CN107001363B - 二氢吲嗪酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)(式中,所有符号与说明书记载的相同。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物,其N‑氧化物体(形式)或其前药是强效FXIa抑制剂,是口服吸收性和血中动力学优异、在口服施用后很长时间内表现出强效的抗凝血活性、并且在抗凝血活性和CYP抑制活性之间存在差异的化合物,因此,成为有用的血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂。
Description
[技术领域]
本发明涉及通式(I)
[化学式1]
(其中所有符号具有与下面所示的相同的含义。)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药(在下文有时缩写为本发明的化合物。)。
[背景技术]
血栓症和其并发症血栓栓塞症(以下称为,血栓栓塞性疾病),与癌症一起占据成人死亡原因的靠前的排名,近年来已成为重要的问题。血栓栓塞性疾病由以下引发:血管损伤部位形成血栓,或所述血栓游离通过血流输送至其他血管内而梗阻血管。血栓栓塞性疾病中包括,例如深部静脉血栓症和肺栓塞症的统称的静脉血栓栓塞症,脑卒中,心绞痛,心肌梗塞,其它各种动脉和静脉血栓症等。
通过血管损伤在血管壁中表达的组织因子,成为血液凝固级联的起点,与血液中痕量存在的血液凝固因子VII形成复合物。此复合物活化血液凝固因子IX和血液凝固因子X,活化血液凝固因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,最终形成不溶性纤维蛋白(开始期)。据报道,在这个过程中产生的凝血酶被认为促进开始期的血栓形成,而被认为在止血中是重要的,另一方面,活化血液凝固因子XI,经由活化血液凝固因子XI(下文中,也称为FXIa。)生成惊人的凝血酶(放大期),作为结果,血栓增加(参见非专利文献)。
被认为的是,虽然血栓栓塞性疾病的治疗和/或预防中通常使用抗凝血药剂,但是,现有的抗凝血药剂在显示优异的抗血栓作用的同时,也具有称为出血并发症的严重的副作用的问题,或为了不引起出血并发症,施用量受限,无法发挥出足够的抗血栓形成作用的可能性存在。在这种情况下,抑制病理性血栓生长或增大、并且不影响止血血栓、具有新作用机理的血栓症或血栓栓塞症的治疗剂和/预防剂是被需要的。作为目标之一,近年来,FXIa受到关注。血液凝固因子XI是参与血液凝固的调节中的血浆中丝氨酸蛋白酶的一种,通过活化血液凝固因子XII、凝血酶或本身成为FXIa。FXIa是在经典血液凝固级联中称为内因类或接触类的血液凝固途径的结构因素之一,通过选择性切断Arg-Ala与Arg-Val之间的肽键,活化血液凝固因子IX。FXIa的安全性得到以下支持:在称为血友病C的人的血液凝固因子XI缺乏症中,特征是主要术后或外伤后轻度至中度的出血的观察结果。此外,对于FXIa的效果和安全性的程度,得到以下证明:人血液凝固因子XI缺乏症的观察结果,此外还有,使用血液凝固因子XI缺乏小鼠的实验性血栓症和出血模型中的实验结果,以及使用猴或兔的实验性血栓症和出血模型中的抗血液凝固因子XI中和抗体或反义的实验结果(参见非专利文献4-8)。
根据以上结果,FXIa在开发抗血栓形成治疗剂和/或预防剂方面,是没有出血副作用的非常有吸引力的目标,FXIa抑制剂不具有出血等不期望的副作用,有望成为非常强效和安全的抗血栓治疗剂或预防剂。
顺便提及,作为本发明的现有技术,在专利文献1中记载了,通式(A)
[化学式2]
(其中,AA表示5至12元杂环等;L1A表示-CH=CH-等;R11A表示苄基等;MA表示咪唑基等)表示的化合物是FXIa的选择性抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。
此外,在专利文献2中记载了,通式(B-I):
[化学式3]
(式中,AB表示5至12元杂环等;L1B表示-CH=CH-等;R11B表示苄基等;R3B表示苯基等;R4B表示氯等;R8aB表示氢等。);或通式(B-II):
[化学式4]
(式中,MB表示吡啶基等;其它符号具有与前述相同的含义)表示的化合物抑制FXIa和/或血浆激肽释放酶。
此外,在专利文献3中记载了,通式(C):
[化学式5]
(式中,WC表示CO等;GC表示直接键等;G1C,G2C,G3C和G4C各自独立地表示C或N等;R9C表示芳基等;R10C表示杂芳基等;R1AC表示杂芳基烷基等)表示的化合物作为γ分泌酶调节因子是有用的,但是没有报告由式(C)表示的化合物具有FXIa抑制活性。
另外,在专利文献4中记载了,通式(D):
[化学式6]
(式中,R1D表示氢等;R2D表示芳基等;R3D表示氢等;R4D表示氢等;R5D表示杂芳基烷基等)表示的化合物作为p38MAP激酶调节因子是有用的。
此外,在专利文献5中记载了,通式(E):
[化学式7]
(式中,LE表示携带0至6个原子的连接体等;XE表示杂芳基等;ZE表示卤素等;QE表示CO等;R2E和R3E各自独立地表示氢、芳基等)表示的化合物作为二肽基肽酶抑制剂是有用的。
此外,在专利文献6中,记载了通式(F):
[化学式8]
(式中,Cyc1F表示5至10元的杂芳等,Cyc2F表示C5至C10芳基等,Cyc3F表示C5-C10芳基或5至10元杂芳基等,U表示CH2等,Y表示N或C(R5F)等,R6F表示元的杂芳等)表示的化合物作为FXIa的选择性抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂是有用的。
然而,在任何文件中都没有具体公开本发明化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2007070826号小册
专利文献2:国际公开第2008076805号小册
专利文献3:国际公开第2009076337号小册
专利文献4:国际公开第2003068230号小册
专利文献5:欧洲专利第1506967A1号说明书
专利文献6:国际公开第2013093484号小册
非专利文献
非专利文献1:ブラッド·コアグレ一ショソ·アソド·フィブリノリシス(BloodCoagulation and Fibrinolysis),2006年,第17卷,251-257页
非专利文献2:サイエソス(Science),1991年,第253卷,909-912页
非专利文献3:ブラツド(Blood),2003年,第102卷,953-955页
非专利文献4:ジャーナル·オブ·ᅡロソボシス·アソド·へモスタシス(Journal of Thrombosis and Haemostasis),2005年,第3卷,695-702页
非专利文献5:ヅャ一ナル·オブ·トロソボシス·アソド·ヘモスタツス(Journal of Thrombosis and Haemostasis),2006年,第4卷,1982-1988页
非专利文献6:ブラツド(Blood),2012年,第119卷,2401-2408页
非专利文献7:ブラツド(Blood),2009年,第113卷,936-944页
非专利文献8:ジヤ一ナル·オブ·トロソボシス·アソド·ヘモスタシス(Journal of Thrombosis and Haemostasis),2006年,第4卷,1496-1501页
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的课题是开发强效FXIa抑制剂的化合物,其口服吸收和血中动力学优异,口服施用后经长时间显示出强效抗凝血活性,并且在抗凝血活性和CYP抑制活性之间存在差异。
为了解决前述课题的手段
本发明人已进行了广泛的研究以解决前述问题,发现本发明的化合物可以解决前述课题,并完成了本发明。
也就是说,本发明涉及以下
[1]通式(I)
[化学式9]
[式中,
[化学式10]
表示
[化学式11]
[化学式12]
表示
[化学式13]
X表示CH或N。]
表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,
[2]前述[1]记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,其中,通式(I)表示的化合物是(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮,
[3]前述[1]记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,其中,通式(I)表示的化合物是(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮,
[4]前述[1]记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,其中,通式(I)表示的化合物是(6S)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮,
[5]前述[1]记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,其中,通式(I)表示的化合物是1-(2-{(3S)-3-[5-(4-氨基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈,
[6]含有前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药作为有效成分的药物组合物,
[7]含有前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药作为有效成分的FXIa抑制剂,
[8]含有前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药作为有效成分的血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂,
[9]前述[8]中记载的剂,其中,血栓栓塞性疾病是动脉性心血管血栓栓塞性障碍,静脉性心血管血栓栓塞性障碍,动脉性脑血管血栓栓塞性障碍,静脉性脑血管血栓栓塞性障碍,或者心室或末梢循环中的血栓栓塞性障碍,
[10]前述[8]或者[9]的任一项中记载的剂,其中,血栓栓塞性疾病是冠状动脉疾病,不稳定型心绞痛,急性冠状动脉综合征,心房纤颤,心肌梗塞,缺血性猝死,短暂性脑缺血发作,脑卒中,末梢动脉疾病,动脉粥样硬化症,末梢闭塞性动脉疾病,静脉血栓症,静脉血栓栓塞症,深部静脉血栓症,血栓性静脉炎,动脉栓塞症,冠状动脉血栓症,大脑动脉血栓症,脑栓塞症,肾脏栓塞症,门静脉血栓症,肺栓塞症,肺梗塞,肝栓塞症,肝中心静脉闭塞症/血窦闭塞综合征,血栓性微血管障碍症,播散性血管内凝血综合征,败血症,急性呼吸窘迫综合征,急性肺损伤,抗磷脂抗体综合征,冠状动脉旁路移植手术引起的血栓症或由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓症,
[11]前述[8]~[10]的任一项中记载的剂,其中,血栓栓塞性疾病是静脉血栓栓塞症,缺血性脑卒中,由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病,急性冠状动脉综合征,冠状动脉疾病或末梢动脉疾病,
[12]用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药,
[13]前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药在制造血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途,和
[14]血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗方法,包括向血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗是必要的患者施用有效施用量的前述[1]~[5]的任一项中记载的化合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物体或其前药
