JP2022522701A - ベンゾインダゾロン化合物およびその製造中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換もしくは非置換C6-10アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロおよびNR5R6よりなる群から1つ以上選ばれ、
R2およびR3は、それぞれ独立して、存在しないか、またはH、O、C1-6アルキル、置換もしくは非置換C6-10アリール、およびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、
R4は、O、非置換C6-10アリールおよびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、かつ、R2とR4のうち少なくとも1つは、OまたはC1-6アルコキシであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルカルボニルであるか、またはR5とR6が互いに結合して環内に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロシクリルになり得、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、CおよびNの中から選ばれ、これらのうち2つはNであるが、X2とX4が同時にNになるか、X1とX4が同時にNになることはできず、
は、R2、R3、R4、X1、X2、X3およびX4によって単一結合または二重結合になり、
前記アルキルは、線状、分岐状または環状アルキルであり、前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上有する5員~10員芳香環基であり、前記アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、その置換基は、C1-6アルキル、ハロ、または1~3個のハロで置換されたC1-6アルキルである。
シトクロムCを還元させる程度を測定した値から本発明の化合物がNQO1に対して効率的な基質として使用されることが確認された。このような本発明の化合物によるNQO1の向上した酸化還元作用は、炎症性サイトカインの発現と活性の抑制を可能にするので、本発明の化合物は、炎症性疾患の予防または治療のための薬剤として開発され得るものと期待される。
本明細書において使用された用語について簡略に説明する。
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換もしくは非置換C6-10アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロおよびNR5R6よりなる群から1つ以上選ばれ、
R2およびR3は、それぞれ独立して、存在しないか、またはH、O、C1-6アルキル、置換もしくは非置換C6-10アリール、およびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、
R4は、O、非置換C6-10アリールおよびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、かつ、R2とR4のうち少なくとも1つは、OまたはC1-6アルコキシであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルカルボニルであるか、またはR5とR6が互いに結合して環内に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロシクリルになり得、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、CおよびNの中から選ばれ、これらのうち2つはNであるが、X2とX4が同時にNになるか、X1とX4が同時にNになることはできず、
は、R2、R3、R4、X1、X2、X3およびX4によって単一結合または二重結合になり、
前記アルキルは、線状、分岐状または環状アルキルであり、前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上有する5員~10員ヘテロ芳香環基であり、前記アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、その置換基は、C1-6アルキル、ハロ、または1~3個のハロで置換されたC1-6アルキルである。
化合物1:1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物2:3-イソプロポキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物3:2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物4:2-イソプロピル-3-メトキシ-2H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物5:2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物6:3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物7:2-エチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物8:3-エトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物9:2-イソブチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物10:3-イソブトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物11:2-イソペンチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物12:3-(イソペンチルオキシ)-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物13:2-イソプロピル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物14:2-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1,4,5-トリオン;
化合物15:1-メトキシ-3-フェニル-3H-ベンゾ[e]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物16:1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物17:1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン);
化合物18:3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物19:1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物20:1-メチル-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物21:7-フルオロ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン;
化合物22:7-フルオロ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物23:3-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;
化合物24:7-アミノ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン;および
化合物25:7-ブロモ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン。
は、化学式1において定義した通りであり、R7は、本発明の分野に知られている通常のヒドロキシ基のための保護基である。前記保護基の例としては、C1-6アルキル;C6-10アリール置換C1-6アルキル、例えば、ベンジル、トリチル、メトキシベンジルなど;C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなど;環内にNおよびOの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む5員または6員ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど;C1-6アルキル置換シリル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリルなど;C1-6アルキルカルボニル、例えばアセチル、ピバロイルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)オン、
2-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1-オン、
1-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
1-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
