BG63623B1 - Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на тромбоцитната агрегация - Google Patents

Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на тромбоцитната агрегация Download PDF

Info

Publication number
BG63623B1
BG63623B1 BG102405A BG10240598A BG63623B1 BG 63623 B1 BG63623 B1 BG 63623B1 BG 102405 A BG102405 A BG 102405A BG 10240598 A BG10240598 A BG 10240598A BG 63623 B1 BG63623 B1 BG 63623B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amount
pharmaceutically acceptable
butyloxy
citrate buffer
phenyl
Prior art date
Application number
BG102405A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102405A (bg
Inventor
Karl GELOTTE
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG102405A publication Critical patent/BG102405A/bg
Publication of BG63623B1 publication Critical patent/BG63623B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Фармацевтичният състав е предназначен за интравенозно приложение. Той съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение с формула например 2-S-(норм.-бутилсулфониламино)-3-[4-(4-(пиперидин-4-ил)бутилокси)-фенил]пропионова киселина, фармацевтично приемливо количество цитратен буфер, осигуряващо рН между 5 и 7, и фармацевтично приемливо количество регулиращо тоничността средство, достатъчно да направи формата на приложение по същество изотонична с осмотичното налягане на биологичната система на пациента.

Description

(54) ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ ИНХИБИТОРИ НА ТРОМБОЦИТНАТА АГРЕГАЦИЯ
Област на техниката
Изобретението се отнася до състави за инхибиране на свързването на фибриногена към тромбоцитите и инхибиране на тромбоцитната агрегация чрез свързване на фибриноген рецепторни антагонисти с gp ПЬ/Ша фибриноген рецепторния сайт.
Предшестващо състояние на техниката
Фибриногенът е гликопротеин, намиращ се в кръвната плазма, който участва в агрегирането на тромбоцитите и в образуването на фибрин. Тромбоцитите са клеткоподобни безядрени фрагменти, намерени в кръвта на всички бозайници, които участват също в съсирването на кръвта. Взаимодействието на фибриногена с ПЬ/Ша рецепторния сайт е известно като съществено за нормалното функциониране на тромбоцитите.
Когато кръвоносен съд е увреден от нараняване или друг причиняващ заболяване фактор, тромбоцитите се прилепват към разкъсаната субендотелиална повърхност.Прилепналите тромбоцити след това освобождават биологично активни съставки и се агрегират. Агрегирането се инициира чрез свързването на агонисти, като тромбин, епинефрин или ADP към специфични мембранни рецептори на тромбоцита. Стимулирането чрез агонисти води до откриване на латентни фибриногенни рецептори върху повърхността на тромбоцита и свързване на фибриногена към гликопротеин ПЬ/Ша рецепторния комплекс.
Известни са много съединения или пептидни аналози, за които се приема, че инхибират агрегирането на тромбоцитите чрез инхибиране на свързването на фибриногена към тромбоцитите. Duggan et al., US 5 292 756 описва сулфонамидни фибриноген рецепторни антагонисти, които са полезни за предотвратяване и лечение на заболявания, причинени от образуването на тромби. При настаняване в болница, където е желателно прилагането на такива съединения, приложението може да включва венозни (болус или инфузия), интраперитонеални, подкожни или мускулни форми, като всички използвани форми са добре известни на специалистите фармацевти. Съединенията могат да се прилагат на пациенти, за които е желателно предотвратяването на тромбоза, чрез инхибиране свързването на фибриногена с гликопротеиновия комплекс ПЬ/Ша рецептор на мембраната на тромбоцитите. Те са полезни при хирургия на периферните артерии (присаждания на артерии, каротидна ендартеректомия) и при сърдечносъдова хирургия, където манипулирането на артериите и органите води до агрегиране и унищожаване на тромбоцити.
Техническа същност на изобретението
Съставите съгласно изобретението са безопасни, стабилни при съхранение разтвори за венозно приложение, които са особено полезни за осигуряване на инхибитори на тромбоцитната агрегация за пациенти, които се нуждаят от такова инхибиране.