等等。
发明的效果
本发明的化合物是强效的FXIa抑制剂,因此成为血栓栓塞疾病的有效预防剂和/或治疗剂。
附图的简要说明
[图1]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))时实施例2(10)记载的化合物的血浆中化合物浓度转变和体外测定中APTT×2之间的关系。纵轴表示血浆中化合物浓度,横轴表示口服施用后的时间。
[图2]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))时实施例4(10)记载的化合物的血浆中化合物浓度转变和体外测定中APTT×2之间的关系。纵轴表示血浆中化合物浓度,横轴表示口服施用后的时间。
[图3]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))时实施例2(3)记载的化合物的血浆中化合物浓度转变和体外测定中APTT×2之间的关系。纵轴表示血浆中化合物浓度,横轴表示口服施用后的时间。
用于实施本发明的方式
以下将对本发明进行详细说明。
在本发明中,除非另有说明,如本领域的技术人员明确的,符号
[化学式14]
表示向纸面背侧(即α构型)成键,
[化学式15]
表示表示向纸面前侧(即,β构型)成键,
[化学式16]
表示α构型与β构型的任意的混合物。
在本发明中,除非另有说明,异构体包含前述所有这一切。例如,烷基基团包括那些直链和支链的。此外,由不对称碳导致的异构体(R,S体(S形式),α-,β-构型,对映异构体,非对映异构体),有旋光性的光活性体(D,L,d,l体),色谱分离产生的极性化合物(高极性化合物,低极性化合物),平衡化合物(例如,酰胺键产生的互变异构体等),旋转异构体,前述物质的任意比例的混合物,外消旋混合物都包括在本发明中。
此外,本发明中的光学异构体不仅包括100%纯的光学异构体,也可以包括小于50%的其它光学异构体。
本发明化合物可以通过已知的方法转化成相应的盐。盐优选是药学上可接受的盐,更优选为水溶性的。作为合适的盐,可以列举酸加成盐(例如盐酸盐,如氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐的无机盐,如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐的有机酸盐等),碱金属(钾,钠等)的盐,碱土金属(钙,镁等)的盐,铵盐或药学上可接受的有机胺(例如,四甲基铵,三乙胺,甲胺,二甲胺,环戊基胺,苄胺,苯乙胺,哌啶,单乙醇胺,二乙醇胺,三(羟甲基)氨基甲烷,赖氨酸,精氨酸,N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。
本发明的化合物和其盐也可以被转化成溶剂合物。溶剂合物优选具有低毒性和水溶性。作为合适的溶剂合物,可以列举与水、醇类溶剂(例如,乙醇等)的溶剂合物。
本发明的化合物的N-氧化物形式(N-氧化物体)表示本发明化合物的氮原子被氧化的化合物。此外,本发明化合物的N-氧化物形式也可以进一步成为上述的碱(土类)金属盐,铵盐,有机胺盐、酸加成盐。
此外,本发明的化合物的前药是指,通过酶、胃酸等在活体(生物体)内经由反应,可被转化为本发明的化合物的化合物。具体而言,例如,可以列举本发明化合物的氨基被二十烷酰基化,丙氨酰基化,戊氨基羰基化,(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化,四氢呋喃基化,吡咯烷基甲基化,新戊酰基氧基甲基化,乙酰氧基甲基化,叔丁基化的化合物。这些化合物可以通过已知方法来制造。此外,本发明的化合物的前药可以是水合物或非水合物中的任一者。此外,本发明的化合物的前药也可以是,如廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163~198页中记载的,在生理条件下转变为本发明化合物的化合物。
此外,构成本发明化合物的各个原子可以被替换为其同位素(例如,2H,3H,13C,14C,15N,16N,17O,18O,35S,36Cl,77Br,125I等)。
本发明的化合物可以形成药学可接受的共晶体或共晶体盐。在此,共晶体或共晶体盐意味着,各自具有不同物理性质(例如,结构,熔点,熔融热,吸湿性,溶解度和稳定性等)、在室温由两种或两种以上的独特固体构成的结晶性物质。共晶体或共晶体盐可以根据本身已知的共结晶的方法来制备。
[本发明化合物的制造方法]
本发明的化合物可以通过以下来制备:适当地改良已知的方法,例如,下面所示的方法,实施例中记载的方法或,Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley&SonsInc,1999中记载的方法等,将其组合而使用。
[毒性]
在本发明化合物的毒性足够低,可以安全地用作医药品。
[作为药品的应用]
本发明化合物具有强效FXIa抑制活性。因此,本发明化合物在血栓栓塞性疾病,例如,动脉性心血管血栓栓塞性障碍,静脉性心血管血栓栓塞性障碍,动脉性脑血管血栓栓塞性障碍,静脉性脑血管血栓栓塞性障碍,或者心室或末梢循环中的血栓栓塞性障碍的预防和/或治疗中有用。
作为动脉心血管血栓栓塞性障碍,可以列举例如,冠状动脉疾病,缺血性心肌病,急性冠状动脉综合征,冠状动脉血栓症,非稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞的缺血性并发症,无论是医学上管理的,或伴随经皮冠状动脉介入的ST上升型和/非ST上升型的急性心肌梗塞,稳定(劳累性)心绞痛等的心绞痛,变异型心绞痛,非稳定型心绞痛,心肌梗塞(初次心肌梗塞或复发性心肌梗塞),急性心肌梗塞,冠状动脉分流手术后的血管再阻塞和狭窄,经皮经腔血管成形术,心脏/经冠状动脉支架留置术手术后和/或用于冠状动脉的血栓溶解疗法后的再阻塞和狭窄或缺血性猝死等。
作为静脉性心血管血栓栓塞性疾病,可以列举例如,主要的普通外科手术、腹部手术、人工髋关节(股関節)置换术、膝关节置换术、髋关节骨折手术、多发性骨折、多发性外伤(创伤)、外伤(创伤)、脊髓损伤、烧伤中的,或危重症监护室入室时的深部静脉血栓症(DVT)和/或肺栓塞症(PE),身体力活动显著受限的急性内科疾病患者的DVT和/或PE,施行癌症化学疗法的患者的DVT和/或PE,脑卒中患者的DVT和/或PE,不涉及PE的有无的有症状或无症状的DVT等。
作为动脉性脑血管血栓栓塞性障碍,可以列举例如,脑卒中,缺血性脑卒中,脑梗塞急性期,非瓣膜症性心房纤颤或者瓣膜症性心房纤颤患者中的脑卒中,大脑动脉血栓症,脑梗塞,短暂性脑缺血发作(TIA),腔隙梗塞,粥样硬化性血栓性脑梗塞,大脑动脉栓塞症,脑血栓症,脑血管障碍,无症状性脑梗塞或者脑血管性痴呆症等。
作为静脉性脑血管血栓栓塞性障碍,可以列举例如,颅内静脉血栓症,脑栓塞症,脑血栓症,脑静脉窦血栓症,颅内静脉窦血栓症或海绵静脉窦血栓症等。
作为心室或者末梢循环中的血栓栓塞性疾病,可以列举静脉血栓症,全身性静脉血栓栓塞症,复发性静脉血栓栓塞症,血栓性静脉炎,非瓣膜症和瓣膜症性心房纤颤,心原性栓塞症,播散性血管内凝血综合征(DIC),败血症,急性呼吸窘迫综合征(ARDS),急性肺损伤(ALI),慢性闭塞性肺疾病,抗磷脂抗体综合征,肝栓塞症,肝中心静脉闭塞症(VOD),肾脏栓塞症,肾静脉血栓症,肾动脉闭塞,膜性肾症或病灶性肾小球硬化症导致的难治性肾病,脾静脉血栓症,上肠系膜动脉闭塞症,门静脉血栓症,视网膜静脉闭塞症,动脉粥样硬化症,动脉粥样化的血栓症,末梢动脉闭塞性疾病(PAOD),末梢动脉疾病,动脉栓塞症,糖尿病和代谢综合征和它们的继发症,或由血液暴露于促进血栓形成的人造物(医疗用植入物,医疗用装置,导管,支架,人工心脏瓣膜或者血液透析器等)的表面的治疗引起的血栓症等。
作为血栓栓塞性疾病,优选的可以列举,冠状动脉疾病,不稳定型心绞痛,急性冠状动脉综合征,心房纤颤,心肌梗塞(初次心肌梗塞或者复发性心肌梗塞等),缺血性猝死,短暂性脑缺血发作,脑卒中,末梢动脉疾病,动脉粥样硬化症,末梢闭塞性动脉疾病,静脉血栓症,静脉血栓栓塞症,深部静脉血栓症,血栓性静脉炎,动脉栓塞症,冠状动脉血栓症,大脑动脉血栓症,脑栓塞症,肾脏栓塞症,门静脉血栓症,肺栓塞症,肺梗塞,肝栓塞症,肝中心静脉闭塞症(VOD)/血窦闭塞综合征(SОS),血栓性微血管障碍症(TMA),播散性血管内凝血综合征(DIC),败血症,急性呼吸窘迫综合征(ARDS),急性肺损伤(ALI),抗磷脂抗体综合征,冠状动脉旁路移植(グラフト)手术引起的血栓症或由血液暴露于促进血栓症的人造物(医疗用植入物,医疗用装置,导管,支架,人工心脏瓣膜或者血液透析器等)的表面的治疗引起的血栓症等。
本说明书中,心房纤颤、粥样硬化性硬化症或败血症中包含,由心房纤颤、粥样硬化性硬化症或败血症引起的血栓栓塞性疾病。
作为血栓栓塞性疾病,更优选的可以列举,静脉血栓栓塞症(VTE),缺血性脑卒中,由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病,急性冠状动脉综合征,冠状动脉疾病或末梢动脉疾病等。
静脉血栓栓塞症(VTE)中包括,深部静脉血栓症(DVT),肺栓塞症(PE)或者伴随深部静脉血栓症的肺栓塞症。VTE的预防和/或治疗中包含,下肢整形外科手术(人工膝关节全置换术,人工髋关节(股関節)全置换术或髋关节(股関節)骨折术等)施行患者的VTE的发病抑制,身体活动显著受限的急性内科疾病患者中的DVT和/或PE的发病抑制,腹部外科手术施行患者的术中和/或术后的VTE的发病抑制,癌症化学疗法施行患者中的DVT和/或PE的发病抑制。
缺血性脑卒中的预防和/或治疗中包括,非瓣膜症性心房纤颤患者中的缺血性脑卒中和全身性栓塞症的发病抑制,栓塞源不明的栓塞性脑卒中(ESUS)患者中的复发性脑卒中和全身性栓塞症的发病抑制,急性冠状动脉综合征(ACS)合并的心房纤颤患者中的缺血性脑卒中和全身性栓塞症的发病抑制,伴有慢性肾脏病(CKD)或终末期肾功能衰竭的心房纤颤患者中的缺血性脑卒中和全身性栓塞症的发病抑制,缺血性脑卒中(除了心原性脑栓塞症)后复发抑制。
由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗中包括,人工瓣膜置换术施行患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗,植入型、全置换型、经皮的、或体外设置型等的辅助人工心脏的安装患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗,冠状动脉支架留置患者的血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗。
急性冠状动脉综合征(ACS),冠状动脉疾病,末梢动脉疾病的预防和/或治疗中包含,急性冠状动脉综合征(ACS)患者中的心血管事件的抑制,冠状动脉疾病或末梢动脉疾病患者中的心血管事件的抑制,心血管风险高的糖尿病患者(更优选,2型糖尿病患者)中的心血管事件的抑制。
此外,本发明的化合物具有血浆激肽释放酶抑制作用,因此在血浆激肽释放酶参与的疾病的预防和/或治疗中有用。
作为血浆激肽释放酶参与的疾病,可以列举例如,视网膜症,糖尿病性视网膜症,高血压性视网膜症,增殖和非增殖性视网膜症,年龄相关性黄斑变性症(AMD),血肿的预防和/或治疗,与血管通透性增加相关的障碍,浮肿(水肿)相关的疾病,遗传性血管浮肿(水肿)(HAE),糖尿病性黄斑浮肿(水肿)(DME),临床上重要的黄斑浮肿(水肿)(CSME),囊样黄斑浮肿(水肿)(CME),视网膜浮肿(水肿),神经胶原有关的浮肿(水肿),脑浮肿(水肿),淋巴浮肿(水肿),血管浮肿(水肿),外伤性脑障碍,出血性中风,脑内出血,脑动脉瘤,动静脉畸形,脊髓损伤,缺血再灌注损伤,缺血,脑缺血,疼痛,伴随炎症要素的障碍,脑炎,多发性硬化症,瘙痒,关节炎,炎性肠疾病,痛风,牛皮癣,星状细胞活化有关的疾病,阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,肌萎缩性侧索硬化症,克雅氏病,癫痫,原发性高血压,糖尿病或与高脂血症相关的血压上升,肾功能衰竭,慢性肾脏疾病,心脏衰竭,蛋白尿或手术时的失血等。