7-フルオロ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
7-ブロモ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-(ベンジルオキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
5-(メトキシメトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
1-フェニル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
1-フェニル-5-((トリメチルシリル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、および
3-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-イルアセテートよりなる群から選ばれるものでありうる。
以下では、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、ただ本発明をより詳細に説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。
(1)メチル1-ヒドロキシ-3-ナフトエートの合成
丸底フラスコにベンズアルデヒド(282mmol)とジメチルスクシネート(310.2mmol)を入れ、メタノール(100mL)を加えて溶かす。反応物がよく溶解すると、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(366.6mmol)をゆっくり加えた後、温度を上げて、還流下に12時間反応させる。反応溶液に3M HClを加えて、pH1になるように酸性化する。反応混合物を分別漏斗に移した後、CH2Cl2で3回抽出し、抽出液の残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮して混合物を得る。この混合物を別途精製なく減圧濃縮後、さらにTHF(80mL)に再溶解させた後、常温で撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸無水物(trifluoroacetic anhydride)(282mmol)をゆっくり滴加し、温度を上げて、還流下に反応終結が観察されるまで反応させる。薄層クロマトグラフィーにて反応終結の有無を確認した後、常温で冷まし、氷浴(ice bath)に移し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用心深くゆっくり加えて中和(pH7-8)する。中和が完了すると、反応混合物を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めて残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮後、エチルアセテートとn-ヘキサンで再結晶し、母液はカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
収率:overall 30%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.26-8.21(m、2H)、7.93-7.90(m、1H)、7.63-7.51(m、3H)、5.95(s、1H)、3.98(s、3H)。
丸底フラスコにメチル1-ヒドロキシ-3-ナフトエート(4.54mmol)と炭酸カリウム(9.08mmol)を入れ、無水DMF(15mL)を加えて溶かす。次に、ヨウ化メチル(9.54mmol)を加え、常温で2時間撹拌する。反応混合物を分別漏斗に移し、H2Oを加え、CH2Cl2で3回抽出し、有機層を集めて残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。有機層を減圧濃縮し、追加精製なく、次の反応に使用する。
丸底フラスコにメチル1-ヒドロキシ-3-ナフトエート(24.7mmol)を入れ、アセトニトリル(60mL)を加えて溶かす。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(23.7mmol)を2分にわたって少しずつ加える。その後、60時間反応させる。残余アセトニトリルを減圧濃縮し、エチルアセテートに再溶解させた後、分別漏斗に移して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで有機層から残余水分を除去する。減圧濃縮後、エチルアセテートとヘキサンで再結晶し、母液は減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:90%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.42(d、J=8.3Hz、1H)、8.30(d、J=7.7Hz、1H)、7.70-7.59(m、2H)、7.05(s、1H)、4.05(s、3H)、4.03(s、3H)。
丸底フラスコにメチル1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエート(17.8mmol、5)を入れ、THF、メタノール、水(1:1:1 v/v)を順に加えて溶かす。十分に溶解すると、水酸化カリウム(53.4mmol)を用心深く加え、温度を上げて還流下に3時間撹拌する。反応混合物を常温で冷まし、分別漏斗に移した後、水層を3M HClでpH1以下に調整し、エチルアセテートで4回抽出する。エチルアセテート層を集め、残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去し、減圧濃縮する。CH2Cl2を用いて再結晶する。
収率:99%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.48(d、J=7.9Hz、1H)、8.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.72-7.60(m、2H)、7.25(s、1H)、4.06(s、3H)。
(1)1-ブロモ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
丸底フラスコに1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(7.2mmol、中間体1)とフェニルヒドラジンヒドロクロリド(8.64mmol)を入れ、無水メチレンクロリド(72mL)を加えて溶かす。反応溶液にトリエチルアミン(21.3mmol)を加え、常温で5分間撹拌後、反応溶液の色が透明になることが観察されると、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(8.64mmol)を加え、常温で6時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を終結し、分別漏斗に移してCH2Cl2で3回抽出し、有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、エチルアセテートとn-ヘキサンで再結晶する。
収率:80%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.23(s、1H)、8.26-8.23(m、2H)、7.97(s、1H)、7.81-7.67(m、2H)、7.22-7.17(m、2H)、6.97-6.93(m、3H)、6.77-6.72(m、1H)、4.05(s、3H)。
丸底フラスコに1-ブロモ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(3.4mmol)とCuI(5mol%)、1,10-フェナントロリン(10mol%)、炭酸セシウム(4.1mmol、1.2当量)を入れ、無水DMSO(34mL)をゆっくり加えながら撹拌する。常温で追加で6時間撹拌しつつ反応させる。反応溶液に3M HCl(100mL)を加えて反応を終結し、H2Oを追加で加えた後、減圧ろ過する。生成された固体を乾燥させ、メタノールで再結晶する。
収率:80%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.77(br s、1H)、8.25(d、J=8.3Hz、1H)、7.60-7.47(m、7H)、7.41-7.36(m、1H)、7.05(s、1H)、4.00(s、3H)。
(1)tert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-2-イソプロピルヒドラジンカルボキシレートの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(3.6mmol、中間体1)とtert-ブチル3-(イソプロピル)カルバゼート(tert-butyl 3-(isopropyl)carbazate)(3.9mmol)を出発物質および反応物として使用して前記製造例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:86%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.40(br s、1H)、8.20-8.14(m、2H)、7.75-7.59(m、2H)、6.83(br s、1H)、4.72(m、1H)、4.01(s、3H)、1.18(s、9H)、1.13(d、J=6.8Hz、6H)。
