JPH10512296A - 血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ａ）医薬的に有効な量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸；ｂ）約５〜７のｐＨを得る上で有効な医薬的に許容される量のクエン酸緩衝液；ならびにｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製剤を得る上で有効な医薬的に許容される量の張度調節剤を含む、患者への静脈投与用の医薬組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板凝集阻害剤を含有する医薬組成物 発明の背景 本発明は、血小板への線維素原の結合を阻害し、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ線維 素原受容体部位に線維素原受容体拮抗薬を結合させることで血小板の凝集を阻害 する組成物に関する。 線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白であって、血小板凝集および線維素形成 に関与する。血小板は、全ての哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であ り、やはり血液凝固に関与する。線維素原とＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位との相 互作用は、正常な血小板機能にとって必須であることが知られている。 血管が怪我などの原因によって損傷を受けると、血小板が破れた内皮下表面に 付着する。接着した血小板は次に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝 集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰなどの作働薬が特異的な血小板膜 受容体へ結合することによって開始する。作働薬の刺激により、血小板表面に潜 在している線維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体 複合体に結合する。 線維素原による血小板への結合を阻害することで血小板凝集を阻害すると考え られている多数の化合物またはペプチド類縁体が知られている。米国特許５２９ ２７５６号（Duggan et al.）には、血栓形成によって生じる疾患の予防および 治療に有用なスルホンアミド系線維素原受容体拮抗薬について記載されている。 そのような化合物の投与が望ましい病院での状況では、投与は静脈投与（塊状注 入または注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投与の形で行うことができ、 いずれの場合も医薬分野の当業者には公知の製剤を用いて行われる。化合物の投 与は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素原の結合を阻害 することで血栓を防止することが望ましい患者に対して行うことができる。それ ら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作 用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚 動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。 本発明の組成物は、そのような阻害を必要とする患者への血小板凝集阻害薬の 投与に特に有用な安全かつ保存安定性の高い静脈投与用液剤である。発明の概要 本発明は、 ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する化合物（以下、「有効成分」とも称 する）又は該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）例えばｐＨを約５〜７とする上で有効な医薬的に許容さ れる量のクエン酸緩衝液；ならびに ｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製剤を得る上で有効な医 薬的に許容される量の張度調節剤 を含有する医薬組成物である。 当該組成物は実質的にリン酸緩衝液を含まない。「実質的に含まない」とは、 医薬的に意味のあるｐＨ緩衝効果を提供しないような量のリン酸塩という意味で ある。そのような量は、緩衝を行う製剤ならびにそのような製剤の医薬的に許容 されるｐＨについての知識を有する当業者であれば容易に決定することができる 。 あるクラスにおいて該組成物は、医薬的に有効な量の下記構造を有する化合物 又は該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、 ｐＨを約５．８〜６．２とする上で有効な量のクエン酸緩衝液、ならびに約５ ０〜５００ミリオスモルの張度調節剤を含有する。 これらの組成物のサブクラスにおいては、活性薬剤の量は約０．０１〜０．５ ｍｇ／ｍＬであり、クエン酸緩衝液の量は約２〜１００ｍＭであり、張度調節剤 の量は約５０〜５００ミリオスモルである。このサブクラスのある群では、クエ ン酸緩衝液の量は約２〜２０ｍＭであり、張度調節剤の量は約２９０ミリオスモ ルである。組成物の有効成分の濃度は、溶液中に存在する化合物の無水遊離塩基 相当量を表すものとする。 この群の下位群においては、該化合物は２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミ ノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４− イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸である。 該下位群のあるグループでは、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３ −［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン 酸の量は約０．０５〜約０．２５ｍｇ／ｍＬであり、クエン酸緩衝液の量は約２ 〜２０ｍＭであり、張度調節剤の量は約２９０ミリオスモルである。 このグループの１具体例においては、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロ ピオン酸の量は約０．２５ｍｇ／ｍＬであり、クエン酸緩衝液の量は約１０ｍＭ であり、張度調節剤の量は約２９０ミリオスモルであり、ｐＨは約６である。 本発明はさらに、ヒトなどの哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法にお いて、医薬的に有効な量の本発明の組成物を該哺乳動物に静脈投与にて投与する 段階を有する方法をも含むものである。 本方法の具体的な実施態様においては、哺乳動物には、約０．２５ｍｇ／ｍＬ の量の２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジ ン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、約１０ｍＭの量のクエ ン酸緩衝 液、約２９０ミリオスモルの量の張度調節剤を含有し、ｐＨが約６である組成物 を投与する。発明の詳細な説明 本発明の製剤は、医薬組成物の物理的・化学的安定性を高めるものである。そ のような安定性の一つの利点は、医薬品の貯蔵期限の延長である。この有効成分 のクエン酸塩組成物は、１８ヶ月を超えても安定であるが、同じ有効成分のリン 酸塩製剤は不安定である。例えば、２４ヶ月後にリン酸塩製剤には、例えば５０ μｍより大きい径の肉眼で観察できる粒子が含まれているのが認められている。 医薬品の貯蔵期限延長は、かなりの経済的利点を提供するものである。 本発明の組成物の別の利点は、医薬品の安全性向上である。長期貯蔵による製 品の不安定性は不溶性粒子の形成によって示され、そのような粒子は、その医薬 品を静脈投与する際の患者の静脈への不溶性粒子の進入および不溶性粒子による 静脈路内フィルター （intravenous in-line fiter）の閉塞という２種類の安全 上の害をもたらすものである。病院での手技後の投与時における静脈投与液の透 明性は、医薬品の重要な属性である。粒子状物によって生じ得る生物学的害を考 慮すると、粒子状物 がないということは重要な役割を果たすものである。 我々は、下記一般式の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、例えば２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロ ピオン酸；２−Ｓ−（ベン ジルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオ キシ）フェニル］プロピオン酸；および２−Ｓ−（２−フェネチルスルホニルア ミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］ プロピオン酸、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が、リン酸緩衝液に代え て組成物緩衝用のクエン酸緩衝液存在下に製剤した場合に、保存中の安定性がか なり高くなることを認めた。医薬製剤の分野の当業者によっては、リン酸緩衝液 が一般に使用されることから、この所見は驚くべきものである。 本発明のクエン酸塩緩衝製剤には、医薬的に許容されるｐＨ、例えば５〜７、 好ましくは約５．８〜６．２（例：約６）というｐＨ環境を得る上で有効な量の クエン酸塩を含有するものである。所望のｐＨを得る上で有効な医薬的に許容さ れる量のクエン酸緩衝液を得るには、好適な量のクエン酸ナトリウムおよびクエ ン酸を用いることができる。 塩化ナトリウムなどの張度調節剤を用いて、浸透圧についての張度を調節し、 血球溶解を防止する。これらの薬剤は、医薬組成物の静脈投与を受ける患者が多 く経験する疼痛および血栓静脈炎を軽減するものである。使用される量は、患者 の生物学 的系の浸透圧と等張の製剤を与えるものである。浸透圧モル濃度単位で表現する と、塩化ナトリウムなどの本発明に好適な張度調節剤の好ましい量は、約５０〜 ５００ミリオスモル、より好ましくは約２９０ミリオスモルである。本発明の組 成物では、医薬的に許容される浸透圧モル濃度は、約１．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、 好ましくは約９ｍｇ／ｍＬという量の塩化ナトリウムを用いて製剤することで得 ることができる。そのような浸透圧モル濃度は、約７〜７５ｍｇ／ｍＬ、好まし くは約５０ｍｇ／ｍＬという量のマニトールを用いても得ることができる。張度 の調節に使用することができる他の張度調節剤にはブドウ糖その他の糖などがあ るが、それらに限定されるものではない。 しかしながら上記組成物は、有効成分、クエン酸緩衝液および張度調節剤に限 られるものでなく、他の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含むこ ともできる。その製剤は、製薬業界で一般に使用されるガラス容器中で、例えば 標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウ珪酸ガラス容器中濃厚剤の形などで、長期間保存に好 適である。 本発明の組成物の製造方法は、一般に、例えば室温で混合容器中で各種成分を 混合する段階を含む。有効成分（塩または遊離 塩基の形）、クエン酸緩衝液源（例：クエン酸およびクエン酸ナトリウム）およ び張度調節剤を混合して、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの有効成分 濃度を得る。 該組成物製造の１方法では、最終製品のかなりの部分に相当する量の水（例： 約６０〜１００％）を標準的な医薬混合容器に入れる。所望の最終製品濃度を得 るのに好適な有効成分量を水に溶かす。最終的なクエン酸塩濃度が約２〜２０ｍ Ｍとなるような量のクエン酸ナトリウムおよびクエン酸を加える。等張範囲で医 薬的に許容される量の張度調節剤を加える。残量分の水を加えて、所望の最終成 分濃度を得る。製剤を得るのに最初に使用する水の量およびその方法の最後に加 える残量分の水の量は、最終品の性質に影響しない。そのような量は、製剤時の ｐＨ調節を考慮して、当業者の裁量で選択するものである。 本発明の組成物を５℃、３０℃および４０℃で保存した。１８ヶ月後、ＵＳＰ 国民医薬品集（United States Pharmacopeial Convention，Inc.，（Rockville ，MD）1994，pp.1954-1957）に記載の走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて 測定される粒子形成の徴候を、組成物は示さなかった。 当該組成物の濃厚製剤を投与時に好適な希釈剤で希釈して、 例えば輸液袋に移し入れるのに好適で、所望の有効成分を必要とする患者が使用 するのに好適な約０．０１ｍｇ／ｍＬの最終濃度とすることができる。 「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好適な有機もしくは無機の 酸とを反応させることによって製造される有効成分の無毒性塩を意味するものと する。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩 、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル 酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデ ト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルヤプテー ト、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾ ルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、 ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ 酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸 塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸 塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステ アリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、 トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、吉草酸塩などがある。 本発明の組成物に含まれる有効成分はキラルであり、ラセミ混合物および上記 一般式の別個のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体お よびＺ異性体などの上記一般式の全てのジアステレオマーが、本発明の範囲に含 まれる。さらに、上記一般式の水和物ならびに無水組成物および多形体も本発明 に含まれる。 「医薬的に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が検討している組織 、系または動物の生物学的応答または医学的応答を誘発するだけの量の有効成分 を意味するものとする。 「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ アミル、ヘキシル、オクチル基などの炭素数１〜約１０の直鎖または分岐のアル カン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イ ル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン −１−イル、ヘプテン−１−イルお よびオクテン−１−イル基などの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルケン ；あるいは、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペ ンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシ ン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブ チン−１−イル基などの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルキンを意味す る。 「アリール」という用語は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール 、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールのような、Ｏ、Ｎ およびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または ６員の芳香環ならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置換誘導体を意味する 。 「アルキルオキシ」という用語は、メチルオキシ、プロピルオキシおよびブチ ルオキシのように、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有する ものである。 「アラルキル」という用語は、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、チエニ ルアルキル、テトラゾールアルキルまたはオキサゾールアルキルなどである。Ｃ_{1 〜10} という指定は、アラ ルキル単位のアルキル部分を指すものである。アリールアルキルの例としては、 ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロ ピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエ ニルエチルおよびチエニルプロピルなどがある。アルキルアリールの例としては 、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリ ジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよびペンテニル ピリジンなどがある。 本発明の組成物は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素 原の結合を阻害することで血栓症を防止することが望ましい患者に投与すること ができる。それら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工 表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（ 動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。凝集 した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の組成物をこれらの手 術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。 心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給するのが 普通である。血小板は体外循環の表面に付着する。付着は、血小板膜上のｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａと循環表面に吸着された線維素原との間の相互作用によって決 まる（Gluszko et al.，Amer.J.Physjol.，252(H)，615-621(1987)）。人工表面 から放出される血小板は、止血機能の障害を示す。本発明の組成物を投与して、 付着を防止することができる。 これらの組成物の他の利用分野には、血栓溶解療法時およびその療法後の血小 板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バ イパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止などがある。それら 組成物を用いて、心筋梗塞を防止することができる。 本発明の組成物を利用する投与方法は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別 および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機 能；ならびに使用する特定の有効成分もしくはそれの塩などの各種因子に応じて 選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態の進行の予 防、対処または停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方することができ る 静脈投与では、最も好ましい有効成分用量は、定流量注入時 で約０．０１〜約０．２５μｇ／ｋｇ／分の範囲であり、例えば０．１５μｇ／ ｋｇ／分である。その量の有効成分を投与するには、有効成分を０．０５ｍｇ／ ｍＬで含有する本発明の組成物を、約０．００１〜０．００５ｍＬ／ｋｇ／分、 例えば０．００３ｍＬ／ｋｇ／分で投与しなければならない。比較的高濃度の有 効成分を含有する本発明の組成物は、それに応じて比較的低流量で投与しなけれ ばならない。