作为血浆激肽释放酶参与的疾病,优选的可以列举,浮肿(水肿)相关的疾病,遗传性血管浮肿(水肿),黄斑浮肿(水肿),脑浮肿(水肿),视网膜症,与缺血再灌注损伤相关的浮肿(水肿)形成,心肺旁路或冠状动脉旁路移植等手术中的失血。
当本发明的化合物应用为药物时,本发明化合物不仅可被用作单一试剂,例如,为了
(1)补充和/增强本发明化合物的预防、治疗和/或症状改善效果,
(2)改善本发明化合物的动力学和吸收,减少本发明化合物施用量,和/或
(3)减轻本发明化合物副作用的缓解,本发明化合物也可以与其它活性成分,例如,以下列举的药物(药剂)等组合而用作联用剂(组合用剂,并用剂)。
将本发明化合物用于血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗的情况下,作为与本发明化合物组合使用的联用药剂(组合用药剂,并用药剂),可以列举例如,抗凝血药剂,抗血小板剂,血栓溶解剂,纤维蛋白溶解剂,丝氨酸蛋白酶抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂,类固醇或它们的组合等。
作为抗凝血药剂,可以列举凝血酶抑制剂,抗凝血酶III活化剂,肝素辅因子II活化剂,其他的FXIa抑制剂,血浆和/或组织激肽释放酶抑制剂,纤维蛋白溶酶原活化抑制因子(PAI-1)抑制剂,凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂,第VIIa因子抑制剂(因子VIIa抑制剂),第VIIIa因子抑制剂(因子VIIIa抑制剂),第IXa因子抑制剂(因子IXa抑制剂),第Xa因子抑制剂(因子Xa抑制剂),第XIIa因子抑制剂(因子XIIa抑制剂),或它们的组合等。
作为抗血小板剂,可以列举GPII/IIIa阻断剂,蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗剂,PAR-4拮抗剂,磷酸二酯酶III抑制剂,其他的磷酸二酯酶抑制剂,P2X1拮抗剂,P2Y1受体拮抗剂,P2Y12拮抗剂,血栓烷受体拮抗剂,血栓烷A2合成酶抑制剂,环加氧酶-1抑制剂,磷脂酶D1抑制剂,磷脂酶D2抑制剂,磷脂酶D抑制剂,糖蛋白质VI(GPVI)拮抗剂,糖蛋白质Ib(GPIB)拮抗剂,GAS6拮抗剂,阿司匹林,或它们的组合等。
作为联用药(组合用药,并用药),优选的是,抗血小板剂。
作为抗血小板剂,优选可以列举,氯吡格雷,普拉格雷,替格雷洛,坎格雷洛,依利格雷,西洛他唑,沙格雷酯,伊洛前列素,贝前列素,利马前列素和/或阿司匹林,或它们的组合等。
作为联用药(组合用药,并用药),优选,华法林,未分级肝素,低分子量肝素,依诺肝素,达肝素,贝米肝素,亭扎肝素,塞莫肝素钠(AVE-5026),达那肝素,合成五糖,磺达肝素,来匹芦定,二硫酸来匹芦定,来匹卢定,比伐芦定,地西芦定,阿加曲班,阿司匹林,布洛芬,萘普生,舒林酸,吲哚美辛,甲芬那酸酯或盐(メフエナマ一ト(mefenamate)),屈噁昔康,双氯芬酸,磺吡酮,吡罗昔康,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格雷洛,坎格雷洛,依利格雷,西洛他唑,沙格雷酯,伊洛前列素,贝前列素,利马前列素,替罗非班,依替巴肽,阿昔单抗,美拉加群,希美加群,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,darexaban(ダレキサバソ),贝曲沙班,TAK-442,组织纤维蛋白溶酶原活化因子,被修饰的组织纤维蛋白溶酶原活化因子,阿尼普酶,尿激酶,链激酶,加贝酯,甲磺酸加贝酯,萘莫司他,西维来司他,西维来司他钠水合物,Alvelestat(アルベレスタツト)(AZD-9668),ZD-8321/0892,ICI-200880,ヒトエラフイソ(tiprelestat),弹性蛋白酶抑制因子(抑弹性蛋白酶蛋白)(Elafin)(エラフイソ),α1-抗胰蛋白酶(A1AT),可的松,倍他米松,地塞米松,氢化可的松,甲泼尼龙,泼尼松龙和曲安西龙,或它们的组合。
其他的实施方式中,作为本发明中的联用药剂(组合用药剂,并用药剂),可以列举例如,钾通道开放剂,钾通道阻断剂,钙通道阻断剂,氢钠交换蛋白抑制剂,抗心律不齐剂,抗动脉硬化剂,抗凝血药剂,抗血小板剂,抗血栓剂,血栓溶解剂,纤维蛋白原拮抗剂,利尿降压剂,腺苷三磷酸酶(ATPアーゼ)抑制剂,盐皮质类固醇受体拮抗剂,磷酸二酯酶抑制剂,抗糖尿病剂,蛋白酶抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂,抗炎症剂,抗氧化剂,血管生成调节剂,骨质疏松症治疗剂,激素补充疗法,激素受体调节剂,口服避孕药,抗肥胖药,抗抑郁药,抗焦虑剂,抗精神病剂,抗增殖剂,抗肿瘤剂,抗溃疡和胃食管反流症剂,生长激素剂和/或生长激素分泌促进物质,拟甲状腺素药,抗感染剂,抗病毒剂,抗菌剂,抗真菌剂,胆固醇/脂质异常症治疗药和脂质分布(性质)(プロフイ一ル)改善疗法,和模拟的缺血性的预先处理和/或顿抑的心肌剂(気絶心筋剤),或它们的组合等。
其他的实施方式中,作为本发明中的联用药剂(组合用药剂,并用药剂),例如,还可以列举抗心律不齐剂,抗高血压剂,抗凝血药剂,抗血小板剂,血栓溶解剂,纤维蛋白溶解剂,钙通道阻断剂,钾通道阻断剂,降胆固醇/脂质剂,丝氨酸蛋白酶抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂,抗炎症剂,或它们的组合等。
作为抗心律不齐剂,可以列举IKur抑制药,弹性蛋白酶抑制剂,丝氨酸蛋白酶抑制剂,类固醇等。
作为抗高血压剂,可以列举ACE抑制药,AT-1受体拮抗药,β-肾上腺素受体拮抗剂,ETA受体拮抗剂,双重ETA/AT-1受体拮抗药,血管肽酶抑制剂等。
优选实施方式中,作为本发明中的联用药剂(组合用药剂,并用药剂),是抗血小板剂或它们的组合。
本发明化合物与其他药剂的联用剂(组合用剂,并用剂)可以以一个制剂中配合(混合)两种成分的配合剂(混合剂)的方式施用,也可以采用各个制剂以相同施用途径或不同施用途径施用的方式。在施用各个制剂的情况下,不一定必须同时施用,也可以根据需要在施用中设置时间差。此外,在施用中设置时间差的情况下,不特别限制施用顺序,可以适当调整,得到所希望的药效。
与本发明化合物组合使用的其他药剂的施用量可以基于所述药剂或类似药临床使用上的用量、适当地增加或减少。此外,本发明化合物与其他药剂的配合比(混合比)可以在考虑施用对象的年龄和体重、施用方法、施用时间、目标疾病、症状等的情况下进行适当调整。大体上,相对于1重量份的本发明化合物,可组合0.01至100重量份的其他药剂。其他药剂可以使用多个。另外,其他药剂是除了以上列出的以外,与以上列出的具有相同作用机制的药物。在这样的药物中,不仅仅是那些至今已经被发现的,还包括那些在未来被发现的。
本发明化合物通常全身或局部地、以口服或肠胃外的形式施用。作为口服剂,例如,可以列举内服用溶液剂(例如,酏剂,糖浆剂,药剂上可接受的饮剂(药水,液体药物)(水剤),混悬剂,乳剂),内服用的固体剂(例如,片剂(包括舌下片剂,口腔内崩解片剂),丸剂,胶囊剂(包含硬胶囊,软胶囊,明胶胶囊,微胶囊),散剂,颗粒剂,糖锭剂)。作为肠胃外剂,可以列举例如,溶液剂(例如,注射剂(玻璃体内注射剂,皮下注射剂,静脉内注射剂,肌肉内注射剂,腹腔内注射剂,点滴剂等),滴眼剂(例如,水性滴眼剂(水性滴眼溶液,水性悬浮滴眼溶液,黏性滴眼溶液,增溶滴眼溶液(可溶化滴眼溶液)等),非水性滴眼剂(非水性滴眼溶液,非水性悬浮滴眼溶液等))等),局部剂(外用制剂)(例如,软膏(眼软膏等)),滴耳剂等。这些制剂也可以是快速释放制剂、缓释制剂等的控释制剂。这些制剂可以通过以下制备:已知的方法,例如在日本药典记载的方法等。
作为口服剂的内服用溶液剂可以例如通过以下来制备:将活性成分剂在通常使用的稀释剂(例如,纯水,乙醇或它们的混合液等)中溶解,悬浮或乳化。进一步地,这种溶液剂也可以含有,湿润剂,助悬剂,乳化剂,甜味剂,风味剂(矫味剂),芳香剂,防腐剂,缓冲剂等。
作为口服固体剂的口服剂可以如下进行制剂化:例如,将有效成分成与赋形剂(例如,乳糖,甘露醇,葡萄糖,微晶纤维素,淀粉等),结合剂(例如,羟丙基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,硅铝酸镁等),崩解剂(例如,纤维素乙醇酸钙,等),润滑剂(例如,硬脂酸镁等),稳定剂,增溶剂(谷氨酸,天冬酰胺(天冬氨酸)等)混合,按照常规方法。此外,根据需要,口服剂可以涂覆有包衣剂(例如,白糖(蔗糖),明胶,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等),或者可以涂覆有两个以上的层。
作为肠胃外剂的外用剂可以通过公知的方法或常规使用的处方或处理方法制备。例如,软膏剂可以通过将有效成分在基剂中研磨或溶融(熔化)来制造。软膏剂基剂选自已知或通常使用的。例如,可以单独使用选自以下的物质或将选自以下的两种以上混合使用:高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如,己二酸,肉豆蔻酸,棕榈酸,硬脂酸,油酸,己二酸酯,肉豆蔻酸酯,棕榈酸酯,硬脂酸酯,油酸酯等),蜡(例如,蜂蜡,鲸蜡,地蜡等),表面活性剂(例如,聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等),高级醇(例如,鲸蜡醇,硬脂醇,十八醇十六醇混合物等),硅油(例如,二甲基聚硅氧烷等),烃类(例如,亲水性凡士林,白凡士林,纯化的羊毛脂,液体石蜡等),二醇(例如,乙二醇,二甘醇,丙二醇,聚乙二醇,聚乙二醇(Macrogol)等),植物油(例如,蓖麻油,橄榄油,芝麻油,松节油等),动物油(例如,貂油(ミンク油),蛋黄油,角鲨烷,角鲨烯等),水,吸收促进剂,炎症(斑疹)预防剂。此外,也可以含有保湿剂,防腐剂,稳定剂,抗氧化剂,矫味剂等。
作为肠胃外剂的注射剂,可以包括在溶液,悬浮液,乳浊液和在用时溶剂中溶解或悬浮的固体注射剂。注射剂可以通过例如将有效成分在溶剂中溶解、悬浮或乳化而使用。作为溶剂,可以使用例如注射用蒸馏水,生理盐水,植物油,丙二醇,聚乙二醇,如乙醇的醇类以及它们的组合。此外,这种注射剂还可以包含稳定剂,增溶剂(例如,谷氨酸,天冬酰胺(天冬氨酸),聚山梨醇酯80(注册商标)等),助悬剂,乳化剂,止痛剂,缓冲剂,防腐剂等。这些是通过在最终工序进行灭菌或无菌操作法来制备的。此外,无菌固体剂可以如下使用,例如制造冻干品将其在使用前在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中溶解。
本发明化合物或本发明化合物与其他药剂的联用剂(组合用剂,并用剂)在基于前述目的使用中,通常全身或局部地、通过口服或肠胃外的形式施用。施用量随着年龄、体重、症状、治疗效果、施用方法、处理时间而不同,通常,成人每人,每次以1ng至1000mg的范围一日一次至多次口服施用或者成人每人,每次以0.1ng至10mg的范围一日一次至多次肠胃外施用或在一日1小时至24小时的范围内在静脉内持续施用。当然,如上面提到的,施用量取决于各种条件而变动,因此,存在比前述施用量少的量就足够的情况,也存在必须超过前述范围进行施用的情况。
[实施例]
下文将通过实施例详细对本发明进行描述,发明不限于所述实施例。
在通过色谱法分离的部分和TLC中表示的括号内的溶剂表明使用的洗脱溶剂或展开溶剂,比例表示体积比。
在NMR部分中所示的括号内示出了用于测定的溶剂。
在本说明书中使用的化合物名称通过以下命名:使用通常根据IUPAC规则进行命名的计算机程序、Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)或按照IUPAC命名法进行命名。
以下的实施例中LC/MS分析中使用的测定时间、溶剂和柱条件如下所示。应当指出,tR表示保留时间。
条件a.柱YMC-Triart C18,2.0mmx30mm,1.9微米;柱温30℃,流动相(A液)0.1%三氟乙酸水溶液和(B液)0.1%三氟乙酸乙腈溶液;流速1.0毫升/分钟;分析时间1.5分钟;梯度:0分钟(A液/B液=95/5),0.1分钟(A液/B液=95/5),1.2分钟(A液/B液=5/95),1.4分钟(A液/B液=5/95),1.41分钟(A液/B液=95/5),1.5分钟(A液/B液=95/5)