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа:
а) фармацевтично ефективно количество от съединение (наричано тук също и “активен компонент”) с формула
и техни фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С^С^-алкил или Cj-С.д-арилалкил, R5 означава о
—I:—R8 където R8 е хидрокси или С^С^-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест;
b) фармацевтично приемливо количество от цитратен буфер, ефективно например да осигури pH между 5 и 7; и
c) фармацевтично приемливо количество от регулиращо тоничността средство, ефективно да направи формата на прилагане по същество изотонична с осмотичното налягане на биологичната система на пациента.
Съставът по същество не съдържа фосфатен буфер. Под “по същество не съдържа” се разбира такова количество фосфат, което не създава фармацевтично значим pH буфе2 риращ ефект. Такова количество лесно може да бъде определено от специалист в областта, познаващ приготвянето на форми, които трябва да се буферират, и фармацевтично приемливото pH на такива форми.
В един клас състави съгласно изобретението съставите съдържат фармацевтично ефективно количество от съединение с формула
и техни фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С,-С10-алкил или С,С10-арилакил, R5 означава о
където R8 е хидрокси или С^С^-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест, цитратен буфер в ефективно количество да създаде pH между 5,8 и 6,2 и около 50-500 милиосмола регулиращо тоничността средство.
В подклас от тези състави количеството на активното лекарствено средство е около 0,01-0,5 mg/ml, количеството на цитратния буфер е между около 2 и 100 шМ и количеството на регулиращото тоничността средство е между около 50-500 милиосмола. В група от този подклас количеството на цитратния буфер е между около 2 и 20 тМ и количеството на регулиращото тоничността средство е около 290 милиосмола. Концентрацията на активния компонент на състава представлява количеството на еквивалентната безводна свободна основа от съединението в разтвор.
В подгрупа от тази група съединението е 2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина.
Във фамилия от тази подгрупа количеството на 2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4(пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина е около 0,05 до около 0,25 mg/ml, количеството на цитратен буфер е около 2-20 тМ и количеството на регулиращото тоничността средство е около 290 милиосмола.
В специфично илюстриране с пример на тази фамилия количеството на 2-S-(норм-бу тилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4ил) бутилокси) фенил]пропионова киселина е около 0,25 mg/ml, количеството на цитратния буфер е около 10 тМ, количеството на средството за регулиране на тоничността е около 290 милиосмола и pH е около 6.
Изобретението се отнася също до метод за инхибиране на тромбоцитната агрегация при бозайници, напр. при човек, който се състои във венозно лечение на бозайника с фармацевтично ефективно количество от състава съгласно изобретението.
В специфично изпълнение на този метод бозайникът се лекува със състав, съдържащ количество от 2-S-(норм-бутилсулфониламино)3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина около 0,25 mg/ml, количество цитиратен буфер от около 10 тМ, количество от регулиращо тоничността средство от около 290 милиосмола и pH около 6.
Готовите форми съгласно изобретението осигуряват повишена физическа и химическа стабилност на фармацевтичните състави. Едно предимство на тази стабилност е удълженият срок за съхранение на продукта. Цитратните състави на активния компонент са стабилни за повече от 18 месеца, докато фосфатни форми на активния компонент не са стабилни. Наблюдавано е например, че след 24 месеца фосфатните форми съдържат видими твърди частици, например с размер повече от 50 щл. Удълженият срок за съхранение предлага значителни икономически предимства.
Друго предимство на съставите от изобретението е повишената безопасност на фармацевтичния продукт. Нестабилността на продукта, дължаща се на продължително съхранение, се показва чрез образуването на неразтворими частици, което представлява потенциални рискове за безопасността от два типа: проникване на неразтворимите частици във вената на пациента и задръстване на венозния in-line филтър с твърди частици при венозното приложение на фармацевтичния продукт. Бистротата на венозната течност при приложението след манипулацията в болницата е важно предимство на продукта. Отсъствието на материя от макрочастици има значително предимство, като се имат предвид възможните биологични рискове в резултат на материя от твърди частици.