tert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-2-イソプロピルヒドラジンカルボキシレート(3.4mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:95%、褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.43-8.33(m、2H)、7.66-7.60(m、2H)、7.04(s、1H)、4.47(m、1H)、4.06(s、3H)、1.58-1.55(m、15H)。
丸底フラスコにtert-ブチル2-イソプロピル-5-メトキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-1-カルボキシレート(2.1mmol)を入れ、無水CH2Cl2(20mL)を加えて溶かす。その後、トリフルオロ酢酸(42.8mmol)を用心深く加え、常温で4時間反応させる。反応溶液に飽和NaHCO3溶液を加えて中和し、H2Oを追加で加えた後、反応混合物を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めた後、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:91%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.36(br s、1H)、8.20-8.18(m、2H)、7.67-7.65(m、2H)、6.91(br s、1H)、4.66-4.64(m、1H)、3.95(s、3H)、1.35(d、J=7.0Hz、6H)。
(1)tert-ブチル2-イソプロピル-1-フェニルヒドラジンカルボキシレートの合成
丸底フラスコにtert-ブチル3-(イソプロピル)カルバゼート(10mmol)とCuI(5mol%)、1,10-フェナントロリン(10mol%)、Cs2CO3(12mmol)を入れ、撹拌下に無水DMF(15mL)をゆっくり加えながら溶かす。その後、ヨードベンゼン(12mmol)を加え、温度を上げて80℃で12時間反応させる。H2Oを加えて反応を終結し、反応混合物を分別漏斗に移した後、エチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めた後、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:46%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.48(d、J=7.9Hz、1H)、7.30-7.25(m、2H)、7.10-7.05(m、1H)、4.64(br s、1H)、3.24-3.22(m、1H)、1.49(s、9H)、0.98(d、J=6.4Hz、6H)。
丸底フラスコにtert-ブチル2-イソプロピル-1-フェニルヒドラジンカルボキシレート(1.998mmol)を入れ、無水メチレンクロリド(30mL)を加えて溶かす。常温でトリフルオロ酢酸(39.94mmol)を加え、12時間撹拌しつつ反応させる。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えて中和し、分別漏斗に移した後、CH2Cl2で3回抽出し、有機層を集めて塩水で洗浄する。得られた黄色溶液に4M HCl 1,4-ジオキサン溶液(12mmol)を注射器でゆっくり加えて30分間撹拌し、減圧濃縮したのち、エチルアセテートで再結晶する。
収率:88%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.94(br s、1H)、8.23(br s、1H)、7.34-7.29(m、2H)、7.16-7.14(m、2H)、7.01-6.96(m、1H)、3.55-3.53(m、1H)、1.31(d、J=6.4Hz、6H)。
(1)tert-ブチル(1-ブロモ-4-メトキシナフタレン-2-イル)カルバメートの合成
丸底フラスコに1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(11.59mmol、中間体1)を入れて、無水トルエン(30mL)を加えて懸濁させる。反応溶液にトリエチルアミン(12.75mmol)を加え、常温で5分間撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド(13.45mmol)を加え、直ちにt-BuOH(30.13mmol)を加えた後、温度を上げて85℃で3時間反応させる。H2Oを加えて反応を終結し、反応混合物を分別漏斗に移した後、エチルアセテートで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去し、減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:98%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.64(s、1H)、8.15-8.07(m、2H)、7.65(t、J=7.2Hz、1H)、7.51(t、J=7.4Hz、1H)、7.28(s、1H)、3.96(s、3H)、1.48(s、9H)。
丸底フラスコにtert-ブチル(1-ブロモ-4-メトキシナフタレン-2-イル)カルバメート(11.33mmol)を入れ、無水ジエチルエーテル(90mL)を加えて溶かす。その後、温度を-20℃に下げ、2.5M n-ブチルリチウムヘキサン溶液を注射器でゆっくり滴加する。滴加後、2時間撹拌し、エチルクロロホルマート(11.33mmol)を注射器でゆっくり滴加しつつ、追加で2時間反応させる。飽和アンモニウムクロリド水溶液をゆっくり加えて反応を終結し、H2Oを追加で加え、反応混合物を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出する。有機層を集めて塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:88%、黄色オイル。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:9.91(s、1H)、8.39(d、J=8.6Hz、1H)、8.20(d、J=8.1Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.52-7.35(m、2H)、4.52(q、J=7.1Hz、2H)、4.08(s、2H)、1.55(s、9H)、1.49(t、J=7.1Hz、3H)。
丸底フラスコにエチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシ-1-ナフトエート(9.93mmol)を入れ、無水CH2Cl2(150mL)を加えて溶かす。その後、トリフルオロ酢酸(198.5mmol)を用心深く加え、常温で4時間反応させる。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、H2Oを追加で加えた後、反応混合物を分別漏斗に移し、CH2Cl2で3回抽出し、有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:95%、明るい橙色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.57(d、J=8.8Hz、1H)、8.09(d、J=8.2Hz、1H)、7.48-7.43(m、1H)、7.24-7.19(m、1H)、6.12(s、1H)、6.04(br s、2H)、4.45(q、J=7.1Hz、2H)、3.97(s、3H)、1.45(t、J=7.1Hz、3H)。
丸底フラスコにエチル2-アミノ-4-メトキシ-1-ナフトエート(1.02mmol)を入れ、酢酸(6mL)を加えて溶かす。その後、48%臭素酸溶液(4mL)を加え、氷浴に移して温度を0℃に下げ、亜硝酸ナトリウム(1.02mmol)を2mLのH2Oに溶かした溶液を5分にわたって注射器で滴加し、2時間撹拌する。2時間後、臭化第一銅(1.02mmol)を5mLの48%臭素酸溶液に溶かした溶液をピペットを用いてゆっくり加え、徐々に常温に上げながら追加で2時間反応させる。反応溶液にH2Oを加えて反応を終結し、反応混合物を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めてH2O、塩水で順に洗浄した後、残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:81%、透明なオイル。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.24-8.21(m、1H)、7.75-7.72(m、1H)、7.57-7.50(m、2H)、6.93(s、1H)、4.53(q、J=7.1Hz、2H)、4.01(s、3H)、1.46(t、J=7.1Hz、3H)。
丸底フラスコにエチル2-ブロモ-4-メトキシ-1-ナフトエート(1.57mmol)と水酸化リチウム(25.38mmol)を入れ、THF、MeOHおよびH2O(1:1:1v/v)を順に加えて溶かす。その後、温度を100℃に上げて還流下に96時間反応させる。反応溶液を分別漏斗に移し、3M HClを加えてpH1~2に調整した後、エチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めてH2Oと塩水で順に洗浄した後、残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮し、エチルアセテートとn-ヘキサンで再結晶する。