実施例１ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４− （４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン− ４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化 ナトリウムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３ −［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン 酸塩酸塩を用いて室温で製造して、０．２５ｍｇ／ｍＬという２−Ｓ−（ｎ−ブ チルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオ キシ）フェニル］ プロピオン酸の遊離塩基相当濃度を得た。 水８００ｇを標準的医薬混合容器に入れた。２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニル アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル ］プロピオン酸塩酸塩０．２８ｇをその水に溶かした。クエン酸ナトリウム２． ７ｇおよびクエン酸０．１６ｇを加えて、クエン酸イオン（citrate）濃度を１ ０ｍＭとした。塩化ナトリウム９ｇを加えた。次に水２００ｇを加えて、成分の 所望の最終濃度とした。得られた水性製剤の組成は以下の通りであった。成分 量 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニル アミノ）−３−［４−（４− ０．２５ｍｇ／ｍＬ （ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 クエン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍＬ 最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸 塩ガラス容器に保存した。１８ヶ月後該製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分 析を用いて測定される肉眼観察可能な粒子を示さなかった。 濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０．０５ｍｇ／ ｍＬとして、患者への投与に供した。実施例２ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−（ ４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４ −イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、クエン酸緩衝液および塩化ナ トリウムを含む医薬組成物を、２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−［ ４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩 酸塩を用いて室温で製造して、０．２５ｍｇ／ｍＬという２−Ｓ−（ベンジルス ルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ） フェニル］プロピオン酸の遊離塩基相当濃度を得た。 水８００ｇを標準的医薬混合容器に入れる。２−Ｓ−（ベンジルスルホニルア ミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］ プロピオン酸塩酸塩０．２８ｇをその水に溶かす。クエン酸ナトリウム２．７ｇ およびクエン酸０．１６ｇを加えて、クエン酸イオン（citrate）濃度を １０ｍＭとする。塩化ナトリウム９ｇを加える。次に水２００ｇを加えて、成分 の所望の最終濃度とする。得られる水性製剤の組成は以下の通りである。成分 量 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニル アミノ）−３−［４−（４− ０．２５ｍｇ／ｍＬ （ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 クエン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍＬ 最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸 塩ガラス容器に保存する。１８ヶ月後該製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分 析を用いて測定される肉眼観察可能な粒子を示さない。 濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０．０５ｍｇ／ｍＬとして、患者 への投与に供する。実施例３ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４− （４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４ −（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩０． ２８ｇに代えて０．０５ｇを水に溶かす以外、実施例１に記載の手順に従う。 最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸 塩ガラス容器に保存する。１８ヶ月後該製剤は、走査型電子顕微鏡測定光妨害分 析を用いて測定される肉眼観察可能な粒子を示さない。 患者への投与の前に希釈を行う必要はない。実施例４ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４− （４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン− ４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩０．２８ｇに代えて０ ．５ｇを水に溶かす以外、実施例１に記載の手順に従う。最終濃厚製剤を５℃、 ３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する 。肉眼観察可能な粒子は認められない。患者への投与の前に希釈を行う必要があ る。実施例５ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４− （４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウムではなくブドウ糖８ｇを用いる以外、実施例 １に記載の手順に従う。最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵ ＳＰ Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認められ ない。患者への投与の前に希釈を行う必要はない。