Установено е, че съединения с обща формула
и техни фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С^С^-алкил или С,С|0-арилалкил, R5 означава
където R8 е хидрокси или С^С^-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест, представени като пример с 2-S(норм-бутилсулфониламино) -3- [4-(4-пиперидин-
4- ил)бутилокси) фенил] пропионова киселина, 2-
5- (бензилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4ил)бутилокси) фенил] пропионова киселина и 2-
S- (2-фенетилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил] пропионова киселина и техни фармацевтично приемливи соли, са значително по-стабилни при съхранение, когато са приготвени готови форми в присъствие на цитратен буфер за буфериране на състава вместо с фосфатен буфер. Този факт е изненадващ, понеже фосфатните буфери са обичайно използваните от специалистите в областта на фармацевтичната технология.
Буферираните с цитрат готови форми съгласно изобретението включват количество цитрат, ефективно да осигури фармацевтично приемливо pH, напр. да осигури pH среда между 5 и 7, за предпочитане между около 5,8 и 6,2, напр. около 6. За да се осигури фармацевтично приемливото количество цитратен буфер, ефективно да се достигне желаното pH, могат да се използват подходящи количества от натриев цитрат и лимонена киселина.
Средствата за регулиране на тоничността, включително натриев хлорид, се използват да се нагоди тоничността за осмотичното налягане и да се предотврати лизиране на кръвните клетки. Тези средства намаляват до минимум болката и тромбофлебита, често изпитвани от пациентите, получаващи венозно прилагане на фармацевтични състави. Използваното количество е такова, че прави готовата форма изотонична с осмотичното налягане на биологичната сис тема на пациента. Изразено в осмоларни единици, предпочитаното количество регулиращо тоничността средство подходящо за изобретението напр. натриев хлорид е между около 50-500 милиосмола, за предпочитане около 290 милиосмола. В съставите съгласно изобретението фармацевтично приемливата осмоларност може да се постигне чрез приготвяне на готовата форма с количество от натриев хлорид между около 1,5 и 15 mg/ml, за предпочитане около 9 mg/ml. Такава осмоларност може да се постигне също, като се използва количество от манитол от около 7 до 75 mg/ml, за предпочитане около 50 mg/ml. Други средства за регулиране на тоничността, които не са ограничителни, са декстроза и други захари.
Съставите обаче не се ограничават до активните съставки, цитратният буфер и регулиращото тоничността средство и могат да включват други фармацевтично приемливи разредители, ексципиенти или носители. Готовите форми са подходящи за дълготрайно съхранение в стъклени контейнери, използвани във фармацевтичната индустрия, напр. в концентрирана форма в стандартни контейнери от USP тип I боросиликатно стъкло.
Най-общо, методът за приготвяне на съставите от изобретението включва смесване на различните съставки в съд за смесване напр. при стайна температура. Активният компонент (под формата на сол или основа), източниците на цитратния буфер (например лимонена киселина и натриев цитрат) и регулиращото тоничността средство се обединяват, за да се получи концентрация на активния компонент от около 0,01 до 0,5 mg/ml.
Съгласно един метод за приготвяне на състава съществена част от количеството на водата в крайния продукт (например между 60 и 100%) се поставя в стандартен фармацевтичен съд за смесване. Количество от активния компонент, подходящо да се получи желаната концентрация на крайния продукт, се разтваря във водата. Прибавят се количествата от натриев цитрат и лимонена киселина, достатъчни да се получи крайната цитратна концентрация между 2 и 20 тМ. Прибавя се фармацевтично приемливото количество регулиращо тоничността средство в изотоничен порядък. След това се прибавя останалото количество вода, за да се получи желаната крайна концентрация на съставките.
Количеството на водата, първоначално използвано за приготвянето на готовата форма, и количеството на оставащата част от водата, прибавено в края на процеса, не трябва да засяга свойствата на крайния продукт. Такива количества са въпрос на избор на специалиста, позволяващ нагаждането на pH при приготвяне на готовата форма.