収率:72.5%、淡い黄白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.65(br s、1H)、8.18-8.15(m、1H)、7.75-7.72(m、1H)、7.68-7.56(m、2H)、7.15(s、1H)、4.02(s、3H)。
丸底フラスコに2-ブロモ-4-メトキシ-1-ナフトエ酸(3.60mmol)を入れ、触媒量のDMFと無水メチレンクロリド(20mL)を加えて溶かす。その後、オキサリルクロリド(7.21mmol)を注射器でゆっくり滴加し、常温で2時間反応させる。2時間後、減圧濃縮して、残余オキサリルクロリドとCH2Cl2を除去し、30分間真空減圧する。真空減圧後、さらに無水メチレンクロリド(40mL)を加えて溶かし、フェニルヒドラジン(4.33mmol)とピリジン(7.21mmol)を注射器でゆっくり加え、常温で2時間反応させる。1M HClを加えて反応を終結し、反応混合物を分別漏斗に移してCH2Cl2で3回抽出し、有機層を集めて塩水で洗浄後、残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:39%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.28(br s、1H)、8.16(d、J=8.2Hz、1H)、8.10(br s、1H)、7.77(d、J=8.0Hz、1H)、7.64-7.58(m、2H)、7.21-7.15(m、3H)、6.94(d、J=8.3Hz、2H)、6.75-6.72(m、1H)、4.00(s、3H)。
上記で製造した2-ブロモ-4-メトキシ-N′-フェニル-1-ナフトヒドラジド(1.42mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:97%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.39(br s、1H)、8.43(d、J=7.9Hz、1H)、8.16(d、J=7.9Hz、1H)、7.76-7.73(m、2H)、7.69-7.63(m、1H)、7.59-7.53(m、2H)、7.48-7.43(m、1H)、7.35-7.31(m、1H)、7.10(s、1H)、4.03(s、3H)。
(1)ベンジル2-イソプロピルヒドラジンカルボキシレートの合成
丸底フラスコにベンジルカルバゼート(Benzyl carbazate、6.1mmol)を入れ、アセトン(18mmol)とジエチルエーテル(5mL)を加えて溶かし、48時間撹拌する。その後、減圧濃縮して白色固体を得た後、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN、18mmol)を入れ、メタノール(20mL)および酢酸(10mL)を加えて常温で12時間反応させる。反応終了後、減圧濃縮してメタノールを除去し、残留物をエチルアセテートに溶かして10%炭酸カリウム水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、追加精製なく、所望の化合物を得る。
収率:99%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.45-7.32(m、5H)、6.26(br s、1H)、5.14(s、2H)、3.97(br s、1H)、3.19-3.15(m、1H)、1.05-1.03(d、J=6.2Hz、6H)。
丸底フラスコにベンジル2-イソプロピルヒドラジンカルボキシレート(6.7mmol)とジメチルアミノピリジン(5mol%)を入れ、アセトニトリル(30mL)を加えて溶かす。これにジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O、7.3mmol)を注射器でゆっくり滴加し、48時間反応させる。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して、黄色の透明な液体状態の混合物を得、これを追加精製なく、次の反応に使用する。
丸底フラスコに2-ベンジル1-tert-ブチル1-イソプロピルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート(5.3mmol)と10wt%Pd/Cを入れ、メタノール(100mL)を加えて溶かす。減圧下に水素気体で5回置換し、水素バルーン下で常温で12時間反応させる。セライトパッド(Celite pad)でろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:48%、透明な液体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:4.27-4.18(m、1H)、3.60(br s、2H)、1.48(s、9H)、1.12-1.10(d、J=6.6Hz、6H)。
(1)tert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-1-イソプロピルヒドラジンカルボキシレートの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(2.38mmol)とtert-ブチル1-イソプロピルヒドラジンカルボキシレート(2.5mmol、中間体6)を出発物質および反応物として使用して前記製造例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:71%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.13(br s、1H)、8.27-8.22(m、2H)、7.78-7.75(m、1H)、7.71-7.67(m、1H)、6.85(s、1H)、4.43-4.36(m、1H)、4.01(s、3H)、1.49(s、9H)、1.20-1.18(d、J=5.9ppm、6H)。
丸底フラスコにtert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-1-イソプロピルヒドラジンカルボキシレート(1.56mmol)をメチレンクロリド(50mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(31.14mmol)を加えた後、常温で12時間反応させる。反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用心深く加えて中和し、反応混合物を分別漏斗に移してH2Oを追加で加えた後、メチレンクロリドで抽出し、有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧ろ過後、減圧濃縮する。追加精製過程なく、所望の化合物を得る。
収率:99%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.88(br s、1H)、8.24-8.20(m、2H)、7.78-7.73(m、1H)、7.68-7.63(m、1H)、4.95(br s、1H)、4.01(s、3H)、3.22-3.17(m、1H)、1.09-1.07(d、J=6.2ppm、6H)。
上記で製造した1-ブロモ-N′-イソプロピル-4-メトキシ-2-ナフトヒドラジドを出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:94%、黄色固体
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.37(br s、1H)、8.44-8.40(m、1H)、8.30-8.27(m、1H)、7.69-7.61(m、2H)、6.96(s、1H)、5.33-5.25(m、1H)、3.96(s、3H)、1.48-1.46(d、J=6.1Hz、6H)。
(1)1-ブロモ-4-メトキシ-N′-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトヒドラジドの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(3.01mmol、中間体1)と(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(3.3mmol)を出発物質および反応物として使用して前記製造例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:83%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.42(br s、1H)、8.67(br s、1H)、8.29-8.25(m、2H)、7.83-7.77(m、1H)、7.72-7.67(m、1H)、7.56-7.53(m、2H)、7.08-7.05(m、2H)、7.01(s、1H)、4.05(s、3H)。
上記で製造した1-ブロモ-4-メトキシ-N′-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトヒドラジドを出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:70%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.07(br s、1H)、8.31(d、J=7.9Hz、1H)、7.93(d、J=8.4Hz、1H)、7.77(d、J=8.6Hz、1H)、7.65-7.51(m、3H)、7.09(s、1H)、4.03(s、3H)。