条件b.柱Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18,2.1mmx30mm,1.7微米;柱温40℃,流动相(A液)0.1%甲酸溶液和(B溶液)0.1%甲酸乙腈溶液;流速1.0毫升/分钟;分析时间1.5分钟;梯度:0分钟(A液/B液=95/5),0.1分钟(A液/B液=95/5),1.2分钟(A液/B液=5/95),1.4分钟(A液/B液=5/95),1.41分钟(A液/B液=95/5),1.5分钟(A液/B液=95/5)
[实验例]
实施例1(1):2-甲基-2-丙烷基(6-氟-5-碘-2-吡啶基)氨基甲酸酯
6-氟-5-碘吡啶-2-胺(17g)的乙腈(150mL)溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(17.14g)和4-二甲基氨基吡啶(0.87g),将混合物在室温搅拌2小时。还添加二-叔丁基二碳酸酯(7.8g),在室温还搅拌另外2小时。反应混合物中,添加饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯,除去不溶物。将合并的有机层用饱和盐水洗涤,干燥后,浓缩。将残留物用2次柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=0:100→25:75),(氨基二氧化硅,乙酸乙酯:己烷=10:90→50:50纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(9.2g)。
TLC:Rf 0.69(乙酸乙酯:己烷=25:75)。
实施例1(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(1-乙氧基乙烯基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
实施例1(1)中制造的化合物(40g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)氢化锡(50g)。将混合物通过氩脱气,添加四(三苯基膦)钯(0)(3.24g),将混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物通过乙酸乙酯(200mL)稀释,注入1M氟化钾水溶液(500mL)中。将混合物30分钟搅拌后,通过硅藻土(Celite)(セライト)(注册商标)过滤,将滤液通过乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤,干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(氨基二氧化硅,乙酸乙酯:己烷=3:97→5:95)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(34.4g)。
LC/MS tR 1.15分钟:MS(ES+)m/z 227[M-CH2C(CH3)2)+H](条件a)。
实施例1(3):2-甲基-2-丙烷基[5-(溴乙酰基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
将实施例1(2)中制造的化合物(34.4g)溶解在四氢呋喃(150mL)与水(50mL)中,在冰冷却下添加N-溴琥珀酸二酰亚胺(21.7g)。将混合物在冰冷却下30分钟搅拌后,通过乙酸乙酯稀释,通过饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机层用饱和盐水洗涤,干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=10:90→30:70)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(27.58g)。
TLC:Rf 0.26(乙酸乙酯:己烷=10:90)。
实施例1(4):2-甲基-2-丙烷基[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-3-羧酸(专利文献6的实施例9中记载)(27.58g)与实施例1(3)中制造的化合物(25.68g)的N-甲基吡咯烷酮溶液(200mL)中在冰冷却下添加N,N-二异丙基乙胺(26.7mL)。在室温搅拌30分后,将反应混合物通过乙酸乙酯(200mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液(500mL)洗涤。将水层通过乙酸乙酯提取,将合并的有机层用水(500mL)、饱和盐水(500mL)洗涤,干燥后浓缩。将残留物溶解在甲苯(500mL)与冰醋酸(50mL)中,添加醋酸铵(59.4g),将混合物在100℃搅拌3小时。将混合物减压浓缩,通过乙酸乙酯稀释,在饱和碳酸钾水溶液(500mL)中洗涤。将水层通过乙酸乙酯提取,将合并的有机层干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=50:50→100:0)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(33.5g)。
LC/MS tR 0.84分钟:MS(ES+)m/z 590(M+H)(条件a)。
实施例1(5):2-甲基-2-丙烷基[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
将实施例1(4)中制造的化合物(350mg)溶解在四氢呋喃(1.2mL)与乙腈(3.6mL)中,添加吡啶(0.14mL),在-18℃添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(315mg),搅拌2小时。将反应混合物通过乙酸乙酯稀释,添加亚硫酸钠水溶液,搅拌。添加水,分液,将水层通过乙酸乙酯提取。将有机层合并,用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤,干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=30:70→100:0)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(138mg)。
TLC:Rf 0.51(乙酸乙酯:己烷=80:20)。
实施例1(6):(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式17]
实施例1(5)中制造的化合物(12.2g)的1,4-二氧六环溶液(100mL)中添加浓盐酸(5mL),将混合物在40℃搅拌1小时。追加浓盐酸(5mL),搅拌1小时30分钟后,将混合物浓缩。将残留物通过乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将水层通过17%甲醇/乙酸乙酯提取,将合并的有机层干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(甲醇:乙酸乙酯=5:95→10:90)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(8.27g)。
TLC:Rf 0.48(乙酸乙酯);
1H-NMR(CD3OD):δ9.34(s,1H),7.76-7.62(m,4H),6.45(dd,1H),6.13(s,1H),6.07(s,1H),5.71(d,1H),3.42(m,1H),3.06(m,1H),2.58(m,1H),2.42(m,1H)。
实施例2(1):6-氟-5-碘-2-吡啶胺
将N-碘琥珀酰亚胺(56.5g)在冰冷却下,分批投入6-氟-2-吡啶胺(25.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中(3次)。在室温搅拌3小时后,反应液中添加城市给水(自来水)(市水)(0.5L)。通过乙酸乙酯/己烷(1/1,300mL)提取3次,将有机层用饱和亚硫酸水溶液(0.5L)、饱和碳酸钠水溶液(0.5L、2次)、城市给水(自来水)(市水)(0.5L)、饱和盐水(0.5L)洗涤,干燥后,浓缩。得到的残留物中添加己烷/乙酸乙酯(3/1,150mL),室温下将浆料洗涤,过滤。将得到的固体干燥,获得具有以下物性值的标题化合物(36.7g)。
TLC:Rf 0.56(乙酸乙酯:己烷=1:2)。
实施例2(2):双(2-甲基-2-丙烷基)(6-氟-5-碘-2-吡啶基)二酰亚胺(イミド)二碳酸酯(ジヵルボナート)
实施例2(1)中制造的化合物(36.7g)与4-二甲基氨基吡啶(0.9g)的乙腈(300mL)溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(74.0g)的乙腈(100mL)溶液,在室温搅拌3小时。浓缩反应溶液,得到的将残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中,用饱和氯化铵水溶液(400mL)洗涤,将水层通过乙酸乙酯(200mL)提取。将合并的有机层干燥后,浓缩。得到的将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷=5:95→10:90),获得具有以下物性值的标题化合物(45.06g)。
1H-NMR(CDCl3):δ8.14(t,1H),7.03(dd,1H),1.47(s,18H)。
实施例2(3):2-甲基-2-丙烷基(5-氰基-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯
将实施例2(2)中制造的化合物(9.1g)、氰化锌(II)(7.32g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.2g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)溶液在减压下脱气。微波(微ウェブ)照射下,在130℃搅拌1小时后,放冷。将反应溶液通过乙酸乙酯(100mL)稀释后,通过硅藻土(Celite)(セラィト)过滤将不溶物除去,将不溶物用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液,分液,将水层通过乙酸乙酯(100mL)再提取。将有机层合并,干燥后,浓缩,将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷=5:95→80:20),由此获得具有以下物性值的标题化合物(2.1g)。
TLC:Rf 0.25(乙酸乙酯:己烷=10:90)。
实施例2(4):2-甲基-2-丙烷基[6-氟-5-(N-羟基甲脒基(ヵルバミミドィル))-2-吡啶基]氨基甲酸酯
实施例2(3)中制造的化合物(1.56g)与羟胺盐酸盐(0.91g)的乙醇(40mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.84mL),在40℃搅拌过夜。浓缩反应溶液,将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。添加城市给水(自来水)(市水)(50mL),洗涤后,将有机层干燥后,浓缩,获得具有以下物性值的未纯化的标题化合物(1.93g)。
LC/MS tR 0.60分钟;MS(ES+)m/z 271(M+H)(条件a)。
实施例2(5):2-甲基-2-丙烷基(5-甲脒基(ヵルバミミドィル)-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯醋酸盐
实施例2(4)中制造的化合物(1.93g)的醋酸(10mL)溶液中添加醋酐(0.75mL),在室温搅拌1小时。反应液中添加氢氧化钯(II)(20%,250mg),氢气氛下,在室温搅拌3小时。将反应液通过硅藻土(Celite)(セラィト)过滤,将滤液减压浓缩,获得具有以下物性值的未纯化的标题化合物(2.99g)。