Съставите от изобретението се съхраняват при 5, 30 и 40°С. След 18 месеца съставите не показват никакъв признак на образуване на твърди частици, както е измерено при използване на сканиращ анализ чрез препятстване светлината при електронна микроскопия, описан в USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. (Rockville, MD) 1994, pp 1954-1957.
Концентрирани форми на съставите могат да се разреждат при прилагането с подходящ разредител, за да се получи крайната концентрация, например от около 0,01 mg/ml, която е подходяща да се прехвърли в сак за инфузия и да се използва от пациента желаният активен компонент.
Понятието “фармацевтично приемливи соли” означава нетоксични соли на активните съставки, които се приготвят най-общо чрез взаимодействие на свободната основа с подходяща органична или неорганична киселина.
Представители на соли включват следните соли: ацетат, бензенсулфонат, бензоат, хидрогенкарбонат, хидрогенсулфат, хидрогентартарат, борат, бромид, калциев едетат, камсилат,карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихидрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат , оксалат, памоат, палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, танат, тартарат, теоклат, тозилат,триетиодид, валерат.
Активните съставки, включени в съставите съгласно изобретението, са хирални. В изобретението са включени рацемичните смеси и разделените енантиомери на общата формула. Освен това, всички диастереомери, включително Е и Z изомерите на общата формула, както и хидрати и безводни състави, и полиморфи на общата формула са включени в изобретението.
Понятието “фармацевтично ефективно количество” означава онова количество от активния компонент, което предизвиква биологичния или медицински отговор на тъканта, системата или животното, който е търсен от изследователя или клинициста.
Понятието “алкил” означава алкан с права или разклонена верига, съдържаща 1 до 10 въглеродни атома, напр. метил, етил, норм-пропил, изопропил, норм-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, хексил, октил и подобни радикали, алкени с права или разклонена верига, съдържащи 2 до около 10 въглеродни атома, напр. пропенил, бутен-1-ил, изобутенил, пентенилен-1-ил, 2,2-метилбутен1-ил, З-метилбутен-1-ил, хексен-1-ил, хептен1-ил и октен-1-ил и подобни радикали или алкини с права или разклонена верига, съдържащи 2 до около 10 въглеродни атома, напр. етинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, З-метилбутин-1-ил, хексин-1-ил, хексин-2-ил, хексин-3-ил, 3,3-диметилбутин-1-ил и подобни радикали.
Понятието “арил” означава 5- или 6-членен ароматен пръстен, съдържащ 0,1 или 2 хетероатома, избрани от Ο, N и S, напр. фенил, пиридин, пиримидин, имидазол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол и амино и техни халогензаместени производни.
Понятието “алкилокси” включва алкилова част, където алкил е както е дефиниран по-горе, напр. метилокси, пропилокси и бутилокси.
Понятието “аралкил” включва фенилалкил, пиридилалкил, тиенилалкил, тетразолалкил или оксазолалкил. С(-С10- означението се отнася за алкиловата част на аралкиловата единица. Примерите за аралкил включват бензил, флуоробензил, хлоробензил, фенилетил, фенилпропил, флуорофенилетил, хлорофенилетил, тиенилметил, тиенилетил и тиенилпропил. Примерите за алкиларил включват толуен, етилбензен, пропилбензен, метилпиридин, етилпиридин, пропилпиридин, бутилпиридин, бутенилпиридин и пентенилпиридин.
Съставите съгласно изобретението могат да се прилагат на пациенти, при които е необходимо предотвратяване на тромбоза чрез инхибиране свързването на фибриногена към гли5 копротеиновия комплекс ПЬ/Ша рецептор на мембраната на тромбоцита. Те са полезни при хирургия на периферните артерии (присаждане на артерии, каротидна ендартеректомия) и при сърдечно-съдовата хирургия, където манипули- 5 рането на артерии и органи и/или взаимодействието на тромбоцитите с изкуствени повърхности води до агрегиране и унищожаване на тромбоцитите. Агрегираните тромбоцити могат да образуват тромби и тромбоемболи. Съста- 10 вите от изобретението могат да се прилагат към такива пациенти с хирургическа намеса, за да се предотврати образуването на тромби и тромбоемболи.
Екстракорпореалната циркулация се из- 15 ползва рутинно при сърдечно-съдова хирургия с оглед да се насити с кислород кръвта. Тромбоцитите се прилепват към повърхностите на екстракорпореалната верига. Адхезията зависи от взаимодействието между gp ПЬ/Ша на 20 мембраните на тромбоцитите и фибриногена, адсорбиран върху повърхността на веригата (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252(H), 615621 (1978). Тромбоцитите, освободени от изкуствените повърхности, показват увредена хе- 25 мостатична функция. Съставите от изобретението могат да се прилагат за предотвратяване на адхезията.
Други приложения на тези състави включват предотвратяване на тромбоцитна 30 тромбоза, тромбоемболия и реоклузия при тромболитична терапия и предотвратяване на тромбоцитна тромбоза, тромбоемболия и реоклузия след ангиопластика и процедури на байпас на коронарната артерия. Те могат да се използ- 35 ват също за предотвратяване на инфаркт на миокарда.
Режимът на дозиране при използване на съставите съгласно изобретението се избира в зависимост от множество фактори, включващи 40 типа, вида, възрастта, теглото, пола и медицинското състояние на пациента; тежестта на състоянието, което трябва да се лекува; пътя на приложение; бъбречната и чернодробната функции на пациента и специфичния активен 45 компонент или негова сола, която се използва. Лекарят или ветеринаният лекар лесно могат да определят и предпишат ефективното количество на лекарственото средство, което се изисква да се предотврати, противодейства или спре 50 напредването на състоянието.
Най-предпочитаните дози за венозно приложение на активния компонент са 0,01 0,25 pg/kg/min през време на инфузия с постоянна скорост напр. 0,15 pg/kg/min. За да се приложи това количество от активния компонент, трябва да се приложи състав съгласно изобретението, съдържащ 0,05 mg/ml от активния компонент, със скорост между около 0,001 и 0,005 ml/kg/min, например 0,003 ml/kg/min. Съставите съгласно изобретението, съдържащи по-високи концентрации на активните съставки, трябва да се прилагат със съответните по-ниски скорости.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 2-5-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина, готова форма с цитратен буфер.
Фармацевтичен състав, съдържащ 2-S(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина, цитратен буфер и натриев хлорид се приготвя при стайна температура, като се използва хлороводородната сол на 2-S-(HopM-6yтилсулфониламино) -3- [4- (4-пиперидин-4ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина, за да се получи еквивалентна концентрация на свободна основа от 2-5-(норм-бутилсулфониламино) -3 - [4- (4-пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина от 0,25 mg/ml.
800 g вода се поставя в стандартен фармацевтичен съд за смесване. Във водата се разтварят 0,28 g от 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4-пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина хидрохлорид. Прибавят се 2,7 g натриев цитрат и 0,16 g лимонена киселина, за да се получи цитратна концентрация 10 mM. Прибавят се 9 g натриев хлорид. След това се прибавят 200 g вода, за да се достигне желаната крайна концентрация на компонентите.
Получената водна готова форма има следните концентрации:
Компоненти
Количество
0,25 mg/ml mM mg/ml
2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4(пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина цитратен буфер натриев хлорид
Приготвените концентрирани готови форми се съхраняват в стандартни контейнери от борсиликатно стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. След 18 месеца готовата форма не показва видими частици, измерено при използване на анализ със сканираща електронна микроскопия с обструкция на светлината.
Концентрираните форми се разреждат преди приложението на пациента в съотношение 4:1, което води до крайна концентрация от 0,05 mg/ml.
Пример 2. 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина готова форма с цитратен буфер.
Фармацевтичен състав, съдържащ 2-S(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси)-фенил] пропионова киселина, цитратен буфер и натриев хлорид, се приготвя при стайна температура, като се използва 2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4(4-пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина хидрохлорид, за да се получи еквивалентна концентрация на свободна основа от 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4(пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина от 0,25 mg/ml.