(1)1-ブロモ-N′-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-2-ナフトヒドラジドの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(2.0mmol、中間体1)と(4-フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(2.2mmol)を出発物質および反応物として使用して前記製造例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:57%、淡橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.27(br s、1H)、8.27-8.23(m、2H)、7.97(br s、1H)、7.81-7.66(m、2H)、7.07-6.93(m、5H)、4.05(s、3H)。
上記で製造した1-ブロモ-N′-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-2-ナフトヒドラジドを出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:69%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.79(br s、1H)、8.29-8.26(m、1H)、7.61-7.56(m、3H)、7.46-7.40(m、4H)、7.07(s、1H)、4.01(s、3H)。
(1)tert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-2-フェニルヒドラジンカルボキシレートの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(8.0mmol、中間体1)と1-Boc-2-フェニルヒドラジン(9.6mmol)を出発物質および反応物として使用して前記製造例5の(6)に説明された手続きによって表題の化合物を合成し、白色固体を得て、別途精製なく、次の反応に使用した。
上記で製造したtert-ブチル2-(1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトイル)-2-フェニルヒドラジンカルボキシレートを出発物質として使用して前記製造例5の(6)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:98%、褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.67-8.63(m、1H)、8.42-8.39(m、1H)、7.71-7.67(m、4H)、7.50-7.44(m、2H)、7.28-7.23(m、1H)、7.14(s、1H)、4.08(s、3H)、1.23(s、9H)。
上記で製造したtert-ブチル5-メトキシ-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-1-カルボキシレートを出発物質として使用して前記製造例7の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:90%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.18(br s、1H)、8.29-8.21(m、2H)、8.01(d、J=7.7Hz、2H)、7.75-7.71(m、2H)、7.57-7.52(m、2H)、7.30-7.25(m、1H)、7.03(s、1H)、4.02(s、3H)。
(1)メチル6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ナフトエートの合成
4-フルオロベンズアルデヒド(16.3mmol)を出発物質として使用して前記製造例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:overall 26%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.18(s、1H)、7.91-7.79(m、1H)、7.42(s、1H)、7.33-7.27(m、1H)、5.68(br s、1H)、3.94(s、3H)。
上記で製造したメチル6-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(2)に説明された手続きによって淡褐色固体である表題の化合物を合成し、別途精製なく、次の反応に使用した。
上記で製造したメチル6-フルオロ-4-メトキシ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(3)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:92%、淡橙色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.46-8.41(m、1H)、7.92-7.87(m、1H)、7.44-7.39(m、1H)、7.06(s、1H)、4.03(s、3H)、4.01(s、3H)。
上記で製造したメチル1-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(4)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:96%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.54-8.49(m、1H)、7.94-7.91(m、1H)、7.47-7.41(m、1H)、7.25(s、1H)、4.06(s、3H)。
(1)1-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
1-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(3.34mmol、中間体11)を出発物質として使用して前記製造例5の(6)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:90%、ピンク色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.25(s、1H)、8.36-8.31(m、1H)、7.93-7.88(m、1H)、7.79-7.68(m、1H)、7.23-7.17(m、2H)、7.03(s、1H)、6.96-6.93(m、2H)、6.80-6.73(m、1H)、4.06(s、3H)。
上記で製造した1-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(3.3mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:77%、灰色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.85(br s、1H)、7.93-7.88(m、1H)、7.71-7.52(m、6H)、7.40-7.33(m、1H)、7.15(s、1H)、4.03(s、3H)。
(1)メチル4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ナフトエートの合成
4-ニトロベンズアルデヒド(150mmol)を出発物質として使用して前記製造例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:overall 8%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.29(br s、1H)、9.00(s、1H)、8.32-8.24(m、1H)、8.21(s、1H)、7.50(s、1H)、3.92(s、3H)。
上記で製造したメチル4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(2)に説明された手続きによって黄色固体である表題の化合物を合成し、別途精製なく、次の反応に使用した。
上記で製造したメチル4-メトキシ-6-ニトロ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(3)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:62%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.24-8.23(m、1H)、8.56-8.53(m、1H)、8.41-8.37(m、1H)、7.12(s、1H)、4.09(s、3H)、4.04(s、3H)。
上記で製造したメチル1-ブロモ-4-メトキシ-6-ニトロ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(4)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:95%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.02(s、1H)、8.50-8.35(m、2H)、7.33(s、1H)、4.10(s、3H)。