LC/MS tR 0.59分钟;MS(ES+)m/z 255(M+H)(条件a)。
实施例2(6):2-甲基-2-丙烷基(5-甲脒基(ヵルバミミドィル)-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯盐酸盐
实施例2(5)中制造的化合物(2.6g)的甲醇(10mL)溶液中添加10%氯化氢/甲醇(6.5mL)溶液,在室温搅拌10分钟。反应液中添加甲苯,浓缩,获得具有以下物性值的未纯化的标题化合物(2.63g)。
LC/MS tR 0.58分钟;MS(ES+)m/z 255(M+H)(条件a)。
实施例2(7):(3S)-3-(氯乙酰基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-3-羧酸(专利文献6的实施例9中记载)(3.0g)的二氯甲烷(15mL)溶液中,在冰冷却下添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺(1.33mL),在0℃搅拌40分钟。添加三甲基亚甲硅基重氮基(シ刂ルジアゾ)甲烷(2M己烷溶液,8.4mL)后,还在0℃搅拌1小时。将浓盐酸(0.87mL)在冰冷却下添加,在室温搅拌20分钟。反应液中添加城市给水(自来水)(市水)(50mL),通过二氯甲烷(50mL)提取2次。将有机层干燥后,浓缩,将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷=40:60→100:0),获得具有以下物性值的标题化合物(2.32g)。
LC/MS tR 0.80分钟;MS(ES+)m/z 390(M+H)(条件a)。
实施例2(8):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
实施例2(6)中制造的化合物(1.5g)和实施例2(7)中制造的化合物(1.0g)的乙腈(50mL)溶液中添加碳酸钾(0.70g),在80℃搅拌17小时。将反应溶液通过乙酸乙酯(100mL)稀释后,用城市给水(自来水)(市水)(100mL)、饱和盐水(200mL)洗涤,干燥后,浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷=50:50→100:0,接着甲醇:乙酸乙酯=5:95),获得具有以下物性值的标题化合物(1.11g)。
LC/MS tR 0.81分钟;MS(ES+)m/z 590(M+H)(条件a)。
实施例2(9):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯和2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
实施例2(8)中制造的化合物(264mg)和碳酸钠(118mg)的乙腈(10mL)/四氢呋喃(5mL)悬浮液中,添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(selectfluor(注册商标))(95mg)在冰/盐浴中在冷却下搅拌3小时。将反应溶液通过乙酸乙酯(20mL)稀释,添加亚硫酸钠水溶液(40mL)。将水层通过乙酸乙酯(50mL)提取2次,将合并的有机层干燥后,浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(氨基二氧化硅,乙酸乙酯:己烷=50:50→100:0,接着甲醇:乙酸乙酯=5:95),实施例2(9)的S体(S形式)化合物与R体(R形式)化合物的混合物(71.2mg)被获得。将得到的混合物(20mg)通过手性拆分(DAICEL,CHIRALFLASH(注册商标)IC柱,(粒子径:20μm;柱长:100x30mm I.D.)流速:24mL/min;柱温度:室温;流动相(A):乙腈;流动相(B):甲醇;等度(イソクララィツク)(流动相(A):流动相(B)=90:10)20分钟;检测器:UV Yamazen UV-254W UV-检测器(Detector))纯化,获得标题化合物(实施例2(9)的S体(S形式)化合物:7.9mg,实施例2(9)的R体(R形式)化合物:7.7mg)。此外,通过前述条件手性拆分的时候的标题化合物的保留时间分别为13分钟(实施例2(9)的S体(S形式)化合物)和9.5分钟(实施例2(9)的R体(R形式)化合物)。
将各个标题化合物通过下述括号内的液相色谱法条件分析的时候的物性值显示如下。
实施例2(9)的S体(S形式)化合物:
LC tR 10.4分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm4.6mm×250mm,流动相乙腈/甲醇=90/10,流速1.0mL/min)。
实施例2(9)的R体(R形式)化合物:
LC tR 7.95分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm4.6mm×250mm,流动相乙腈/甲醇=90/10,流速1.0mL/min)。
实施例2(10):(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式18]
实施例2(9)的S体(S形式)化合物(436mg)的乙酸乙酯(6mL)悬浮液中添加浓盐酸(2mL),在室温搅拌20分钟。将反应溶液在减压下浓缩,将得到的残留物通过四氢呋喃(10mL)再溶解。所得溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),通过乙酸乙酯(20mL,2次)提取。将有机层合并,干燥后,浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(氨基二氧化硅,甲醇:乙酸乙酯=0:100→5:95),获得具有以下物性值的标题化合物(321mg)。此外本化合物的绝对空间构型,使用本发明化合物与FXIa的复合物的单晶体,通过X射线晶体构造解析来决定。
TLC:Rf 0.60(甲醇:乙酸乙酯=5:95);
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H);
LC tR 22.5分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm4.6mm×250mm,流动相己烷/乙酸乙酯=30/70,流速1.0mL/min);
[α]25 D=+44.1°(CH3OH,c=1.00)。
实施例2(11):(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮二盐酸盐
[化学式19]
实施例2(9)的S体(S形式)化合物(43mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加三氟醋酸(1mL),在室温搅拌70分钟。将反应溶液在减压下浓缩,将残留物通过高速液相色谱法(流动层B(0.1%三氟醋酸/乙腈):流动层A(0.1%三氟醋酸水溶液)=5:95→95:5)中在分取纯化。将得到的生成物再溶解在乙酸乙酯中,添加过量的4M盐酸/乙酸乙酯溶液,浓缩干燥,由此获得具有以下物性值的标题化合物(28mg)。
LC/MS tR 0.83分钟;MS(ES+)m/z 508(M+H)(条件a);
1H-NMR(d6-DMSO):δ11.7(brs,1H),9.64(s,1H),7.87(dd,1H),7.79(brs,2H),7.75(brs,1H),6.38(dd,1H),6.00(s,1H),5.92(s,1H),5.69(d,1H),3.23-2.96(m,2H),2.58-2.22(m,2H)。
实施例2(12):(3R)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式20]
使用实施例2(9)的R体(R形式)化合物,进行与实施例2(10)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H);
LC tR 13.6分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 5μm4.6mm×250mm,流动相己烷/乙酸乙酯=30/70,流速1.0mL/min);
[α]23 D=-39.6°(CH3OH,c=1.00)。
实施例2(13)(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮二水合物
[化学式21]
将实施例2(10)的化合物(100mg)在乙腈(1.0mL)和水(0.018mL)中在75℃加热溶解,其后在40℃搅拌2小时,在室温搅拌30分钟,将生成的析出物过滤取出,减压干燥,由此获得标题化合物(76mg)。
1H-NMR(CD3OD):δ9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H);
LC/MS tR 0.82分钟;MS(ES+)m/z 508(M+H)(条件a)。
比较例2(1):(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式22]
将实施例2(8)中制造的化合物手性拆分,进行与实施例2(10)同样的操作,由此获得标题化合物。
比较例2(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
将实施例2(8)中制造的化合物(1.47g)的THF(28mL)溶液在0℃冷却,添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(491mg),搅拌30分钟。反应混合物中添加亚硫酸钠水溶液,由此将试剂分解,添加水,通过乙酸乙酯提取。将得到的有机层用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠中干燥后,减压浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷=70:30→100:0),获得标题化合物(1.10g)。
比较例2(3):(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式23]
将比较例2(2)中制造的化合物手性拆分,进行与实施例2(10)同样的操作,由此获得标题化合物。
比较例2(4):双(2-甲基-2-丙烷基)(5-甲脒基(カルバミミドイル)-2-吡啶基)二酰亚胺(イミド)二碳酸酯盐酸盐
使用6-氨基烟碱甲腈(ニコチノニトリル)代替实施例2(1)中制造的化合物,进行与实施例2(2)→实施例2(4)→实施例2(5)→实施例2(6)同样的操作,由此获得标题化合物。
比较例2(5):(3S)-3-[2-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮
[化学式24]
使用实施例2(7)中制造的化合物与,比较例2(4)中制造的化合物,进行与实施例2(8)→实施例2(9)→实施例2(10)同样的操作,由此获得标题化合物。
实施例3(1):(6S)-6-(氯乙酰基)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
使用(6S)-2-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(专利文献6的实施例336中记载),进行与实施例2(7)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。
LC/MS tR 0.75分钟;MS(ES+)m/z 391(M+H)(条件a)。
实施例3(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
使用实施例2(6)中制造的化合物与实施例3(1)的化合物,进行与实施例2(8)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。
LC/MS tR 0.79分钟;MS(ES+)m/z 591(M+H)(条件a)。