800 g вода се поставят в стандартен фармацевтичен съд за смесване. Във водата се разтварят 0,28 g 2-S-(норм-бутилсулфониламино)3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина хидрохлорид. Прибавят се 2,7 g натриев цитрат и 0,16 g лимонена киселина, за да се получи цитратна концентрация от 10 mM. Прибавят се още 9 g натриев хлорид. След това се прибавят 200 g вода, за да се достигне желаната крайна концентрация на компонентите. Получената готова водна форма има следните концентрации:
Компоненти
Количество
0,25 mg/ml mM mg/ml частици, при измерване с използване на анализ сканираща електронна микроскопия с обструкция на светлината.
Концентрираната форма се разрежда не5 посредствено преди прилагането към пациента в съотношение 4:1, което води до крайна концентрация от 0,05 mg/ml.
Пример 3. 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фе10 нил] пропионова киселина приготвяне с цитратен буфер
Съблюдава се процедурата от пример 1, с изключение на това, че във водата се разтварят 0,05 g вместо 0,28 g от 2-8-(норм-бутил15 сулфониламино) -3-(4-(4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина хидрохлорид.
Готовата концентрирана форма се съхранява в стандартни контейнери от борсиликат20 но стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. След 18 месеца готовата форма не показва никакви видими частици, както е измерено при използване на анализ сканираща електронна микроскопия с обструкция на светлината.
Не се изисква разреждане преди прилагането към пациента.
Пример 4. 2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина приготвяне с цитра30 тен буфер
Съблюдава се процедурата от пример 1, с изключение на това, че във водата се разтварят 0,5 g вместо 0,28 g от 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилок35 си) фенил] пропионова киселина хидрохлорид. Готовата концентрирана форма се съхранява в стандартни контейнери от борсиликатно стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. Не се наблюдават видими частици. Изисква се разреждане преди прилагане на пациента.
Пример 5. 2-S-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина приготвяне с цитратен буфер
Следва се процедурата от пример 1, с изключение на това, че вместо натриев хлорид се използват 8 g декстроза като регулиращо тоничността средство. Готовата концентрирана форма се съхранява в стандартен контейнер от борсиликатно стъкло USP Type I при 5, и 40°С. Не се наблюдават видими частици.
Не се изисква разреждане преди прилагането
Готовите концентрирани форми се съхраняват в стандартни контейнери от борсиликатно стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. След 18 месеца готовата форма не показва видими
2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3-[4-(4(пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина цитратен буфер натриев хлорид към пациента.
Пример 6. 2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина готова форма с цитратен буфер 5
Спазва се процедурата от пример 1, с изключение на това, че като регулиращо тоничността средство са използват 15 g натриев хлорид. Готовата концентрирана форма се съхранява в стандартен контейнер от борсиликат- 10 но стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. Не се наблюдават никакви видими частици. Не се изисква разреждане преди приложение към пациента.
Пример 7. 2-S-(норм-бутилсулфонилами- 15 но) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина готова форма с фосфатен буфер
За да се сравнят стабилностите на готовите форми с цитрат с тези с фосфат, се при- 20 готвя готова форма, буферирана с фосфат, съдържаща 0,5 mg/ml 2-8-(норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина, фосфатен буфер и натриев хлорид, съхранява се и се анализира 25 за видими частици, както е измерено при използване на анализ сканираща електронна микроскопия с обструкция на светлината.
800 g вода се поставя в стандартен фармацевтичен съд за смесване. Във водата се раз- 30 тварят 0,56 g 2-8-(норм-бутилсулфониламино)3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина хидрохлорид. Прибавят се 0,4 g едноосновен натриев фосфат и 1,02 g двуосновен натриев фосфат, за да се получи крайна 35 концентрация на фосфат от 10 тМ. Прибавят се 9 g натриев хлорид. След това се добавят 200 g вода, за да се достигне желаната крайна концентрация на съставките.