(1)1-ブロモ-4-メトキシ-6-ニトロ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
1-ブロモ-4-メトキシ-6-ニトロ-2-ナフトエ酸(4.14mmol、中間体13)を出発物質として使用して前記製造例5の(6)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:80%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.36(br s、1H)、9.09(s、1H)、8.50(s、1H)、7.29-7.18(m、4H)、7.01-6.84(m、3H)、4.15(s、3H)。
上記で製造した1-ブロモ-4-メトキシ-6-ニトロ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(3.4mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:74%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.09(br s、1H)、9.08(s、1H)、8.23-8.19(m、1H)、7.71-7.56(m、6H)、7.29(s、1H)、4.09(s、3H)。
(1)エチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ナフトエートの合成
4-ブロモベンズアルデヒド(150mmol)およびジエチルスクシネート(165mmol)を出発物質および反応物として使用して前記製造例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:overall 10%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.42(s、1H)、8.18(s、1H)、7.80-7.77(m、1H)、7.65-7.62(m、1H)、7.50(s、1H)、5.74(br s、1H)、4.44(q、J=6.0Hz、2H)、1.45(t、J=6.0Hz、3H)。
上記で製造したエチル6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(2)に説明された手続きによって白色固体である表題の化合物を合成し、別途精製なく、次の反応に使用した。
上記で製造したエチル6-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(3)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:60%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(s、1H)、8.26(d、J=9.2Hz、1H)、7.73-7.70(m、1H)、7.02(s、1H)、4.48(q、J=7.2Hz、2H)、4.03(s、3H)、1.46(t、J=7.2Hz、3H)。
上記で製造したエチル1,6-ジブロモ-4-メトキシ-ナフトエートを出発物質として使用して前記製造例1の(4)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:90%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.36(s、1H)、8.23-8.20(m、1H)、7.79-7.89(m、1H)、7.21(s、1H)、4.03(s、3H)。
(1)1,6-ジブロモ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
1,6-ジブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(1.39mmol、中間体15)を出発物質として使用して前記製造例5の(6)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:92%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.29(br s、1H)、8.39-8.38(m、1H)、8.21-8.18(m、1H)、7.95-7.91(m、1H)、7.23-7.18(m、2H)、7.05(s、1H)、6.96-6.93(m、2H)、6.80-6.73(m、1H)、4.06(s、3H)。
上記で製造した1,6-ジブロモ-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(1.1mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:60%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.93(br s、1H)、8.38-8.37(m、1H)、7.62-7.50(m、6H)、7.45-7.42(m、1H)、7.15(s、1H)、4.02(s、3H)。
(1)メチル4-(ベンジルオキシ)-2-ナフトエートの合成
メチル1-ヒドロキシ-3-ナフトエート(0.5mmol)をDMF(3mL)に溶かし、ベンジルブロミド(0.75mmol)とK2CO3(1.0mmol)を常温で加える。2時間撹拌し、水を加えて反応を終結する。生成された混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層を分離して塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。得られた化合物を追加精製なく、次の反応に使用した。
メチル4-(ベンジルオキシ)-2-ナフトエート(0.46mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶かす。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.45mmol)を一度に加え、常温で3日間反応させる。反応が終了すると、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:91%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.43-8.34(m、2H)、7.70-7.38(m、7H)、7.15(s、1H)、5.26(s、2H)、4.01(s、3H)。
メチル4-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-2-ナフトエート(1.47mmol)にTHF(10mL)、メタノール(10mL)、水(10mL)混合溶媒を加えて溶かす。その後、水酸化ナトリウム(7mmol)を加え、常温で1日間反応させる。反応が終了すると、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水を加えた後、濃塩酸でpHを下げる。水層をエチルアセテートで抽出し、無水硫酸マグネシウムで有機層の残余水分を除去する。得られた化合物をメチレンクロリドで再結晶する。
収率:95%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:13.64(br s、1H)、8.29(d、J=8.4Hz、2H)、7.81-7.67(m、2H)、7.59-7.56(m、2H)、7.47-7.35(m、3H)、7.28(s、1H)、5.37(s、2H)。
(1)4-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
4-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-2-ナフトエ酸(1.5mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶かし、DMF 5滴を加える。アルゴン雰囲気下に常温でオキサリルクロリド(2.9mmol)を加え、2時間反応させる。反応が終了すると、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた酸塩化物中間体をさらにメチレンクロリド(20mL)に溶かし、フェニルヒドラジン(1.7mmol)、ピリジン(2.9mmol)およびメチレンクロリド(20mL)の混合物を加える。常温で10時間反応させた後、水を加えて反応を終結する。水層をメチレンクロリドで抽出し、無水硫酸マグネシウムで有機層の残余水分を除去する。得られた化合物をエチルアセテート/ヘキサン混合溶媒で再結晶する。
収率:85%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.22(br s、1H)、8.31(d、J=8.4Hz、1H)、8.25(d、J=8.4Hz、1H)、7.99(br s、1H)、7.81-7.66(m、2H)、7.59-7.56(m、2H)、7.47-7.37(m、3H)、7.22-7.17(m、2H)、7.09(s、1H)、6.93-6.91(m、2H)、6.77-6.72(m、1H)、5.40(s、2H)。