实施例3(3):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯和2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(6R)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯
使用实施例3(2)中制造的化合物,进行与实施例2(9)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。此外,手性拆分(DAICEL,CHIRALFLASH(注册商标)IC柱,(粒子径:20μm;柱长:100x30mm I.D.)流速:24mL/min;柱温度:室温;流动相:乙腈;检测器:UVYamazen UV-254W UV-检测器(Detector))的时候的标题化合物的保留时间分别为13.7分钟(实施例3(3)的S体(S形式)化合物)和8.1分钟(实施例3(3)的R体(R形式)化合物)。
将各个标题化合物通过下述括号内的液相色谱法条件分析的时候的物性值显示如下。
实施例3(3)的S体(S形式)化合物:
LC tR 4.15分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 3μm 4.6mm×250mm,流动相甲醇,流速1.0mL/min)。
实施例3(3)的R体(R形式)化合物:
LC tR 3.75分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 3μm 4.6mm×250mm,流动相甲醇,流速1.0mL/min)。
实施例3(4):(6S)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
[化学式25]
使用实施例3(3)的S体(S形式)化合物,进行与实施例2(10)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.65(甲醇:乙酸乙酯=5:95);
1H-NMR(CD3OD):δ9.40(s,1H),7.95-7.86(m,2H),7.76(dd,1H),7.68(d,1H),6.44(dd,1H),6.41(s,1H),5.78(dd,1H),3.12(m,1H),2.90(m,1H),2.62(m,1H)2.41(m,1H);
LC tR 4.23分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 3μm 4.6mm×250mm,流动相甲醇,流速1.0mL/min);
[α]25 D=+74.6°(CH3OH,c=1.00)。
实施例3(5):(6R)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮二盐酸盐
[化学式26]
使用实施例3(3)的R体(R形式)化合物,进行与实施例2(11)同样的操作,由此,获得具有以下物性值的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ9.44(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),6.50(dd,1H),6.42(s,1H),5.80(dd,1H),3.13(m,1H),2.98(m,1H),2.72(m,1H)2.43(m,1H);
LC tR 4.63分钟(柱DAICEL CHIRALPAK(注册商标)IC 3μm 4.6mm×250mm,流动相甲醇,流速1.0mL/min)。
比较例3(1):甲基[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯
[化学式27]
使用通过实施例3(1)合成的化合物与专利文献6的实施例237中记载的化合物,进行与实施例2(8)→比较例2(2)同样的操作,由此得到的化合物被手性拆分,由此,获得标题化合物。
实施例4(1):乙基(3S)-7-(2-叠氮基(アジド)-5-氯苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪羧酸酯
乙基(3S)-7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-3-羧酸酯(专利文献6的实施例7中记载)(2.0g)的乙腈溶液(15mL)中,在冷却(0℃)下,添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(アジド)(1.39g)和亚硝酸戊酯(1.41g)。将混合物在室温搅拌1小时后,浓缩。将残留物用柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=10:90→100:0)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(1.89g)。
TLC:Rf 0.75(甲醇:乙酸乙酯=5:95)。
实施例4(2):乙基(3S)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪羧酸酯
实施例4(1)中制造的化合物(15.0g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(45mL)中,添加丙炔酰胺(プロピオルアミド)(3.18g),(R)-3,4-二羟基-5-((S)-1,2-二羟基乙基)呋喃-2(5H)-酮(1.47g)和硫酸铜(II)(0.33g)。将混合物在50℃搅拌10分钟后,添加水。将析出物过滤取出,用水洗涤后,干燥,获得具有以下物性值的标题化合物(17.5g)。
LC/MS tR 0.69分钟:MS(ES+)m/z 428(M+H)(条件b)。
实施例4(3):(3S)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪甲酸
实施例4(2)中制造的化合物(100mg)的1,4-二氧六环溶液(10mL)中,添加5M盐酸(5mL)。将混合物在60℃搅拌5小时后,在室温添加5M氢氧化钠水溶液(5mL),通过乙酸乙酯提取。将有机层干燥后浓缩,获得具有以下物性值的标题化合物(61.7mg)。
LC/MS tR 0.60分钟:MS(ES+)m/z 400(M+H)(条件b)。
实施例4(4):2-[4-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)苯基]-2-氧代乙基(3S)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪甲酸酯
实施例4(3)中制造的化合物(6.10g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(61mL)中,添加叔丁基N-[4-(2-溴乙酰基)苯基]氨基甲酸酯(7.19g)和N,N-二异丙基乙胺(5.3mL)。将混合物在室温搅拌3天后,添加水与乙酸乙酯。将析出物过滤收集,用水洗涤后,干燥,获得具有以下物性值的标题化合物(3.93g)。
LC/MS tR 0.90分钟:MS(ES+)m/z 633(M+H)(条件b)。
实施例4(5):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯
将实施例4(4)中制造的化合物(3.93g)溶解在甲苯(79mL)与冰醋酸(3.9mL)中,添加醋酸铵(9.57g)。将混合物在加热回流下,搅拌4小时后,添加水与乙酸乙酯。将有机层水用洗涤后,干燥,获得具有以下物性值的标题化合物(3.98g)。
LC/MS tR 0.73分钟:MS(ES+)m/z 613(M+H)(条件b)。
实施例4(6):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯
实施例4(5)中制造的化合物(3.81g)的吡啶溶液(76mL)中,在冷却(0℃)下,添加三氟醋酐(4.3mL)。将混合物在0℃搅拌2小时后,添加水,通过乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤后,干燥,浓缩,将得到的残留物溶解在四氢呋喃中,添加氨水,搅拌30分钟。将混合物浓缩,将残留物用柱色谱法(二(元)醇硅胶,乙酸乙酯:己烷=50:50→80:20)(氨基二氧化硅凝胶(アミノシリカゲル),乙酸乙酯:己烷=50:50→80:20)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(2.39g)。
LC/MS tR 0.83分钟:MS(ES+)m/z 595(M+H)(条件b)。
实施例4(7):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]氨基甲酸酯
实施例4(6)中制造的化合物(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中,在冷却(0℃)下,添加N,N-二异丙基乙胺(0.87mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.66mL)。将混合物在室温搅拌8小时后,添加饱和氯化铵水溶液,通过乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤后,干燥浓缩。将残留物用柱色谱法(二(元)醇硅胶,乙酸乙酯:己烷=30:70→50:50)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(2.27g)。
LC/MS tR 1.17分钟:MS(ES+)m/z 725(M+H)(条件b)。
实施例4(8):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]氨基甲酸酯
将实施例4(7)中制造的化合物(560mg)溶解在四氢呋喃(5.6mL)与乙腈(2.8mL)中,在-10℃添加碳酸钠(205mg)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(219mg),搅拌6小时。将反应混合物通过乙酸乙酯稀释,添加水,分液,将水层通过乙酸乙酯提取。将有机层合并,用饱和盐水洗涤,干燥后浓缩。将残留物用柱色谱法(乙酸乙酯:己烷=30:70→50:50)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(277mg)。
LC/MS tR 1.30分钟:MS(ES+)m/z 743(M+H)(条件a)。
实施例4(9):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-3-吲嗪基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯
实施例4(8)中制造的化合物(427mg)的1,4-二氧六环溶液(4.3mL)中,添加5M盐酸水溶液(0.43mL)。将混合物在室温搅拌30分钟后,添加饱和碳酸氢钠水溶液,通过乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤后,干燥浓缩。将残留物用柱色谱法(二(元)醇硅胶,乙酸乙酯:己烷=35:65→50:50)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(320mg)。
LC/MS tR 1.11分钟:MS(ES+)m/z 613(M+H)(条件a)。
实施例4(10):1-(2-{(3S)-3-[5-(4-氨基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈
[化学式28]
实施例4(9)中制造的化合物(320mg)的二氯甲烷溶液(6.4mL)中,添加三氟醋酸(0.96mL)。将混合物在室温搅拌45分钟后,添加甲苯,浓缩。将残留物用柱色谱法(氨基二氧化硅凝胶,乙酸乙酯:己烷=65:35→100:0)纯化,获得具有以下物性值的标题化合物(232mg)。