Получената водна готова форма има 40 следните концентрации:
ва в стандартен контейнер от борсиликатно стъкло USP Type I при 5, 30 и 40°С. Във флаконите, съхранявани 24 месеца при 30°С и 40°С, се наблюдават без помощта на електронна микроскопия видими частици с размер над 50 pm.
Частици с размер, по-голям от 50 pm, видими без помощта на електронна микроскопия, се наблюдават също и във флакони, съхранявани в продължение на 36 месеца при 30°С и 40°С.
Образуването на частици с размер > 10 pm се измерва, като се използва сканираща електронна микроскопия с обструкция на светлината, като се определя “бройки” за 125 ml флакон съответно за готови форми, съхранявани във флакони в продължение на 36 месеца при 5°С, 30°С и 40°С. Подгрупа от частици с размер > 25 pm също се определя.
Температура (°C) >10 pm (бройки/флакон) > 25 pm (бройки/флакон)
5 417 50
30 283 50
40 323083 42
Патентни претенции

Claims (11)

1. Фармацевтичен състав за интравенозно приложение на пациенти, характеризиращ се с това, че съдържа:
а) фармацевтично ефективно количество от съединение с формула
Компоненти
Количество
0,5 mg/ml
10 тМ
9 mg/ml 5Q и техни фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С^С^-алкил или С.-Сщ-арилалкил, R5 означава
Готовата концентрирана форма се съхраня2-S- (норм-бутилсулфониламино) -3- [4- (4(пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина цитратен буфер натриев хлорид където R8 е хидрокси или С,-С10-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест;
b) фармацевтично приемливо количество от цитратен буфер, осигуряващ фармацевтично приемливо pH; и
c) фармацевтично приемливо количество от регулиращо тоничността средство, ефективно да направи формата по същество изотонична с осмотичното налягане на биологичната система на пациента.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа:
а) фармацевтично ефективно количество от съединение с формула и техни фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С^С^-алкил или С,С10-арилалкил, R5 означава където R8 е хидрокси или С[-С10-алкилокси, р е нула или единица и ш е цяло число от две до шест;
b) фармацевтично приемливо количество от цитратен буфер, ефективно да осигури pH между 5 и 7; и
c) между 5 и 500 милиосмола от регулиращо тоничността средство.
3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа около 0,01 0,5 mg/ml съединение с формула и негови фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, Ο,-С^-алкил или С,-С10-арилалкил, R5 означава о —I:—R8 където R8 е хидрокси или С^С^-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест, около 2-100 тМ цитратен бу фер, между около 50-500 милиосмола регулиращо тоничността средство, и вода.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа около 0,010,5 mg/ml съединение с формула и негови фармацевтично приемливи соли, където R4 означава арил, С,-С|0-алкил или Сг С10-арил алкил,
R5 означава о
където R8 е хидрокси или С1-С10-алкилокси, р е нула или единица и m е цяло число от две до шест, около 2-20 тМ цитратен буфер, между около 290 милиосмола регулиращо тоничността средство, и вода.
5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението е 2-5-(норм-бутилсулфониламино)-3- [4(4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че количеството на 2-5-(норм-бутилсулфониламино)3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина е около 0,05 до 0,25 mg/ml и количеството на цитратния буфер е около 220 тМ.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че количеството на 2-S- (норм-бутилсулфониламино) 3- [4- (4- (пиперидин-4-ил) бутилокси) фенил] пропионова киселина е около 0,25 mg/ml, количеството на цитратния буфер е около 10 тМ, количеството на регулиращото тоничността средство е около 290 милиосмола и pH е около 6.
8. Метод за инхибиране тромбоцитната агрегация у млекопитаещи, характеризиращ се с това, че на бозайник се прилага интравенозно фармацевтично ефективно количество от състав съгласно претенция 1.
9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че бозайникът е човек.
10. Метод за инхибиране тромбоцитната агрегацията при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага интравенозно фармацевтично ефективно количество от състав съгласно претенция 7.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че бозайникът е човек.
