WO2023002984A1 - イミダゾール化合物の製造方法 - Google Patents

イミダゾール化合物の製造方法 Download PDF

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WO2023002984A1
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oxo
dibenzylamino
tetrahydro
pyridinyl
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翔 石田
巧征 小松
ソメシュ シャルマ
ビムチャラン マイティ
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小野薬品工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure relates to methods for producing imidazole compounds. More specifically, the present invention relates to a method for producing a fluorinated imidazole, a method for producing an imidazole compound with high optical purity, and the like. The present disclosure further includes intermediate compounds and the like obtained during the synthesis of imidazole compounds by the production method of the present invention.
  • thromboembolic disease thromboembolic diseases
  • rank among the top causes of death among adults along with cancer, and have become an important problem in recent years.
  • thromboembolic diseases occur either by the formation of a thrombus at the site of vascular injury or by the thrombus dislodging, entraining the bloodstream and being carried into another blood vessel to occlude the vessel.
  • Thromboembolic diseases include, for example, venous thromboembolism, which is a collective term for deep vein thrombosis and pulmonary embolism, stroke, angina pectoris, myocardial infarction, and various other arterial and venous thrombosis.
  • Tissue factor which is expressed on the vascular wall due to vascular damage, becomes the starting point of the blood coagulation cascade and forms a complex with blood coagulation factor VII, which is present in trace amounts in the blood.
  • This complex activates blood coagulation factor IX and blood coagulation factor X, and activated blood coagulation factor X converts prothrombin to thrombin.
  • Thrombin converts fibrinogen to fibrin, eventually forming insoluble fibrin (initiation phase).
  • the thrombin produced in this process is thought to promote thrombus formation in the initial stage and is considered important for hemostasis, while activating blood coagulation factor XI and activated blood coagulation factor XI (hereinafter, also referred to as FXIa). It has been reported that an explosive thrombin production (amplification phase) is induced via thrombin, resulting in an increase in thrombus (see Non-Patent Documents 1 to 3).
  • Anticoagulants are generally used for the treatment and/or prevention of thromboembolic diseases, but existing anticoagulants exhibit excellent antithrombotic effects, but have serious side effects such as bleeding complications. is a problem, or the dosage is limited in order not to cause bleeding complications, and it is possible that the antithrombotic effect is not sufficient. Under these circumstances, there is a need for therapeutic and/or preventive agents for thrombosis and thromboembolism that have novel mechanisms of action that suppress the growth or enlargement of pathological thrombi and do not affect the formation of hemostatic thrombi. It is As one of the targets, FXIa has been attracting attention in recent years.
  • Blood coagulation factor XI is one of the plasma serine proteases involved in the regulation of blood coagulation and becomes FXIa by activated blood coagulation factor XII, thrombin, or itself.
  • FXIa is one of the constituent factors of the blood coagulation pathway called the intrinsic system or the contact system in the classical blood coagulation cascade. Activates coagulation factor IX.
  • the safety of FXIa is supported by observations in human blood clotting factor XI deficiency called hemophilia C characterized mainly by light to moderate bleeding after surgery or trauma.
  • FXIa is a very attractive target for the development of antithrombotic therapeutic agents and/or prophylactic agents without side effects such as bleeding, and FXIa inhibitors do not have undesirable side effects such as bleeding. It is expected to become a very potent and safe antithrombotic therapeutic or prophylactic agent.
  • Example 2 (10) of Patent Document 1 shown below has a fluorinated imidazole ring in its chemical structure.
  • a decarboxylative fluorination reaction of carboxylic acid is known as a fluorine substitution reaction.
  • the reaction of substituting fluorine for the carboxyl group on the benzene or pyrrole ring is known, the reaction for substituting fluorine for the carboxyl group on the imidazole ring is not known.
  • compound X has one asymmetric carbon atom. Since compound X is used as a pharmaceutical, high optical purity is required.
  • One method for obtaining an optically pure drug substance is to use an optically pure manufacturing intermediate compound. For example, in Example 2 (9) of Patent Document 1, optical resolution was performed by high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral column to obtain a compound with high optical purity.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • optical resolution by HPLC using a chiral column is not preferable from the viewpoint of drug substance cost as a technique for obtaining industrially large amounts of compounds for supply as pharmaceuticals.
  • one of the objects of the present invention is to specifically provide, for example, a method for producing a fluorinated imidazole with a good yield, a method for producing an imidazole compound with high optical purity, and the like.
  • compound Y was found to be one of natural alkaloids, cinchonidine (CAS number: 485-71-2, (R)-4-quinolinyl [(2S,4S,5R)-5- vinyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]methanol), and by purifying the salt of compound Y and cinchonidine by recrystallization and then liberating, It was found that an optically pure compound Y was obtained.
  • the present invention provides, for example, [1] (3S)-3- ⁇ 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl ⁇ -5-oxo-1,2 ,3,5-tetrahydro-7-indolidinyl 4-methylbenzenesulfonate, comprising 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S) -7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid Production method, [2] 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy
  • a fluorinated imidazole compound can be obtained efficiently. Further, by purifying this compound Y as a salt with cinchonidine, compound Y with high optical purity can be obtained. By using this high optical purity compound Y as a production intermediate, high optical purity compound X can be produced.
  • recrystallization means purifying a crystalline substance by utilizing the difference in solubility in a solvent.
  • the operations described in Examples 12, 12-1, and 12-2 are also modes of recrystallization.
  • high optical purity means that the value of enantiomeric excess (enantiomeric excess, enantiomeric excess, % ee or ee, etc.) is large.
  • the enantiomeric excess is defined by the following formula.
  • the enantiomeric excess can be measured, for example, by HPLC using a chiral column such as DAICEL CHIRALPAK (registered trademark).
  • the enantiomeric excess of 3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid is preferably 70% e.e. e. or more, more preferably 80% e.e. e. above, 85% e.e. e. greater than or equal to 90% e. e. or more, and particularly preferably 95% e.e. e. That's it.
  • Compound Y has an acidic part and a basic part in its molecule.
  • Various acidic compounds ((+)-10-camphorsulfonic acid, (+)-camphoric acid, D-(-)-quinic acid, (+)-cis-2-benzamidocyclohexanecarboxylic acid, L-(+)-mandelic acid, (S)-(+)-2-phenylpropanoic acid, (S)-(+)-2-phenylsuccinic acid, (+)-O-acetyl-L-mandelic acid, (R)-(-)- ⁇ -Methoxyphenylacetic acid, (+)-diacetyl-D-tartaric acid, (+)-dibenzoyl-D-tartaric acid, (-)-mono-(1R)-menthylphthalic acid, (R )-(+)-N-(1-phenylethyl)phthalic acid), and various basic compounds ((+)-dehydr
  • benzyl group of 1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid is an amino group-protecting group. may have a substituent.
  • a benzyl group having a substituent includes, for example, a 4-methylbenzyl group and a 4-methoxybenzyl group.
  • electrophilic fluorinating agents include, for example, 1-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate, N-fluorobenzenesulfonimide, and 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2 .2.2] octane bis(tetrafluoroborate) and the like.
  • a preferred electrophilic fluorinating agent is 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate).
  • the electrophilic fluorinating agent may be fluorinated by a radical mechanism.
  • a) 2-methyl-2-propanyl 3-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3 -indolidinyl]-3-oxopropanoate is brominated to give 2-methyl-2-propanyl 2-bromo-3-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo -1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-3-oxopropanoate, in addition to N-bromosuccinimide, for example 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, dibromo Isocyanuric acid, N-bromosaccharin, N-bromoacetamide, bromine and the like may also be used.
  • N-bromosuccinimide for example 1,3-dibromo-5,5-dimethyl
  • 2-methyl-2-propanyl 2-bromo-3-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5 -tetrahydro-3-indolidinyl]-3-oxopropanoate and 6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide are subjected to a cyclization reaction to give 2-methyl-2-propanyl 2 -[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3 ,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylate, in addition to triethylamine, for example N,N-diisopropylethylamine, 2,6-
  • ethyl (2S)-6-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-yl)-2-( ⁇ [(2-methyl-2-propanyl )oxy]carbonyl ⁇ amino)-5-oxohexanoate is subjected to a cyclization reaction under acidic conditions to give ethyl (3S)-7-hydroxy-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-
  • methanesulfonic acid for example, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, aqueous hydrochloric acid, etc. may be used.