LC/MS tR 0.79分钟:MS(ES+)m/z 513(M+H)(条件a);
1H NMR(300MHz,甲醇-d4);δ8.88(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.30(d,2H),6.75(d,2H),6.11(s,1H),6.08(s,1H),5.70(d,1H),3.42(m,1H),3.10(m,1H),2.61(m,1H),2.39(m,1H)。
下面显示了生物实验例,基于这些具体的实验方法,可以确认本发明化合物的效果。
此外,作为比较化合物,使用在专利文献6中记载的以下的化合物,针对以下生物实验例以与本发明化合物相同的方式进行评价。
(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(作为比较例1(1)。):
[化学式29]
(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(作为比较例1(2)。):
[化学式30]
(3S)-3-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(作为比较例1(3)。):
[化学式31]
(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(比较例2(1)):
[化学式32]
(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(比较例2(3)):
[化学式33]
(3S)-3-[2-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮(比较例2(5)):
[化学式34]
甲基[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯(比较例3(1)):
[化学式35]
(6S)-6-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(比较例3(2)):
[化学式36]
1-(2-{(3S)-3-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈(作为比较例4。):
[化学式37]
生物学的实施例1:
(1)体外测定
评价本发明化合物的人血液凝固因子XIa,因子VIIa,因子IXa,因子Xa,因子XIIa,和血浆激肽释放酶和凝血酶抑制活性。各酶溶液中加入发色底物溶液,405nm的吸光度在37℃以15秒钟间隔连续测定5分钟,求出底物分解速度率(mOD/min)。本发明化合物对于各酶的50%抑制浓度(IC50)通过以下算出:根据本发明化合物的浓度的自然对数转换值和按照下述等式求得的酶抑制率,通过最小二乘法执行线性回归。
本发明化合物的酶抑制率(%)使用以下的式算出。:
[数学式1]
酶抑制率(%)=100×{(Cont(e)-BL(e))-(Comp(e)-BL(e))/(Cont(e)-BL(e))}
Cont(e):含有5%二甲基亚砜的生理盐水溶液中,添加酶溶液和底物溶液的时候的底物分解速度(mOD/min)
BL(e):含有5%二甲基亚砜的生理盐水溶液中,添加不含酶的缓冲液和底物溶液的时候的底物分解速度(mOD/min)
Comp(e):含有本发明化合物的含有5%二甲基亚砜的生理盐水溶液中,添加酶溶液和底物溶液的时候的底物分解速度(mOD/min)
(1-1)人血液凝固第XIa因子(因子XIa)抑制活性的测定:
人血液凝固第XIa因子(因子XIa)(Haematologic Technologies Inc.)抑制活性,使用通过包含300mM NaCl、10mM KCl、2mg/mL PEG6000、100mM HEPES-NaOH(pH7.4)的缓冲液调整至0.1U/mL的酶液和通过蒸馏水调整至1mM的S-2366(pyroglu-Pro-Arg-pNA,CHROMOGENIX),进行测定。
(1-2)人血浆激肽释放酶抑制活性的测定:
人血浆激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories Ltd.)抑制活性,使用通过包含400mM NaCl、10mg/mL PEG6000和200mM磷酸缓冲液(pH7.4)的缓冲液调整至20mU/mL的酶液和通过蒸馏水调整至500μM的S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA,CHROMOGENIX),进行测定。
(1-3)人血液凝固第Xa因子(因子Xa)和人凝血酶抑制活性的测定:
人血液凝固第Xa因子(因子Xa)(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性和人凝血酶(Sigma)抑制活性,使用通过包含300mM NaCl、4mg/mL PEG6000、100mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(トリス-HCl)(pH7.4)的缓冲液各自调整至0.5U/mL或者0.25U/mL的各酶液和通过蒸馏水各自调整至1mM的S-2222[Bz-Ile-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNA·HCl,R=H(50%)和R=CH3(50%),CHROMOGENIX]或者S-2366,进行测定。
(1-4)人血液凝固第XIIa因子(因子XIIa)抑制活性的测定:
人血液凝固第XIIa因子(因子XIIa)(Enzyme Research Laboratories Ltd.)抑制活性,使用通过包含300mM NaCl、100mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(トリス-HCl)(pH7.4)的缓冲液调整至0.78U/mL的酶液和通过蒸馏水调整至1mM的S-2302,进行测定。
(1-5)人血液凝固第IXa因子(因子IXa)抑制活性:
人血液凝固第IXa因子(因子IXa)(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性,使用通过包含200mM NaCl、10mM CaCl2、60%乙二醇、100mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(トリス-HCl)(pH7.4)的缓冲液调整至30U/mL的酶液和通过蒸馏水调整至10mM的Spectrozume FIXa(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-pNA·2AcOH,Sekisui Diagnostics LLC.),进行测定。
(1-6)人血液凝固第VIIa因子(因子VIIa)抑制活性:
人血液凝固第VIIa因子(因子VIIa)(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性,使用通过包含300mM NaCl,10mM CaCl2,10mg/mL PEG6000,100mM HEPES-NaOH(pH7.4),重组人组织因子(按照Alireza R.Rezaiyeh(リザイェ)等人的方法(プロテイソェクスプレツショソアソドヒ°ユᅳリフイヶᅳシヨソ(Protein expression and purification),1992年,第3卷,第6号,453~460页)制造的)的缓冲液调整至200U/mL的酶液和通过蒸馏水调整至10mM的S-2288(H-D-Ile-Pro-Arg-pNA,CHROMOGENIX),进行测定。
(2)活化部分促凝血酶原激酶时间,凝血酶原时间测定
使用全自动血液凝固测定装置(CA-1500,Sysmex Corporation),对活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)进行测定。针对APTT或者PT测定,将血液凝固试验用标准人血浆(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)与本发明化合物稀释液混合,其后,为了使血块形成开始,自动添加APTT试剂(Siemens Healthcare DiagnosticsGmbH)和0.02M氯化钙或者PT试剂(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)。本发明化合物的抗凝固(抗凝血)活性(APTT×2或者PT×2)表示为,为了使媒介物(1%DMSO)组凝固时间加倍所必需的浓度。APTT×2或者PT×2通过以下确定:将化合物浓度针对凝固时间加倍单位的增加进行绘图。
[表1]
FXIa抑制活性IC50(μM) | APTT×2(μM) | |
实施例1(6) | 0.0017 | 0.80 |
实施例2(10) | 0.0017 | 0.49 |
实施例3(4) | 0.0019 | 0.47 |
实施例4(10) | 0.0054 | 1.8 |
比较例1(1) | 0.0038 | 1.2 |
比较例1(2) | 0.0048 | 1.8 |
比较例1(3) | 0.0014 | 0.55 |
比较例2(1) | 0.019 | 4.0 |
比较例2(3) | 0.0044 | 2.1 |
比较例2(5) | 0.0016 | 0.21 |
比较例3(1) | 0.0016 | 0.64 |
比较例3(2) | 0.011 | 3.7 |
比较例4 | 0.0027 | 2.0 |
前述试验结果确认了,本发明化合物具有强效FXIa抑制活性,抗凝血活性。此外,该发明的化合物的人血液凝固因子Xa,血液凝固因子XIIa,因子IXa,因子VIIa和人凝血酶抑制活性均足够弱。
生物实验实施例2:大鼠中的药物动力学(PK)试验
将本发明化合物以单次0.1mg/kg、静脉内(i.v.)用量(媒介物:20%HP-β-CD溶液)通过静脉内注射施用,和以1mg/kg、口服(p.o.)用量(媒介物:0.5%甲基纤维素溶液)通过强制口服施用(强饲)而给予了绝食雄性Crj:CD(SD)大鼠。静脉内注射施用后、0.08、0.25、0.5、1、3、7小时,或口服施用后、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时,在肝素处理注射器中,采集来自颈静脉的血液样本(试样)。通过离心得到血浆,在-20℃保存,直到测量血浆浓度。
为了测量本发明化合物的血浆浓度,使用乙腈对血浆样本(试样)进行脱蛋白,使用过滤器过滤后,通过纯化水稀释,通过LC/MS/MS,分析。分析用柱(Shim-pack XR-ODSII,2.0mm×75mm,2.2μm)和流动相(水中0.1%甲酸和乙腈中0.1%甲酸,流速0.5mL/分钟)被使用。通过正离子检测,通过多个反应监测(MRM)模式使用该系统。
本发明化合物血中浓度-时间曲线下面积(AUC)和生物利用度(BA)被算出。此外,作为口服施用时抗凝血活性的维持时间的指标,将AUC除以APTT×2,算出AUC/APTT×2,和将C8h(施用8小时后的血浆浓度)除以APTT×2,算出C8h/APTT×2。
[表2]
AUC(μM·h) | 血浆中浓度C8h(μM) | AUC/APTT×2 | C8h/APTT×2 | |
实施例1(6) | 33 | 0.88 | 41 | 1.1 |
实施例2(10) | 15 | 1.0 | 30 | 2.1 |
实施例3(4) | 28 | 1.6 | 61 | 3.4 |
实施例4(10) | 45 | 2.5 | 25 | 1.4 |
比较例1(1) | 4.7 | 0.17 | 4.0 | 0.15 |
比较例1(2) | 0.69 | 0.026 | 0.39 | 0.014 |
比较例1(3) | 1.7 | 0.081 | 3.0 | 0.15 |
比较例2(1) | 0.056 | BLQ※ | 0.014 | - |
比较例2(3) | 23 | 1.1 | 11 | 0.52 |
比较例2(5) | 1.6 | 0.073 | 7.5 | 0.34 |
