、約２〜100mMのクエン酸
緩衝液、約50〜500ミリオスモルの張度調節剤、ならび
に水を含有する請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】約0.01〜0.5mg/mLの下記構造を有する化合
物又は該化合物の医薬的に許容される塩； ［式中、 R4は アリール、 Ｃ１〜10アルキル、もしくは Ｃ１〜10アリールアルキルであり； R5は −Ｃ（＝Ｏ）−R8であり、R8は水酸基もしくはＣ１〜10
アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、約２〜20mMのクエン酸緩
衝液、約290ミリオスモルの張度調節剤、ならびに水を
含有する請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】前記化合物が２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸である請求
項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）
−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオ
キシ）フェニル］プロピオン酸の量が約0.05〜約0.25mg
/mLであり、クエン酸緩衝液の量が約２〜20mMである請
求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）
−３−［４−（４−ピペリジン−４−イル）ブチルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸の量が約0.25mg/mLであ
り、クエン酸緩衝液の量が約10mMであり、張度調節剤の
量が約290ミリオスモルであり、pHが約６である請求項
６に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| US60/005,907 | 1995-10-27 | ||
| GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
| GB60/005,907 | 1996-02-22 | ||
| GB9603721.3 | 1996-02-22 | ||
| PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10512296A JPH10512296A (ja) | 1998-11-24 |
| JP3452367B2 true JP3452367B2 (ja) | 2003-09-29 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51683897A Expired - Fee Related JP3452367B2 (ja) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | 血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0859634B1 (ja) |
| JP (1) | JP3452367B2 (ja) |
| KR (1) | KR100362799B1 (ja) |
| CN (1) | CN1158107C (ja) |
| AT (1) | ATE213648T1 (ja) |
| AU (1) | AU712755B2 (ja) |
| BG (1) | BG63623B1 (ja) |
| BR (1) | BR9610878A (ja) |
| CA (1) | CA2234364C (ja) |
| CO (1) | CO4770960A1 (ja) |
| CY (1) | CY2292B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ290381B6 (ja) |
| DE (1) | DE69619540T2 (ja) |
| DK (1) | DK0859634T3 (ja) |
| DZ (1) | DZ2110A1 (ja) |
| EA (1) | EA000628B1 (ja) |
| EE (1) | EE03518B1 (ja) |
| ES (1) | ES2171749T3 (ja) |
| HK (1) | HK1017846A1 (ja) |
| HU (1) | HU228757B1 (ja) |
| IL (1) | IL123790A (ja) |
| IS (1) | IS1948B (ja) |
| MX (1) | MX9803275A (ja) |
| MY (1) | MY116837A (ja) |
| NO (1) | NO324415B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ323134A (ja) |
| PL (1) | PL185744B1 (ja) |
| PT (1) | PT859634E (ja) |
| SA (1) | SA96170527B1 (ja) |
| SI (1) | SI0859634T1 (ja) |
| SK (1) | SK282353B6 (ja) |
| TR (1) | TR199800716T2 (ja) |
| TW (1) | TW385248B (ja) |
| UA (1) | UA45423C2 (ja) |
| WO (1) | WO1997015328A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
| CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
| CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
| CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
| CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 「第十二改正 日本薬局方解説書」、１９９１、東京廣川書店刊行、Ｃ−８８７〜Ｃ−８８９ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI764996B (zh) | 含西里帕格之醫藥組成物 | |
| JP2006176542A (ja) | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 | |
| CA2581303A1 (en) | Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxilic acid in a sodium lactate diluent | |
| JPH0543711B2 (ja) | ||
| JP3452367B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| CA3128018A1 (en) | Therapeutic compounds and compositions | |
| CN110507655A (zh) | 化合物fg-4592在制备治疗甲状腺激素受体介导疾病的药物制剂中的应用 | |
| US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| KR950701922A (ko) | 치환된 트리아졸의 설페이트 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료요법에서의 이의 용도(The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof and their use in therapy) | |
| AU2350699A (en) | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist | |
| US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| JPH0245466A (ja) | 賢臓病および賢臓機能障害におけるトロンボキサン受容体拮抗剤の使用 | |
| JP2005532306A (ja) | 血小板凝集を阻害する方法 | |
| JP4672368B2 (ja) | 副甲状腺機能亢進症の処置のためのエポシロン誘導体の使用 | |
| JP2532918B2 (ja) | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 | |
| JPH1135464A (ja) | ３−アルコキシピリジン誘導体の血管内膜肥厚の予防または治療剤 | |
| JP2004250441A (ja) | 血小板大凝集塊の形成阻害剤 | |
| JPS61282358A (ja) | 治療用化合物 | |
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 | |
| JPH0256427A (ja) | 動脈外科を補完するためのトロンボキサン受容体拮抗剤の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070718 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080718 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080718 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130718 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |