WO2020259668A1 - 三并环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2020259668A1
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alkyl
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郭淑春
王江维
姚善
张勇
康樟平
张琼
叶艳
彭建彪
郭海兵
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上海济煜医药科技有限公司
江西济民可信集团有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by formula (I), its optical isomers and pharmacologically acceptable salts, and the application of the compound as an FXIa inhibitor.
  • Thromboembolic disease is a disease caused by abnormal blood clots formed in blood vessels during the survival of humans and animals. There are three reasons for thrombosis: blood vessel damage, blood changes and blood flow stasis; it is a group of complications caused by many different diseases and different reasons. Due to the differences in various underlying diseases and the location of thromboembolism, the clinical manifestations of thrombosis may include myocardial infarction, stroke, deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism, atrial fibrillation and cerebral infarction, etc.
  • VVT deep vein thrombosis
  • Myocardial infarction, cerebral infarction, and pulmonary infarction which are mainly caused by embolism and infarction, rank first among various causes of death, claiming nearly 12 million lives in the world each year, which is close to a quarter of the total deaths in the world.
  • the coagulation process of human blood is composed of intrinsic pathway, extrinsic pathway and common pathway. It is a kind of fibrin that is activated by a series of coagulation factors and then strengthened and amplified.
  • the coagulation cascade The endogenous pathway (also called the contact activation pathway) and the exogenous pathway (also called the tissue factor pathway) initiate the production of coagulation factor Xa (Factor Xa, FXa for short), and then through the common pathway to generate thrombin IIa (Factor IIa for short FIIa) ), and finally form fibrin.
  • Procoagulant blood (hemostasis) and anticoagulant (antithrombotic) are opposed to each other in the human blood system and maintain a relative balance. When the function of the anticoagulation and fibrinolysis system in the body is reduced and the blood coagulation and anticoagulation functions are out of balance, coagulation occurs, causing thrombosis or embolism.
  • antithrombotic drugs that have been researched and developed mainly include anticoagulants (such as warfarin and heparin), antiplatelet aggregation drugs (such as aspirin and clopidogrel, etc.) and thrombolytic drugs ( Such as urokinase and reteplase) three categories.
  • anticoagulants such as warfarin and heparin
  • antiplatelet aggregation drugs such as aspirin and clopidogrel, etc.
  • thrombolytic drugs Such as urokinase and reteplase
  • the new therapeutic drugs show strong Market vitality is a strong competitor of heparin drugs.
  • FIIa direct thrombin
  • FXa activated coagulation factor Xa
  • the use of activated coagulation factor (FXa) inhibitors is growing rapidly because of their efficacy and safety in the prevention and treatment of thromboembolic disorders such as stroke, pulmonary embolism and venous thromboembolism (VTE). .
  • VTE venous thromboembolism
  • Factor XI is a plasma serine protease necessary to maintain the endogenous pathway. After activation, it generates activated factor XIa (FXIa), which plays a key role in the amplification process of the coagulation cascade.
  • FXIa activated factor XIa
  • thrombin can feedback and activate FXI, and the activated FXI promotes the production of thrombin in large quantities, thereby amplifying the coagulation cascade. Therefore, drugs targeting the FXI target can block the endogenous pathway and inhibit the amplification of the coagulation cascade, thereby having an antithrombotic effect.
  • FXI human coagulation factor XI
  • elevated FXI levels are associated with thrombotic diseases
  • anti-thrombotic experimental studies of animal FXI deficiency or knockout or inhibition have shown that compared with direct FXa inhibition Inhibition of FXI may reduce the risk of bleeding and is a new target for antithrombotic prevention and treatment.
  • FXI gene knockout mice can survive healthy, and their fecundity and hemostatic function are no different from wild mice. They also show activated partial thromboplastin time (aPTT) prolonged and prothrombin like FXI-deficient patients. Time (prothrombin time, T) is normal. Knockout mouse FXI gene can inhibit arterial and venous thrombosis.
  • the antithrombotic effect is equivalent to or even more effective than high-dose heparin, and is better than other drugs such as aspirin, clopidogrel or agar Traban is more effective; moreover, these antithrombotic drugs may cause a small amount of bleeding, and the tail bleeding time of mice with the FXI gene knocked out is no different from that of the wild type.
  • FXI may be a target for antithrombotic prevention and treatment with small bleeding side effects.
  • the reported FXI inhibitors mainly include monoclonal antibodies, antisense oligonucleotides, small chemical molecules, polypeptides or proteins, and polypeptide mimics.
  • Plasma kallikrein is a trypsin-like serine protease present in plasma. It is similar to the coagulation factor XIa gene and has an amino acid sequence similarity of up to 58%. In the blood, most plasma kallikrein exists in the form of a complex with high molecular weight kininogen (HMWK). Plasma kininase is involved in blood coagulation, fibrinolysis and kinin production, and plays a role in blood coagulation and many inflammatory diseases.
  • HMWK high molecular weight kininogen
  • Plasma kallikrein inhibitors may be used to treat hereditary angioedema (HAE) and advanced diabetic macular edema (advanced diabetic macular edema) and other diseases.
  • HAE hereditary angioedema
  • Advanced diabetic macular edema advanced diabetic macular edema
  • the plasma kininase inhibitor macromolecular protein drug Ecallantide (Kalbitor) has been approved by the FDA for the treatment of HAE. However, no small molecule plasma kininase inhibitor has been approved for marketing. The development of new safe and effective Kallikrein small molecule inhibitor drugs may also satisfy Unmet clinical needs.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), its optical isomers and pharmacologically acceptable salts thereof
  • Ring A is selected from phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl
  • Ring B is selected from 5-6 membered heteroaryl groups
  • Ring C is selected from phenyl, 5- to 10-membered heteroaryl, benzo 5- to 9-membered heterocycloalkyl, pyrido 5- to 9-membered heterocycloalkyl, and benzo 5- to 9-membered heterocycloalkenyl;
  • Ring D is selected from C 3-5 cycloalkyl and 3 to 5 membered heterocycloalkyl;
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl and 5-6 membered heteroaryl, said C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl or 5-6 membered
  • the heteroaryl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 2 is each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl is either Choose to be replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and Me;
  • R 4 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, CH 2 OH and C 1-6 alkyl;
  • R 5 is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • R 6 is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, COOH, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl or Optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • Y is selected from N and C (R 7 );
  • R 7 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl, said C 1-6 alkyl or C 1-6 hetero
  • the alkyl group is optionally substituted with 1, 2 or 3 R;
  • n 0, 1, 2 and 3;
  • n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • x is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • z is selected from 0, 1 and 2;
  • R is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, the C 1-6 alkyl, C 1- 6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino or C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R' is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CH 3 ;
  • the above-mentioned R is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , COOH, CF 3 , CF 2 H, CN, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, And Me, the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl, tetrazolyl and 1,2,3-triazolyl, the tetrazolyl or
  • the 1,2,3-triazolyl is optionally substituted by R
  • the C 1-3 alkyl or C 1-3 heteroalkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and the remaining variables are as defined in the present invention .
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, Said Optionally substituted by R, the C 1-3 alkyl group or C 1-3 alkoxy group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from H, -CHF 2 , -OCF 3 ,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 2 is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • the C 1-3 alkyl Or C 1-3 alkoxy is optionally substituted with 1, 2 or 3 R, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me and The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the aforementioned ring B is selected from pyrrolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl and pyridyl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is independently selected from H, F, Cl, Br, OH, NH 2 , Me, CN and The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring C is selected from thienyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indazolyl, isoindolin-1-onyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, quinolin-2(1H)-keto, benzisoxazolyl, 1H-benzo[d]imidazolyl, dihydro Indole-2-onyl, indolin-1-onyl, 3,4-dihydroquinoline-2(1H)-onyl, quinoline-2(1H)-onyl, 1H-pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-2(3H)-keto, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazinyl
  • the above-mentioned R 6 is independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, COOH, C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl or C 3-6 cycloalkyl is optionally Replace with 1, 2 or 3 R, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, The remaining variables are as defined in the present invention.
  • the aforementioned ring D is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, oxetanyl and pyrrolidinyl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound, its optical isomer and its pharmacologically acceptable salt are selected from
  • R 1 is as defined above;
  • R 2 is as defined above;
  • R 3 is as defined above;
  • R 4 is as defined above;
  • R 5 is as defined above;
  • R 6 is as defined above;
  • x and Y are as defined above;
  • Ring B is as defined above;
  • Ring C is as defined above.
  • the above-mentioned compound, its optical isomer and its pharmacologically acceptable salt are selected from
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , x, Y, ring B, and ring C are as defined above.
  • the above-mentioned compound, its optical isomer and its pharmacologically acceptable salt are selected from
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , x, Y, ring B, and ring C are as defined above.
  • the present invention also provides compounds of the following formula, their optical isomers and their pharmacologically acceptable salts, which are selected from
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also proposes the use of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of FXIa inhibitors.
  • the present invention also proposes the use of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for preventing and/or treating FXIa factor-mediated diseases.
  • the above-mentioned FXIa factor-mediated diseases are selected from cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the above-mentioned cardiovascular and cerebrovascular diseases are selected from thromboembolic diseases.
  • the above-mentioned thromboembolic disease is selected from the group consisting of hereditary angioedema, advanced diabetic macular edema, myocardial infarction, angina pectoris, reocclusion and restenosis after angioplasty or aortic coronary bypass , Diffuse intravascular coagulation, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein thrombosis.
  • the present invention also provides a method for treating FXIa factor-mediated diseases, the method comprising administering to patients suffering from FXIa factor-mediated diseases a therapeutically effective amount of the aforementioned compound or Its pharmaceutically acceptable salt or therapeutically effective amount of the aforementioned pharmaceutical composition.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues , Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the compound of the present invention, which is prepared from a compound with specific substituents discovered in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • the base addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salt or similar salts.
  • the acid addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, the organic acid includes such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid or base by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers Isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomer-enriched mixtures, all of these mixtures belong to this Within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to rotate freely because of double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which a molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is not mirror images.
  • wedge-shaped solid line keys And wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a solid center, with a straight solid line key And straight dashed key Indicates the relative configuration of the three-dimensional center, using wavy lines Represents a wedge-shaped solid line key Or wedge-shaped dotted key Or use wavy lines Represents a straight solid line key And straight dashed key
  • the compound of the present invention may be specific.
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, the isomers of different functional groups are in dynamic equilibrium and can be transformed into each other quickly. If tautomers are possible (such as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers include some recombination of bonding electrons to carry out mutual transformation.
  • keto-enol tautomerization is the tautomerism between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with heavy hydrogen. The bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with undeuterated drugs, deuterated drugs have reduced toxic side effects and increased drug stability. , Enhance the efficacy, extend the biological half-life of drugs and other advantages.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced. Oxygen substitution will not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the linking group L is at this time It can be formed by connecting phenyl and cyclopentyl in the same direction as the reading order from left to right It is also possible to connect the phenyl group and the cyclopentyl group in the opposite direction to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents, and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members.
  • “5-7 membered ring” refers to a “ring” in which 5-7 atoms are arranged around.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl groups, etc.; it may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl, etc.
  • C 1-5 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 5 carbon atoms.
  • the C 1-5 alkyl group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-5 , C 2-4 and C 5 alkyl groups, etc.; it may be monovalent (such as methyl) , Divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-5 alkyl examples include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl) and so on.
  • C 1-4 alkyl is used to denote a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl group includes C 1-2 , C 1-3 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent ( Such as methine).
  • Examples of C 1-4 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl) and so on.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 2-8 alkenyl is used to mean a straight-chain or branched hydrocarbon group consisting of 2 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, and a carbon-carbon double bond It can be located at any position of the group.
  • the C 2-8 alkenyl group includes C 2-6 , C 2-4 , C 2-3 , C 4 , C 3 and C 2 alkenyl groups, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 2-8 alkenyl include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, piperylene, hexadienyl, and the like.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable linear or branched alkyl group or a combination thereof composed of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom group.
  • the heteroatoms are selected from B, O, N, and S, where nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl group is a C 1-6 heteroalkyl group; in other embodiments, the heteroalkyl group is a C 1-3 heteroalkyl group.
  • heteroatom or heteroatom group can be located in any internal position of the heteroalkyl group, including the position of attachment of the alkyl group to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkyl (Oxy) is a customary expression and refers to those alkyl groups that are connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, amino or sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms can
  • C 1-6 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-6 alkoxy group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 and C 3 alkoxy etc. .
  • C 1-6 alkoxy examples include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n-butoxy, isobutoxy) Oxy, s-butoxy and t-butoxy), pentoxy (including n-pentoxy, isopentoxy and neopentoxy), hexoxy and the like.
  • C 1-4 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-4 alkoxy group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-4 , C 4 and C 3 alkoxy and the like.
  • Examples of C 1-6 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), butoxy (including n-butoxy, isobutoxy) Oxy, s-butoxy and t-butoxy), pentoxy (including n-pentoxy, isopentoxy and neopentoxy), hexoxy and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy) and the like.
  • C 1-6 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-6 alkylamino group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkylamino group Wait.
  • C 1-6 alkylamino examples include, but are not limited to -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 2 CH 3 )( CH 2 CH 3 ), -NHCH 2 CH 2 CH 3 , -NHCH 2 (CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 and so on.
  • C 1-4 alkylamino refers to those alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-4 alkylamino group includes C 1-3 , C 1-2 , C 2-4 , C 4 , C 3 and C 2 alkylamino group and the like.
  • C 1-4 alkylamino groups include but are not limited to -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -N(CH 2 CH 3 )( CH 2 CH 3 ), -NHCH 2 CH 2 CH 3 , -NHCH 2 (CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 and so on.
  • C 1-3 alkylamino means those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an amino group.
  • the C 1-3 alkylamino group includes C 1-2 , C 3 and C 2 alkylamino groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 2 CH 3 , -NHCH 2 CH 2 CH 3 ,- NHCH 2 (CH 3 ) 2 and so on.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic ring system.
  • the C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 3-5 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 5 carbon atoms, which is a monocyclic ring system, and the C 3-5 cycloalkyl includes C 3 -4 and C 4-5 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-5 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like.
  • the term "5-9 membered heterocycloalkyl" by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 5 to 9 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms.
  • heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl group includes 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, and 9-membered heterocycloalkyl.
  • Examples of 5-9 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.) , Tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1 -Piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithiaalkyl, isoxazolidinyl, isothiazole Alkyl, 1,2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl,
  • examples of the term “benzo 5-9 membered heterocycloalkyl” as used in the present invention include but are not limited to Etc.
  • examples of the term “pyrido 5-9 membered heterocycloalkyl” as used in the present invention include but are not limited to Wait.
  • the term "3-5 membered heterocycloalkyl” by itself or in combination with other terms means a saturated monocyclic group consisting of 3 to 5 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2).
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-5 membered heterocycloalkyl group includes 4-5 membered, 4-membered, and 5-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples of 3-5 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.) or tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.) and the like.
  • the term "4-5 membered heterocycloalkyl” by itself or in combination with other terms means a saturated monocyclic group consisting of 4 to 5 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2).
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 4-5 membered heterocycloalkyl group includes 4-membered and 5-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples of 4-5 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.) or tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.) and the like.
  • the term "3-4 membered heterocycloalkyl” by itself or in combination with other terms means a saturated monocyclic group consisting of 3 to 4 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2).
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group to the rest of the molecule.
  • the 3-4 membered heterocycloalkyl group includes 3- and 4-membered heterocycloalkyl groups.
  • Examples of 3-4 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, and the like.
  • the term "3-12 membered heterocycloalkenyl" by itself or in combination with other terms means a partially unsaturated cyclic group consisting of 3 to 12 ring atoms containing at least one carbon-carbon double bond , Its 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be Oxidation (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems. The bicyclic and tricyclic ring systems include spiro, fused and bridged rings.
  • any ring in this system is non-aromatic.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkenyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-12 membered heterocycloalkenyl includes 3-10 members, 3-8 members, 3-6 members, 3-5 members, 4-6 members, 4-5 members, 5-6 members, 4 members, 5 And 6-membered heterocycloalkenyl, etc. Examples of 3-12 membered heterocycloalkenyl include but are not limited to
  • the term "5-9 membered heterocycloalkenyl" by itself or in combination with other terms means a partially unsaturated cyclic group consisting of 5 to 9 ring atoms containing at least one carbon-carbon double bond , Its 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be Oxidation (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems. The bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • any ring in this system is non-aromatic.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkenyl group with the rest of the molecule.
  • the 5-6 membered heterocycloalkenyl includes 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered heterocycloalkenyl and the like.
  • Examples of 5-9 membered heterocycloalkenyl include but are not limited to When the term “5-9 membered heterocycloalkenyl alkyl" is used in combination with other terms, for example, examples of “benzo 5-9 membered heterocycloalkenyl alkyl" in the present invention include but are not limited to
  • 5-12 membered heteroaryl ring and “5-12 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-12 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 12 ring atoms. It is composed of a cyclic group with a conjugated ⁇ -electron system in which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic system, where each ring is aromatic.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-12 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-12 membered heteroaryl groups include 5-10 membered, 5-8 membered, 5-7 membered, 5-6 membered, 5 membered and 6 membered heteroaryl groups and the like.
  • Examples of the 5-12 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including 2-thi
  • 5-10 membered heteroaryl ring and “5-10 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-10 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 10 A cyclic group composed of atoms with a conjugated ⁇ -electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic system, where each ring is aromatic.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-10 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-10 membered heteroaryl groups include 5-8 membered, 5-7 membered, 5-6 membered, 5 membered and 6 membered heteroaryl groups and the like.
  • Examples of the 5-10 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including 2-thi
  • 5-6 membered heteroaryl ring and “5-6 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-6 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 6 ring atoms. It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ -electron system, in which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl group includes 5-membered and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any specific case of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , including any range from n to n+m, for example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12, etc.; in the same way, from n to n +m means the number of atoms in the ring is n to n+m, for example, 3-12 membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membered ring, 9-membered
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups, such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy groups, such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes but is not limited to "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl, such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethyloxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethyls
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of the hydroxyl group.
  • Representative hydroxy protecting groups include but are not limited to: alkyl groups, such as methyl, ethyl, and tert-butyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (such as acetyl); arylmethyl groups, such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and so on.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl groups (such as acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (P
  • treatment refers to the administration of one or more drug substances, particularly the compound of formula (I) described herein and/or pharmaceutically acceptable compounds thereof, to an individual suffering from a disease or having symptoms of the disease
  • the salt is used to cure, alleviate, alleviate, change, treat, ameliorate, improve or affect the disease or the symptoms of the disease.
  • prevention refers to the administration of one or more drug substances, particularly the compound of formula (I) described herein and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to an individual who is susceptible to the disease, To prevent individuals from suffering from the disease.
  • the terms “treating”, “contacting” and “reacting” refer to the addition or mixing of two or more reagents under appropriate conditions to produce the indicated and/or desired product. It should be understood that the reaction to produce the shown and/or desired product may not necessarily come directly from the combination of the two reagents initially added, that is, one or more intermediates may be present in the mixture. The body ultimately leads to the formation of the indicated and/or desired product.
  • the term "effective amount” as used in the present invention refers to an amount generally sufficient to produce a beneficial effect on an individual.
  • Conventional methods such as modeling, dose escalation studies, or clinical trials
  • conventional influencing factors such as the method of administration, the pharmacokinetics of the compound, the severity and course of the disease, the individual's medical history, the individual's health, the individual The degree of response to the drug, etc.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention uses the following acronyms: NaHMDS stands for sodium bis(trimethylsilyl)amide, LiHMDS stands for lithium bis(trimethylsilyl)amide, and DMPU stands for 1,3-dimethyl-3,4,5 , 6-Tetrahydro-2-pyrimidinone, h stands for hours, min stands for minutes.
  • HPLC analysis conditions used in the present invention Chromatographic column: waters XSelect CSH C18 4.6*100mm, 3.5um; mobile phase: [water (0.01% trifluoroacetic acid)-acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid)], B%: 5 % ⁇ 95%; flow rate: 1.2mL/min, column temperature: 40°C.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300mL ⁇ 2).
  • reaction solution was warmed to room temperature, stirred for 12h, and quenched by adding saturated aqueous sodium sulfite solution (1mL), the solvent was removed under reduced pressure, water (10mL) and ethyl acetate (10mL) were added, the organic phase was separated, and the aqueous phase was treated with ethyl acetate.
  • the ester (10 mL ⁇ 3) was extracted, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain crude product C-3, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • compound C-3 (1.0 g, 2.8 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), and a hexane solution of trimethylsilanated diazomethane (2.0 M) (14 mL, 28 mmol) was added.
  • compound H-1 (1 g, 3.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), borane tetrahydrofuran complex (129.2 mg, 0.32 mmol) was added, and the reaction was raised to room temperature and stirred for 60 h.
  • the reaction solution was quenched with 1.0M hydrochloric acid (8 mL), stirred for 1 h, the reaction solution was diluted with water (40 mL), and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • compound H-3 (0.9 g, 3.38 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and diethylaminosulfur trifluoride (817 mg, 5.07 mmol) was added, and the mixture was stirred at this temperature for 2 h.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (10 mL), separated by adding water (10 mL), and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, washed with saturated brine (25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • compound J-1 (20.4g, 182mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (160mL), and N-iodosuccinimide (45.0g, 200mmol) was added in batches, Warm to room temperature and stir for 3h.
  • compound K-2 (2.46g, 7.19mmol) was dissolved in dichloromethane (50mL), and 4-dimethylaminopyridine (264mg, 2.16mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.88g, 8.63mmol, 1.98mL), the reaction was stirred at room temperature for 16h.
  • compound L-2 is processed to obtain compound Int-L.
  • compound M-2 is processed to obtain compound Int-M.
  • compound N-4 is processed to obtain compound Int-N.
  • compound O-2 is processed to obtain compound Int-O.
  • compound Q-1 is processed to obtain compound Int-Q.
  • Acetone oxime (6g, 30.0mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (60mL), potassium tert-butoxide (3.7g, 33.0mmol) was added, stirred at room temperature for 30min, and S-1 (2.4g, 33.0 mmol), the reaction was stirred at room temperature for 1 h.
  • the reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride solution (100mL), diluted with methyl tert-butyl ether (100mL) and water (50mL), separated, and the aqueous phase was extracted with methyl tert-butyl ether (50mL x 2).
  • the organic phases were combined, washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude S-2, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • compound S-4 is processed to obtain compound Int-S.
  • compound V-3 (669.6g, 1.53mol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (4.70L), and zinc cyanide (269.1g, 2.29mol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (176.6 g, 152.8mmol), the reaction was heated to 105°C and stirred for 6h.
  • compound N-4 is processed to obtain compound Int-W.
  • compound X-2 (2.2 g, 10.0 mmol) was dissolved in hydrobromic acid (40 mL, 44% aqueous solution), and the reaction was heated to 100° C. and stirred for 16 h. The system was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain crude product X-3, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • compound X-5 is processed to obtain compound Int-X.
  • compound Y-1 (2.50g, 15.7mmol) and triethylamine (22mL, 157.1mmol) were dissolved in acetonitrile (10mL) and water (5mL), and thioglycolic acid (1.41mL, 20.4mmol) was added dropwise The reaction was heated to 70°C and stirred for 16h.
  • compound Y-2 (3.16g, 13.67mmol) and potassium carbonate (17.4g, 125.6mmol) were dissolved in water (60mL) and slowly added dropwise to sodium hydroxide (16.4g, 94.2mmol) in water (40mL) ) Solution, the reaction was stirred at 30°C for 16h. Add concentrated hydrochloric acid to the system to adjust the pH to 3.0, continue stirring for 1 hour, cool to 0°C, and filter to obtain crude Y-3.
  • compound Y-4 (1.62g, 9.57mmol) was dissolved in dichloromethane (40mL), and N-bromosuccinimide (1.45g, 8.14mmol) was added to react Stir at this temperature for 1 h.
  • compound Y-6 is processed to obtain compound Int-Y.
  • compound Z-3 (1g, 3.98mmol) was dissolved in pyridine (10mL), 4-dimethylaminopyridine (146mg, 1.19mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.04g, 4.78mmol) were added , 1.10mL), the reaction was stirred at 80°C for 16h.
  • compound Z-4 is processed to obtain compound Int-Z.
  • compound AB-2 is processed to obtain compound Int-AB.
  • compound AC-2 is processed to obtain compound Int-AC.
  • the compound AD-2 is processed to obtain the compound Int-AD.
  • compound AE-1 (2.20g, 10.0mmol) and triethylamine (14mL, 100.0mmol) were dissolved in acetonitrile (7mL) and water (3.5mL), and thioglycolic acid (0.9mL, 13.0mmol) was added dropwise The reaction was heated to 70°C and stirred for 16h.
  • compound AE-2 (2.48g, 8.49mmol) and potassium carbonate (9.4g, 67.92mmol) were dissolved in water (30mL), and the sodium hydroxide (8.87g, 50.94mmol) was slowly added dropwise. Water (20 mL) solution, the reaction was stirred at this temperature for 16 h. Add concentrated hydrochloric acid to the system to adjust the pH to 3.0. Continue to stir for 1h. The system was cooled to 0°C, filtered, and the solid was dried under vacuum to obtain crude product AE-3, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • compound AE-3 is processed to obtain compound Int-AE.
  • the compound AF-2 is treated as described in the synthesis method of K-1 ⁇ Int-K in the preparation of intermediate Int-K to obtain compound Int-AF.
  • reaction solution was poured into ice water (10mL), extracted with ethyl acetate (20mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the compound AG-2 is processed to obtain the compound Int-AG.
  • compound AH-3 is processed to obtain compound Int-AH.
  • compound AI-1 is processed to obtain compound Int-AI.
  • compound AL-3 is processed to obtain compound Int-AL.
  • compound AM-5 is processed to obtain compound Int-AM.
  • compound AN-1 (1.57 g, 7.77 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), triphosgene (2.31 g, 7.77 mmol) was added, and the reaction was stirred at room temperature for 1 h. The system was quenched with water (30mL), extracted with ethyl acetate (20mL x 3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (50mL), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound AN-2 , Used directly in the next reaction without further purification.
  • compound AN-2 is processed to obtain compound Int-AN.
  • compound AO-1 is processed to obtain compound Int-AO.
  • compound AP-4 is processed to obtain compound Int-AP.
  • compound AQ-1 is processed to obtain compound Int-AQ.
  • compound AR-3 (23.5 g, 57.0 mmol) was dissolved in ethanol (300 mL), 2.0 M sodium hydroxide aqueous solution (150 mL) was slowly added dropwise, and the reaction was stirred under reflux for 2 h.
  • the system was cooled to 0°C, 1.0M dilute hydrochloric acid was added to slowly adjust the pH to 4.0, extracted with ethyl acetate (500 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • compound AR-6 is processed to obtain compound Int-AR.
  • compound AE-1 (6.60g, 30.0mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (70.0mL), sodium methyl mercaptan (5.04g, 72.0mol) was added, and the reaction was carried out at this temperature Stir for 2h.
  • the reaction solution was poured into ice water (50.0 mL), a yellow solid precipitated, filtered, and the solid was dried to obtain the crude product AS-1, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • compound AS-1 (3.60g, 14.5mmol) was dissolved in water/dichloromethane/acetonitrile (15.0mL/9.00mL/9.00mL) mixed solvent, and sodium periodate (12.4g, 58.0mmol) and tetra-n-propylammonium perruthenate (1.02g, 2.90mmol), and the reaction was stirred at room temperature for 3h.
  • compound AT-2 (3.50g, 27.53mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30.0mL), N,N'-carbonyldiimidazole (8.04g, 49.56mmol) was added, and the reaction was heated to 60°C and stirred for 2h.
  • compound AT-5 is processed to obtain compound Int-AT.
  • compound AU-3 is processed to obtain compound Int-AU.
  • the compound 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (20.1g, 142.4mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (120mL), and a tetrahydrofuran solution of n-butyllithium (89.0mL, 142.4mmol, 1.6M), stirred at this temperature for 1 hour, cooled to -70°C, added compound AV-1 (25g, 130.2mmol) in tetrahydrofuran solution (250mL), continued stirring at -70°C for 1 hour, and added dropwise N, N -Dimethylformamide (20 mL), the reaction was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 h.
  • compound AV-6 is processed to obtain compound Int-AV.
  • compound AW-2 is processed to obtain compound Int-AW.
  • compound AX-2 (2.67g, 10.0mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30mL), and bis(trimethylsilyl) lithium amide (11.4mL, 11.4mmol, 1.0M tetrahydrofuran) was slowly added dropwise Solution), the mixture was stirred at this temperature for 0.5h, and methyl iodide (1.56g, 11.0mmol) was slowly added dropwise. After the addition was completed, the reaction was slowly raised to room temperature and stirred for 16h. The reaction solution was quenched by adding water (50mL) and extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 2).
  • compound AX-5 is processed to obtain compound Int-AX.
  • compound AY-2 (690mg, 2.81mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (4mL), bromosuccinimide (474mg, 2.67mmol) was added, and the reaction was at room temperature Stir for 40h.
  • compound AY-3 is processed to obtain compound Int-AY.
  • the synthesis of compounds 11-14 can be done through the synthesis method described in the preparation of compound 1 ⁇ the preparation of compound 2, using intermediates Int-D, Int-E, Int-F, and Int-I as raw materials, respectively, and intermediate Int- J reaction preparation.
  • the analysis data is shown in Table 2 below.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), a saturated aqueous solution of sodium sulfite (10 mL) was added, stirred for 10 min, water (10 mL) was added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with 1.0 M aqueous hydrochloric acid solution (10 mL), saturated sodium bicarbonate aqueous solution (10 mL), saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Compounds 18-21 can be synthesized by the synthetic method described in the preparation of compound 16, with commercially available compounds 4-bromoacetyl-2-fluorobenzonitrile, 5-(bromoacetyl)-2-oxindoline and intermediates Int-L and Int-N are raw materials, which are prepared by reacting with intermediate Int-C respectively.
  • the analysis data is shown in Table 3 below.
  • the synthesis of compound 22 can be prepared by the synthetic method described in the preparation of compound 17, using compound 21 as a raw material.
  • the analysis data are as follows.
  • the synthesis of compounds 23-28 can be done by the synthesis method described in the preparation of compound 1, using intermediates Int-M, Int-O, Int-P, Int-Q, Int-R and Int-S as raw materials. Int-C reaction preparation.
  • Table 4 The analysis data is shown in Table 4 below.
  • Table 4 The structure and analysis data of the compounds of Examples 23-28
  • the synthesis of compound 29 can be prepared by the reaction of intermediate Int-C and intermediate Int-S by the synthesis method described in Preparation of Compound 1 ⁇ Preparation of Compound 2.
  • the analysis data is as follows.
  • the synthesis of compound 30 can be prepared by the synthesis method described in the preparation of compound 16, using Int-D and 16-1 as raw materials.
  • the analysis data are as follows.
  • the synthesis of compound 31 can be prepared by the synthesis method described in the preparation of compound 17, using compound 30 as a raw material.
  • the analysis data are as follows.
  • the synthesis of compound 32 can be prepared by the synthesis method described in the preparation of compound 15 using Int-D and Int-K as raw materials.
  • the analysis data are as follows.
  • the synthesis of compound 34 can be prepared by the synthetic method described in the preparation of compound 15, using Int-C and Int-T as raw materials.
  • the analysis data are as follows.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane (20mL) and water (10mL), separated, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10mL ⁇ 3), the organic phases were combined, and then subjected to saturated sodium bicarbonate solution (10mL) and saturated salt Wash with water (10 mL), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.

Abstract

式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为FXIa抑制剂的应用。

Description

三并环类化合物及其制备方法和用途
本申请主张如下优先权：
CN201910578620.6，申请日：2019年06月28日；
CN202010129623.4，申请日：2020年02月28日；
CN202010561350.0，申请日：2020年06月18日。
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为FXIa抑制剂的应用。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同途径(common pathway)组成，是通过系列凝血因子相继被激活而后加强放大，最终形成纤维蛋白的一种凝血级联反应。内源性途径(又称接触激活途径)和外源性途径(又称组织因子途径)启动生成凝血因子Xa(Factor Xa，简称FXa)，再经共同途径生成凝血酶IIa(Factor IIa，简称FIIa)，最终形成纤维蛋白。促凝血(止血)与抗凝血(抗栓)在人体血液系统中互相对立并保持相对平衡。当体内抗凝纤溶系统功能降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞。
随着血栓形成机制的阐明，已经研究和开发出的抗血栓药物主要有抗凝药(如华法林和肝素等)、抗血小板聚集药(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓药(如尿激酶和瑞替普酶等)三大类。国内抗凝血药物市场增长迅速，其中传统品种如肝素类药物依然占据主要份额，但市场规模逐渐趋于稳定。而新型治疗药物直接凝血酶(FIIa)抑制剂(如达比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表现出强大的市场活力，是肝素类药物的有力竞争者。活化凝血因子(FXa)抑制剂的使用在迅速增长，因为它们的功效和安全性在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)等方面有良好表现。但随之而来的是与出血相关的入院率和死亡率增加，这是抗凝治疗的主要并发症。2016年，仅在美国就有约117,000例住院患者因为FXa抑制剂相关出血而死亡，相当于每月有近2000例出血相关的死亡。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
人类FXI缺陷症，又称C型血友病，该类病人出血表型温和，很少出现自发性出血，罕见有关节出血和肌肉内出血，以此可见FXI被抑制时出血风险较小。其二，在FXI缺陷病人中，缺血性脑卒中及深静脉血栓的发病率明显降低，表明FXI被抑制有利于减少缺血性脑卒中及深静脉血栓发病风险。 其三，在有患者及对照各474人关于血栓形成倾向的研究中，高FXI水平人群的DVT发生风险是其他人群的2.2倍，表明高水平的FXI是DVT发生的危险因素，且FXI水平与DVT的发生呈正相关。另有研究表明FXI水平升高可明显增加脑卒中及静脉血栓风险，如能抑制FXI则有可能减少血栓性疾病。
FXI基因敲除小鼠能健康存活，且繁殖力和止血功能与野生小鼠无异，也与FXI缺陷病人一样表现出活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)延长而凝血酶原时间(prothrombin time，T)正常。敲除小鼠FXI基因能抑制动脉及静脉血栓形成，相比于几种临床应用的抗栓药物，抗栓效果与高剂量肝素等同甚至更有效，比其他药物如阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班更有效；而且，这些抗栓药物可能会引起小量出血，而敲除了FXI基因的小鼠的尾出血时间与野生型的无差异。这表明FXI可能是一个出血副作用小的抗栓防治靶点。已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，诺华的FXIa单抗MAA-868与拜尔公司的单抗BAY1213790都已进入临床II期研究，Ionis与拜尔合作开发的FXIa反义寡核酸ISIS416858/BAY2306001/IONIX-FXIRx目前处于临床II期研究。BMS与强生合作开发的小分子口服FXIa抑制剂BMS-986177已完成了多个I期临床研究，进入了II期临床试验；日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能能弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
血浆激肽释放酶(Plasma kallikrein，PK)是一种存在于血浆中的类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶原，与凝血因子XIa基因相似，氨基酸序列相似度高达58％。在血液中，大部分的血浆激肽释放酶以与高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)形成复合物的形式存在。血浆激肽酶参与血液凝固，纤溶和激肽生成，在凝血与很多炎症疾病中有作用。活化的因子XII(Factor XIIa，FXIIa)剪切前激肽释放酶(prekallikrein)形成激肽释放酶(PK)，PK促进HWMK剪切形成缓激肽(Bradykinin)，从而促进凝血。血浆激肽释放酶抑制剂有可能用于治疗遗传性血管神经性水肿(hereditary angioedema，HAE)以及晚期糖尿病性黄斑水肿(advanced diabetic macular edema)等疾病。血浆激肽酶抑制剂大分子蛋白药物Ecallantide(Kalbitor)已经被FDA批准治疗HAE，然而目前还没有小分子血浆激肽酶抑制剂被批准上市，研发安全有效的Kallikrein小分子抑制剂新药亦可能满足临床未满足的需求。
发明内容
在本发明的一方面，本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐
Figure PCTCN2020098412-appb-000001
其中，
环A选自苯基和5～6元杂芳基；
环B选自5～6元杂芳基；
环C选自苯基、5～10元杂芳基、苯并5～9元杂环烷基、吡啶并5-9元杂环烷基和苯并5～9元杂环烯烷基；
环D选自C 3-5环烷基和3～5元杂环烷基；
R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基和5～6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或5～6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和Me；
R 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、CH 2OH和C 1-6烷基；
R 5分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
Figure PCTCN2020098412-appb-000002
C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 6分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、
Figure PCTCN2020098412-appb-000003
Figure PCTCN2020098412-appb-000004
C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或
Figure PCTCN2020098412-appb-000005
任选被1、2或3个R取代；
Y选自N和C(R 7)；
R 7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
m选自0、1、2和3；
n选自0、1、2和3；
x选自0、1、2和3；
z选自0、1和2；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
Figure PCTCN2020098412-appb-000006
C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基或C 3-6环烷基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
上述3～5元杂环烷基、5～6元杂环烷基、5～9元杂环烯烷基、5-9元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～10元杂芳基、C 1-6杂烷基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CF 3、CF 2H、CN、CH 3O、CH 3CH 2O、
Figure PCTCN2020098412-appb-000007
和Me，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、四唑基和1,2,3-三唑基，所述四唑基或1,2,3-三唑基任选被R取代，所述C 1-3烷基或C 1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、
Figure PCTCN2020098412-appb-000008
所述
Figure PCTCN2020098412-appb-000009
任选被R取代，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、-CHF 2、-OCF 3、
Figure PCTCN2020098412-appb-000010
Figure PCTCN2020098412-appb-000011
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me和
Figure PCTCN2020098412-appb-000012
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000013
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000014
Figure PCTCN2020098412-appb-000015
Figure PCTCN2020098412-appb-000016
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基和吡啶基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、Me、CN和