比较例3(1) | 4.2 | 0.18 | 6.5 | 0.29 |
比较例3(2) | 1.4 | 0.027 | 0.39 | 0.0073 |
比较例4 | 8.4 | 0.35 | 4.2 | 0.18 |
※BLQ:定量限界(0.0024μM)未达到
此外,根据以1mg/kg的用量口服施用本发明化合物时血浆中化合物浓度变化,算出本发明化合物血浆中化合物浓度超过APTT×2(APTT×2保持时间(维持时间))的时间。APTT×2保持时间(维持时间)越长,口服施用后抗凝血活性保持(维持)时间越长,由此提示得到了服药次数少的优异血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂。
[表3]
※任一者的采血点的血浆中浓度均未超过APTT×2(μM)。
此外,实施例2(10),实施例4(10)和比较例2(3)中记载的化合物的血浆中化合物浓度变化和APTT×2之间的关系在图1、图2和图3中显示。
前述试验结果证实,本发明化合物具有良好的血中动力学。此外,在本发明化合物以1mg/kg的用量口服施用的情况下,表现出1以上的C8h/APTT×2。此外,本发明化合物在历经8小时以上保持APTT×2以上的血浆中浓度,与之相比,比较化合物的APTT×2保持时间(维持时间)均不足2小时。
根据以上,得到证实的是,本发明化合物同时具有良好的血中动力学和强效抗凝血活性,在口服施用后历经长时间、发挥抗凝血活性。
生物学的实验例3:药物间相互作用
(1)CYP抑制活性
竞争性抑制活性
将咪达唑仑和本发明化合物添加入来自人的肝微粒体悬浮液中、在37℃振荡3分钟后、通过LC/MS/MS分析样本(试样)中1'-羟基咪达唑仑浓度。
时间依赖性抑制(TDI)的活性
将本发明化合物添加入来自人的肝微粒体悬浮液中、在37℃振荡30分钟后、添加咪达唑仑、再振荡3分钟、振荡后的样本(试样)中的1'-羟基咪达唑仑浓度通过LC/MS/MS分析。
竞争性抑制活性,TDI活性两者都使用分析用柱(Shim-pack XR-ODSII,2.0毫米×75毫米,2.2μm)和流动相(在水中0.1%甲酸和乙腈中0.1%甲酸,流速0.5mL/分钟)。通过正离子检测,通过多个反应监测(MRM)模式使用该系统。本发明化合物的样本(试样)浓度使用多个1、3、10、15、30、50μmol/L中任一者的浓度,作为竞争性抑制和TDI的CYP抑制活性指标、根据下式算出IC50值。然而评价的各个化合物的最低浓度为1、或5μmol/L的抑制率为50%以上的情况下的IC50值<1或<5μmol/L,最高浓度为10、30、50μmol/L的抑制率为50%以下的情况下的IC50值分别>10,>30,>50μmol/L。
[数学式2]
IC5O=(5O-a)/b
a=(B×C-D×A)/(B-D)
b=(A-C)/(B-D)
抑制率(%)=100-本发明化合物添加时的1’-羟基咪达唑仑浓度/本发明化合物没有添加时的1’-羟基咪达唑仑浓度×100
抑制率超过50%最低抑制率设定为A(%),该时间的本发明化合物浓度设定为B(微摩尔/升)(μmol/L),抑制率低于50%最高抑制率设定为C(%),在该时间的本发明化合物浓度设定为D(微摩尔/升)(μmol/L)。
此外,作为发挥抗凝血活性的浓度和CYP抑制活性之间的差异的指标,算出CYPIC50值(TDI)/APTT×2。
[表4]
CYP IC50(μM) | CYP IC50(TDI)(μM) | CYP IC50(TDI)/APTT×2 | |
实施例1(6) | 28 | 3.8 | 4.8 |
实施例2(10) | >50 | 31 | 64 |
实施例3(4) | 18 | 14 | 31 |
实施例4(10) | 9.1 | 5.0 | 2.8 |
前述试验结果确认了,本发明化合物的CYP抑制活性是弱的,确认了在抗凝血活性和CYP抑制活性之间存在差异。
根据这些结果确认了,本发明化合物是强效FXIa抑制剂,口服吸收和血中动力学优异的,口服施用后历经长时间显示强效抗凝血活性,并且在抗凝血活性和CYP抑制活性之间存在差异。
(2)使用血清悬浮肝细胞的CYP3A4抑制评价
将本发明化合物添加入在人血清中悬浮的来自人的肝细胞悬浮液中,在37℃振荡10分钟后,添加咪达唑仑,再振荡90分钟,振荡后的样本(试样)中的1′-羟基咪达唑仑浓度通过LC/MS/MS分析。分析用柱(Shim-pack XR-ODSII,2.0mm×75mm,2.2μm)和流动相(水中0.1%甲酸和乙腈中0.1%甲酸,流速0.5mL/分钟)被使用。通过正离子检测,通过多个反应监测(MRM)模式使用该系统。本发明化合物的样本(试样)中浓度是10μmol/L,30μmol/L,100μmol/L。
生物学的实验例4:毒性
(1)hERG抑制作用
本发明化合物的hERG抑制活性,通过下列步骤顺序测定。
使用hERG的基因转染(遺伝子導入)CHO-K1细胞,将通过刺激脉冲诱导的hERG通道电流(IKr),通过两性霉素(アンフォテリシン)穿孔膜片钳方法、使用全自动膜片钳系统进行测量。刺激脉冲为保持电压:-80毫伏(mV),去极化电压:+40毫伏(2秒钟),复极化电压:-50毫伏(2秒钟),测量复极化电压后诱导的的最大尾电流。刺激脉冲在本发明化合物添加前和添加5分钟后应用2次,以求出添加前的最大尾电流的变化率。本发明化合物为二甲基亚砜(DMSO)溶液,以1%的浓度添加至细胞外液中。hERG通道的抑制率(%)通过以下求得:将本发明化合物的添加前后的最大尾电流的变化率通过媒介物处理组的变化率进行校正。
[数学式3]
抑制率(%)=(1-本发明化合物添加前后的电流变化率/媒介物添加前后的电流变化率)×100
作为结果,细胞中添加本发明化合物浓度为10μM的情况下的hERG抑制率不足51%。因此,本发明化合物被证实是hERG抑制活性低、安全性优异的化合物。
(2)脂肪变性(皮脂腺病)评价
本发明化合物的脂肪变性(皮脂腺病)诱导作用通过下列步骤顺序进行测定。
人类永生化肝细胞系Fa2N-4中培养基中将6.25、12.5、25、50、100μM的浓度的本发明化合物DMSO溶液以1%添加,暴露72小时后,添加尼罗红,在激发波长485nm、荧光波长570nm,测量细胞的荧光强度。在荧光测量值显示出媒介物处理的160%以上的值的情况下,确定存在脂肪变性(皮脂腺病)诱导效果。
作为结果,培养基中的本发明化合物浓度为25μM的情况下的荧光测量值不足在媒介物处理时的荧光测量值的160%。根据以上,本发明化合物被证实是脂肪变性(皮脂腺病)作用低、安全性优异的化合物。
[制剂例]
制剂例1
将以下的各成分通过常用方法混合后压片,获得在一个片剂中含有10mg的活性成分的片剂1万片。
·(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮 …100g
·羧基甲基纤维素钙 …20g
·硬脂酸镁 …10g
·微晶纤维素 …870g
制剂例2
将以下的各成分通过常用方法混合后,通过除尘过滤器过滤,装入每个5毫升安瓿,通过高压釜加压灭菌,得到1个安瓿中含有20毫克的活性成分的安瓿1万瓶。
·(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮 …200g
·甘露醇 …20g
·蒸馏水 …50L
工业上的利用可能性
本发明化合物是强效FXIa抑制活性,因此,在血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗中有用。
Claims (18)
1.通式(I)表示的化合物、或其盐,
[化学式1]
式中,
[化学式2]
表示
[化学式3]
[化学式4]
表示
[化学式5]
X表示CH或N。
2.权利要求1记载的化合物、或其盐,其中,通式(I)表示的化合物是(3S)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮。
3.权利要求1记载的化合物、或其盐,其中,通式(I)表示的化合物是(3S)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氢-5(1H)-吲嗪酮。
4.权利要求1记载的化合物、或其盐,其中,通式(I)表示的化合物是(6S)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮。
5.权利要求1记载的化合物、或其盐,其中,通式(I)表示的化合物是1-(2-{(3S)-3-[5-(4-氨基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈。
6.药物组合物,含有权利要求1~5的任一项记载的化合物、或其盐作为有效成分。
7.FXIa抑制剂,含有权利要求1~5的任一项记载的化合物、或其盐作为有效成分。
8.血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂,含有权利要求1~5的任一项记载的化合物、或其盐作为有效成分。
9.权利要求8中记载的预防剂和/或治疗剂,其中,血栓栓塞性疾病是动脉性心血管血栓栓塞性障碍,静脉性心血管血栓栓塞性障碍,动脉性脑血管血栓栓塞性障碍,静脉性脑血管血栓栓塞性障碍,或者心室或末梢循环中的血栓栓塞性障碍。
10.权利要求8或9的任一项中记载的预防剂和/或治疗剂,其中,血栓栓塞性疾病是冠状动脉疾病,不稳定型心绞痛,急性冠状动脉综合征,心房纤颤,心肌梗塞,缺血性猝死,脑卒中,末梢动脉疾病,动脉粥样硬化症,末梢闭塞性动脉疾病,静脉血栓症,静脉血栓栓塞症,血栓性静脉炎,动脉栓塞症,冠状动脉血栓症,肾脏栓塞症,门静脉血栓症,肺梗塞,肝栓塞症,肝中心静脉闭塞症/血窦闭塞综合征,血栓性微血管障碍症,播散性血管内凝血综合征,败血症,急性呼吸窘迫综合征,急性肺损伤,抗磷脂抗体综合征,冠状动脉旁路移植手术引起的血栓症或由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓症。
11.权利要求8或9的任一项中记载的预防剂和/或治疗剂,其中,血栓栓塞性疾病是短暂性脑缺血发作,深部静脉血栓症,大脑动脉血栓症,脑栓塞症,肺栓塞症。
12.权利要求8~9的任一项中记载的预防剂和/或治疗剂,其中,血栓栓塞性疾病是静脉血栓栓塞症,缺血性脑卒中,由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病,急性冠状动脉综合征,冠状动脉疾病或末梢动脉疾病。
13.权利要求1~5的任一项记载的化合物、或其盐,用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病。
14.权利要求1~5的任一项记载的化合物、或其盐在制造血栓栓塞性疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
15.权利要求14中记载的用途,其中,血栓栓塞性疾病是动脉性心血管血栓栓塞性障碍,静脉性心血管血栓栓塞性障碍,动脉性脑血管血栓栓塞性障碍,静脉性脑血管血栓栓塞性障碍,或者心室或末梢循环中的血栓栓塞性障碍。
16.权利要求14或15的任一项中记载的用途,其中,血栓栓塞性疾病是冠状动脉疾病,不稳定型心绞痛,急性冠状动脉综合征,心房纤颤,心肌梗塞,缺血性猝死,脑卒中,末梢动脉疾病,动脉粥样硬化症,末梢闭塞性动脉疾病,静脉血栓症,静脉血栓栓塞症,血栓性静脉炎,动脉栓塞症,冠状动脉血栓症,肾脏栓塞症,门静脉血栓症,肺梗塞,肝栓塞症,肝中心静脉闭塞症/血窦闭塞综合征,血栓性微血管障碍症,播散性血管内凝血综合征,败血症,急性呼吸窘迫综合征,急性肺损伤,抗磷脂抗体综合征,冠状动脉旁路移植手术引起的血栓症或由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓症。
17.权利要求14或15的任一项中记载的用途,其中,血栓栓塞性疾病是短暂性脑缺血发作,深部静脉血栓症,大脑动脉血栓症,脑栓塞症,肺栓塞症。
18.权利要求14~15的任一项中记载的用途,其中,血栓栓塞性疾病是静脉血栓栓塞症,缺血性脑卒中,由血液暴露于促进血栓形成的人造物表面的治疗引起的血栓栓塞性疾病,急性冠状动脉综合征,冠状动脉疾病或末梢动脉疾病。
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