丸底フラスコに4-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(1.2mmol)、ヨード銅(0.12mmol)、L-プロリン(0.24mmol)およびK2CO3(2.4mmol)を入れ、DMSO(10mL)を加えて溶かす。反応溶液を常温で12時間撹拌して反応させ、水を加えて終結する。濃塩酸を加えて中和させ、水層をエチルアセテートで抽出し、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:58%、灰色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.83(br s、1H)、8.33(d、J=8.3Hz、1H)、7.61-7.35(m、13H)、7.17(s、1H)、5.33(s、2H)。
(1)5-ヒドロキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
丸底フラスコに5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.75mmol、中間体2)を入れ、CH2Cl2を加えて懸濁させ、1M BBr3 CH2Cl2溶液(1.88mmol)を反応液にゆっくり滴加する。追加で3時間反応させ、反応溶液にH2Oをゆっくり加えて反応を終結する。反応溶液を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出する。有機層を集めて塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:92%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.67(br s、1H)、9.89(br s、1H)、8.24(d、J=8.3Hz、1H)、7.59-7.46(m、7H)、7.38-7.32(m、1H)、6.97(s、1H)。
丸底フラスコに5-ヒドロキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.38mmol)を入れ、DMF(10mL)を加えて溶かす。その後、IBXを一度に加え、2時間反応させる。反応が終了すると、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結する。反応混合物を分別漏斗に移し、エチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:96%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.99(d、J=7.3Hz、1H)、7.67-7.62(m、5H)、7.52-7.42(m、2H)、6.72(d、J=7.32Hz、1H)。
丸底フラスコに1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン(0.27mmol、化合物1)と炭酸カリウム(0.80mmol)を入れ、無水DMSO(3mL)を加えて溶かす。2-ブロモプロパン(0.48mmol)を加え、昇温して75℃で2時間撹拌する。薄層クロマトグラフィーにて反応完結を確認した後、H2Oを加えて反応を終結する。反応溶液を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めて残余水分を無水硫酸マグネシウムで除去する。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:75%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00(d、J=7.7Hz、1H)、7.68-7.61(m、5H)、7.53-7.45(m、2H)、6.73(d、J=7.5Hz、1H)、4.98(m、1H)、1.36(d、J=6.2Hz、6H)。
(1)2-イソプロピル-5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
丸底フラスコに2-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.90mmol、中間体3)と炭酸カリウム(1.80mmol)を入れ、無水DMSO(3.0mL)を加えて溶かす。反応物がよく溶解すると、ヨードメタン(1.80mmol)を加え、常温で4時間反応させる。H2Oを加えて反応を終結し、反応混合物を分別漏斗に移してエチルアセテートで3回抽出し、有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで残余水分を除去する。減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにて精製する。
収率:70%、ピンクがかった褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.40-8.36(m、1H)、8.05-8.00(m、1H)、7.63-7.60(m、2H)、7.06(s、1H)、4.54-4.56(m、1H)、4.01(s、3H)、1.54(d、J=7.0Hz、6H)。
上記で製造した2-イソプロピル-5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.64mmol)を出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:99%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.18(br s、1H)、8.30-8.27(m、1H)、8.14-8.11(m、1H)、7.69-7.63(m、2H)、6.89(s、1H)、4.37-4.39(m、1H)、3.29(s、3H)、1.44(d、J=7.0Hz、6H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.63mmol)を出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:84%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.07(d、J=7.7Hz、2H)、7.86(t、J=7.7Hz、1H)、7.74(t、J=7.6Hz、1H)、4.56-4.54(m、1H)、3.99(s、3H)、1.46(d、J=6.8Hz、6H)。
(1)2-イソプロピル-3,5-ジメトキシ-2H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
2-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.90mmol、中間体3)を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:28%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.51(d、J=7.5Hz、1H)、8.17(d、J=7.5Hz、1H)、7.58-7.49(m、2H)、6.70(s、1H)、4.78-4.76(m、1H)、4.22(s、3H)、3.97(s、3H)、1.58(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した2-イソプロピル-3,5-ジメトキシ-2H-ベンゾ[g]インダゾール(0.28mmol、2)を出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:88%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.51(br s、1H)、8.31-8.28(m、1H)、8.07-8.04(m、1H)、7.53-7.49(m、2H)、6.81(s、1H)、4.71-4.69(m、1H)、4.15(s、3H)、1.46(d、J=6.6Hz、6H)。
上記で製造した2-イソプロピル-3-メトキシ-2H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オール(0.25mmol、3)を出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:65%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.97-7.92(m、2H)、7.72(td,J=7.6,1.35Hz、1H)、7.53-7.48(m、1H)、4.58-4.56(m、1H)、4.36(s、3H)1.40(d、J=6.8Hz、6H)。
(1)5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.41mmol、中間体2)を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:26.5%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.26(d、J=8.3Hz、1H)、7.61-7.52(m、4H)、7.42-7.34(m、3H)、7.28-7.25(m、1H)、7.11(s、1H)、4.04(s、3H)、3.16(s、3H)。