Figure PCTCN2020098412-appb-000017
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000018
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000019
Figure PCTCN2020098412-appb-000020
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环C选自噻吩基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲唑基、异吲哚啉-1-酮基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、喹啉-2(1H)-酮基、苯并异恶唑基、1H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2-酮基、二氢吲哚-1-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、喹啉-2(1H)-酮基、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-2(3H)-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基2H苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基、3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮基、喹喔啉-2(1H)-酮基、螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮基、1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2-酮基、2H苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪1,1-二氧化物基、1,4-二氢铬烯[4,3-c]吡唑基和4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 6分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、
Figure PCTCN2020098412-appb-000021
Figure PCTCN2020098412-appb-000022
C 1-3烷基、C 1-3杂烷基和C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3杂烷基或C 3-6环烷基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、
Figure PCTCN2020098412-appb-000023
Figure PCTCN2020098412-appb-000024
Figure PCTCN2020098412-appb-000025
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000026
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000027
Figure PCTCN2020098412-appb-000028
Figure PCTCN2020098412-appb-000029
Figure PCTCN2020098412-appb-000030
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000031
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000032
Figure PCTCN2020098412-appb-000033
Figure PCTCN2020098412-appb-000034
Figure PCTCN2020098412-appb-000035
Figure PCTCN2020098412-appb-000036
Figure PCTCN2020098412-appb-000037
Figure PCTCN2020098412-appb-000038
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环D选自环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吡咯烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000039
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000040
Figure PCTCN2020098412-appb-000041
Figure PCTCN2020098412-appb-000042
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020098412-appb-000043
选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000044
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000045
其中，
R 1如前面所定义；
R 2如前面所定义；
R 3如前面所定义；
R 4如前面所定义；
R 5如前面所定义；
R 6如前面所定义；
x、Y如前面所定义；
环B如前面所定义；
环C如前面所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000046
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、x、Y、环B、环C如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000047
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、x、Y、环B、环C如上述所定义。
在本发明的另一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020098412-appb-000048
Figure PCTCN2020098412-appb-000049
Figure PCTCN2020098412-appb-000050
Figure PCTCN2020098412-appb-000051
Figure PCTCN2020098412-appb-000052
Figure PCTCN2020098412-appb-000053
Figure PCTCN2020098412-appb-000054
Figure PCTCN2020098412-appb-000055
Figure PCTCN2020098412-appb-000056
Figure PCTCN2020098412-appb-000057
Figure PCTCN2020098412-appb-000058
Figure PCTCN2020098412-appb-000059
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述药物组合物包含如前面所述化合物或其药学上可药用盐。
在本发明的一些方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述化合物或其可药用盐或前面所述的药物组合物在制备FXIa抑制剂的应用。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述化合物或其可药用盐或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa因子介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述FXIa因子介导的疾病选自心脑血管疾病。
在本发明的一些方案中，上述心脑血管疾病选自血栓栓塞性疾病。
在本发明的一些方案中，上述血栓栓塞性疾病选自遗传性血管神经性水肿、晚期糖尿病性黄斑水肿、心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种治疗FXIa因子介导的疾病的方法，所述方法包含对患有FXIa因子介导的疾病的患者施用治疗有效量的前面所述化合物或其可药用盐或治疗有效量的前面所 述的药物组合物。
定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000060
和楔形虚线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000061
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000062
和直形虚线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000063
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2020098412-appb-000064
表示楔形实线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000065
或楔形虚线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000066
或用波浪线
Figure PCTCN2020098412-appb-000067
表示直形实线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000068
和直形虚线键
Figure PCTCN2020098412-appb-000069
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。 价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2020098412-appb-000070
中连接基团L为
Figure PCTCN2020098412-appb-000071
此时
Figure PCTCN2020098412-appb-000072
既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2020098412-appb-000073
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure PCTCN2020098412-appb-000074
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-5烷基”用于表示直链或支链的由1至5个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-5烷基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-5、C 2-4和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-5烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。除非另有规定，“C 2-8烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至8个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-8烯基包括C 2-6、C 2-4、C 2-3、C 4、C 3和C 2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 2-8烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氧基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C 1-4烷氧基包括C 1-3、C 1-2、C 2-4、C 4和C 3烷氧基等。C 1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C 1-6烷氨基包括C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6、C 5、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C 1-4烷氨基包括C 1-3、C 1-2、C 2-4、C 4、C 3和C 2烷氨基等。C 1-4烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)(CH 2CH 3)、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2、-NHCH 2CH 2CH 2CH 3等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体 系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 3-5环烷基包括C 3-4和C 4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，术语“5-9元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至9个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-9元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元、6元、7元、8元、9元杂环烷基。5-9元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。当术语“5-9元杂环烷基”与其他术语联合时，如本发明使用的术语“苯并5～9元杂环烷基”的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020098412-appb-000075
Figure PCTCN2020098412-appb-000076
等，如本发明使用的术语“吡啶并5-9元杂环烷基”的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020098412-appb-000077
等。
除非另有规定，术语“3-5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至5个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。此外，就该“3-5元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-5元杂环烷基包括4-5元、4元、和5元杂环烷基等。3-5元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)或四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)等。
除非另有规定，术语“4-5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至5个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。此外，就该“4-5元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-5元杂环烷基包括4元和5元杂环烷基。4-5元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)或四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)等。
除非另有规定，术语“3-4元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至4个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。此外，就该“3-4元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-4元杂环烷基包括3元和4 元杂环烷基。3-4元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基等。除非另有规定，术语“3-12元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由3至12个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“3-12元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述3-12元杂环烯基包括3-10元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烯基等。3-12元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020098412-appb-000078
Figure PCTCN2020098412-appb-000079
除非另有规定，术语“5-9元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至9个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-9元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元、6元、7元、8元、9元杂环烯基等。5-9元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020098412-appb-000080
术语“5-9元杂环烯烷基”与其他术语联合使用时，例如本发明中“苯并5-9元杂环烯烷基”的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020098412-appb-000081
Figure PCTCN2020098412-appb-000082
除非另有规定，本发明术语“5-12元杂芳环”和“5-12元杂芳基”可以互换使用，术语“5-12元杂芳基”表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-10元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、 9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本发明所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：NaHMDS代表双(三甲基硅基)氨基钠、LiHMDS代表双(三甲基硅基)氨基锂、DMPU代表1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、h代表小时、min代表分钟。
本发明所使用的HPLC分析条件：色谱柱：waters XSelect CSH C18 4.6*100mm,3.5um；流动相：[水(0.01％三氟乙酸)-乙腈(0.01％三氟乙酸)]，B％：5％～95％；流速：1.2mL/min，柱温：40℃。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2020098412-appb-000083
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
中间体的制备：
1)中间体Int-A的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000084
步骤1.化合物A-2的合成
在室温条件下，将化合物A-1(50.0g,0.43mol)溶于甲苯(500mL)中。依次加入一水合对甲苯磺酸(1.24g,6.5mmol)、对甲氧基苯甲醛(88.7g,0.65mol)，反应升温至回流，搅拌并回流分水15h，TLC检测原料消失。减压除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝90:10)，得化合物A-2.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝234.2.
步骤2.化合物A-3的合成
在0℃条件下，将化合物A-2(57.1g,0.24mol)、DMPU(87.9g,0.69mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，滴加入NaHMDS(2.0M的四氢呋喃溶液,294mL,0.59mol)，该温度下搅拌20分钟，冷却至-78℃，滴加苯基氯化硒(47.9g,0.25mol)的四氢呋喃(200mL)溶液，加毕搅拌反应2h，LCMS检测反应结束，加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，缓慢升温至室温，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(300mL×2)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品A-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3.化合物A-4的合成
在0℃条件下，将上一步所得化合物A-3溶于乙酸乙酯(300mL)和四氢呋喃(200mL)混合溶剂中，加入碳酸氢钠(25.2g,0.3mol)，滴加过氧化氢水溶液(100mL)，加毕搅拌反应1h，LCMS检测原料消失，加水(200mL)，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(300mL×2)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝90:10)，得化合物A-4.
MS(ESI)m/z(M+H) +＝232.2.
步骤4.化合物A-5的合成
氮气保护条件下，将三甲基碘化亚砜(96.0g,436.0mmol)溶于二甲亚砜(600mL)中，缓慢加入氢化钠(15.0g,374.0mmol)，加毕室温搅拌10min，升温至55℃，搅拌1h，该温度下滴加入化合物A-4(36.0g,155.8mmol)的二甲亚砜(100mL)溶液，继续搅拌1.5h，LCMS检测反应结束，反应液冷至室温，加水(400mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL)搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(500mL×2)、饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝90:10)，得化合物A-5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.30-7.26(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.27(s,1H),4.21-4.17(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.79(s,3H),3.46-3.41(m,1H),2.15-2.09(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.34-1.26(m,1H),1.15-1.12(m,1H).
步骤5.化合物A-6的合成
将化合物A-5(25.0g,102.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，冷却到0℃，滴加入三氟乙酸(93.1g,816.3mmol)，加毕室温搅拌1h，LCMS监测反应结束，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:80)，得化合物A-6.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.14(s,1H),4.87-4.81(t,J＝6.0Hz,1H),3.41-3.22(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.61-1.57(m,1H),1.02-1.00(m,1H),1.00-0.42(m,1H).
步骤6.化合物Int-A的合成
将化合物A-6(3g,23.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入咪唑(1.9g,28.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.2g,28.3mmol)，室温下搅拌12h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，加饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:40→40:60)，得化合物Int-A。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝242.2
2)中间体Int-B的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000085
步骤1.化合物B-1的合成
将化合物Int-A(3.4g,14mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.5g,17mmol)，室温下搅拌3h。冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品B-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2.化合物B-2的合成
将B-1(3.16g,12.3mmol)、3-氧代戊二酸二甲基酯(2.14g,14.8mmol)和三乙胺(0.16mL)混合，该混合物在70℃下搅拌72h。冷却至室温。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:40→80:20)，得化合物B-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝366.2
步骤3.化合物B-3的合成
将化合物B-2(1.2g,3.2mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入2.0M的氢氧化钠水溶液(0.66g,16.4mmol)，室温下搅拌16h。加入6M的盐酸水溶液淬灭反应，调节溶液pH至4.0，过滤收集固体，依次用水(15mL)和二氯甲烷(15mL)洗涤，真空干燥，得化合物B-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝238.1
步骤4.化合物B-4的合成
将化合物B-3(0.78g,3.2mmol)溶于6.0M盐酸水溶液(3mL)和12.0M盐酸水溶液(1mL)中，体系于封管中140℃条件下搅拌3h。冷至室温，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:40→80:20)，得化合物B-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝194.2
步骤5.化合物Int-B的合成
将化合物B-4(0.64g,3.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入三乙胺(0.65mL,4.9mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(1.76g,4.9mmol)，室温下搅拌12h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:20→100:0)，得化合物Int-B。
3)中间体Int-C的制备(方法一)
Figure PCTCN2020098412-appb-000086
步骤1.化合物C-1的合成
氮气保护下，化合物Int-B(0.75g,2.3mmol)溶于1,4-二噁烷(15mL)中，加入5-氯-2-硝基苯硼酸频哪醇酯(0.65g,2.3mmol)、氟化铯(1.05g,6.9mmol)和四(三苯基膦)钯(80mg,0.07mmol)，反应体系在105℃下搅拌30min。加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0→90:10)，得化合物C-1。MS(ESI)m/z(M+H) +＝333.2
步骤2.化合物C-2的合成
将化合物C-1(0.8g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(1.5g,3.6mmol)。室温下搅拌3h，加水(1mL)淬灭反应，滤除固体，减压除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0→90:10)，得化合物C-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝331.1
步骤3.化合物C-3的合成
10℃条件下，将化合物C-2(1.14g,3.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入水(4mL)、磷酸二氢钠(0.12g,1.0mmol)、30％的过氧化氢水溶液(0.4mL,3.4mmol)和亚氯酸钠(0.43g,4.7mmol)的水溶液(4mL)。反应液升温至室温，搅拌反应12h，加入饱和的亚硫酸钠水溶液(1mL)淬灭反应，减压除去溶剂，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品C-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝347.1
步骤4.化合物C-4的合成
0℃条件下，将化合物C-3(1.0g,2.8mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(2.0M)(14mL,28mmol)。升温至室温，搅拌12h，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:50→0:100)，得化合物C-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝361.1
步骤5.化合物C-5的合成
将化合物C-4(260mg,0.72mmol)溶于乙醇(20mL)中，依次加入氯化铵(404mg,7.2mmol)、铁粉(386mg,7.2mmol)。升温至70℃搅拌4h，减压浓缩除去溶剂，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:50→0:100)，得化合物C-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝331.1
步骤6.化合物C-6的合成
将化合物C-5(220mg,0.67mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(80mg,2mmol)，室温下搅拌 12h。减压除去甲醇，加入2.0M的盐酸水溶液，调节溶液pH至4.0。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品C-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝317.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.12(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(d,J＝1.5Hz,1H),6.18(d,J＝1.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.79(s,1H),2.75(s,1H),2.24(dt,J＝7.6,4.5Hz,1H),1.33(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),0.62(q,J＝4.3Hz,1H).
步骤7.化合物Int-C的合成
将化合物C-6(140mg,0.44mmol)溶于乙酸(2ml)中，依次分别加入原甲酸三甲酯(188mg,1.77mmol)和叠氮化钠(115mg,1.77mmol)。反应体系加热到40℃搅拌16h。滤除固体，滤液经反向柱层析纯化[水(0.05％的三氟乙酸溶液)：乙腈＝100:0→5:95]，得化合物Int-C。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.1.
4)中间体Int-C的制备(方法二)
Figure PCTCN2020098412-appb-000087
步骤1.化合物C-8的合成
化合物C-7(10g,48.4mmol)、原甲酸三甲酯(15.4g,145.3mmol)溶于乙酸(200mL)中，分批加入叠氮钠(9.5g,145.3mmol)，反应于室温搅拌18h。反应液缓慢滴入水(400mL)中，待固体完全析出后过滤，滤饼用少量水淋洗，真空干燥得粗品C-8，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝261.0
步骤2.化合物C-9的合成
氮气保护条件下，乙酸钾(6.8g,69.2mmol)和联硼酸频那醇酯(17.6g,69.2mmol)溶于二氧六环(100mL)中，反应升温至100℃搅拌30min，加入Int-B(7.5g,23.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.7g,2.31mmol)，该温度下继续搅拌2h，反应降温至室温直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝222.2
步骤3.化合物C-10的合成
氮气保护条件下，制备C-9的反应液中依次加入C-8(6.59g,25.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(543mg,1.17mmol)、碳酸钾(4.78g,34.61mmol)、二氧六环(100mL)和水(10mL)，反应升温至100℃搅拌2h。反应液冷至室温，加入(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)，得化合物C-10。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.2
步骤4.化合物Int-C的合成
化合物C-10(3.5g,9.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(14.6g,34.4mmol)，室温搅拌18h。反应液加入二氯甲烷(100mL)稀释，过滤，滤液浓缩。粗品经C18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95→95:5)，得化合物Int-C。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.2.
5)中间体Int-D的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000088
步骤1.化合物D-1的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物C-7(5g,24.2mmol)和叠氮基三甲基硅烷(3.35g,29.1mmol)溶于乙腈(120mL)中，缓慢加入亚硝酸特丁酯(129.2mg,0.32mmol)，反应升温至室温搅拌72h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得化合物D-1。
步骤2.化合物D-2的合成
化合物D-1(1g,4.3mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入乙炔基三甲基硅烷(1.2g,12.9mmol)，升温至100℃搅拌12h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得化合物D-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332
步骤3.化合物D-3的合成
化合物D-2(1.4g,4.2mmol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入N-氯代丁二酰亚胺(5.6g,42.0mmol)和氟化钾(1.5g,25.2mmol)，反应升温至90℃搅拌40h。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得化合物D-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.90(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.78–7.74(m,2H).
步骤4～5.化合物Int-D的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和D-3，得化合物Int-D。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝403.2.
6)中间体Int-E的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000089
步骤1.化合物E-2的合成
0℃，氩气保护条件下，2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(4050mg,30.0mmol)溶于甲苯(60mL)中，加入亚硝酸钠(2277mg,33mmol)，反应搅拌30min，加入水(6mL)，搅拌2h，升温至10℃，继续搅拌30min。反应液于-18℃静置16h。分出有机相，加入无水碳酸钾(3000mg)干燥1h，得化合物E-2的甲苯溶液(60mL,约0.3-0.4M)。直接用于后续反应。
步骤2.化合物E-3的合成
2-溴-4-氯苯胺(2500mg,12.2mmol)溶于甲酸(2245mg,48.8mmol)中，加入甲酸钠(415mg,6.1mmol)，室温搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(50mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品E-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H).
步骤3.化合物E-4的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物E-3(2600mg,11.2mmol)和三乙胺(3393mg,33.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入三氯氧磷(2050mg,13.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，该温度下反应搅拌1h。反应液倾入饱和碳酸钾水溶液(60mL)中，经甲基叔丁基醚(50mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝100:0→70:30)，得化合物E-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H).
步骤4.化合物E-5的合成
化合物E-4(1650mg,7.6mmol)、E-2(30mL,0.3-0.4M的甲苯溶液)、碳酸银(416mg,1.52mmol)和4A分子筛(900mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应升温至40℃搅拌16h。反应液过滤，减压浓缩至干，残渣溶于水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中，分液，水相经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝100:0→50:50)，得化合物E-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.0
步骤5～6.化合物Int-E的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和E-5，得化合物Int-E。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝437.0.
7)中间体Int-F的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000090
步骤1.化合物F-1的合成
化合物D-1(1150mg,4.98mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入3,3-二乙氧基丙-1-炔(956mg,7.47mmol)，反应升温至110℃，搅拌16h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→50:50)，得化合物F-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝362.0
步骤2.化合物F-2的合成
化合物F-1(1200mg,3.34mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入浓盐酸(20mL)，反应升温至30℃，搅拌16h。反应液加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相依次经水(100mL×2)、饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品F-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝288.0
步骤3.化合物F-3的合成
化合物F-2(950mg,3.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(1072mg,6.66mmol)，室温搅拌2h。反应液倾入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，依次经水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→85:15)，得化合物F-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.0
步骤4～5.化合物Int-F的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和F-3，得化合物Int-F。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝419.0.
8)中间体Int-G的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000091
步骤1.化合物G-1的合成
化合物D-1(1g,4.3mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入丙炔酸叔丁酯(1.08g,12.9mmol)，反应升温至100℃，搅拌16h。反应液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得化合物G-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(s,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.75(m,2H),1.56(s,9H).
步骤2～3.化合物Int-G的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和G-1，得化合物Int-G。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝469.2.
9)中间体Int-H的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000092
步骤1.化合物H-2的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物H-1(1g,3.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入硼烷四氢呋喃络合物(129.2mg,0.32mmol)，反应升至室温，搅拌60h。反应液用1.0M盐酸(8mL)淬灭，搅拌1h，反应液加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，依次经1.0M氢氧化钠溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得化合物H-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝534.9
步骤2.化合物H-3的合成
0℃条件下，化合物H-2(910mg,3.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入二氧化硅(1g)、氯铬酸吡啶盐(1.45g,6.74mmol)，反应升至室温，搅拌2h。反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得化合物H-3。
步骤3.化合物H-4的合成
0℃条件下，化合物H-3(0.9g,3.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(817mg,5.07mmol)，该温度下搅拌2h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得化合物H-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16–8.03(m,1H),7.65–7.57(m,2H),6.99(t,J＝54.3Hz,1H).
步骤4～5.化合物Int-H的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和H-4，得化合物Int-H。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝352.0.
10)中间体Int-I的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000093
步骤1.化合物I-1的合成
化合物B-1(1g,3.9mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氯化铵(230mg,4.3mmol)，反应升温至75℃搅拌15h，反应液减压浓缩至干。得粗品I-1。
步骤2.化合物I-2的合成
0℃条件下，化合物I-1(1g,4.2mmol)溶于二氧六环(25mL)中，依次加入三乙胺(1.26g,12.5mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(624mg,4.6mmol)，反应升温至80℃搅拌18h，反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，加水(25mL)分液，水相经乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(25mL)、饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经C-18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95→95:5)，得化合物I-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝309.3
步骤3.化合物I-3的合成
化合物I-2(220mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(510mg,1.43mmol)和三乙胺(217mg,2.14mmol)，室温搅拌16h。反应液经乙酸乙酯(10mL)稀释，加水(10mL)分液，水相经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油 醚＝40:60→100:0)，得化合物I-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.2
步骤4.化合物I-4的合成
氮气保护条件下，化合物I-3(200mg,0.46mmol)和2-(5-氯-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(129mg,0.46mmol)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入氟化铯(173mg,1.14mmol)、四三苯基膦钯(53mg,0.046mmol)，反应于105℃搅拌4h。反应液降温至室温，经乙酸乙酯(10mL)稀释，加水(10mL)分液，水相经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物I-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝448.2
步骤5.化合物I-5的合成
化合物I-4(165mg,0.37mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入1.0M的盐酸水溶液(0.5mL)，室温搅拌3h，反应液减压浓缩至干。粗品用C18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95→95:5)，得化合物I-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝334.1
步骤6.化合物I-6的合成
化合物I-5(40mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(762.6mg,1.8mmol)，室温搅拌18h，反应液经二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，滤液浓缩至干。粗品用C18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95→95:5)，得化合物I-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝348.1
步骤7.化合物I-7的合成
化合物I-6(65mg,0.19mmol)溶于丙酮(5mL)和水(0.5mL)中，依次加入锌粉(122mg,1.87mmol)和氯化铵(100mg,1.87mmol)，室温搅拌18h。反应液经丙酮(5mL)稀释，滤除固体，滤液浓缩至干。粗品用C18反向柱纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5:95→95:5)，得化合物I-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝318.1
步骤8.化合物Int-I的合成
化合物I-7(18mg,0.057mmol)溶于乙酸(1mL)中，依次加入原甲酸三甲酯(60.1mg,0.057mmol)和叠氮基三甲基硅烷(13.1mg,0.11mmol)，反应于封管中升温至85℃搅拌18h。反应液降温至室温，经乙酸乙酯(5mL)稀释，加水(5mL)分液，水相经乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝80:20→100:0)，得化合物Int-I。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝371.1
11)中间体Int-J的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000094
步骤1.化合物J-2的合成
0℃条件下，化合物J-1(20.4g,182mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(45.0g,200mmol)，升温至室温搅拌3h。加水(500mL)淬灭反应，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(800mL×3,v/v＝1:1)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠水溶液(1500mL)、饱和食盐水(1500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经石油醚乙酸乙酯混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝75:25)打浆，再经硅胶柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝50:50→0:100)，得化合物J-2。 MS(ESI)m/z(M+H) +＝239.1
步骤2.化合物J-3的合成
化合物J-2(22.2g,93.28mmol)溶于乙腈(444mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(22.4g,102.61mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.14g,9.33mmol)，搅拌反应4h。过滤除去固体，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→95:5)，得化合物J-3。
MS(ESI)m/z(M-56+H) +＝282.9
步骤3.化合物J-4的合成
氩气保护下，化合物J-3(15.2g,44.95mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(18.9g,52.33mmol)、四三苯基膦钯(1.22g,1.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中。升温至120℃搅拌反应16h。反应液中加入乙酸乙酯(300mL)和1.0M的氟化钾水溶液(600mL)淬灭，搅拌30min，滤除固体。滤液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→95:5)，得化合物J-4。
MS(ESI)m/z(M-56+H) +＝227.2
步骤4.化合物Int-J的合成
0℃条件下，化合物J-4(5.0g,17.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和水(20mL)的混合溶剂中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(3.14g,17.7mmol)。加毕该温度下搅拌反应30min。加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相。经饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得化合物Int-J。
MS(ESI)m/z(M-56+H) +＝276.9
12)中间体Int-K的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000095
步骤1.化合物K-2的合成
化合物K-1(2g,9.43mmol)和邻苯二甲酸酐(1.40g,9.43mmol)的混合物加热至170℃，搅拌反应3h。反应体系冷至室温，经甲醇/二氯甲烷(1:1,50mL)混合溶液打浆，得化合物K-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝289.0.
步骤2.化合物K-3的合成
氮气保护下，化合物K-2(2.46g,7.19mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(264mg,2.16mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.88g,8.63mmol,1.98mL)，反应室温搅拌16h。反应液中加入乙酸乙酯(800mL)稀释，经饱和食盐水(200mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→50:50)，得化合物K-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝387.7.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),8.03(dd,J＝4.8,3.2Hz,2H),7.87(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.53-7.37(m,2H),1.74(s,9H).
步骤3～4.化合物Int-K的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物K-3，得化合物Int-K。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝429.8.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.92(s,1H),8.04(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.88(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(s,2H),1.77(s,9H).
13)中间体Int-L的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000096
步骤1.化合物L-2的合成
2-氨基-5-溴苯酚(12g,63.82mmol)溶于乙腈(500mL)中，依次缓慢加入氯乙酰氯(5.58mL,70.20mmol)、碳酸铯(62.38g,191.46mmol)，反应于室温搅拌16h。反应液减压浓缩，残渣加入水(800mL)稀释，乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品L-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H+41) +＝269.1
步骤2～3.化合物Int-L的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物L-2，得化合物Int-L。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),7.65(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.67(s,2H).
14)中间体Int-M的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000097
步骤1.化合物M-1的合成
化合物L-1(6.00g,26.31mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)中，缓慢滴加硼酸四氢呋喃溶液(78.93mL,78.93mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)，反应升温至70℃搅拌1h。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90:10→80:20)，得化合物M-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝214.1
步骤2.化合物M-2的合成
化合物M-1(3.00g,14.01mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(6.12g,28.03mmol)、三乙胺(4.25g,42.04mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.71g,14.01mmol)，反应于室温搅拌16h。反应液中加水(100mL)稀释，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90:10)，得化合物M-2。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),4.20(t,J＝4.0Hz,2H),3.81(t,J＝4.0Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤3～4.化合物Int-M的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物M-2，得化合物Int-M。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.0,358.0.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(d,J＝8.0,1H),7.53-7.51(m,2H),4.39(s,2H),4.27(t,J＝4.0,2H),3.90(t,J＝4.0,2H),1.56(s,9H).
15)中间体Int-N的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000098
步骤1.化合物N-2的合成
0℃，氩气保护条件下，化合物N-1(19.0g,153mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中。加入N-溴代丁二酰亚胺(30.4g,171mmol)。反应于该温度下搅拌1h。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:20)，得化合物N-2。
MS(ESI)m/z(M+H+CH 3CN) +＝244.1
步骤2.化合物N-3的合成
氩气保护条件下，化合物N-2(20.0g,98.5mmol)溶于乙酸和氢溴酸(40％,w/w)混合溶剂(200mL,1/1)中。反应升温至120℃搅拌1h。冷至室温，反应液减压浓缩，残渣加水(50mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(30％w/w)调节pH至12.0。所得水相经乙酸乙酯(200mL×2)和二氯甲烷/甲醇(10/1,200mL×2)萃取。合并有机相，减压浓缩得粗品N-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝188.9,190.9
步骤3.化合物N-4的合成
化合物N-3(15.2g,80.4mmol)溶于乙腈(200mL)中，依次加入碳酸铯(78.5g,241mmol)和氯乙酰氯(9.98g,88.4mmol)，反应混合物于25℃搅拌16h。反应液加入饱和食盐水(500mL)淬灭，经二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70:30)，得到化合物N-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝228.9,230.9
步骤4～5.化合物Int-N的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物N-4，得化合物Int-N。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝270.9,272.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.26(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.79(s,2H).
16)中间体Int-O的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000099
步骤1.化合物O-2的合成
0℃条件下，化合物O-1(1.5g,7.21mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入LiHMDS(14.42mL,1.0M的四氢呋喃溶液)，反应升温至20℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.89g,8.65mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，反应于该温度下搅拌15min。反应液降温至0℃，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→70:30)，得到化合物O-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77-7.73(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.62(br s,1H),1.45(s,9H),
步骤2～3.化合物Int-O的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物O-2，得化合物Int-O。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝352.0,354.0.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09-8.07(m,1H),7.75-7.71(m,1H),6.94(s,1H),1.57-1.55(m,9H).
17)中间体Int-P的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000100
如中间体Int-O的制备中所述O-1→Int-O的合成方法，处理化合物P-1，得化合物Int-P。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝382.7,384.7.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(br s,1H),4.32(s,2H),1.54(s,9H).
18)中间体Int-Q的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000101
如中间体Int-O的制备中所述O-1→Int-O的合成方法，处理化合物Q-1，得化合物Int-Q。
MS(ESI)m/z(M+H-100) +＝284.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65–8.56(m,2H),8.27–8.14(m,2H),5.01(s,2H),1.66(s,9H).
19)中间体Int-R的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000102
如中间体Int-O的制备中所述O-1→Int-O的合成方法，处理化合物R-1，得化合物Int-R。
MS(ESI)m/z(M+H-100) +＝300.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(d,J＝16.0Hz,1H),8.18–7.92(m,2H),4.91(d,J＝2.3Hz,2H),1.66(d,J＝1.2Hz,9H).
20)中间体Int-S的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000103
步骤1.化合物S-2的合成
丙酮肟(6g,30.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入叔丁醇钾(3.7g,33.0mmol)，室温搅拌30min，加入S-1(2.4g,33.0mmol)，反应于室温继续搅拌1h。反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，加入甲基叔丁基醚(100mL)和水(50mL)稀释，分液，水相经甲基叔丁基醚(50mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品S-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝255.0
步骤2.化合物S-3的合成
化合物S-2(8g,31.61mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入浓盐酸(20mL)，反应升温至110℃搅拌5h。反应液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→90:10)，得化合物S-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝213.0
步骤3.化合物S-4的合成
化合物S-3(2g,9.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(2.4g,11.3mmol)和三乙胺(2.8g,28.2mmol)，反应于室温搅拌6h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→10:90)，得化合物S-4。
步骤4～5.化合物Int-S的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物S-4，得化合物Int-S。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝301.0
21)中间体Int-T的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000104
步骤1.化合物T-1的合成
化合物K-2(1g,2.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入碳酸钾(808mg,5.85mmol)和碘甲烷(498mg,3.51mmol)，反应于20℃搅拌4h。反应液倒入水(150mL)中淬灭，过滤，滤饼真空干燥得粗品T-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝357.7.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.97-7.95(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.34-7.32(m,1H),4.11(s,3H).
步骤2～3.化合物Int-T的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物T-1，得化合物Int-T。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝397.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.82(br d,J＝8.8Hz,1H),7.69(br d,J＝8.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.24(s,3H).
22)中间体Int-U的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000105
步骤1.化合物U-2的合成
化合物U-1(10.2g,70.1mmol)溶于水(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(16.8g,77.1mmol)，反应于25℃搅拌18h。反应液过滤，滤饼真空干燥，得粗品U-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43(d,J＝6.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝6.2Hz,1H),6.51(br,1H),1.53(s,9H).
步骤2.化合物U-3的合成
-78℃条件下，化合物U-2(1.00g,4.07mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，滴加入异丁基锂(10.18mL,10.18mmol)，反应于该温度搅拌2h，滴加入1,2-二溴乙烷(1.30g,6.92mmol)，反应缓慢升至25℃继续搅拌16h。反应液加入水(30mL)淬灭，经乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向C18柱层析纯化(乙腈：0.1％三氟乙酸水溶液＝5:95→95:5)，得化合物U-3。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.63(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.41(m,1H),1.51(s,9H).
步骤3.化合物U-4的合成
化合物U-3(800mg,2.46mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，反应于25℃搅拌2h。反应液减压浓缩除去有机溶剂，得粗品U-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝224.1
步骤4.化合物U-5的合成
化合物U-4(500mg,2.23mmol)溶于乙酸(10.0mL)中，依次加入原甲酸三乙酯(1.32g,8.91mmol)和叠氮化钠(579.27mg,8.91mmol)，反应于25℃下搅拌2h。反应液直接经反向C18柱层析纯化(乙腈：0.1％三氟乙酸水溶液＝5:95→95:5)，得化合物U-5。
MS(ESI)m/z:(M+H) +＝277.1.
步骤5～6.化合物Int-U的合成
如中间体Int-C的制备(方法二)所述Int-B→Int-C的合成方法，处理化合物Int-B和U-5，得化合物Int-U。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝388.1
23)中间体Int-V的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000106
步骤1.化合物V-2的合成
0℃条件下，化合物V-1(469.8g,4.19mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.760L)中，分批加入碘代丁二酰亚胺(1037g,4.61mol)，反应升温至室温搅拌18h。反应体系加入水(12L)淬灭，经乙酸乙酯(4.0L x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(3.0L x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品V-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74(t,J＝8.4Hz,1H),6.18(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.57(s,2H).
步骤2.化合物V-3的合成
化合物V-2(540.0g,2.27mol)溶于乙腈(5.67L)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(1090.2g,4.99mol)和二甲基氨基吡啶(13.87g,0.11mol)，反应于室温搅拌3h。反应体系减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→90:10)，得化合物V-3。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(t,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),1.47(s,18H).
步骤3.化合物V-4的合成
氮气保护条件下，化合物V-3(669.6g,1.53mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4.70L)中，依次加入氰化锌(269.1g，2.29mol)和四三苯基膦钯(176.6g，152.8mmol)，反应升温105℃搅拌6h。反应体系冷至室温，加入水(10L)淬灭，经乙酸乙酯(5.0L x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10.0L x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→90:10)，得 化合物V-4。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02–7.90(m,2H),7.40(s,1H),1.53(s,9H).
步骤4.化合物V-5的合成
化合物V-4(234.8g,0.99mol)溶于乙醇(1.78L)中，依次加入盐酸羟胺(137.7g，1.98mol)和二异丙基乙基胺(307.3g,2.38mol)，反应升温至60℃搅拌1h。反应体系减压浓缩除去溶剂，粗品经水(1.8L)和乙醇(0.9L)打浆纯化，得V-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.66(s,1H),7.94(t,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.81(s,2H),1.46(s,9H).
步骤5.化合物V-6的合成
化合物V-5(182.0g,674.6mmol)溶于乙酸(192.0mL)中，加入乙酸酐(960.0mL)，反应于室温搅拌30min。反应体系减压浓缩除去溶剂，粗品经正庚烷(0.3L)打浆纯化，得V-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.30(s,1H),7.97(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.91(s,2H),2.10(s,3H),1.47(s,9H).
步骤6.化合物V-7的合成
化合物V-6(200.0g,0.64mol)溶于乙酸(1.00L)中，加入氢氧化钯/炭(40g，20％)，反应于氢气氛条件下搅拌18h。反应体系过滤除去催化剂，滤液减压浓缩得粗品V-7，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13(t,J＝9.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),1.53(s,9H).
步骤7.化合物Int-V的合成
化合物V-7(396.0g,1.26mol)溶于氯化氢得甲醇溶液(660.0mL,4.0M)中，反应于室温下搅拌30
min。反应体系过滤，固体真空干燥，得Int-V。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.62(s,1H),9.42(s,1H),9.34(s,1H)(d,J＝36.6Hz,4H),8.24–8.11(m,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),1.48(s,9H).
24)中间体Int-W的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000107
如中间体Int-M的制备中所述L-2→Int-M的合成方法，处理化合物N-4，得化合物Int-W。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝357.0,359.0
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.44(t,J＝3.6Hz,2H),3.95(t,J＝3.6Hz,2H),1.57(s,9H).
25)中间体Int-X的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000108
步骤1.化合物X-2的合成
化合物X-1(2.82g,20.0mmol)溶于醋酸(10mL)中，缓慢滴加入液溴(0.82mL,16.0mmol)的醋酸(10 mL)溶液，室温搅拌1h。体系过滤，滤饼用3.0M氢氧化钠水溶液调pH至12，乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并有机相，依次经水(40mL)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→30:70)，得化合物X-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝220.0，222.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.02(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),5.41(s,2H),3.74(d,J＝0.9Hz,3H).
步骤2.化合物X-3的合成
氮气保护条件下，化合物X-2(2.2g,10.0mmol)溶于氢溴酸(40mL,44％水溶液)中，反应升温至100℃搅拌16h。体系减压浓缩除去溶剂，得粗品X-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝206.0,208.0
步骤3.化合物X-4的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物X-3(2.0g,10.0mmol)、三乙胺(2.1mL,15.0mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，滴加入氯乙酰氯(0.87mL,11.0mmol)，反应于该温度下搅拌2h。体系加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭，经乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→50:50)，得化合物X-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.0,284.0
步骤4.化合物X-5的合成
氮气保护条件下，化合物X-4(1.55g,5.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(904mg,6.54mmol)，反应于室温搅拌3h。体系中加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，分液，有机相依次经水(60mL x 2)、饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→60:40)，得化合物X-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝246.0,248.0
步骤5～8.化合物Int-X的合成
如中间体Int-M的制备中所述L-2→Int-M的合成方法，处理化合物X-5，得化合物Int-X。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝374.2，376.2
26)中间体Int-Y的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000109
步骤1.化合物Y-2的合成
氮气保护条件下，化合物Y-1(2.50g,15.7mmol)、三乙胺(22mL,157.1mmol)溶于乙腈(10mL)和水(5mL)中，滴加入巯基乙酸(1.41mL,20.4mmol)，反应升温至70℃搅拌16h。体系中加入二氯甲烷(30mL)稀释，水洗(30mL x 3)，水相用2.0M的盐酸调pH至4.0，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品Y-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应
MS(ESI)m/z(M+H) +＝254.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.86–7.76(m,1H),7.65–7.57(m,2H),3.72–3.69(m,2H).
步骤2.化合物Y-3的合成
氮气保护条件下，化合物Y-2(3.16g,13.67mmol)、碳酸钾(17.4g,125.6mmol)溶于水(60mL)中，缓慢滴加入保险粉(16.4g,94.2mmol)的水(40mL)溶液，反应于30℃搅拌16h。体系中加入浓盐酸调pH至3.0，继续搅拌1小时，冷至0℃，过滤，得粗品Y-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝184.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),7.21(td,J＝8.1,6.1Hz,1H),6.92(t,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),3.52(s,2H).
步骤3.化合物Y-4的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物Y-3(1.83g,10.0mmol)的四氢呋喃(30mL)的溶液滴加入氢化锂铝的四氢呋喃悬浊液(10.0mL,10.0mmol,1.0M)中，反应升温至80℃搅拌2h。体系冷却至0℃，依次加入冰水(0.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)、水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品Y-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝170.0
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.82(td,J＝8.1,6.3Hz,1H),6.40(ddd,J＝9.3,8.1,1.1Hz,1H),6.26(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),4.19–4.04(m,1H),3.65–3.61(m,2H),3.06–3.02(m,2H).
步骤4.化合物Y-5的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物Y-4(1.62g,9.57mmol)溶于二氯甲烷(40mL)的溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.45g,8.14mmol)，反应于该温度下搅拌1h。体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，经二氯甲烷(30mL)萃取，有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→40:60)，得化合物Y-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝248.0,250.0
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),6.17(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),3.67–3.57(m,2H),3.06–2.98(m,2H).
步骤5.化合物Y-6的合成
氮气保护条件下，化合物Y-5(1.03g,4.15mmol)、4-二甲氨基吡啶(25mg,0.21mmol)溶于二碳酸二叔丁酯(7.6mL,33.2mmol)中，反应升温至50℃搅拌16h。体系冷却至室温，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→10:90)，得化合物Y-6。
MS(ESI)m/z(M-55) +＝292.0,294.0
步骤6～7.化合物Int-Y的合成
如中间体Int-M的制备中所述M-2→Int-M的合成方法，处理化合物Y-6，得化合物Int-Y。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.0,392.0
27)中间体Int-Z的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000110
步骤1.化合物Z-2的合成
化合物Z-1(3.4g,16.91mmol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入碳酸钾(9.35g,67.66mmol)、炔丙基溴(2.80g,23.68mmol,2.00mL)，反应升温至80℃搅拌2h。体系过滤，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→30:70)，得化合物Z-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.39(s,1H),7.80-7.63(m,1H),7.31-7.19(m,2H),4.82(d,J＝2.4Hz,2H),2.61(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤2.化合物Z-3的合成
氮气保护条件下，化合物Z-2(1.5g,6.27mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入4-甲基苯磺酰肼(1.17g,6.27mmol)，反应于20℃搅拌3h。体系经乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经甲基叔丁基醚(10mL)打浆纯化，得化合物Z-3。MS(ESI)m/z(M+H) +＝250.6.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.56-7.50(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.31(s,2H).
步骤3.化合物Z-4的合成
氮气保护条件下，化合物Z-3(1g,3.98mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(146mg,1.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.04g,4.78mmol,1.10mL)，反应于80℃搅拌16h。体系经乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和食盐水(80mL x 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→30:70)，得化合物Z-4。
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝372.9
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.19-7.16(m,2H),5.27(d,J＝1.1Hz,2H),1.67(s,9H).
步骤4～5.化合物Int-Z的合成
如中间体Int-M的制备中所述M-2→Int-M的合成方法，处理化合物Z-4，得化合物Int-Z。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝392.8.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07-8.03(m,1H),7.91(s,1H),7.67-7.61(m,2H),5.33-5.31(m,2H),4.45(s,2H),1.80-1.50(m,9H).
28)中间体Int-AA的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000111
步骤1.化合物Z-2的合成
化合物AA-1(1.49g,10.0mmol)和2-溴丙酰溴(4.32g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三氯化铝(3.47g,26.0mmol)，反应于回流状态下搅拌4h。体系冷至室温，倾入冰水中，滤出固体，真空干燥，得化合物Int-AA。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.91(br,1H),7.71-7.69(m,1H),7.54(s,1H),7.09-7.06(m,1H),5.70-5.64(m,1H),4.71(s,2H),1.76-1.59(m,3H).
29)中间体Int-AB的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000112
步骤1.化合物AB-2的合成
化合物AB-1(5.00g,26.6mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(6.75g,34.6mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入碳酸钾(11.0g,79.8mmol)，反应于25℃搅拌16h，升温至回流继续搅拌16h。体系冷至室温，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝25:75)，得化合物AB-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝256.2,258.2。
步骤2～3.化合物Int-AB的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AB-2，得化合物Int-AB。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.06(br,1H),7.68-7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.02-7.00(m,1H),4.84(s, 2H),1.43(s,6H).
30)中间体Int-AC的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000113
步骤1.化合物AC-2的合成
化合物AC-1(5.0g,34.21mmol)和硫酸银(5.33g,17.11mmol)溶于浓硫酸(30mL)中，加入液溴(6.01g,37.63mmol,1.94mL)，反应于20℃搅拌16h。体系倾入冰水(100mL)中，搅拌30min，过滤，固体真空干燥，经甲醇(30mL)打浆纯化，得化合物AC-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.54(br s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H).
步骤2～3.化合物Int-AC的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AC-2，得化合物Int-AC。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.74(br s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),8.14–8.08(m,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.99(s,2H).
31)中间体Int-AD的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000114
步骤1.化合物AD-2的合成
化合物AD-1(700mg,3.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入三(二甲氨基)甲烷(2.26g,15.55mmol,2.69mL)，反应于室温搅拌1h。继续加入三(二甲氨基)甲烷(2.26g,15.55mmol,2.69mL)，反应于20℃搅拌16h。体系减压浓缩除去溶剂，粗品溶于乙酸(6mL)中，加入水合肼(915.80mg,15.55mmol,889.13uL,85％purity)，20℃搅拌15min。体系用浓氨水调节pH至11.0，经二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→50:50)，得化合物AD-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝248.7,250.7.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68-7.66(m,1H),7.42-7.39(m,3H),2.96-2.92(m,2H),2.83-2.79(m,2H).
步骤2～4.化合物Int-AD的合成
如中间体Int-O的制备中所述O-1→Int-O的合成方法，处理化合物AD-2，得化合物Int-AD。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝336.7.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16-8.14(m,1H),7.91-7.88(m,3H),4.48(s,2H),3.05-3.01(m,2H),2.86-2.83(m,2H),1.68(s,9H).
32)中间体Int-AE的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000115
步骤1.化合物AE-2的合成
氮气保护下，化合物AE-1(2.20g,10.0mmol)和三乙胺(14mL,100.0mmol)溶于乙腈(7mL)和水(3.5 mL)中，滴加入巯基乙酸(0.9mL,13.0mmol)，反应升温至70℃搅拌16h。体系中加入二氯甲烷(20mL)稀释，经水(20mL x 3)萃取，合并水相，加入2.0M的盐酸调节pH至4.0，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品AE-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+NH 4) +＝309.0,311.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.08(s,2H).
步骤2.化合物AE-3的合成
30℃，氮气保护条件下，化合物AE-2(2.48g,8.49mmol)、碳酸钾(9.4g,67.92mmol)溶于水(30mL)中，缓慢滴加入保险粉(8.87g,50.94mmol)的水(20mL)溶液，反应于该温度下搅拌16h。体系中加入浓盐酸调节pH至3.0。继续搅拌1h。体系冷至0℃，过滤，固体真空干燥，得粗品AE-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝244.0,246.0
步骤3～4.化合物Int-AE的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AE-3，得化合物Int-AE。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝286.0,288.0
33)中间体Int-AF的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000116
步骤1.化合物AF-2的合成
氮气保护下，化合物AF-1(3g,13.76mmol)溶于乙醇(30mL)中，滴加入水合肼(3.24g,55.05mmol,3.20mL,85％)，反应升温至90℃搅拌2h。体系中加入丙酮(50mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相经饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品AF-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝229.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.08(br s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),5.62(br s,2H).
步骤2～5.化合物Int-AF的合成
如中间体Int-K的制备中所述K-1→Int-K的合成方法，处理化合物AF-2，得化合物Int-AF。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝403.8.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.89(dd,J＝3.1,5.3Hz,2H),7.83(dd,J＝5.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(d,J＝2.9Hz,2H),1.74(s,9H).
34)中间体Int-AG的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000117
步骤1.化合物AG-1的合成
氮气保护下，化合物1-羟基环丙羧酸乙酯(683mg,5.25mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，缓慢加入氢化钠(240mg,6.00mmol,60％)，该混合物在25℃条件下搅拌15min，依次加入15-冠-5(0.1mL)、化合 物AE-1(1.10g,5.00mmol)，反应于25℃搅拌16h。反应液倾入冰水(10mL)中，经乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝25:75)，得化合物AG-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝330.2。
步骤2.化合物AG-2的合成
化合物AG-1(1.40g,4.24mmol)溶于乙酸(20.0mL)中，加入还原铁粉(2.37g,42.4mmol)，反应于60℃搅拌3h。体系过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝25:75)，得化合物AG-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝253.9。
步骤3～4.化合物Int-AG的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AG-2，得化合物Int-AG。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝295.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(br,1H),7.71-7.68(m,1H),7.49(s,1H),7.04-7.02(m,1H),4.83(s,2H),1.32-1.28(m,2H),1.25-1.23(m,2H).
35)中间体Int-AH的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000118
步骤1.化合物AH-2的合成
氮气保护下，化合物AH-1(3g,16.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，分批加入溴代丁二酰亚胺(3.13g,17.59mmol)，反应于室温搅拌1h。体系中加入水(200mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，经水(80mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→20:80)，得化合物AH-2。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.35(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.32(br s,2H).
步骤2.化合物AH-3的合成
化合物AH-2(1.5g,5.81mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(3.81g,17.44mmol)和4-二甲基氨基吡啶(71.02mg,581.37μmol)，反应升温至80℃搅拌3h。体系减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→20:80)，得化合物AH-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝347.9.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77-7.73(m,1H),6.96-6.93(m,1H),1.40(s,18H).
步骤3～4.化合物Int-AH的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AH-3，得化合物Int-AH。
MS(ESI)m/z(M+Na) +＝523.8.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11-8.09(m,1H),7.19-7.17(m,1H),4.53(s,2H),1.40(s,18H).
36)中间体Int-AI的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000119
如中间体Int-O的制备中所述O-1→Int-O的合成方法，处理化合物AI-1，得化合物Int-AI。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝398.0.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.93-7.84(m,2H),7.04(br s,1H),4.39(s,2H),1.55 (s,9H).
37)中间体Int-AJ的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000120
步骤1.化合物AJ-1的合成
化合物A-6(40g,314.6mmol)溶于二氯甲烷(1500mL)中，加入咪唑(26g,377.5mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(104g,377.5mmol)，室温搅拌18h。反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→25:75)，得化合物AJ-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝366.3
步骤2.化合物AJ-2的合成
化合物AJ-1(20g,54.71mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(11.33mg,76.60mmol)，室温下搅拌3h。体系冷至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，搅拌1h，加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)，分液，水层经二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品AJ-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3.化合物AJ-3的合成
化合物AJ-2(20g,52.69mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入氯化铵(4.23g,79.04mmol)，反应升温至75℃搅拌5h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:100→10:90)，得化合物AJ-3。
步骤4.化合物AJ-4的合成
化合物AJ-3(12g,29.92mmol)和丙二酸单甲酯钾盐(11.7g,74.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(19.3g,149.62mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.3g,74.81mmol)，反应升温至70℃搅拌36h。体系经乙酸乙酯(100mL)稀释，加入水(100mL)，分液，水相经乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，依次经水(100mL)、饱和盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经C18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5：95→95：5)，得化合物AJ-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝433.2
步骤5.化合物AJ-5的合成
化合物AJ-4(6g,13.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(9.91g,27.74mmol)和三乙胺(4.21g，41.61mmol)，搅拌5h。体系经乙酸乙酯(50mL)稀释，加入水(50mL)，分液，水层经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝40:60→100:0)，得化合物AJ-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝565.2
步骤6.化合物AJ-6的合成
氮气保护条件下，乙酸钾(260.72mg,2.66mmol)和联硼酸频那醇酯(574.59mg,2.66mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加热至100℃搅拌30min，加入AJ-5(0.5g,0.89mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(65.88mg,0.09mmol)，反应于100℃继续搅拌2h，反应液冷却至室温直接进行下一步反应。
步骤7.化合物AJ-7的合成
氮气保护条件下，化合物D-3(337.23mg,1.15mmol)、碳酸钾(4.78mg,1.33mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.60mg,0.05mmol)、二氧六环(10mL)和水(1mL)加入到步骤2中反应液中，反应升温至100℃搅拌2h。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，加水(20mL)，分液，水相经乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物AJ-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝630.3
步骤8.化合物AJ-8的合成
化合物AJ-7(472mg,0.75mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入醋酸(0.085mL,1.5mmol)和四丁基氟化铵(1.5mL,1.5mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)，室温搅拌18h。反应液加入1.0M稀盐酸(1.5mL)淬灭，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物AJ-8。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.2
步骤9.化合物Int-AJ的合成
化合物AJ-8(140mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(532.59mg,1.26mmol)，室温搅拌18h。反应液加入二氯甲烷(10mL)稀释，加入水(10mL)，过滤，滤液减压浓缩，粗品经C18反向柱层析纯化(乙腈：0.5％碳酸氢铵水溶液＝5：95→95：5)，得化合物Int-AJ。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝404.0
38)中间体Int-AL的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000121
步骤1.化合物AL-2的合成
化合物AL-1(2g,8.33mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(5.46g,25.00mmol,5.74mL)和4-二甲基氨基吡啶(101.80mg,833.26μmol)，反应于升温至80℃搅拌3h。反应液直接用于下一步反应。
步骤2.化合物AL-3的合成
化合物AL-2(3.67g,8.34mmol,步骤1反应液)溶于甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(3.46g,25.01mmol)，反应于升温至70℃搅拌3h。体系滤除固体，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→20:80)，得化合物AL-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.8.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.63-7.61(m,1H),6.77(br s,1H),1.53(s,9H).
步骤3～4.化合物Int-AL的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AL-3，得化合物Int-AL。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.0.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.08(br s,1H),4.40(s,2H),1.54(s,9H).
39)中间体Int-AM的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000122
步骤1.化合物AM-2的合成
0℃条件下，氢化钠(666.6mg,16.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中，滴加入丙二酸二乙酯(2.5g,15.4mmol)，该温度下搅拌10min。滴加化合物AM-1(3.0g,12.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液，反应于0℃搅拌1h。体系经饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，加入水(60mL)，经乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物AM-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.0
步骤2.化合物AM-3的合成
化合物AM-2(4.0g，12.8mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入氢氧化钯/炭(180mg,1.3mmol,5％湿)，体系于室温、氢气氛下搅拌16h。体系过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，得粗品AM-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝284.0
步骤3.化合物AM-4的合成
化合物AM-3(3.1g,10.9mmol)溶于醋酸(8mL)中，缓慢加入浓盐酸(1.0mL)，反应升温至90℃搅拌1h。体系冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0，加水(30mL)稀释，经乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物AM-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝166.0
步骤4.化合物AM-5的合成
化合物AM-4(1.0g,6.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入溴代丁二酰按(1.1g,6.2mmol)，反应于室温下搅拌16h。体系加水(20mL)淬灭，经乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→35:65)，得化合物AM-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝243.8
步骤5～6.化合物Int-AM的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AM-5，得化合物Int-AM。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝288.0
40)中间体Int-AN的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000123
步骤1.化合物AM-2的合成
氮气保护条件下，化合物AN-1(1.57g，7.77mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入三光气(2.31g，7.77mmol)，反应于室温下搅拌1h。体系加水(30mL)淬灭，经乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物AN-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝228.0,210.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.28(s,1H),7.48–7.38(m,2H),6.86–6.79(m,1H),5.27(s,2H).
步骤2～3.化合物Int-AN的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AN-2，得化合物Int-AN。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝270.0,272.0
41)中间体Int-AO的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000124
步骤1.化合物AO-1的合成
化合物S-3(500mg,2.00mmol)和多聚甲醛(54mg,1.80mmol)溶于二氯甲烷(26mL)中，反应于室温下搅拌1h，加入三乙基硅烷(233mg,2.00mmol)和三氟乙酸(684mg,6.00mmol)，升温至55℃搅拌16h。体系冷却到室温，用饱和碳酸氢钠调节pH至8.0，分出有机相，水相经二氯甲烷(30mL x 4)萃取，合并有机相，经饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→35:65)，得化合物AO-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝228.9
步骤2～4.化合物Int-AO的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-2→Int-J的合成方法，处理化合物AO-1，得化合物Int-AO。
MS(ESI)m/z(M-55) +＝314.8
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5,1H),4.50(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,9H).
42)中间体Int-AP的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000125
步骤1.化合物AP-2的合成
0℃条件下，氢化钠(3.36g,84.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中，滴加入丙二酸二乙酯(10.8g,67.2mmol)，该温度下搅拌10min。滴加化合物AP-1(14.0g,56.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(160mL)溶液，反应于0℃搅拌1h。体系倒入饱和氯化铵水溶液中(50mL)淬灭，经乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→20:80)，得化合物AP-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝330.0
步骤2.化合物AP-3的合成
化合物AP-2(12.0g,36.4mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入雷尼镍(1.20g)，反应在氢气氛下，室温搅拌16h。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→40:60)，得化合物AP-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝254.1
步骤3.化合物AP-4的合成
化合物AP-3(4.80g,18.9mmol)溶于乙酸(30.0mL)中，缓慢滴加入浓盐酸(15mL)，反应升温至90℃搅拌1h。体系冷却到室温，加入水(50mL)，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品AP-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝182.1
步骤4～6.化合物Int-AP的合成
如中间体Int-AM的制备中所述AM-4→Int-AM的合成方法，处理化合物AP-4，得化合物Int-AP。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝303.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(br,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),4.80(s,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H).
43)中间体Int-AQ的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000126
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AQ-1，得化合物Int-AQ。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝268.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.99(d,J＝3.0Hz,1H),8.76(dd,J＝13.5,2.2Hz,1H),8.14–8.12(m,1H),5.16(s,1H),4.89(s,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.59–2.54(m,2H).
44)中间体Int-AR的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000127
步骤1.化合物AR-2的合成
化合物AR-1(23.9g,138.8mmol)和三氟乙醛缩半乙醇(20.0g,138.8mmol)溶于乙醇(300mL)中，缓慢加入对甲苯磺酸一水合物(1.40g,7.36mmol)。反应升温至90℃搅拌3h。体系冷却到室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:90)，得化合物AR-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.2
步骤2.化合物AR-3的合成
0℃条件下，氢化钠(4.04g,101mmol,60％)溶于甲苯(300mL)中，缓慢滴加入丙二酸二乙酯(16.2g,101mmol)，滴加完毕，反应于0℃下搅拌30min，继续滴加入AR-2(25.0g,83.9mmol)的甲苯(100mL)溶液，反应缓慢升温至室温，并搅拌36h。体系倒入冰水(500mL)中，0℃条件下加入1.0M的稀盐酸调节pH至7.0，经乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:90)，得化合物AR-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝412.1
步骤3.化合物AR-4的合成
0℃条件下，化合物AR-3(23.5g,57.0mmol)溶于乙醇(300mL)中，缓慢滴加入2.0M的氢氧化钠水溶液(150mL)，反应于回流状态下搅拌2h。体系冷却到0℃，加入1.0M的稀盐酸缓慢调节pH至4.0，经乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:90→50:50；甲醇：二氯甲烷＝10:80)，得化合物AR-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝311.9
步骤4.化合物AR-5的合成
化合物AR-4(8.90g,28.5mmol)加入到多聚磷酸(20.0g)中，反应升温至120℃搅拌0.5h。体系冷 却到室温，加入冰水(100mL)，经乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:90→20:80)，得化合物AR-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝296.0
步骤5.化合物AR-6的合成
化合物AR-5(2.10g,7.14mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入二甘醇(20mL)和95％水合肼(1.13g,21.4mmol)，反应升温至100℃反应2h。体系冷却到室温，加入氢氧化钾(801mg,14.3mmol)，并在室温下搅拌15min，体系减压浓缩除去水和乙醇。剩余物升温至200℃搅拌1.5h。体系冷却到室温，加入冰水(50mL)，经乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物AR-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝280.0
步骤6～8.化合物Int-AR的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-2→Int-J的合成方法，处理化合物AR-6，得化合物Int-AR。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.87-7.85(m,2H),7.57-7.55(m,1H),5.27-5.25(m,1H),4.90(s,2H),2.78-2.56(m,2H),1.78-1.77(m,2H),1.43(s,9H).
45)中间体Int-AS的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000128
步骤1.化合物AS-1的合成
0℃条件下，化合物AE-1(6.60g,30.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70.0mL)中，加入甲硫醇钠(5.04g,72.0mol)，反应于该温度下搅拌2h。反应液倒入冰水(50.0mL)中，析出黄色固体，过滤，固体干燥得粗品AS-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝248.0
步骤2.化合物AS-2的合成
0℃条件下，化合物AS-1(3.60g,14.5mmol)溶于水/二氯甲烷/乙腈(15.0mL/9.00mL/9.00mL)混合溶剂中，依次缓慢加入高碘酸钠(12.4g,58.0mmol)和四正丙基过钌酸铵(1.02g,2.90mmol)，反应于室温下搅拌3h。反应液倒入冰水中(50.0mL)，搅拌10min，经二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝35:65)，得化合物AS-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.26-8.23(m,2H),8.08-8.06(m,1H),3.54(s,3H)。
步骤3.化合物AS-3的合成
化合物AS-2(2.40g,8.57mmol)溶于乙醇(50.0mL)中，加入还原铁粉(4.80g,85.7mmol)和氯化铵(2.30g,42.9mmol)，反应升温至80℃搅拌16h。体系冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物AS-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝252.0
步骤4～6.化合物Int-AS的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-2→Int-J的合成方法，处理化合物AS-3，得化合物Int-AS。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.43-8.37(m,2H),8.30(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),4.95(s,2H),3.40(s,3H),1.51(s,9H).
46)中间体Int-AT的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000129
步骤1.化合物AT-2的合成
化合物2-氟-6-硝基苯酚(5.00g,31.83mmol)溶于甲醇(80.0mL)中，加入钯/炭(500mg,10％w/w)，反应于氢气氛下室温搅拌2h。反应液过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，得粗品AT-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝128.1
步骤2.化合物AT-3的合成
氮气保护条件下，化合物AT-2(3.50g,27.53mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)中，加入N,N’-羰基二咪唑(8.04g,49.56mmol)，反应升温至60℃搅拌2h。体系冷却至室温，加入2.0M盐酸调节pH至5.0，经乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝15:85→20:80)，得化合物AT-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.95(s,1H),7.19-7.11(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.95(dd,J＝7.8Hz,1H)
步骤3.化合物AT-4的合成
化合物AT-3(2.00g,13.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(2.32g,13.06mmol)，反应于25℃下搅拌3h。粗品经反相C18柱层析纯化(乙腈：0.1％三氟乙酸水溶液＝5:95→95:5)，得化合物AT-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),7.43(dd,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.89(m,1H).
步骤4.化合物AT-5的合成
化合物AT-4(2.50g,10.78mmol)溶于水(60.0mL)中，分批加入氢氧化钠(646.48mg,16.16mmol)，反应升温至100℃搅拌6h。体系加入6.0M盐酸调节pH至7.0，经乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品经反相C18柱层析纯化(乙腈：0.1％三氟乙酸水溶液＝5:95→95:5)，得化合物AT-5。MS(ESI)m/z(M+H) +＝246.9
步骤5～7.化合物Int-AT的合成
如中间体Int-L的制备中所述L-1→Int-L的合成方法，处理化合物AT-5，得化合物Int-AT。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝287.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.26(s,1H),7.52(dd,J＝8.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6Hz,1H),4.77(s,2H).4.74(s,2H).
47)中间体Int-AU的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000130
步骤1.化合物AU-1的合成
化合物AE-3(2.44g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入硼烷的四氢呋喃溶液(50.0mL,50.0mmol,1.0M)，反应于室温搅拌2h。体系中加入水(50mL)淬灭，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50:50)，得化合物AU-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝229.9
步骤2.化合物AU-2的合成
化合物AU-1(2.00g,8.70mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(3.79g,17.4mmol)、三乙胺(1.76g,17.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(212mg,1.74mmol)，反应于25℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝20:80)，得化合物AU-2。
MS(ESI)m/z(M-55) +＝275.9
步骤3.化合物AU-3的合成
0℃条件下，化合物AU-2(1.20g,3.64mmol)溶于水/二氯甲烷/乙腈(15.0mL/9.00mL/9.00mL)中，依次缓慢加入高碘酸钠(3.12g,14.6mmol)和四正丙基过钌酸铵(256mg,0.728mmol)，反应于室温下搅拌3h。反应液倒入冰水中(50.0mL)，搅拌10min，经二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝25:75)，得化合物AU-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.87-7.86(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.70-7.68(m,1H),4.24-4.22(m,2H),3.83-3.80(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤4～5.化合物Int-AU的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AU-3，得化合物Int-AU。
MS(ESI)m/z(M-100+H) +＝304.0，
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.94-7.91(m,1H),4.96(s,2H),4.31-4.28(m,2H),3.87-3.84(m,2H),1.50(s,9H)。
48)中间体Int-AV的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000131
步骤1.化合物AV-2的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物2,2,6,6-四甲基哌啶(20.1g,142.4mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，滴加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(89.0mL,142.4mmol,1.6M)，该温度下搅拌1h，冷至-70℃，加入化合物AV-1(25g,130.2mmol)的四氢呋喃溶液(250mL)，-70℃继续搅拌反应1h，滴加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，反应缓慢升至室温，搅拌16h。体系加入饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭，经乙酸乙酯(800mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(2000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝0:100→10:90)，得化合物AV-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.31(d,J＝0.5Hz,1H),7.60–7.43(m,2H).
步骤2.化合物AV-3的合成
化合物AV-2(2g,9.1mmol)溶于乙醇/水(30mL,v/v＝8/1)中，依次加入盐酸羟胺(1.25g,18.2mmol)和乙酸钠(2.24g,27.3mmol)，反应于室温下搅拌2h。体系减压浓缩除去有机相，过滤，固体经水(20mL) 洗涤，真空干燥，得粗品AV-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.47–7.30(m,2H).
步骤3.化合物AV-4的合成
化合物AV-3(2.1g,8.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氯代丁二酰亚胺(1.19g,8.94mmol)，反应于室温搅拌1h。体系加水(100mL)淬灭，经乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品AV-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(s,1H),7.44–7.30(m,2H).
步骤4.化合物AV-5的合成
化合物AV-4(1g,3.72mmol)和三乙胺(375mg,3.72mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入对甲氧基苄胺(509mg,3.72mmol)，反应于室温下搅拌1h。体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→50:50)，得化合物AV-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.9
步骤5.化合物AV-6的合成
化合物AV-5(940mg,2.54mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(425mg,2.79mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。反应于微波条件下，加热至110℃搅拌1h。体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→25:75)，得化合物AV-6。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝350.9
步骤6～7.化合物Int-AV的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AV-6，得化合物Int-AV。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝394.8
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90–7.69(m,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),4.93(d,J＝2.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H).
49)中间体Int-AW的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000132
步骤1.化合物AW-2的合成
化合物6-溴喹啉-2-酮(3.00g,13.39mmol)、三乙酸锰二水合物(14.36g,53.56mmol)和三氟甲基亚磺酸钠(6.27g,40.17mmol)溶于冰乙酸(100mL)中，反应于25℃下搅拌24h。体系中加入水(350mL)，经乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5:95→10:90)，得化合物AW-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.9
步骤2～3.化合物Int-AW的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AW-2，得化合物Int-AW。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.66(s,1H),8.67-8.64(m,2H),8.23(dd,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),4.90(s,2H).
50)中间体Int-AX的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000133
步骤1.化合物AX-2的合成
0℃条件下，化合物AX-1(5.89g,40.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，分批加入氢化钠(2.08g,52.0mmol,60％)，该温度下搅拌0.5h，滴加对甲氧基氯化苄(8.14g,52.0mmol)，反应升温至25℃搅拌19h。反应液加入水(100mL)淬灭，经乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝20:80)，得化合物AX-2。MS(ESI)m/z(M+H) +＝268.1
步骤2.化合物AX-3的合成
-78℃条件下，化合物AX-2(2.67g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢滴加入双(三甲基硅基)胺基锂(11.4mL,11.4mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)，混合物于该温度下搅拌0.5h，缓慢滴加碘甲烷(1.56g,11.0mmol)，滴加完毕，反应缓慢升至室温搅拌16h。反应液加入水(50mL)淬灭，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:90)，得化合物AX-3。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.1
步骤3.化合物AX-4的合成
化合物AX-3(1.94g,6.90mmol)溶于三氟乙酸(7.87g,69.0mmol)中，加入苯甲醚(746mg,6.90mmol)，反应升温至65℃搅拌3h。体系冷却至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝25:75)，得化合物AX-4。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝162.1
步骤4.化合物AX-5的合成
化合物AX-4(1.02g,6.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.29g,6.34mmol)，反应于25℃下搅拌3h。体系中加入水(50mL)，经乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝20:80)，得化合物AX-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝239.9
步骤5～6.化合物Int-AX的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AX-5，得化合物Int-AX。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.47(br,1H),7.85-7.82(m,2H),6.96-6.94(m,1H),4.81(s,2H),3.02-3.01(m,1H),2.73-2.51(m,2H),1.14(d,J＝3.4Hz,3H)。
51)中间体Int-AY的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000134
步骤1.化合物AY-2的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物AY-1(1.0mg,6.87mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，滴加入双(三甲基硅基)胺基锂(13.8mL,13.8mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)，缓慢升至室温，滴加入二碳酸二叔丁酯(1.50g,6.87mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，反应于室温下搅拌1h。体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:100→10:90)，得化合物AY-2。
MS(ESI)m/z(M-55) +＝190.0
步骤2.化合物AY-3的合成
0℃条件下，化合物AY-2(690mg,2.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入溴代丁二酰 亚胺(474mg,2.67mmol)，反应于室温下搅拌40h。粗品经反相C18柱层析纯化(乙腈：0.5％三氟乙酸水溶液＝5:95→95:5)，得化合物AY-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),7.64(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤3～4.化合物Int-AY的合成
如中间体Int-J的制备中所述J-3→Int-J的合成方法，处理化合物AY-3，得化合物Int-AY。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(s,1H),7.92–7.80(dd,J＝8.8,8.0Hz,1H),7.77(d,J＝9.3Hz,1H),4.82(d,J＝2.3Hz,2H),1.49(s,9H).
具体化合物制备实施例
实施例1：化合物1的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000135
步骤1.化合物1-1的合成
将化合物Int-C(34.0mg,0.11mmol)、Int-J(40mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(22.4mg,0.16mmol)。室温搅拌4h，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→50:50)，得化合物1-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.2
步骤2.化合物1-2的合成
将化合物1-1(50mg,0.08mmol)溶于甲苯(2mL)与冰醋酸(0.2mL)中，加入醋酸铵(61.6mg,0.8mmol)，反应体系升温至100℃封管搅拌16h，冷至室温，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→50:50)，得化合物1-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝602.1
步骤3.化合物1的合成
将化合物1-2(25mg,0.041mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h。减压浓缩，所得粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：
Figure PCTCN2020098412-appb-000136
10μm 21.2*250mm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；流速：30mL/min)，得化合物1(HPLC保留时间4.290min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.79(m,3H),7.20(s,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.13(d,J＝1.6Hz,1H),6.00(d,J＝1.6Hz,1H),5.56(s,1H),2.83(s,1H),2.28(q,J＝6.4Hz,1H),1.42(td,J＝8.1,5.0Hz,1H),0.61(d,J＝4.0Hz,1H).
实施例2：化合物2的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000137
步骤1.化合物2-1的合成
将化合物1-2(32mg,0.053mmol)和吡啶(0.012mL,0.16mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)和乙腈(1.5mL) 中，降温至-18℃，反应体系中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(28.2mg,0.079mmol)，搅拌2h，依次加入乙酸乙酯(5mL)、亚硫酸钠水溶液(5mL)和水(5mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，依次用1.0M盐酸(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:80→0:100)，得化合物2-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝620.2
步骤2.化合物2的合成
将化合物2-1(20mg,0.032mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：
Figure PCTCN2020098412-appb-000138
10μm 21.2*250mm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；流速：30mL/min)，得化合物2(HPLC保留时间4.778min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝520.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.38(s,1H),9.60(s,1H),7.75-7.73(m,3H),7.51(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),6.50(s,2H),6.34(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.93(d,J＝1.6Hz,1H),5.85(d,J＝1.7Hz,1H),5.34(s,1H),2.69-2.63(m,1H),2.12(q,J＝6.4Hz,1H),1.23(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),0.50(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例3：化合物3的制备
Figure PCTCN2020098412-appb-000139
步骤1.化合物3-1的合成
化合物1-2(20mg,0.033mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(4.4mg,0.033mmol)，反应于室温搅拌72h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:80)，得化合物3-1。
步骤2.化合物3的合成
化合物3-1(10mg,0.016mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h。减压浓缩除去溶剂，粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：
Figure PCTCN2020098412-appb-000140
10μm 21.2*250mm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；流速：30mL/min)，得化合物2(HPLC保留时间4.800min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝536.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.71(s,1H),9.67(s,1H),7.81(s,3H),7.61(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),6.66(s,2H),6.41(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.01(d,J＝1.7Hz,1H),5.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.40(s,1H),2.76–2.72(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.32–1.27(m,1H),0.62–0.53(m,1H).
实施例4～9：
以中间体Int-D、Int-E、Int-F、Int-G、Int-H、Int-I、Int-U为原料，按照实施例1的制备中所述合成方法，分别与中间体Int-J反应，得目标化合物，数据如下表1所示。
表1：实施例4-9的化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000141
Figure PCTCN2020098412-appb-000142
实施例11～14：
化合物11～14的合成可以通过化合物1的制备→化合物2的制备中所述合成方法，以中间体Int-D、Int-E、Int-F、Int-I为原料，分别与中间体Int-J反应制备。分析数据如下表2所示。
表2：实施例11-14化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000143
Figure PCTCN2020098412-appb-000144
实施例15：
Figure PCTCN2020098412-appb-000145
步骤1.化合物15-1的合成
化合物Int-C(20mg,0.054mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入二异丙基乙胺(21mg,0.162mmol)、Int-K(39.3mg,0.081mmol)。反应于25℃搅拌16h。反应液过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:20→100:0)，得化合物15-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝773.1
步骤2.化合物15-2的合成
化合物15-1(15mg,0.194mmol)溶于甲苯(2mL)和乙酸(0.2mL)中，加入乙酸铵(29mg,3.8mmol)，反应加热至110℃搅拌16h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝80:20→100:0)，得化合物15-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝653.2
步骤3.化合物15的合成
化合物15-2(10mg,0.015mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，加入水合肼(0.5mL)，反应于室温搅拌3h。反应液减压浓缩，粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：
Figure PCTCN2020098412-appb-000146
10μm 21.2*250mm；流 动相：[水(10mM乙酸)-乙腈]；流速：30mL/min)，得化合物15(HPLC保留时间3.192min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝523.2
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.26(s,1H),7.67–7.46(m,5H),7.34–7.19(m,2H),6.08(d,J＝1.6Hz,1H),5.98(d,J＝1.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.50(s,1H),2.82–2.69(m,1H),2.31–2.20(m,1H),1.38–1.33(m,1H),0.58(q,J＝4.5Hz,1H).
实施例16：
Figure PCTCN2020098412-appb-000147
步骤1.化合物16-2的合成
化合物Int-C(20mg,0.054mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碳酸钾(56mg,0.41mmol)、16-1(52mg,0.19mmol)。反应于25℃搅拌3h。反应液经乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，得粗品16-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝557.2
步骤2.化合物16的合成
化合物16-2(109mg,0.195mmol)溶于甲苯(5mL)和醋酸(0.3mL)中，加入醋酸铵(151mg,1.96mmol)，反应于封管中100℃搅拌16h。反应液减压浓缩，粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：Agilent 10Prep-C8 250×21.2mm；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]，B％:30％-50％；流速：30mL/min)，得化合物16(HPLC保留时间3.192min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝537.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(d,J＝2.2Hz,1H),10.04(s,1H),9.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.81–7.77(m,3H),7.52–7.39(m,3H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.00(d,J＝1.8Hz,1H),5.93(d,J＝1.7Hz,1H),5.44(d,J＝3.9Hz,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.75–2.73(m,1H),2.29–2.21(m,1H),1.32–1.28(m,1H),0.57(q,J＝4.5Hz,1H).
实施例17：
Figure PCTCN2020098412-appb-000148
步骤1.化合物17的合成
-18℃条件下，化合物16(27mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙腈(3mL)中，依次加入吡啶(12mg,0.150mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(20mg,0.055mmol)，反应升温至-8℃搅拌2h。反应液经乙酸乙酯(10mL)稀释，加入亚硫酸钠饱和水溶液(10mL)，搅拌10min，添加水(10mL)，分液，水层经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，依次1.0M盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：Agilent 10Prep-C8 250×21.2mm；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]，B％:30％-50％；流速：30mL/min)，得化合物17(HPLC保留时间4.778min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝555.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),10.18(s,1H),9.67(s,1H),7.81-7.80(m,3H),7.39–7.33(m,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.01(d,J＝1.7Hz,1H),5.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.35(s,1H),2.90(t,J＝ 7.7Hz,2H),2.76–2.71(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.48–2.45(m,1H),1.32–1.28(m,1H),0.61(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例18～21：
化合物18～21的合成可以通过化合物16的制备中所述合成方法，以市售化合物4-溴乙酰基-2-氟苯腈、5-(溴乙酰)-2-氧吲哚啉以及中间体Int-L、Int-N为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表3所示。
表3：实施例18-21化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000149
实施例22：
Figure PCTCN2020098412-appb-000150
化合物22的合成可以通过化合物17的制备中所述合成方法，以化合物21为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝558.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.90(s,1H),10.91(s,1H),9.66(s,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,2H),7.62(t,J＝6.1Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.00–5.98(m,1H),5.90(d,J＝1.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.83(s,2H),2.74–2.70(m,1H),2.17–2.14(m,1H),1.31–1.27(m,1H),0.56(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例23～28：
化合物23～28的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以中间体Int-M、Int-O、Int-P、Int-Q、Int-R和Int-S为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表4所示。
表4：实施例23-28化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000151
实施例29:
Figure PCTCN2020098412-appb-000152
化合物29的合成可以通过化合物1的制备→化合物2的制备中所述合成方法，以中间体Int-C和中间体Int-S反应制备。分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝542.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.02(s,1H),9.61(s,1H),7.82–7.73(m,4H),7.55–7.51(m,1H),7.41(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.38(s,2H),5.96(d,J＝1.7Hz,1H),5.85(d,J＝1.7Hz,1H),5.32(s,1H),2.72–2.66(m,1H),2.16(ddd,J＝8.0,6.1,4.4Hz,1H),1.27–1.22(m,1H),0.59(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例30：
Figure PCTCN2020098412-appb-000153
化合物30的合成可以通过化合物16的制备中所述合成方法，以Int-D和16-1为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝570.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.11(s,1H),10.04(s,1H),8.65(s,1H),7.79–7.73(m,3H),7.51–7.40(m,3H),6.79–6.78(m,1H),5.99–5.93(m,2H),5.45(s,1H),2.88(t,J＝7.7Hz,2H),2.80–2.78(m,1H),2.43(dd,J＝8.5,6.6Hz,2H),2.31–2.24(m,1H),1.34–1.29(m,1H),0.56(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例31：
Figure PCTCN2020098412-appb-000154
化合物31的合成可以通过化合物17的制备中所述合成方法，以化合物30为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝588.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),10.18(s,1H),8.64(s,1H),7.79–7.73(m,2H),7.48–7.45(m,1H),7.39–7.33(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(d,J＝1.7Hz,1H),5.94(d,J＝1.8Hz,1H),5.37(s,1H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.77–2.73(m,1H),2.48–2.45(m,2H),2.21–2.16(m,1H),1.33–1.28(m,1H),0.60(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例32：
Figure PCTCN2020098412-appb-000155
化合物32的合成可以通过化合物15的制备中所述合成方法，以Int-D和Int-K为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝556.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),11.13(s,1H),8.56(s,1H),7.72–7.62(m,6H),7.53–7.40(m,1H),5.91–5.87(m,2H),5.41(s,1H),5.25–5.17(m,2H),2.78–2.73(m,1H),2.25–2.23(m,1H),1.29–1.24(m,1H),0.50(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例33：
Figure PCTCN2020098412-appb-000156
步骤1.化合物33-1的合成
-18℃条件下，化合物32-2(74mg,0.108mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙腈(3mL)中，依次加入吡啶(26mg,0.324mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(57mg,0.16mmol)，反应升温至-10℃搅拌2h。反应液经乙酸乙酯(10mL)稀释，加入亚硫酸钠饱和水溶液(10mL)，搅拌10min，添加水(10mL)，分液，水层经乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，依次1.0M盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0→0:100)，得到目标化合物33-1。
步骤2.化合物33的合成
化合物33-1(30mg,0.053mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入水合肼(2mL)，反应于室温搅拌3h。反应液减压浓缩，粗品经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：Agilent 10Prep-C8 250×21.2mm；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]，B％:30％-50％；流速：30mL/min)，得化合物33(HPLC保留时间4.514min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝574.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.88(s,1H),11.44(s,1H),8.59(s,1H),7.74–7.65(m,4H),7.36(s,1H),5.10–7.08(m,1H),6.70(br s,1H),5.93–5.88(m,1H),5.34–5.32(m,2H),2.72–2.70(m,1H),2.18–2.14(m,1H),1.28–1.24(m,1H),0.57–0.54(m,1H).
实施例34：
Figure PCTCN2020098412-appb-000157
化合物34的合成可以通过化合物15的制备中所述合成方法，以Int-C和Int-T为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝537.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(s,1H),9.68(s,1H),7.81–7.78(m,3H),7.60-7.58(m,3H),7.31-7.28(m,1H),6.01–5.91(m,2H),5.47–5.33(m,3H),3.75(s,3H),2.80–2.75(m,1H),2.31–2.28(m,1H),1.35–1.29(m,1H),0.61–0.58(m,1H).
实施例35：
Figure PCTCN2020098412-appb-000158
步骤1.化合物35-1的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物Int-C(550mg,1.49mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(399mg,2.98mmol)，该温度下搅拌1h后，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(1.49mL,2.0M的正己烷溶液)，继续搅拌2h，滴加入氯化氢的二氧六环溶液(1.49mL,4.0M)，搅拌1h。反应液中加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)稀释，分液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，依次经饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0→95:5)，得化合物35-1。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝402.2
步骤2.化合物35-2的合成
化合物35-1(100mg,0.24mmol)溶于乙腈(5mL)中，依次加入Int-V(139mg,0.48mmol)、碳酸钾(99mg,0.73mmol)和碘化钾(55mg,0.48mmol)，反应升温至80℃搅拌16h，反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:80→0:100)，得化合物35-2。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝602.2
步骤3.化合物35的合成
如化合物1的制备中所述1-2→1的合成方法，处理化合物35-2，得目标化合物35。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),9.60(s,1H),7.95–7.82(m,1H),7.79–7.63(m,3H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(s,2H),6.35(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.00–5.76(m,2H),5.33(d,J＝1.2Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.22–1.19(m,1H),0.38(q,J＝4.4Hz,1H).
实施例36：
Figure PCTCN2020098412-appb-000159
化合物36的合成可以通过化合物2的制备中所述合成方法，以35-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝520.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(d,J＝1.8Hz,1H),9.55(s,1H),7.80(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),6.69(s,2H),6.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.89(s,2H),5.45(d,J＝1.3Hz,1H),2.67–2.63(m,1H),2.21–2.08(m,1H),1.28–1.23(m,1H),0.46(q,J＝4.3Hz,1H).
实施例37：
Figure PCTCN2020098412-appb-000160
步骤1.化合物37-2的合成
化合物37-1(20g,167.2mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，依次加入1.0M的氢氧化钠溶液(334mL)和二碳酸二叔丁酯(54.7g,250.8mmol)，反应于室温搅拌15h。反应液减压浓缩，加水(500mL)，经石油醚萃取(1500mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得化合物37-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.38(dd,J＝10.6,5.0Hz,2H),3.29–3.19(m,2H),1.48(ddd,J＝7.8,3.9,2.5Hz,2H),1.36(s,9H),0.65(tdt,J＝7.8,4.7,0.9Hz,1H).
步骤2.化合物rac-37-3的合成
-60℃，氮气保护条件下，化合物37-2(11g,60mmol)和3,7-二丙基-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(15.22g,72.36mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，缓慢滴加入仲丁基锂的正己烷溶液(53mL,1.3M)，反应于该温度下搅拌5h，加入磨碎的干冰(15g)，继续搅拌2h。反应液中缓慢加入水(200mL)淬灭反应，经甲基叔丁基醚萃取(600mL)反萃，水相用1.0M稀盐酸调节pH至2～3，经甲基叔丁基醚萃取(600mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品rac-37-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M-H) -＝226.0
步骤3.化合物rac-37-4的合成
0℃条件下，化合物rac-37-3(10g,44mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，缓慢滴加入硼烷四氢呋喃络合物(55mL,1.0M)，反应升温至室温搅拌16h。反应液降温至0℃，缓慢滴加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(900mL)萃取，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→85:15)，得化合物rac-37-4。
MS(ESI)m/z(M+H-100) +＝114.2
步骤4.化合物rac-37-5的合成
化合物rac-37-4(8.5g,40.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(22g,80.3mmol)和咪唑(5.47g,80.2mmol)，反应于室温搅拌40h。反应液加入水(300mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(900mL)萃取，有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→97:3)，得化合物rac-37-5。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝452.2
步骤5.化合物rac-37-6的合成
高碘酸钠(15.1g,70.8mmol)和氧化钌(94mg,0.71mmol)溶于水(100mL)中，加入化合物rac-37-5(8g,7.1mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液，反应于室温下搅拌3h。反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯(750mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→85:15)，得化合物rac-37-6。
MS(ESI)m/z(M+H-100) +＝366.2
步骤6.化合物rac-37-7的合成
化合物rac-37-6(7.8g,16.75mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(10ml)，反应于室温下搅拌3h，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(150ml)淬灭，用二氯甲烷(600ml)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0→60:40)，得化合物rac-37-7。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝366.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.68–7.61(m,4H),7.49–7.40(m,6H),3.86(dt,J＝7.6,5.5Hz,1H),3.60(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),3.47(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),1.69–1.66(m,1H),0.90–0.78(m,1H),0.56(q,J＝4.0Hz,1H).
步骤7.化合物rac-37的合成
化合物rac-37的合成依次按照Int-B→Int-C→化合物1的制备中所述合成方法，以rac-37-7为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.2.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.31(s,1H),7.74–7.65(m,2H),7.63–7.59(m,2H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),6.41(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.95(d,J＝6.4Hz,1H),2.75(ddd,J＝8.4,6.3,3.5Hz,1H),2.57–2.51(m,1H),1.28–1.24(m,1H),0.86–0.82(m,1H).
实施例38～47：
化合物38～47的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以中间体Int-W、Int-X、Int-Y、Int-Z、Int-AD、Int-AH、Int-AI、Int-AL、Int-AR和Int-AY为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表5所示。
表5：实施例38-47化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000161
Figure PCTCN2020098412-appb-000162
实施例48～52：
化合物48～52的合成可以通过化合物1的制备→化合物2的制备中所述合成方法，以中间体Int-O、Int-AI、Int-AL、Int-AH和Int-AR为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表6所示。
表6：实施例48-52化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000163
实施例53～57：
化合物53～57的合成可以通过化合物16的制备中所述合成方法，以中间体Int-AA、Int-AB、Int-AC、Int-AG和Int-AN为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表7所示。
表7：实施例53-57化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000164
Figure PCTCN2020098412-appb-000165
实施例58～59：
化合物58～59的合成可以通过化合物16和17的制备中所述合成方法，以中间体Int-AW和Int-AX为原料，分别与中间体Int-C反应制备。分析数据如下表8所示。
表8：实施例58-59化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000166
实施例60～61：
化合物60～61的合成可以通过化合物30的制备中所述合成方法，以中间体Int-L、Int-AE为原料，分别与中间体Int-D反应制备。分析数据如下表9所示。
表9：实施例60～61化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000167
实施例62～64：
化合物62～64的合成可以通过化合物31的制备中所述合成方法，以中间体Int-L、Int-AM、Int-AN和Int-AQ为原料，分别与中间体Int-D反应制备。分析数据如下表10所示。
表10：实施例62～64化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000168
实施例66～68：
化合物66～68的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以中间体Int-AO、Int-AU、Int-AV为原料，分别与中间体Int-D反应制备。分析数据如下表11所示。
表11：实施例66-68化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000169
实施例69～73：
化合物69～73的合成可以通过化合物1的制备→化合物2的制备中所述合成方法，以中间体Int-S、Int-AO、Int-AS、Int-AU和Int-AV为原料，分别与中间体Int-D反应制备。分析数据如下表12所示。
表12：实施例69～73化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000170
Figure PCTCN2020098412-appb-000171
实施例74：
Figure PCTCN2020098412-appb-000172
化合物74的合成可以通过化合物15的制备中所述合成方法，以Int-D和Int-T为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝570.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.20(s,1H),8.66(s,1H),7.81–7.61(m,4H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.00–5.93(m,2H),5.49-5.33(m,3H),3.73(s,3H),2.83-2.79(m,1H),2.34–2.29(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.60-0.57(m,1H).
实施例75：
Figure PCTCN2020098412-appb-000173
化合物75的合成可以通过化合物33的制备中所述合成方法，以74-2为原料制备，分析数据如下。MS(ESI)m/z(M+H) +＝588.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.88(s,1H),8.65(s,1H),7.79–7.71(m,4H),7.46(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.95(d,J＝1.7Hz,1H),5.46(s,2H),5.41(s,1H),3.73(s,3H),2.80-2.75(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.35-1.29(m,1H),0.65-0.61(m,1H).
实施例76：
Figure PCTCN2020098412-appb-000174
化合物76的合成可以通过化合物33的制备中所述合成方法，以34-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝555.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84(s,1H),9.68(s,1H),7.81(s,3H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.17–7.13(m,1H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),5.92(d,J＝1.7Hz,1H),5.46(s,2H),5.39(s,1H),3.74(s,3H),2.78-2.75(m,1H),2.24–2.19(m,1H),1.34-1.29(m,1H),0.66-0.63(m,1H).
实施例77:
Figure PCTCN2020098412-appb-000175
步骤1.化合物77的合成
化合物30(900mg,1.58mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(210.7mg,1.58mmol)，反应升温至55℃搅拌36h，体系冷至室温，经乙酸乙酯(20mL)稀释，加水(20mL)，搅拌20min，分液，水相经乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:100→10:90)，得化合物77。再经高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：Agilent 10Prep-C8 250×21.2mm；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]，B％：30％-50％；流速：30mL/min)，得化合物77(HPLC保留时间5.295min)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝604.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.91(s,1H),10.20(s,1H),8.64(s,1H),7.80–7.73(m,3H),7.52–7.46(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.94(d,J＝1.7Hz,1H),5.41(s,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.80–2.75(m,1H),2.49-2.47(m,2H),2.23–2.18(m,1H),1.34-1.29(m,1H),0.61-0.58(m,1H).
实施例78：
Figure PCTCN2020098412-appb-000176
化合物78的合成可以通过化合物32，33的制备中所述合成方法，以Int-E和Int-K为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.85(s,1H),11.42(s,1H),9.07(s,1H),7.78–7.72(m,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.92(d,J＝1.7Hz,1H),5.83(d,J＝1.8Hz,1H),5.33–5.29(m,3H),2.69–2.64(m,1H),2.18–2.13(m,1H),1.26–1.21(m,1H),0.48–0.45(m,1H).
实施例79：
Figure PCTCN2020098412-appb-000177
化合物79的合成可以通过化合物29的制备中所述合成方法，以Int-E和Int-S为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝609.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.00(s,1H),9.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.83–7.72(m,4H),7.57–7.50(m,1H),7.41(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.37(s,2H),5.92(d,J＝1.7Hz,1H),5.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.33(s,1H),2.70–2.64(m,1H),2.18–2.13(m,1H),1.26–1.22(m,1H),0.51–0.48(m,1H).
实施例80：
Figure PCTCN2020098412-appb-000178
化合物80的合成可以通过化合物30和77的制备中所述合成方法，以Int-E和16-1为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝638.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.86(s,1H),10.15(s,1H),9.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.78–7.73(m,3H),7.46–7.39(m,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.7Hz,1H),5.82(d,J＝1.7Hz,1H),5.33(d,J＝1.3Hz,1H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.70–2.65(m,1H),2.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.13(ddd,J＝8.1,6.2,4.5Hz,1H),1.24–1.21(m,1H),0.46–0.43(m,1H).
实施例81：
Figure PCTCN2020098412-appb-000179
化合物81的合成可以通过化合物17的制备中所述合成方法，以化合物80-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),10.19(s,1H),9.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.85–7.81(m,3H),7.41–7.32(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.90(d,J＝1.8Hz,1H),5.38(s,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.76–2.71(m,1H),2.50–2.47(m,2H),2.22–2.17(m,1H),1.33–1.28(m,1H),0.55–0.52(m,1H).
实施例82：
Figure PCTCN2020098412-appb-000180
化合物82的合成可以通过化合物32的制备中所述合成方法，以Int-F和Int-K为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝572.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.16(s,1H),11.20(s,1H),8.74(s,1H),7.78–7.77(m,3H),7.60–7.24(m,4H),6.00(d,J＝1.7Hz,1H),5.90(d,J＝1.7Hz,1H),5.47-5.24(m,3H),2.79-2.77(m,1H),2.33–2.31(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.51-0.50(m,1H).
实施例83：
Figure PCTCN2020098412-appb-000181
化合物83的合成可以通过化合物33的制备中所述合成方法，以82-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝590.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84(s,1H),11.42(s,1H),8.68(s,1H),7.72–7.65(m,4H),7.36–7.33(m,1H),7.19–7.06(m,2H),5.92(d,J＝1.7Hz,1H),5.83(d,J＝1.8Hz,1H),5.32(s,1H),5.29(s,2H),2.67–2.64(m,1H),2.16–2.13(m,1H),1.24–1.21(m,1H),0.49–0.47(m,1H).
实施例84：
Figure PCTCN2020098412-appb-000182
化合物84的合成可以通过化合物30和77的制备中所述合成方法，以Int-F为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝620.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.83(s,1H),10.13(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.72–7.69(m,3H),7.45–7.38(m,2H),7.18(t,J＝52.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.8Hz,1H),5.82(d,J＝1.7Hz,1H),5.32(s,1H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.70–2.63(m,1H),2.41–2.39(m,2H),2.15–2.11(m,1H),1.25–1.19(m,1H),0.48–0.45(m,1H).
实施例85：
Figure PCTCN2020098412-appb-000183
化合物85的合成可以通过化合物17的制备中所述合成方法，以化合物84-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝604.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),10.08(s,1H),8.66(t,J＝1.6Hz,1H),7.70(s,3H),7.32– 7.18(m,3H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.82(d,J＝1.7Hz,1H),5.29(s,1H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.63(m,1H),2.42–2.38(m,2H),2.16–2.06(m,1H),1.24–1.19(m,1H),0.48–0.45(m,1H).
实施例86：
Figure PCTCN2020098412-appb-000184
化合物86的合成可以通过化合物32的制备中所述合成方法，以Int-C和Int-AF为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝541.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.27(s,1H),11.69(s,1H),9.59(s,1H),7.75–7.71(m,3H),7.50–7.33(m,3H),5.95(d,J＝1.8Hz,1H),5.89(d,J＝1.8Hz,1H),5.44(s,1H),5.35(s,2H),2.73–2.69(m,1H),2.27–2.22(m,1H),1.29–1.23(m,1H),0.55–0.51(m,1H).
实施例87：
Figure PCTCN2020098412-appb-000185
化合物87的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以Int-I和Int-O为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝520.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.40(br s,1H),9.72(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.61(t,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.53(br s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.38–1.33(m,1H),0.91-0.87(m,1H).
实施例88：
Figure PCTCN2020098412-appb-000186
化合物88的合成可以通过化合物2的制备中所述合成方法，以87-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝538.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.60(s,1H),9.73(s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.86–7.81(m,2H),6.99–6.94(m,1H),6.67–6.62(m,1H),6.31(s,1H),5.72(br s,2H),5.42(s,1H),3.30-3.27(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.36-1.30(m,1H),0.87-0.83(m,1H).
实施例89～91：
化合物89～91的合成可以通过化合物30的制备中所述合成方法，以16-1以及中间体Int-AM、Int-AP为原料，分别与中间体Int-AJ反应制备。分析数据如下表13所示。
表13：实施例89～91化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000187
Figure PCTCN2020098412-appb-000188
实施例92～94：
化合物92～94的合成可以通过化合物31的制备中所述合成方法，以16-1以及中间体Int-AP、Int-AT为原料，分别与中间体Int-AJ反应制备。分析数据如下表14所示。
表14：实施例92～94化合物结构及其分析数据
Figure PCTCN2020098412-appb-000189
实施例95：
Figure PCTCN2020098412-appb-000190
化合物95的合成可以通过化合物77的制备中所述合成方法，以化合物89为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99(s,1H),10.23(s,1H),8.71(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.43(d,J＝1.5Hz,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.59(m,1H),2.48-2.47(m,2H),2.29–2.24(m,1H),1.39-1.33(m 1H),0.92-0.89(m,1H).
实施例96：
Figure PCTCN2020098412-appb-000191
化合物96的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以中间体Int-AJ和Int-S为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝558.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.59(s,1H),8.65(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5,1H),7.73–7.66(m,4H),7.61(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.26(s,2H),6.12(s,1H),5.47(s,1H),2.60–2.55(m,1H),2.26–2.21(m,1H),1.35-1.30(m,1H),0.85-0.82(m,1H).
实施例97：
Figure PCTCN2020098412-appb-000192
化合物97的合成可以通过化合物2的制备中所述合成方法，以化合物96-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝576.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.08(s,1H),8.70(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.43(s,2H),6.18(s,1H),5.44(s,1H),2.64-2.59(m,1H),2.32–2.28(m,1H),1.40-1.35(m,1H),0.96-0.93(m,1H).
实施例98：
Figure PCTCN2020098412-appb-000193
化合物98的合成可以通过化合物1的制备中所述合成方法，以Int-I和Int-AY为原料制备，分析 数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝536.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.24(s,1H),9.65(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.53(t,J＝8.5Hz,1H),7.16(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.23(s,1H),5.57(s,2H),5.43(s,1H),2.48-2.46(m,1H),2.20–2.15(m,1H),1.30-1.25(m,1H),0.79-0.75(m,1H).
实施例99：
Figure PCTCN2020098412-appb-000194
化合物99的合成可以通过化合物2的制备中所述合成方法，以98-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝554.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.53(s,1H),9.66(s,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.86(s,2H),5.36(s,1H),2.41–2.39(m,1H),2.19–2.14(m,1H),1.29-1.24(m,1H),0.80-0.76(m,1H).
实施例100：
Figure PCTCN2020098412-appb-000195
化合物100的合成可以通过化合物35的制备中所述合成方法，以中间体Int-I为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝503.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),9.74(s,1H),8.01–7.94(m,2H),7.84–7.82(m,2H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(s,2H),6.42–6.39(m,1H),6.27(s,1H),5.43(d,J＝1.6Hz,1H),2.41–2.38(m,1H),2.19–2.16(m,1H),1.33-1.28(m,1H),0.71-0.68(m,1H).
实施例101：
Figure PCTCN2020098412-appb-000196
化合物101的合成可以通过化合物2的制备中所述合成方法，以化合物100-2为原料制备，分析数据如下。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝521.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),9.69(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.85(m,1H),7.84–7.81(m,2H),6.77(s,2H),6.39(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),2.26–2.22(m,1H),1.37–1.32(m,1H),0.81-0.78(m,1H).
实施例102效果实施例：
一.本发明化合物对凝血因子XIa(FXIa)抑制的生物活性
1.测试方法
凝血因子XIa蛋白酶(FXIa)分解特异性底物产生黄色的对硝基苯胺(p-nitroaniline，pNA)，pNA在405nM处有强吸收。通过检测化合物在405nM处的吸光度来测定化合物对凝血因子XIa的抑制活 性。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用凝血因子XIa蛋白酶购自Abcam公司，货号ab62411；凝血因子XIa特异性底物购自HYPHEN BioMed，货号Biophen cs-21(66)；tris-HCl购自Invitrogen，货号15567-027；NaCl购自ABCONE，货号S39168；吐温20购自Amersco，货号0777-1L。
缓冲液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02％吐温20，pH＝7.4。
ECHO液体工作站购自Labcyte，型号ECHO550；Bravo液体工作站购自Agilent，型号16050-101；多功能酶标仪购自PerkinElmer，型号EnVision；384孔化合物板购自Labcyte，货号LP-0200；384孔实验板购自PerkinElmer，货号6007650。
3.化合物配制
将化合物溶于100％DMSO，20mM，在氮气柜常温储存。
4.试验方法:
a.使用100％DMSO将20mM待测化合物稀释至2mM，将参考化合物稀释至0.4mM；使用Bravo液体工作站3倍梯度连续稀释化合物，10个浓度点。
b.使用ECHO液体工作站转移10nL化合物至对应的384孔实验板，双复孔；化合物反应终浓度为1000，333.3，111.1，37.0，12.3，4.1，1.37，0.46，0.15，0.05nM。参考化合物反应终浓度为200，66.7，22.2，7.4，2.47，0.82，0.27，0.09，0.03，0.01nM。
c.转移10nL DMSO至高信号对照孔，转移10nL 0.4mM参考化合物至低信号对照孔。
d.使用缓冲液配制0.1μg/mL FXIa酶溶液，加10μL酶溶液至384孔实验板；使用缓冲液配制5mM底物溶液，加10μL底物溶液至384孔实验板。FXIa终浓度为0.05μg/mL，底物的终浓度为2.5mM。
e.将384孔实验板离心，在37℃孵育15分钟。
f.使用EnVision在405nM处测吸光值。
在本实施例中测定了本发明的化合物对FXIa的半数抑制活性(IC 50)如下表15中所示，其中：
表15.本发明的化合物对FXIa抑制的IC 50值(nM)
编号 FXIa IC 50 编号 FXIa IC 50
实施例1 6.50 实施例68 3.54
实施例2 6.70 实施例69 0.36
实施例14 2.84 实施例70 2.16
实施例15 0.82 实施例75 5.27
实施例16 4.74 实施例76 0.76
实施例17 0.83 实施例77 3.18
实施例20 6.30 实施例78 1.41
实施例24 8.65 实施例79 1.02
实施例28 0.82 实施例80 6.36
实施例29 0.50 实施例81 5.37
实施例31 4.63 实施例82 4.84
实施例32 2.72 实施例83 0.83
实施例33 0.85 实施例86 0.31
实施例34 11.85 实施例87 5.04
实施例36 3.34 实施例88 2.85
实施例41 3.26 实施例89 12.49
实施例42 8.71 实施例90 6.33
实施例48 3.93 实施例91 3.93
实施例49 6.40 实施例92 4.24
实施例50 7.02 实施例95 2.47
实施例55 5.18 实施例96 5.24
实施例57 8.32 实施例97 1.19
实施例58 3.25 实施例101 3.58
实施例59 1.41    
实施例62 6.76    
实施例64 4.78    
可见本发明中化合物的具有较好的FXIa酶抑制活性。
二.本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的测试
1.测试方法
活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)测定试剂与血浆混合后不断反应致使光密度改变直至凝固点，利用半自动凝血分析仪通过光学比浊法对凝血时间(clotting time,CT)进行测定。通过检测不同浓度化合物处理后血浆的凝血时间来测定化合物对人血的体外抗凝活性，计算化合物延长凝血时间对应的浓度。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用人源血浆来自辉源生物科技(上海)有限公司；活化部分凝血活酶时间测定试剂盒购自泰州中勤世帝生物技术有限公司，货号SS00220005。
半自动凝血分析仪购自深圳市盛信康科技有限公司，型号SK5004；测量杯购自深圳市盛信康科技有限公司。Bravo液体工作站购自Agilent，型号16050-101；384孔化合物板购自Labcyte，货号LP-0200。
3.化合物配制
将化合物溶于100％DMSO，20mM，在氮气柜常温储存。
4.试验方法
a.提前半小时温育试剂盒中的NaCl试剂，APTT试剂平衡至室温。
b.使用Bravo液体工作站2倍梯度连续稀释化合物，14个浓度点。
c.测量杯中加入0.75μL化合物，双复孔；加入50μL血浆，加入50μL APTT试剂，混匀后放入凝血分析仪37℃孵育3分钟。
d.开始APTT测定，加入50μL NaCl起始反应，统计凝血时间。
e.使用100％DMSO代替化合物测定对照凝血时间，DMSO终浓度0.5％。
5.数据处理
使用Graphpad Prism进行曲线拟合数据，计算CT2.0，即2倍空白对照的aPTT所对应的化合物最终浓度。在本实施例中测定了本发明的化合物对人血液凝集的抑制如下表中所示，其中：
表16.本发明的化合物的CT2.0(μM)
编号 CT2.0(μM) 编号 CT2.0(μM)
实施例1 1.72 实施例68 0.65
实施例2 0.55 实施例69 0.86
实施例14 0.55 实施例70 1.32
实施例15 0.47 实施例75 1.42
实施例16 0.63 实施例76 0.43
实施例17 0.54 实施例77 0.82
实施例20 0.88 实施例78 0.86
实施例24 0.90 实施例79 0.72
实施例28 0.07 实施例80 3.50
实施例29 0.37 实施例81 2.28
实施例31 2.38 实施例82 1.04
实施例32 0.26 实施例83 0.82
实施例33 0.69 实施例86 0.20
实施例34 0.58 实施例87 0.67
实施例36 0.42 实施例88 0.82
实施例41 1.20 实施例89 1.29
实施例42 1.08 实施例90 0.63
实施例48 3.65 实施例91 2.27
实施例49 6.86 实施例92 0.83
实施例50 3.16 实施例95 3.76
实施例55 0.67 实施例96 0.26
实施例57 0.54 实施例97 0.68
实施例58 1.21 实施例101 0.51
实施例59 0.84    
实施例62 2.32    
实施例64 1.11    
可见本发明中的化合物对人血液凝集具有明显的抑制活性。
实施例103药代动力学实验：
本实验例对大鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性Sprague Dawley大鼠，分别单次给予待测化合物1mg/Kg(静脉注射，溶剂5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)和2mg/Kg(灌胃给药，溶剂0.5％MC)，给药后5,15,30min,1,2,4,6,8,24hr经颌下静脉采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度用以计算药代动力学参数。结果如下表17和表18所示。
表17：静脉给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T 1/2(hr) AUC inf(ng*hr/mL) Vz(mL/Kg) Cl(mL/min/kg)
实施例36 1.65 6528.72 348.72 2.66
实施例90 3.41 26929.84 179.84 0.63
表18：灌胃注射给药(2mg/kg)的药代动力学
化合物 T 1/2(hr) C max(ng/mL) AUC inf(ng*hr/mL) F(％)
实施例36 1.63 709.00 3305.90 25.32
实施例90 3.16 1830.00 17605.06 28.4
可见本发明化合物在大鼠体内药代吸收良好，具有药代动力学优势。

Claims (27)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020098412-appb-100001
    其中，
    环A选自苯基和5～6元杂芳基；
    环B选自5～6元杂芳基；
    环C选自苯基、5～10元杂芳基、苯并5～9元杂环烷基、吡啶并5-9元杂环烷基和苯并5～9元杂环烯烷基；
    环D选自C 3-5环烷基和3～5元杂环烷基；
    R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基和5～6元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或5～6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
    R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和Me；
    R 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、CH 2OH和C 1-6烷基；
    R 5分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100002
    C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 6分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100003
    Figure PCTCN2020098412-appb-100004
    C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或
    Figure PCTCN2020098412-appb-100005
    任选被1、2或3个R取代；
    Y选自N和C(R 7)；
    R 7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基和C 1-6杂烷基，所述C 1-6烷基或C 1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    m选自0、1、2和3；
    n选自0、1、2和3；
    x选自0、1、2和3；
    z选自0、1和2；
    R分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100006
    C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、 C 1-6烷氨基、C 3-6环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基或C 3-6环烷基任选被1、2或3个R’取代；
    R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CH 3；
    上述3～5元杂环烷基、5～6元杂环烷基、5～9元杂环烯烷基、5-9元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～10元杂芳基、C 1-6杂烷基或C 1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CF 3、CF 2H、CN、CH 3O、CH 3CH 2O、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100007
    和Me。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 1选自H、C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、四唑基和1,2,3-三唑基，所述四唑基或1,2,3-三唑基任选被R取代，所述C 1-3烷基或C 1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代。
  4. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 1选自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100008
    所述
    Figure PCTCN2020098412-appb-100009
    任选被R取代，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代。
  5. 根据权利要求4所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 1选自H、-CHF 2、-OCF 3、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100010
  6. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代。
  7. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me和
    Figure PCTCN2020098412-appb-100011
  8. 根据权利要求1、5或7任意一项所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100012
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100013
    Figure PCTCN2020098412-appb-100014
  9. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环B选自吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基和吡啶基。
  10. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 5分别独立地选自H、F、 Cl、Br、OH、NH 2、Me、CN和
    Figure PCTCN2020098412-appb-100015
  11. 根据权利要求9或10所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100016
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100017
    Figure PCTCN2020098412-appb-100018
  12. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环C选自噻吩基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲唑基、异吲哚啉-1-酮基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、喹啉-2(1H)-酮基、苯并异恶唑基、1H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2-酮基、二氢吲哚-1-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、喹啉-2(1H)-酮基、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-2(3H)-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基2H苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮基、3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮基、喹喔啉-2(1H)-酮基、螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮基、1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2-酮基、2H苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪1,1-二氧化物基、1,4-二氢铬烯[4,3-c]吡唑基和4,5-二氢-1H-苯并[g]吲唑基。
  13. 根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 6分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100019
    Figure PCTCN2020098412-appb-100020
    C 1-3烷基、C 1-3杂烷基和C 3-6环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3杂烷基或C 3-6环烷基任选被1、2或3个R取代。
  14. 根据权利要求13所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、
    Figure PCTCN2020098412-appb-100021
    Figure PCTCN2020098412-appb-100022
  15. 根据权利要求12或14所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100023
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100024
    Figure PCTCN2020098412-appb-100025
    Figure PCTCN2020098412-appb-100026
    Figure PCTCN2020098412-appb-100027
  16. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100028
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100029
    Figure PCTCN2020098412-appb-100030
    Figure PCTCN2020098412-appb-100031
    Figure PCTCN2020098412-appb-100032
    Figure PCTCN2020098412-appb-100033
  17. 根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环D选自环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和吡咯烷基。
  18. 根据权利要求17所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100034
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100035
    Figure PCTCN2020098412-appb-100036
  19. 根据权利要求18所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020098412-appb-100037
    选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100038
  20. 根据权利要求1～7、10～16中的任意一项所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100039
    其中，
    R 1如权利要求1～5所定义；
    R 2如权利要求1、6和7所定义；
    R 3如权利要求1所定义；
    R 4如权利要求1所定义；
    R 5如权利要求1、10、11和16所定义
    R 6如权利要求1和13～16所定义；
    x、Y如权利要求1所定义；
    环B如权利要求1、9、11和16所定义；
    环C如权利要求1、12、15和16所定义。
  21. 下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2020098412-appb-100040
    Figure PCTCN2020098412-appb-100041
    Figure PCTCN2020098412-appb-100042
    Figure PCTCN2020098412-appb-100043
    Figure PCTCN2020098412-appb-100044
    Figure PCTCN2020098412-appb-100045
    Figure PCTCN2020098412-appb-100046
    Figure PCTCN2020098412-appb-100047
    Figure PCTCN2020098412-appb-100048
    Figure PCTCN2020098412-appb-100049
    Figure PCTCN2020098412-appb-100050
    Figure PCTCN2020098412-appb-100051
    Figure PCTCN2020098412-appb-100052
  22. 一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含如权利要求1～20任意一项所述化合物或其药学上可药用盐。
  23. 根据权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  24. 根据权利要求1～20任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求22或23所述的药物组合物在制备FXIa抑制剂的应用。
  25. 根据权利要求1～20任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求22或23所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa因子介导的疾病的药物中的用途。
  26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述FXIa因子介导的疾病选自心脑血管疾病；
    任选地，所述心脑血管疾病选自血栓栓塞性疾病；
    任选地，所述血栓栓塞性疾病选自遗传性血管神经性水肿、晚期糖尿病性黄斑水肿、心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
  27. 一种治疗FXIa因子介导的疾病的方法，其中，包含对患有FXIa因子介导的疾病的患者施用治疗有效量的权利要求1～20任意一项所述化合物或其可药用盐或治疗有效量的权利要求22或23所述的药物组合物。
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