BG102405A 1995-10-27 1998-04-24 Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на тромбоцитната агрегация BG63623B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102405A BG102405A (bg) 1999-08-31
BG63623B1 true BG63623B1 (bg) 2002-07-31

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102405A BG63623B1 (bg) 1995-10-27 1998-04-24 Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на тромбоцитната агрегация

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (bg)
JP (1) JP3452367B2 (bg)
KR (1) KR100362799B1 (bg)
CN (1) CN1158107C (bg)
AT (1) ATE213648T1 (bg)
AU (1) AU712755B2 (bg)
BG (1) BG63623B1 (bg)
BR (1) BR9610878A (bg)
CA (1) CA2234364C (bg)
CO (1) CO4770960A1 (bg)
CY (1) CY2292B1 (bg)
CZ (1) CZ290381B6 (bg)
DE (1) DE69619540T2 (bg)
DK (1) DK0859634T3 (bg)
DZ (1) DZ2110A1 (bg)
EA (1) EA000628B1 (bg)
EE (1) EE03518B1 (bg)
ES (1) ES2171749T3 (bg)
HK (1) HK1017846A1 (bg)
HU (1) HU228757B1 (bg)
IL (1) IL123790A (bg)
IS (1) IS1948B (bg)
MX (1) MX9803275A (bg)
MY (1) MY116837A (bg)
NO (1) NO324415B1 (bg)
NZ (1) NZ323134A (bg)
PL (1) PL185744B1 (bg)
PT (1) PT859634E (bg)
SA (1) SA96170527B1 (bg)
SI (1) SI0859634T1 (bg)
SK (1) SK282353B6 (bg)
TR (1) TR199800716T2 (bg)
TW (1) TW385248B (bg)
UA (1) UA45423C2 (bg)
WO (1) WO1997015328A1 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
BG102405A (bg) 1999-08-31
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
CY2292B1 (en) 2003-07-04
EP0859634A1 (en) 1998-08-26
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
PL185744B1 (pl) 2003-07-31
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
PT859634E (pt) 2002-07-31
CN1200676A (zh) 1998-12-02
IS1948B (is) 2004-10-13
MX9803275A (es) 1998-09-30
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
CA2234364A1 (en) 1997-05-01
CZ290381B6 (cs) 2002-07-17
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
CA2234364C (en) 2000-02-08
NO981869L (no) 1998-04-24
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
CN1158107C (zh) 2004-07-21
EA000628B1 (ru) 1999-12-29
HU228757B1 (en) 2013-05-28
NO324415B1 (no) 2007-10-08
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
MY116837A (en) 2004-04-30
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
IS4699A (is) 1998-03-24
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
AU712755B2 (en) 1999-11-18
UA45423C2 (uk) 2002-04-15
PL326419A1 (en) 1998-09-14
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
TW385248B (en) 2000-03-21
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
IL123790A0 (en) 1998-10-30
NZ323134A (en) 1999-11-29
NO981869D0 (no) 1998-04-24
EE9800134A (et) 1998-10-15
IL123790A (en) 2001-11-25
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
BR9610878A (pt) 1999-07-13
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
AU7718996A (en) 1997-05-15
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
SK51298A3 (en) 1998-12-02
EE03518B1 (et) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI293249B (en) A medical composition containing aspirin
RU2252783C2 (ru) Фармацевтический препарат, содержащий низкомолекулярный ингибитор тромбина и его пролекарство
US20180125836A1 (en) Method for inhibiting platelet aggregation
EP1274427B1 (en) Formulation of substituted benzimidazoles
US6559133B2 (en) Use of flavone 8-acetic acid in vascular and cardiovascular interventions and acute coronary syndromes
BG63623B1 (bg) Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на тромбоцитната агрегация
AU740941B2 (en) Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
JP6629850B2 (ja) 汎用心停止液（変種）
EP0411701A2 (en) Certain imidazole compounds as transglutaminase inhibitors
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
JPH0678241B2 (ja) ｔＰＡ医薬組成物
WO2017170626A1 (ja) 水性液剤