実施例６ クエン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４− （４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 張度調節剤として塩化ナトリウム１５ｇを用いる以外、実施例１に記載の手順 に従う。最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウ ケイ酸塩ガラス容器に保存する。肉眼観察可能な粒子は認められない。患者への 投与の前に希釈を行う必要はない。実施例７ リン酸緩衝液を用いた２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ ４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸製剤 クエン酸塩製剤とリン酸塩製剤の安定性を比較するため、２−Ｓ−（ｎ−ブチ ルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキ シ）フェニル］プロピオン酸０．５ｍｇ／ｍＬ、リン酸緩衝液および塩化ナトリ ウムを含むリン酸塩緩衝組成物を製剤し、保存し、走査型電子顕微鏡測定光妨害 分析を用いて測定される肉眼観察可能な粒子について分析した。 水８００ｇを標準的医薬混合容器に入れた。２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニル アミノ）−３−［４−（４−（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル ］プロピオン酸塩酸塩０．５６ｇをその水に溶かした。リン酸一水素ナトリウム ０．４ｇおよびリン酸二水素ナトリウム１．０２ｇを加えて、最終リン酸イオン （phosphate）濃度を１０ｍＭとした。塩化ナトリウム９ｇを加えた。次に水２ ００ｇを加えて、成分の所望の最終濃度とした。 得られた水性製剤の組成は以下の通りであった。成分 量 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニル アミノ）−３−［４−（４− ０．５ｍｇ／ｍＬ （ピペリジン−４−イル） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 リン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ９ｍｇ／ｍＬ 最終濃厚製剤を５℃、３０℃および４０℃で標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸 塩ガラス容器に保存した。 ３０℃および４０℃で２４ヶ月間保存した試薬瓶では、電子顕微鏡測定を使わ ずに肉眼で観察できる５０μｍを超える径の粒子が認められた。 ３０℃および４０℃で３６ヶ月間保存した試薬瓶でも、電子顕微鏡測定を使わ ずに肉眼で観察できる５０μｍを超える径の粒子が認められた。 走査型電子顕微鏡測定光妨害分析を用いて、５℃、３０℃および４０℃で３６ ヶ月間試薬瓶で保存した製剤に対応する１２５ｍＬ試薬瓶当たりの「カウント」 を測定することで、粒径＞１０μｍの粒子形成を測定した。粒径＞２５μｍの粒 子についても測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する化合物又は該化合物の医薬的に許容 される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）医薬的に許容されるｐＨを得る上で有効な医薬的に許容される量のクエン 酸緩衝液；ならびに ｃ）患者の生物学的系の浸透圧と実質的に等張である製剤を得る上で有効な医 薬的に許容される量の張度調節剤 を含有してなる、患者への静脈投与用医薬組成物。 ２． ａ）医薬的に有効な量の下記構造を有する化合物又は該化合物の医薬的に許容 される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}ア ルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］； ｂ）ｐＨを約５〜７とする上で有効な医薬的に許容される量のクエン酸緩衝液 ；ならびに ｃ）約５０〜５００ミリオスモルの張度調節剤 を含有する請求項１に記載の医薬組成物。 ３． 約０．０１〜０．５ｍｇ／ｍＬの下記構造を有する化合物又は該化合物の 医薬的に許容される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}アルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、約２〜１００ｍＭのクエン酸緩衝液、約５０〜 ５００ミリオスモルの張度調節剤、ならびに水を含有する請求項２に記載の組成 物。 ４． 約０．０１〜０．５ｍｇ／ｍＬの下記構造を有する化合物又は該化合物の 医薬的に許容される塩： ［式中、 Ｒ⁴は アリール、 Ｃ_{1 〜10}アルキル、もしくは Ｃ_{1 〜10}アリールアルキルであり； Ｒ⁵は −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁸であり、Ｒ⁸は水酸基もしくはＣ_{1 〜10}ア ルコキシであり； ｐはゼロまたは１であり、 ｍは２〜６の整数である。］、約２〜２０ｍＭのクエン酸緩衝液、約２９０ミ リオスモルの張度調節剤、ならびに水を含有する請求項３に記載の組成物。 ５． 前記化合物が２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４ −（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸である請求 項４に記載の医薬組成物。 ６． ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジ ン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の量が約０．０５〜約０ ．２５ｍｇ／ｍＬであり、クエン酸緩衝液の量が約２〜２０ｍＭである請求項５ に記載の医薬組成物。 ７． ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（４−（ピペリジ ン−４−イル）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸の量が約０．２５ｍｇ／ ｍＬであり、クエン酸緩衝液の量が約１０ｍＭであり、張度調節剤の量が約２９ ０ミリオスモルであり、ｐＨが約６である請求項６に記載の医薬組成物。 ８． 哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法において、 医薬的に有効な量の請求項１に記載の組成物を該哺乳動物に静脈投与することを 含んでなる方法。 ９． 前記哺乳動物がヒトである請求項８に記載の方法。 １０． 哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法において、医薬的に有効な 量の請求項７に記載の組成物を該哺乳動物に静脈投与することを含んでなる方法 。 １１． 前記哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。