  • ethyl (3S)-7-hydroxy-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolizinecarboxylate is subjected to a sulfonic acid esterification reaction to obtain ethyl (3S)-
  • a sulfonic acid esterification reaction to obtain ethyl (3S)-
  • p-toluenesulfonyl chloride for example, p-Toluenesulfonic anhydride and the like may also be used.
  • k) in the step of subjecting 6-fluoro-2-pyridinamine to a dibenzylation reaction to obtain N,N-dibenzyl-6-fluoro-2-pyridinamine, other than benzyl bromide, for example, benzyl chloride etc. may be used.
  • sulfonyl for example, isocyanic acid and the like
  • 6-(dibenzylamino)-2-fluoronicotinonitrile is subjected to an amidination reaction to give 6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride (1 :
  • other than lithium hexamethyldisilazide for example, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc. may be used.
  • n) 6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride (1:1) is subjected to a neutralization reaction to obtain 6-(dibenzylamino)-2-fluoro.
  • a neutralization reaction for example, an aqueous sodium phosphate solution, an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous potassium phosphate solution, etc. may be used in addition to the aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction shown in the present invention may be carried out by a batch method (also called batch production, batch production) in which the reactants are put into a container, the reaction and post-treatment are performed, and the product is taken out.
  • a flow method also called continuous flow manufacturing or continuous production, which is a method of continuously charging reactants from one side of a vessel and continuously taking out products from the other side, may be used.
  • the total number of steps for producing compound X is 18, and the total yield is 2-ethyl 1-(2-methyl-2-propanyl)(2S)-5-
  • the method described herein allows the total number of steps to be reduced to 13 with a total yield of , 2-ethyl 1-(2-methyl-2-propanyl) (2S)-5-oxo-1,2-pyrrolidinedicarboxylate improved to about 5% in 9 steps.
  • a method for producing 6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide comprising: k) subjecting 6-fluoro-2-pyridineamine to a dibenzylation reaction to give N,N - obtaining dibenzyl-6-fluoro-2-pyridinamine, l) subjecting N,N-dibenzyl-6-fluoro-2-pyridinamine to cyanation reaction to give 6-(dibenzylamino)-2-fluoro
  • a step of obtaining nicotinonitrile, m) 6-(dibenzylamino)-2-fluoronicotinonitrile is subjected to amidination reaction to give 6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride and n
  • the parenthesis shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound names used herein are generally named according to the IUPAC nomenclature by using ACD/Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, a computer program that performs naming according to IUPAC rules. It is.
  • Example 1 Ethyl (2S)-6-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-yl)-2-( ⁇ [(2-methyl-2-propanyl)oxy ]Carbonyl ⁇ amino)-5- oxohexanoate 1.0 mol/L A toluene solution (17.5 mL) of lithium hexamethyldisilazide was cooled to -20°C. 2,2,6-trimethyl-1,3-dioxin-4-one (CAS number: 5394-63-8) (2.65 g) was added, and after stirring for 15 minutes, 1.1 mol/L diethyl zinc in toluene solution (9.45 mL) was added.
  • Example 2 Ethyl (3S)-7-hydroxy-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolizinecarboxylate To acetonitrile (15 mL) was added methanesulfonic acid (3.36 g), After heating to 75° C., a toluene solution of the compound prepared in Example 1 (4.66 g) was added dropwise and stirred for 3 hours. A 4.0 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (8.2 mL) was added to the reaction solution at 10° C. or lower, and the mixture was stirred and separated, and the organic layer was recovered.
  • Example 3 Ethyl (3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolizinecarboxylate p-toluenesulfonyl chloride ( 9.0 g), acetonitrile (10 mL) and toluene (50 mL) were added, and while stirring, a solution of the compound (10 g) produced in Example 2, acetonitrile (35 mL), and diisopropylethylamine (8.7 g) was added. rice field. After stirring for 1 hour, N,N-dimethylethylenediamine (395 mg) was added and stirred for 1 hour.
  • Example 4 2-methyl-2-propanyl 3-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl ]-3-Oxopropanoate tetrahydrofuran (64 mL) was cooled to -5°C, and 1.6 mol/L n-butyllithium n-hexane solution (53.1 mL) and diisopropylethylamine (11.9 mL) were added for 30 minutes. Stirred. 2-Methyl-2-propanyl acetate (14.2 mL) was added to the reaction solution, cooled to -70°C, and stirred for 30 minutes.
  • Example 5 2-methyl-2-propanyl 2-bromo-3-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro -3-Indolidinyl]-3-oxopropanoate
  • Acetonitrile 177 mL was added with the compound prepared in Example 4 (23.7 g) and lithium bromide (2.8 g) and mixed.
  • N-bromosuccinimide (9.2 g) was added at an internal temperature of 15° C. and stirred for 5 hours.
  • N,N-dimethylformamide (130 g) and water (47 mL) were added, and after stirring for 1 hour, precipitation of crystals was confirmed.
  • Example 6 N,N-dibenzyl-6-fluoro-2- pyridinamine A solution of 6-fluoro-2-pyridinamine (CAS number: 1597-32-6) (113 g) in tetrahydrofuran (299 mL) was cooled to 10°C. Then, 40% sodium bis(trimethylsilyl)amide in tetrahydrofuran (1029 mL) was added and stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (361 g) was added to the reaction solution, and after stirring for 17 hours, 13.7% hydrochloric acid aqueous solution (896 mL) was added dropwise, and after stirring, the layers were separated.
  • Example 7 6-(Dibenzylamino)-2-fluoronicotinonitrile
  • Example 8 6-(Dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide hydrochloride (1:1) Toluene (940 mL) and 1,2-dimethoxyethane (154 mL) were added to the compound (94.0 g) produced in Example 7 and cooled to 0°C. A toluene solution (662 mL) of 1.0 mol/L lithium hexamethyldisilazide was added and stirred at 10° C. for 2 hours.
  • Example 9 6-(Dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinecarboximidamide To a solution of the compound prepared in Example 8 (19.0 g) in tetrahydrofuran (95 mL) was added 7.4% aqueous sodium hydroxide ( 95 mL) was added at 5° C., and after stirring, liquid separation was performed to obtain an organic layer. Water (142 mL), isopropanol (47 mL), and seed crystals (190 mg) obtained by recrystallization after dissolving in water (142 mL) and isopropanol (47 mL) separately in ethyl acetate were added and stirred.
  • Example 10 2-methyl-2-propanyl 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl] Oxy ⁇ -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylate
  • the compound prepared in Example 5 (14.8 g) and the compound prepared in Example 9 Triethylamine (5.7 g) was added to a solution of (10.3 g) in tetrahydrofuran (222 mL) at room temperature and stirred for 21 hours.
  • Example 10 A solution of the compound prepared in Example 10 (60 g) and formic acid (110 g) in acetonitrile (150 mL) was heated to 75° C. and stirred for 7 hours. After cooling to 25° C. and adding acetonitrile (60 mL), crystals precipitated. Acetonitrile (1140 mL) was added and stirred for 2.5 hours.
  • Example 12 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid (R)-4-quinolinyl [(2S,4S,5R)-5-vinyl-1-azabicyclo[2.2 .2] oct-2-yl] methanol (1:1)
  • the compound prepared in Example 12 can also be prepared by the following method.
  • Example 12-1 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid (R)-4-quinolinyl [(2S,4S,5R)-5-vinyl-1-azabicyclo[2 .2.2]oct-2-yl]methanol (1:1) Tetrahydrofuran (180 mL), acetone (420 mL) and ethanol (90 mL) were added to the compound (30 g) produced in Example 11 and cinchonidine (12.8 g), and the mixture was stirred at 45°C for 112 hours.
  • Example 12-2 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-5-[(3S)-7- ⁇ [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy ⁇ -5- oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolidinyl]-1H-imidazole-4-carboxylic acid (R)-4-quinolinyl [(2S,4S,5R)-5-vinyl-1-azabicyclo[2 .2.2]oct-2-yl]methanol (1:1) Tetrahydrofuran (108 mL), acetone (252 mL) and ethanol (18 mL) were added to the compound (20 g) produced in Example 11 and cinchonidine (8.5 g), and the mixture was stirred at 55°C for 154 hours.
  • Example 14 (3S)-3- ⁇ 2-[6-(dibenzylamino)-2-fluoro-3-pyridinyl]-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl ⁇ -7-(4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-5(1H)-indolizinone
  • the compound prepared in Example 13 (1.9 g), bis(pinacolato) After mixing diboron (856 mg), sodium acetate (827 mg) and tetrahydrofuran (13.4 mL), palladium acetate (12.6 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl (53 .6 mg) was added, heated to 70° C.
  • Example 16 (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoro-3-pyridinyl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-( 1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydro-5(1H)-indolizinone dihydrate
  • concentrated sulfuric acid (11.4 mL) was added the compound prepared in Example 15 (2.85 g), The mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a reaction solution.
  • Co-crystal of compound X and 3-hydroxybenzoic acid ((3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7 -[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one-3-hydroxybenzoic acid (1/1)) was prepared in Examples It can be produced by using the compound produced in 16 and subjecting it to the conditions described in Example 5 of Patent Document 2.
  • compound Y by using compound Y, it is possible to efficiently obtain a fluorinated imidazole compound that serves as a production intermediate for compound X, which is a blood coagulation factor XIa inhibitor.
  • compound Y with high optical purity as a production intermediate, compound X with high optical purity can be provided as a drug.

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Abstract

本発明の課題は、収率のよいフッ素化イミダゾールの製造方法、および、光学純度の高いイミダゾール化合物の製造方法を提供することにある。　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、以下の化合物Ｙを用いることにより、フッ素化イミダゾールを高収率で得られることを見出した。また、化合物Ｙとシンコニジンとの塩を再結晶により精製する工程を加えることで、高光学純度の化合物Ｙが得られることを見出した。　高光学純度の化合物Ｙを製造中間体として用いることで、光学純度の高い化合物Ｘを医薬品として提供することができる。

Description

イミダゾール化合物の製造方法
　本開示は、イミダゾール化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、フッ素化イミダゾールの製造方法、および、光学純度の高いイミダゾール化合物の製造方法等に関する。本開示は、さらに、本発明の製造方法によるイミダゾール化合物の合成中に得られる中間体化合物等を含む。
　血栓症およびその合併症である血栓塞栓症（以下、血栓塞栓性疾患）は、癌と並んで成人における死亡原因の上位を占め、近年重要な問題となっている。血栓塞栓性疾患は、血栓が血管傷害部位で形成されることにより、もしくはその血栓が遊離して血流に乗って別の血管内に運ばれ血管を閉塞することにより発生する。血栓塞栓性疾患には、例えば深部静脈血栓症と肺塞栓症の総称である静脈血栓塞栓症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、その他種々の動脈および静脈血栓症等が含まれる。
　血管の損傷などで血管壁に発現した組織因子は、血液凝固カスケードの起点となり、血中に微量に存在する血液凝固第ＶＩＩ因子と複合体を形成する。本複合体は血液凝固第ＩＸ因子および血液凝固第Ｘ因子を活性化し、活性化血液凝固第Ｘ因子がプロトロンビンをトロンビンへ変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへ変換し、最終的に不溶性フィブリンが形成する（開始期）。この過程で産生されたトロンビンは、開始期の血栓形成を促すと考えられ、止血に重要と考えられる一方で、血液凝固第ＸＩ因子を活性化し、活性化血液凝固第ＸＩ因子（以下、ＦＸＩａともいう。）を介して爆発的なトロンビン産生を引き起こし（増幅期）、その結果、血栓が増大することが報告されている（非特許文献１－３参照）。
　血栓塞栓性疾患の治療および／または予防には一般的に抗凝固薬剤が用いられているが、既存の抗凝固薬剤は、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血合併症という重篤な副作用が問題となっているか、あるいは出血合併症を引き起こさないために、投与量が制限され、十分な抗血栓作用を発揮していない可能性が考えられる。このような状況下で、病的血栓の成長あるいは増大を抑制し、かつ止血血栓の形成に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および／または予防剤が必要とされている。その標的の一つとして、近年、ＦＸＩａが注目されている。血液凝固第ＸＩ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿中セリンプロテアーゼの一つであり、活性化血液凝固第ＸＩＩ因子、トロンビン、または自身によってＦＸＩａとなる。ＦＸＩａは、古典的血液凝固カスケードにおいては内因系あるいは接触系と呼ばれる血液凝固経路の構成因子の一つであり、Ａｒｇ－ＡｌａとＡｒｇ－Ｖａｌ間のペプチド結合を選択的に切断することにより、血液凝固第ＩＸ因子を活性化する。ＦＸＩａの安全性は、血友病Ｃと呼ばれるヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症において、主に術後または外傷後の軽度から中程度の出血を特徴とした観察結果から支持されている。さらに、ＦＸＩａの効果と安全性の高さについては、ヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症の観察結果に加えて、血液凝固第ＸＩ因子欠損マウスを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける実験結果およびサルまたはウサギを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける抗血液凝固第ＸＩ因子中和抗体またはアンチセンスの実験結果から証明されている（非特許文献４－８参照）。
　以上の結果から、ＦＸＩａは抗血栓治療剤および／または予防剤を開発する上で、出血という副作用の無い非常に魅力的な標的であり、ＦＸＩａ阻害剤は出血等の望ましくない副作用を持たない、非常に強力かつ安全な抗血栓治療剤または予防剤になることが期待されている。
　ところで、特許文献１には、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン（以下、化合物Ｘと略記することがある。）が、選択的な血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤であり、血栓塞栓疾患等の治療薬として有用であることが記載されている。
国際公開第２０１６／０９３２８５号パンフレット 国際公開第２０２０／１１１２６８号パンフレット
ブラッド・コアグレーション・アンド・フィブリノリシス（Blood Coagulation and Fibrinolysis）、２００６年、第１７巻、２５１－２５７頁 サイエンス（Science）、１９９１年、第２５３巻、９０９－９１２頁 ブラッド（Blood）、２００３年、第１０２巻、９５３－９５５頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００５年、第３巻、６９５－７０２頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１９８２－１９８８頁 ブラッド（Blood）、２０１２年、第１１９巻、２４０１－２４０８頁 ブラッド（Blood）、２００９年、第１１３巻、９３６－９４４頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１４９６－１５０１頁
　医薬品としての化合物Ｘの工業的生産スケールに適した製造方法（その過程の方法）を提供すること、および／または当該製造方法に適した新規中間体を提供することである。
　以下に示す、特許文献１の実施例２（１０）に記載の化合物Ｘは、その化学構造中に、フッ素化されたイミダゾール環を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　イミダゾール環に直接フッ素を置換する反応は、通常、多くの副生成物が生じるので、低収率となる。例えば、特許文献１の実施例２（９）において、イミダゾール環への直接フッ素置換反応を行ったところ、収率は２６％であった。
　フッ素置換反応として、カルボン酸の脱炭酸的フッ素化反応が知られている。しかしながら、ベンゼン、またはピロール環上のカルボキシル基をフッ素に置換する反応は知られているが、イミダゾール環上のカルボキシル基をフッ素に置換する反応は知られていない。
　ところで、化合物Ｘは、一つの不斉炭素原子を有する。化合物Ｘは、医薬品として用いられるため、高い光学純度が求められる。高光学純度の医薬品原薬を得るための方法の一つは、高光学純度の製造中間体化合物を使用することである。例えば、特許文献１の実施例２（９）においては、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフ（HPLC）により光学分割を行い、高光学純度の化合物を得た。しかしながら、医薬品として供給するための、工業的大量の化合物を得る手法としては、キラルカラムを用いたHPLCによる光学分割は、原薬コストの観点からは好ましくない。
　したがって、本発明の課題の１つは、具体的には、例えば、収率のよいフッ素化イミダゾールの製造方法、および、光学純度の高いイミダゾール化合物の製造方法等を提供することである。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行い、以下に示す２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（以下、化合物Ｙと略記することがある。）を用いることにより、イミダゾール環にフッ素が置換した化合物を、大量かつ安全に、高収率で得られることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　また、更なる検討を重ねた結果、化合物Ｙは、天然アルカロイドの一つであるシンコニジン（ＣＡＳ番号：４８５－７１－２、（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール）と塩を形成すること、また、化合物Ｙとシンコニジンとの塩を再結晶により精製した後、遊離させることにより、高光学純度の化合物Ｙが得られることを見出した。
　すなわち、本発明は、例えば、
［１］　（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造する方法であって、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸をフッ素化する工程を含む製造方法、
［２］　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用いる、［１］記載の製造方法、
［３］　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の製造方法、
［４］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）、（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナート、および（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン等の実施態様を提供する。
　本発明は、例えば、化合物Ｙを用いることにより、効率よくフッ素化されたイミダゾール化合物を得ることができる。また、この化合物Ｙを、シンコニジンとの塩として精製することによって、高光学純度の化合物Ｙを得ることができる。この高光学純度の化合物Ｙを製造中間体として用いることにより、高光学純度の化合物Ｘを製造することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
　本発明において、再結晶とは、溶媒への溶解度の差を利用して、結晶性物質を精製することを意味する。実施例１２、実施例１２－１、および、実施例１２－２に記載の操作も、再結晶の一態様である。
　本発明において、「２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる」、または「２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由する工程」とは、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸をシンコニジンとの塩とし、精製して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸部分の光学純度を高めたのち、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を遊離させることを意味する。精製の方法としては、例えば、再結晶、またはカラムクロマトグラフィーなどが挙げられる。２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の遊離は、反応系中で遊離させてもよいし、遊離させて単離したのち反応に付してもよい。
　本発明において、光学純度が高いとは、鏡像体過剰率（エナンチオマー過剰率、enantiomeric excess、％ｅｅまたはｅ．ｅ．等）の値が大きいことを意味する。鏡像体過剰率は以下の式で定義される。なお、鏡像体過剰率は、例えば、カラムＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）等のキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより測定することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（化合物Ｙ）の鏡像体過剰率として好ましくは、７０％ｅ．ｅ．以上であり、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上である。
　化合物Ｙは、分子内に酸性部分と塩基性部分を有する。化合物Ｙに対して、種々の酸性化合物（(+)-10-カンファースルホン酸、(+)-カンファー酸、D-(-)-キナ酸、(+)-cis-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸、L-(+)-マンデル酸、(S)-(+)-2-フェニルプロパン酸、(S)-(+)-2-フェニルコハク酸、(+)-O-アセチル-L-マンデル酸、(R)-(-)-α-メトキシフェニル酢酸、(+)-ジアセチル-D-酒石酸、(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸、(-)-モノ-(1R)-メンチルフタル酸、(R)-(+)-N-(1-フェニルエチル)フタル酸など）、および、種々の塩基性化合物（(+)-デヒドロアビエチルアミン、キニン、シンコニン、(S)-フェネチルアミン、(S)-N-メチル-フェネチルアミン、(S)-N,N-ジメチル-フェネチルアミン、(S)-フェニルグリシノール、キニジン、シンコニジン、(R)-フェネチルアミンなど）を加え、工業的大量に光学純度の高い結晶を取得できる塩について検討した結果、再現よく光学純度の高い結晶を与えたのは、シンコニジンとの塩のみであった。
　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の鏡像体過剰率として好ましくは、７０％ｅ．ｅ．以上であり、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上である。
　本発明において、構造式中、点線
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
は、紙面の向こう側（すなわちα-配置）に結合していることを表わす。
　本発明において、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸のベンジル基はアミノ基の保護基であって、アミノ基を保護するベンジル基であれば、このベンジル基は置換基を有していてもよい。置換基を有するベンジル基としては、例えば、４－メチルベンジル基、４－メトキシベンジル基などが挙げられる。
　本明細書中に示される、他の化合物におけるベンジル基も同様である。
　本発明において、求電子的フッ素化剤としては、例えば、１－フルオロピリジニウム　トリフルオロメタンスルホナート、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、および１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）などが挙げられる。求電子的フッ素化剤として好ましくは、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）である。なお、本求電子的フッ素化剤は、反応条件によりラジカル機構によりフッ素化が進行する場合もある。
　本発明中、ａ）２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを臭素化して２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程において、Ｎ－ブロモスクシンイミド以外に、例えば、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、Ｎ－ブロモサッカリン、Ｎ－ブロモアセトアミド、臭素等を用いてもよい。
　本発明中、ｂ）２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートと６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドとを環化反応に付して２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを得る工程において、トリエチルアミン以外に、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、２，６－ルチジン、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等を用いてもよい。
　本発明中、ｃ）２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを脱保護反応に付して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得る工程において、ギ酸以外に、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を用いてもよい。
　本発明中、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程において、メタンスルホン酸以外に、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸水溶液等を用いてもよい。
　本発明中、ｉ）エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートをスルホン酸エステル化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程において、ｐ－トルエンスルホニルクロリド以外に、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸無水物等を用いてもよい。
　本発明中、ｋ）６－フルオロ－２－ピリジンアミンをジベンジル化反応に付してＮ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンを得る工程において、ベンジルブロミド以外に、例えば、ベンジルクロリド等を用いてもよい。
　本発明中、ｌ）Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンをシアノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルを得る工程において、イソシアン酸クロロスルホニル以外に、例えば、イソシアン酸等を用いてもよい。
　本発明中、ｍ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルをアミジノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を得る工程において、リチウムヘキサメチルジシラジド以外に、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等を用いてもよい。
　本発明中、ｎ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を中和反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを得る工程において、水酸化ナトリウム水溶液以外に、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等を用いてもよい。
　本発明中、ｄ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートをボラン試薬との反応に付して（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程において、ビス（ピナコラト）ジボロン以外に、例えば、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン等を用いてもよい。
　本発明中、ｅ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールをカップリング反応に付して（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程において、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド以外に、例えば、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等を用いてもよい。
　本発明中、ｆ）（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを脱保護反応に付して（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物（化合物Ｘ二水和物）を得る工程において、濃硫酸以外に、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸等を用いてもよい。
　本発明で示される反応は、反応物を容器に投入し、反応および後処理を行い、生成物を取り出す手順により行われるバッチ法（バッチ製造、バッチ生産とも呼ばれる）で行ってもよいし、反応器の一方から連続的に反応物を投入し、他方から連続的に生成物を取り出す手法であるフロー法（連続フロー製造、連続生産とも呼ばれる）で行ってもよい。
　特許文献１に記載の方法では、化合物Ｘを製造するための総工程数は18工程であり、その総収率は２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートからの12工程で約１％であったところ、本明細書に記載の方法によれば、総工程数を13に短縮することができ、総収率は、２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートからの９工程で約５％に改善された。
　本願は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］　（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造する方法であって、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸またはその塩をフッ素化する工程を含む製造方法、
［２］　フッ素化する工程が、求電子的フッ素化剤を用いる工程である、［１］記載の製造方法、
［３］　求電子的フッ素化剤が、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）である、［２］記載の製造方法、
［４］　光学純度の高い（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上）２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用いる、［１］から［３］のいずれか１つに記載の製造方法、
［５］　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である、［４］記載の製造方法、
［６］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である、［１］から［３］のいずれか１つに記載の製造方法、
［７］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、［６］記載の製造方法、
［８］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、［６］記載の製造方法、
［９］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、［６］記載の製造方法、
［１０］　さらに、ａ）２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを臭素化して２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程、ｂ）２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートと６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドとを環化反応に付して２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを得る工程、および、ｃ）２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを脱保護反応に付して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得る工程を含む、［１］記載の製造方法、
［１１］　臭素化の工程が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いる工程である、［１０］記載の製造方法、
［１２］　環化反応の工程が、トリエチルアミンを用いる工程である、［１０］または［１１］記載の製造方法、
［１３］　脱保護反応の工程が、ギ酸を用いる工程である、［１０］から［１２］のいずれか１つに記載の製造方法、
［１４］　さらに、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の光学純度を高める工程（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上とする工程）を含む、［１０］から［１３］のいずれか１つに記載の製造方法、
［１５］　光学純度を高める工程が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由する工程である、［１４］記載の製造方法、
［１６］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、［１５］記載の製造方法、
［１７］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、［１５］記載の製造方法、
［１８］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、［１５］記載の製造方法、
［１９］　さらに、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、ｉ）エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートをスルホン酸エステル化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、および、ｊ）エチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを酢酸エステルの付加反応に付して２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程を含む、［１０］記載の製造方法、
［２０］　環化反応の工程が、メタンスルホン酸を用いる工程である、［１９］記載の製造方法、
［２１］　スルホン酸エステル化反応の工程が、ｐ－トルエンスルホニルクロリドを用いる工程である、［１９］または［２０］記載の製造方法、
［２２］　酢酸エステルの付加反応の工程が、２－メチル－２－プロパニル　アセテートを用いる工程である、［１９］から［２１］のいずれか１つに記載の製造方法、
［２３］　さらに、ｋ）６－フルオロ－２－ピリジンアミンをジベンジル化反応に付してＮ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンを得る工程、ｌ）Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンをシアノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルを得る工程、ｍ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルをアミジノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を得る工程、および、ｎ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を中和反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを得る工程を含む、［１０］記載の製造方法、
［２４］　ジベンジル化反応の工程が、ベンジルブロミドを用いる工程である、［２３］記載の製造方法、
［２５］　シアノ化反応の工程が、イソシアン酸クロロスルホニルを用いる工程である、［２３］または［２４］記載の製造方法、
［２６］　アミジノ化反応の工程が、リチウムヘキサメチルジシラジドを用いる工程である、［２３］から［２５］のいずれか１つに記載の製造方法、
［２７］　中和反応の工程が、水酸化ナトリウム水溶液を用いる工程である、［２３］から［２６］のいずれか１つに記載の製造方法、
［２８］　（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物の製造方法であって、ｄ）［１］記載の方法で製造された、（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートをボラン試薬との反応に付して（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、ｅ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールをカップリング反応に付して（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、および、ｆ）（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを脱保護反応に付して（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を得る工程を含む、製造方法、
［２９］　ボラン試薬との反応の工程が、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いる工程である、［２８］記載の製造方法、
［３０］　カップリング反応の工程が、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを用いる工程である、［２８］または［２９］記載の製造方法、
［３１］　脱保護反応の工程が、濃硫酸を用いる工程である、［２８］から［３０］のいずれか１つに記載の製造方法、
［３２］　［２８］記載の方法で製造された、（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物と３－ヒドロキシ安息香酸とを混合させることを特徴とする、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）の製造方法、
［３３］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ａ）［１９］記載の工程ｇ）～工程ｊ）にしたがって、
２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートから２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを製造し、
Ｂ）［２３］記載の工程ｋ）～工程ｎ）にしたがって製造した６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを用いて、
［１０］記載の工程ａ）～工程ｃ）にしたがって、
２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートから２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造し、
Ｃ）［１］記載の工程にしたがって、
２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造し、
ただし、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸は、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸であり、
Ｄ）［２８］記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造し、
Ｅ）［３２］記載の工程にしたがって、
（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物から（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造することを含む製造方法、
［３４］　光学純度の高い（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上）２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の製造方法、
［３５］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由する工程を含む、［３４］記載の製造方法、
［３６］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、［３５］記載の製造方法、
［３７］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、［３５］記載の製造方法、
［３８］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、［３５］記載の製造方法、
［３９］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造する方法であって、ａ）２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを臭素化して２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程、ｂ）２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートと６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドとを環化反応に付して２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを得る工程、および、ｃ）２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを脱保護反応に付して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得る工程を含む製造方法、
［４０］　（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造する方法であって、ｄ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートをボラン試薬との反応に付して（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、ｅ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールをカップリング反応に付して（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、および、ｆ）（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを脱保護反応に付して（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を得る工程を含む製造方法、
［４１］　２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを製造する方法であって、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、ｉ）エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートをスルホン酸エステル化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、および、ｊ）エチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを酢酸エステルの付加反応に付して２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程を含む製造方法、
［４２］　６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを製造する方法であって、ｋ）６－フルオロ－２－ピリジンアミンをジベンジル化反応に付してＮ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンを得る工程、ｌ）Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンをシアノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルを得る工程、ｍ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルをアミジノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を得る工程、および、ｎ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を中和反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを得る工程を含む製造方法、
［４３］　エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを製造する方法であって、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、および、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程を含む製造方法、
［４４］　環化反応の工程が、メタンスルホン酸を用いる工程である、［４３］記載の製造方法、
［４５］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｂ）［２３］記載の工程ｋ）～工程ｎ）にしたがって製造した６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを用いて、
［１０］記載の工程ａ）～工程ｃ）にしたがって、
２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートから２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造し、
Ｃ）［１］記載の工程にしたがって、
２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造し、
ただし、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸は、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸であり、
Ｄ）［２８］記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造し、
Ｅ）［３２］記載の工程にしたがって、
（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物から（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造することを含む製造方法、
［４６］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｃ）［１］記載の工程にしたがって、
２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造し、
ただし、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸は、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸であり、
Ｄ）［２８］記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造し、
Ｅ）［３２］記載の工程にしたがって、
（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物から（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造することを含む製造方法、
［４７］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｄ）［２８］記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造し、
Ｅ）［３２］記載の工程にしたがって、
（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物から（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造することを含む製造方法、
［４８］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ａ）［１９］記載の工程ｇ）～工程ｊ）にしたがって、
２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートから２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを製造することを少なくとも含む製造方法、
［４９］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｂ）［２３］記載の工程ｋ）～工程ｎ）にしたがって製造した６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを用いて、
［１０］記載の工程ａ）～工程ｃ）にしたがって、
２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートから２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造することを少なくとも含む製造方法、
［５０］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｃ）［１］記載の工程にしたがって、
２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造することを少なくとも含む製造方法（ただし、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸は、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である。）、
［５１］　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
Ｄ）［２８］記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造することを少なくとも含む製造方法、
［５２］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸、
［５３］　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）、
［５４］　（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナート、および、
［５５］　（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン、
［５６］　光学純度の高い（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上）（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン、その塩、またはそれらの水和物の製造方法であって、光学純度の高い（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上）２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を経由して製造されることを特徴とする製造方法、および、
［５７］　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）（（７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上、８５％ｅ．ｅ．以上または９０％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは、９５％ｅ．ｅ．以上）を経由して得られる２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である、［５６］記載の製造方法。
　本明細書で引用するすべての文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
　上記の説明は、すべて非限定的なものであり、本発明は添付の特許請求の範囲において定義され、その技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。以下、実施例にて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるかまたはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　以下の実施例におけるＬＣ分析で用いられた測定時間、溶媒およびカラム条件を以下に示す。
条件ａ．カラムＷａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８、４．６ｍｍ　ｘ　５０ｍｍ、２．５　μｍ；検出波長２１０ｎｍ；カラム温度３０℃；移動相（Ａ液）５ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸２水素カリウム水溶液（ｐＨ２．５）および（Ｂ液）アセトニトリル；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間６．０分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、２．３分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、４．６分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
条件ｂ．カラムＷａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８、４．６ｍｍ　ｘ　１５０ｍｍ、　３．５　μｍ；検出波長２１０ｎｍ；カラム温度３０℃；移動相（Ａ液）５ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸２水素カリウム水溶液（ｐＨ３．０）および（Ｂ液）アセトニトリル；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間３０分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、３０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
実施例１：エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアート
　１．０ｍｏｌ／Ｌ　リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（１７．５ｍＬ）を－２０℃まで冷却した。２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オン（ＣＡＳ番号：５３９４－６３－８）（２．６５ｇ）を追加し、１５分撹拌後、１．１ｍｏｌ／Ｌ　ジエチル亜鉛のトルエン溶液（９．４５ｍＬ）を添加した。さらに、１，４－ジメチルベンゼン（０．３ｍＬ）加えた後、２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１４４９７８－１２－１）（３．０ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を滴加した。反応溶液を３時間撹拌後、６．０ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液（１５ｍＬ）に３０℃以下で反応溶液を添加した。３０分以上撹拌し、分液後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、トルエン（６ｍＬ）で洗浄し、撹拌分液した。有機層に水（１５ｍＬ）を加え、撹拌分液後、有機層を１５ｍＬまで濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．７７（条件ａ）。
実施例２：エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラート
　アセトニトリル（１５ｍＬ）に、メタンスルホン酸（３．３６ｇ）を加え、７５℃まで加熱した後、実施例１で製造した化合物（４．６６ｇ）のトルエン溶液を滴加し、３時間撹拌した。反応液に４．０ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍＬ）を１０℃以下で加え、撹拌分液し、有機層を回収した。水層に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、撹拌分液し、有機層に抽出した。有機層を混合し、エタノール（１５ｍＬ）を加え、濃縮し、エタノール（１５ｍＬ）を加え、濃縮し、エタノール（１５ｍＬ）を加えた。濃縮液にＤＮＨシリカゲル（１．５ｇ）を添加し、１時間撹拌後、ろ過し、エタノール（１５ｍＬ）でかけ洗い後、１２ｍＬまで濃縮した。酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加え、５０℃まで加熱後、１２ｍＬまで濃縮した後、別途エタノールで溶解後に酢酸イソプロピルを添加し、析出させた種晶（３．０ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を２時間かけて添加し、０℃まで冷却後、ろ過し、以下の物性値を有する標題化合物（１５ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．２６－１．２９、２．３０－２．３６、２．６１－２．７２、３．１３－３．１７、４．２１－４．２４、５．２０－５．２３、６．４５－６．４６。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７５（条件ａ）。
実施例３：エチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラート
　ｐ－トルエンスルホニルクロリド（９．０ｇ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）を加え、撹拌した中に、実施例２で製造した化合物（１０ｇ）、アセトニトリル（３５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｇ）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（３９５ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）と７．１％塩酸水溶液（７０ｍＬ）を加え、撹拌後分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）で１回、水（７０ｍＬ）で１回洗浄した後、有機層を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１５ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．２８、２．２４－２．３６、２．４６－２．５５、２．９８－３．１０、３．１１－３．２４、４．２３、４．９３－５．１５、５．８０－５．９４、６．１５、７．３１－７．４６、７．７９。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３０（条件ａ）。
実施例４：２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアート
　テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）を－５℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ　ノルマルブチルリチウムのノルマルヘキサン溶液（５３.１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．９ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２－メチル－２－プロパニル　アセテート（１４．２ｍＬ）を加え、－７０℃に冷却し、３０分間撹拌した。さらに、リチウムブロミド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を加え、－７０℃で３０分間撹拌した。実施例３で製造した化合物（１６ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した後、プロピオン酸（１５．７ｍＬ）を添加し、０℃まで昇温し、クエンチ液とした。別容器にテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）と５％硫酸水素カリウム水溶液（１１２ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、クエンチ液を添加した。撹拌後に分液し、有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液（１１２ｍＬ）で１回、５％炭酸ナトリウム水溶液（１１２ｍＬ）で１回、水（４８ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を０℃に冷却し、別途テトラヒドロフラン／トルエン（５：２）で溶解後にノルマルヘプタンを添加し再結晶して取得した種晶（１６ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した。ノルマルヘプタン（６４ｍＬ）を加え、室温に昇温し、ノルマルヘプタン（２７２ｍＬ）を加え、１時間熟成後、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（１７．１ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．４６、２．３１－２．３８、２．４２－２．５２、２．９４－３．１０、３．１３－３．３０、３．５１、３．８３、５．２２、５．８６、６．０８－６．２３、７．３６、７．７１－７．８６。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．６９（条件ａ）。
実施例５：２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアート
　アセトニトリル（１７７ｍＬ）に、実施例４で製造した化合物（２３．７ｇ）、リチウムブロミド（２．８ｇ）を加え、混合した。内温１５℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９．２ｇ）を投入し、５時間撹拌した。Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ｇ）と水（４７ｍＬ）を添加し、１時間撹拌後、結晶の析出を確認した。水（１９０ｍＬ）を追加し、１５℃で熟成後、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（２２．２ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．５１、２．３３－２．５８、３．０２－３．１４、３．１７－３．３３、５．３１－５．３７、５．４０、５．８４、６．１５、７．３６、７．６８－７．８８。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．９７（条件ａ）。
実施例６：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミン
　６－フルオロ－２－ピリジンアミン（ＣＡＳ番号：１５９７－３２－６）（１１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２９９ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、４０％ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１０２９ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液にベンジルブロミド（３６１ｇ）を加え、１７時間撹拌後、１３．７％塩酸水溶液（８９６ｍＬ）を滴加し、撹拌後分液した。有機層にトルエン（５６５ｍＬ）を加え、２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２２６ｇ）で１回、水（２２６ｇ）で１回洗浄した。有機層を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２９０ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　４．７４、６．０７－６．２０、６．２１－６．３４、７．１４－７．３７、７．３７－７．５０。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２０．０（条件ｂ）。
実施例７：６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリル
　実施例６で製造した化合物（２８５ｇ）にトルエン（５００ｇ）を加え、０℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（１５９ｇ）を添加後に２時間撹拌した。反応溶液にＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４２ｇ）を滴加し、室温で１６時間撹拌した。１０℃に冷却し、水（８５４ｇ）を加えた後、トルエン（２４６８ｇ）を添加し撹拌した。分液後、有機層を１％炭酸水素ナトリウム／１％塩化ナトリウム水溶液（８５４ｇ）、水（８５４ｇ）で洗浄した。洗浄した有機層を濃縮し、ノルマルヘプタン（１１６８ｇ）を加え、５℃に冷却し、１時間熟成後、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（２８６ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　４．７８、６．２５－６．４２、７．１３－７．４２、７．６０。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１８．９（条件ｂ）。
実施例８：６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）
　実施例７で製造した化合物（９４．０ｇ）にトルエン（９４０ｍＬ）と１，２－ジメトキシエタン（１５４ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。１．０ｍｏｌ／Ｌ　リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（６６２ｍＬ）を添加し、１０℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した４．０ｍｏｌ／Ｌ　塩酸の酢酸エチル溶液（４４４ｍＬ）に滴加し、析出した結晶をろ過し、得た湿結晶を水（２５４ｍＬ）とアセトニトリル（２８ｍＬ）の混液で洗浄し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（２７０ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：４．８８、６．６２－６．７２、７．２０－７．４２、７．８４－７．９３，９．０５。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．９２（条件ａ）。
実施例９：６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド
　実施例８で製造した化合物（１９．０ｇ）のテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）溶液に７．４％水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍＬ）を５℃で加え、撹拌後分液し、有機層を得た。別容器に水（１４２ｍＬ）、イソプロパノール（４７ｍＬ）、別途酢酸エチルで溶解後ノルマルヘプタンを添加して再結晶で取得した種晶（１９０ｍｇ）を加えて、撹拌した。内温２０℃にて有機層を１時間かけて滴加し、その後０℃に冷却し、１時間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（１４．９ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　４．８０、６．２９－６．７１、７．２０－７．４２、７．７４－７．９１、８．０９。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．９２（条件ａ）。
実施例１０：２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート
　実施例５で製造した化合物（１４．８ｇ）および実施例９で製造した化合物（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２２２ｍＬ）溶液に室温下でトリエチルアミン（５．７ｇ）を加え、２１時間撹拌した。カルボニルジイミダゾール（１１．４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を７４ｍＬまで濃縮し、メタノール（１７８ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を添加し、結晶を析出させた。１時間撹拌後、水（４４ｍＬ）を添加した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（１３．１ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　１．２８－１．８５、２．２１、２．４０、２．５５、２．９７、３．２４－３．５１、４．７７、５．７６、６．０２－６．２６、６．３５、７．０１－７．５１、７．６５－７．９１、８．０７、９．７４。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．４６（条件ａ）。
実施例１１：２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－
５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　実施例１０で製造した化合物（６０ｇ）およびギ酸（１１０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を７５℃に加熱し、７時間撹拌した。２５℃に冷却し、アセトニトリル（６０ｍＬ）を添加すると結晶が析出した。アセトニトリル（１１４０ｍＬ）を追加し、２．５時間撹拌した。生成した析出物（２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　アセトニトリル和物）を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（５２．４ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ　１．９６－２．０４、２．０８、２．３７、２．９４－３．０９、３．１６－３．５１、４．８１、５．６８、６．０７、６．１５、６．５８、７．１８－７．３９、７．４４、７．７３－８．０２、１２．５８、１３．０５。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３５（条件ａ）。
実施例１２：２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　実施例１１で製造した化合物（４８ｇ）、シンコニジン（２０．５ｇ）にテトラヒドロフラン（２６９ｍＬ）、アセトン（６２７ｍＬ）を加え、室温下で６９時間撹拌した。析出した結晶（２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｒ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１））を濾別し、得られた母液を１４４ｍＬまで濃縮した。濃縮液にエタノール（３３６ｍＬ）を加え、２４０ｍＬまで濃縮したのち、室温下でエタノール（１２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を２．５時間撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（３６．０ｇ、９７．２％ｅ．ｅ．）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ　１．３９－１．５７、１．６０－１．８３、１．９１－２．０６、２．２２－２．３３、２．３３－２．３９、２．８５－３．１０、３．１０－３．２４、３．４４、４．８０、４．９１－５．０８、５．３８、５．６７、５．７５－５．９４、６．１３、６．５３－６．６２、７．２１－７．３８、７．４１－７．５０、７．５７、７．６９－７．７７、７．８３、８．０２、８．３０、８．８５。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６３、３．３５（条件ａ）。
　実施例１２で製造した化合物の光学純度は、以下の条件により分析したところ、その保持時間は６．４４分であった。一方、その鏡像体の保持時間は４．４７分であった。
分析条件：カラムＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＨ－３　３μｍ　４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相　メタノール／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸／ジエチルアミン＝９５０／５０／１／１；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
　実施例１２で製造した化合物は、以下の方法でも製造することができる。
実施例１２－１：２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）
　実施例１１で製造した化合物（３０ｇ）、シンコニジン（１２．８ｇ）にテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）、アセトン（４２０ｍＬ）、エタノール（９０ｍＬ）を加え、４５℃で１１２時間撹拌した。析出した結晶（２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｒ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１））を熱時濾別し、得られた母液を９０ｍＬまで濃縮した。濃縮液にエタノール（２１０ｍＬ）を加え、１５０ｍＬまで濃縮したのち、室温下でエタノール（７５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を２．５時間撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（２１．３ｇ、９９．１％ｅ．ｅ．）を得た。
実施例１２－２：２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）
　実施例１１で製造した化合物（２０ｇ）、シンコニジン（８．５ｇ）にテトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）、アセトン（２５２ｍＬ）、エタノール（１８ｍＬ）を加え、５５℃で１５４時間撹拌した。析出した結晶（２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｒ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１））を熱時濾別し、得られた母液を６０ｍＬまで濃縮した。濃縮液にエタノール（１４０ｍＬ）を加え、１００ｍＬまで濃縮したのち、室温下でエタノール（５００ｍＬ）を添加した。７０℃まで加熱した後、４５℃に冷却して終夜熟成した。懸濁液を３５℃まで冷却し、終夜で撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（１４．０ｇ、９８．６％ｅ．ｅ．）を得た。
実施例１３：（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　実施例１２で製造した化合物（３．０ｇ）にジクロロメタン（３０ｍＬ）と１３．７％塩酸水溶液（１８ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。分液し、有機層に炭酸水素ナトリウム（０．７６ｇ）と水（１８ｍＬ）から調製した水溶液を加え、分液し、有機層を取得した。有機層に対して、エタノール（６ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．７６ｇ）と水（１８ｍＬ）から調製した水溶液を加えた。次に１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（１．３８ｇ）と水（１２ｍＬ）から調製した水溶液を加え、１時間撹拌した。１３．７％塩酸水溶液（２．１ｍＬ）を添加し、分液後、水層を除去した。有機層に水（２１ｍＬ）を添加し、洗浄後分液する操作を３回繰り返し、得られた有機層にＮ－メチルピロリドン（１８ｍＬ）を加えた。有機層を１８ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール（１５ｍＬ）を加え、１８ｍＬまで濃縮した。４０℃に加熱後、イソプロパノール（９ｍＬ）と水（６ｍＬ）を濃縮液に加え、別途ジクロロメタンで溶解後エタノールを添加して再結晶して得られた種晶（６０ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、懸濁液を室温に冷却した。水（１２ｍＬ）を添加し、１７時間撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物（１．６ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　２．４６－２．５２、２．８１－２．９５、３．０７－３．２０，３．２６－３．４６、４．６３－４．８８，５．７３－５．８５、５．９０－６．００、６．１２－６．２２、６．３１－６．４３、７．１６－７．４１、７．７９、７．９７－８．２０、１０．６７－１０．９６。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．８７（条件ａ）。
実施例１４：（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン
　実施例１３で製造した化合物（１．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５６ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１３．４ｍＬ）を混合した後、酢酸パラジウム（１２．６ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５３．６ｍｇ）を添加し、７０℃に加熱後２２時間撹拌し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．８３（条件ａ）。
実施例１５：（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　実施例１４で製造した化合物に１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（国際公開第２０１４／０２８３１８号パンフレットの実施例１に記載、ＣＡＳ番号：１５０１４６３－２４－６）（８０２ｍｇ）、リン酸水素二カリウム（２．４５ｇ）、テトラヒドロフラン（２４．８ｍＬ）、水（９．５５ｍＬ）を添加した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３．１ｍｇ）を加え、６０℃で２２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１０％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、分液した。有機層を濃縮後、酢酸エチル（５．７ｍL）を加えて再度濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（中性シリカ、酢酸エチル＝１００）した。得られた溶液は濃縮後、アセトニトリル（７．６ｍL）を加えて、濃縮する操作を２回実施した。別途テトラヒドロフランに溶解後、アセトニトリルを添加して再結晶した種晶（１．９ｍｇ）を濃縮液に添加し、２５℃で２４時間、０℃にて２４時間撹拌することで、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　２．３５－２．５３、２．７９－２．９２、２．９４－３．０７、３．１８－３．４１、４．６１－４．９３、５．６４、５．８４、６．２８－６．４６、７．１３－７．４４、７．４８－７．５６、７．５８、８．０８、８．５７、１０．７７－１１．０７。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３（条件ａ）。
実施例１６：（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物
　濃硫酸（１１．４ｍＬ）に実施例１５で製造した化合物（２．８５ｇ）を加え、室温下で１時間撹拌し、反応液とした。別容器にて、水（２８．５ｍＬ）、硫酸アンモニウム（２．８５ｇ）、テトラヒドロフラン（２８．５ｍＬ）を加え、撹拌した中に反応液とアンモニア水をｐＨ調整しながら添加した。添加完了後、ｐＨ７に調節し、分液した。有機層を２０％リン酸水素二ナトリウム（１４．３ｍＬ）／２０％リン酸二水素ナトリウム（１４．３ｍＬ）で洗浄した後、活性炭（４２８ｍｇ）を添加し、濾別した。ろ液をアセトニトリルで溶媒置換し、アセトニトリル（１４．３ｍＬ）溶液にした後、水（１．４３ｍＬ）、別途アセトンに溶解後、水を添加して再結晶した種晶（２．８５ｍｇ）を添加し、１時間撹拌後、水（２７ｍＬ）を加え、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（１．９３ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ　９．３１、７．９１、７．７４－７．６５、６．４４、６．２１、６．０３、５．８３、３．３９－３．０６、２．６２－２．４８。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．９３（条件ａ）。
　化合物Ｘと３－ヒドロキシ安息香酸の共結晶（（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１））は、実施例１６で製造した化合物を用いて、特許文献２の実施例５に記載の条件に付すことにより、製造することができる。
　本発明の製造方法によれば、化合物Ｙを用いることで、血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である化合物Ｘの製造中間体となるフッ素化イミダゾール化合物を、効率よく得ることができる。加えて、高光学純度の化合物Ｙを製造中間体として用いることで、光学純度の高い化合物Ｘを医薬品として提供することができる。

Claims (48)

  1. 　（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造する方法であって、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸またはその塩をフッ素化する工程を含む製造方法。
  2. 　フッ素化する工程が、求電子的フッ素化剤を用いる工程である、請求項１記載の製造方法。
  3. 　求電子的フッ素化剤が、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）である、請求項２記載の製造方法。
  4. 　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用いる、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である、請求項４記載の製造方法。
  6. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸である、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、請求項６記載の製造方法。
  8. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、請求項６記載の製造方法。
  9. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸および／または２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、請求項６記載の製造方法。
  10. 　さらに、ａ）２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを臭素化して２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程、ｂ）２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートと６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドとを環化反応に付して２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを得る工程、および、ｃ）２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを脱保護反応に付して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得る工程を含む、請求項１記載の製造方法。
  11. 　臭素化の工程が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いる工程である、請求項１０記載の製造方法。
  12. 　環化反応の工程が、トリエチルアミンを用いる工程である、請求項１０または１１記載の製造方法。
  13. 　脱保護反応の工程が、ギ酸を用いる工程である、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の製造方法。
  14. 　さらに、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の光学純度を高める工程を含む、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  15. 　光学純度を高める工程が、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由する工程である、請求項１４記載の製造方法。
  16. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、請求項１５記載の製造方法。
  17. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、請求項１５記載の製造方法。
  18. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、請求項１５記載の製造方法。
  19. 　さらに、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、ｉ）エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートをスルホン酸エステル化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、および、ｊ）エチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを酢酸エステルの付加反応に付して２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程を含む、請求項１０記載の製造方法。
  20. 　環化反応の工程が、メタンスルホン酸を用いる工程である、請求項１９記載の製造方法。
  21. 　スルホン酸エステル化反応の工程が、ｐ－トルエンスルホニルクロリドを用いる工程である、請求項１９または２０記載の製造方法。
  22. 　酢酸エステルの付加反応の工程が、２－メチル－２－プロパニル　アセテートを用いる工程である、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の製造方法。
  23. 　さらに、ｋ）６－フルオロ－２－ピリジンアミンをジベンジル化反応に付してＮ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンを得る工程、ｌ）Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンをシアノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルを得る工程、ｍ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルをアミジノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を得る工程、および、ｎ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を中和反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを得る工程を含む、請求項１０記載の製造方法。
  24. 　ジベンジル化反応の工程が、ベンジルブロミドを用いる工程である、請求項２３記載の製造方法。
  25. 　シアノ化反応の工程が、イソシアン酸クロロスルホニルを用いる工程である、請求項２３または２４記載の製造方法。
  26. 　アミジノ化反応の工程が、リチウムヘキサメチルジシラジドを用いる工程である、請求項２３から２５のいずれか１項に記載の製造方法。
  27. 　中和反応の工程が、水酸化ナトリウム水溶液を用いる工程である、請求項２３から２６のいずれか１項に記載の製造方法。
  28. 　（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物の製造方法であって、ｄ）請求項１記載の方法で製造された、（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートをボラン試薬との反応に付して（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、ｅ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールをカップリング反応に付して（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、および、ｆ）（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを脱保護反応に付して（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を得る工程を含む、製造方法。
  29. 　ボラン試薬との反応の工程が、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いる工程である、請求項２８記載の製造方法。
  30. 　カップリング反応の工程が、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを用いる工程である、請求項２８または２９記載の製造方法。
  31. 　脱保護反応の工程が、濃硫酸を用いる工程である、請求項２８から３０のいずれか１項に記載の製造方法。
  32. 　請求項２８記載の方法で製造された、（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物と３－ヒドロキシ安息香酸とを混合させることを特徴とする、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）の製造方法。
  33. （３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造する方法であって、
    Ａ）請求項１９記載の工程ｇ）～工程ｊ）にしたがって、
    ２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートから２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを製造し、
    Ｂ）請求項２３記載の工程ｋ）～工程ｎ）にしたがって製造した６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを用いて、
    請求項１０記載の工程ａ）～工程ｃ）にしたがって、
    ２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートから２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造し、
    Ｃ）請求項１記載の工程にしたがって、
    ２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸から（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートを製造し、
    ただし、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸は、２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由して得られる光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸であり、
    Ｄ）請求項２８記載の工程ｄ）～工程ｆ）にしたがって、
    （３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートから（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造し、
    Ｅ）請求項３２記載の工程にしたがって、
    （３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物から（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）を製造することを含む製造方法。
  34. 　光学純度の高い２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の製造方法。
  35. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）を経由する工程を含む、請求項３４記載の製造方法。
  36. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が７０％ｅ．ｅ．以上である、請求項３５記載の製造方法。
  37. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上である、請求項３５記載の製造方法。
  38. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）の光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、請求項３５記載の製造方法。
  39. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を製造する方法であって、ａ）２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを臭素化して２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程、ｂ）２－メチル－２－プロパニル　２－ブロモ－３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートと６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドとを環化反応に付して２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを得る工程、および、ｃ）２－メチル－２－プロパニル　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラートを脱保護反応に付して２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得る工程を含む製造方法。
  40. 　（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を製造する方法であって、ｄ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナートをボラン試薬との反応に付して（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、ｅ）（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールをカップリング反応に付して（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを得る工程、および、ｆ）（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンを脱保護反応に付して（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物を得る工程を含む製造方法。
  41. 　２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを製造する方法であって、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、ｉ）エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートをスルホン酸エステル化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程、および、ｊ）エチル　（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを酢酸エステルの付加反応に付して２－メチル－２－プロパニル　３－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－３－オキソプロパノアートを得る工程を含む製造方法。
  42. 　６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを製造する方法であって、ｋ）６－フルオロ－２－ピリジンアミンをジベンジル化反応に付してＮ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンを得る工程、ｌ）Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－フルオロ－２－ピリジンアミンをシアノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルを得る工程、ｍ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロニコチノニトリルをアミジノ化反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を得る工程、および、ｎ）６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミド　塩酸塩　（１：１）を中和反応に付して６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジンカルボキシイミダミドを得る工程を含む製造方法。
  43. 　エチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを製造する方法であって、ｇ）２－エチル　１－（２－メチル－２－プロパニル）　（２Ｓ）－５－オキソ－１，２－ピロリジンジカルボキシラートを２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン―４－オンの付加反応に付してエチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを得る工程、および、ｈ）エチル　（２Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－５－オキソヘキサノアートを酸性条件下環化反応に付してエチル　（３Ｓ）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジンカルボキシラートを得る工程を含む製造方法。
  44. 　環化反応の工程が、メタンスルホン酸を用いる工程である、請求項４３記載の製造方法。
  45. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸。
  46. 　２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－５－［（３Ｓ）－７－｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸　（Ｒ）－４－キノリニル［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］メタノール　（１：１）。
  47. 　（３Ｓ）－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－７－インドリジニル　４－メチルベンゼンスルホナート。
  48. 　（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－３－｛２－［６－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジニル］－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル｝－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン。
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