上記で製造した5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:73.4%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.35(br s、1H)、8.25(d、J=8.4Hz、1H)、7.57-7.52(m、4H)、7.39-7.33(m、3H)、7.26-7.24(m、1H)、7.03(s、1H)、3.15(s、3H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:96%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.04(d、J=7.5Hz、1H)、7.83-7.73(m、5H)、7.59(t、J=7.6Hz、1H)、7.44(t、J=7.8Hz、1H)、6.55(d、J=7.9Hz、1H)、3.06(s、3H)。
(1)3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体2を出発物質として使用して実施例5の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:73.1%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.35(d、J=8.3Hz)、7.59-7.45(m、7H)、7.34-7.25(m、1H)、6.93(s、1H)、4.16(s、3H)、4.04(s、3H)。
上記で製造した3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:72%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.30(d、J=8.4Hz、1H)、7.58-7.45(m、7H)、7.35-7.30(m、1H)、6.96(s、1H)、5.17(br s、1H)、4.11(s、3H)。
上記で製造した3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:92%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.01(d、J=7.7Hz、1H)、7.69-7.63(m、5H)、7.55-7.44(m、2H)、6.75(d、7.7Hz、1H)、3.97(s、3H)。
(1)5-メトキシ-2-エチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(1.09mmol、中間体2)とヨードエタン(5.43mmol)を出発物質および反応物として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:14.2%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.33(d、J=8.4Hz、1H)、7.52-7.44(m、4H)、7.36-7.26(m、4H)、7.18(s、1H)、4.05(s、3H)、3.75(q、J=7.1Hz、2H)、1.24(t、J=7.1Hz、3H)。
上記で製造した5-メトキシ-2-エチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:95%、黄褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.33(br s、1H)、8.24(d、J=8.3Hz、1H)、7.57-7.50(m、4H)、7.38-7.34(m、3H)、7.30-7.27(m、1H)、7.02(s、1H)、3.58(q、J=7.1Hz、2H)、1.10(t、J=7.1Hz、3H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-エチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:78%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(d、J=7.7Hz、1H)、7.84-7.74(m、5H)、7.60(t、J=7.6Hz、1H)、7.46(t、J=7.8Hz、1H)、6.57(d、J=7.9Hz、1H)、3.60(q、J=7.0Hz、2H)、0.98(t、J=7.0Hz、3H)。
(1)3-エトキシ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体2を出発物質として使用して実施例7の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:79.4%、ピンク色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.35(d、J=8.4Hz、1H)、7.57-7.47(m、7H)、7.34-7.30(m、1H)、6.95(s、1H)、4.50(q、J=7.0Hz、2H)、4.06(s、3H)、1.52(t、J=7.0Hz、3H)。
上記で製造した3-エトキシ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:82%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.97(br s、1H)、8.25(d、J=8.4Hz、1H)、7.61-7.45(m、7H)、7.39-7.34(m、1H)、6.88(s、1H)、4.36(q、J=7.0Hz、2H)、1.41(t、J=7.0Hz、3H)。
上記で製造した3-エトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:72%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.99(d、J=7.3Hz、1H)、7.68-7.61(m、5H)、7.54-7.43(m、2H)、6.73(d、J=7.7Hz、1H)、4.32(q、J=7.0Hz、2H)、1.36(t、J=7.0Hz、3H)。
(1)2-イソブチル-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(1.00mmol、中間体2)および1-ヨード-2-メチルプロパン(5.01mmol)を出発物質および反応物として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:9.8%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.61-7.52(m、4H)、7.48-7.45(m、1H)、7.39-7.34(m、3H)、7.28(s、1H)、4.15(s、3H)、3.59(d、J=7.5Hz、2H)、2.29-2.20(m、1H)、0.97(d、J=6.6Hz、6H)。
上記で製造した2-イソブチル-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:97%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.34(br s、1H)、8.24(d、J=8.4Hz、1H)、7.56-7.50(m、4H)、7.39-7.30(m、4H)、7.03(s、1H)、3.37(d、J=7.5Hz、2H)、2.03-1.99(m、1H)、0.77(d、J=6.6Hz、6H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:68%、橙赤色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(d、J=7.7Hz、1H)、7.83-7.72(m、5H)、7.60(t、J=7.6Hz、1H)、7.45(t、J=7.7Hz、1H)、6.58(d、J=8.1Hz、1H)、3.41(d、J=7.5Hz、2H)、1.56-1.52(m、1H)、0.71(d、J=6.6Hz、6H)。
(1)3-イソブトキシ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体2を出発物質として使用して実施例9の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:81.8%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.44(d、J=8.4Hz、1H)、7.67-7.55(m、7H)、7.42-7.36(m、1H)、7.03(s、1H)、4.30(d、J=6.6Hz、2H)、4.15(s、3H)、2.33-2.27(m、1H)、1.17(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した3-イソブトキシ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:84%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.96(br s、1H)、8.25(d、J=8.0Hz、1H)、7.61-7.49(m、7H)、7.47-7.36(m、1H)、6.90(s、1H)、4.09(d、J=6.6Hz、2H)、2.15-2.11(m、1H)、1.01(d、J=6.6Hz、6H)。
上記で製造した3-イソブトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:61%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.00(d、J=6.2Hz、1H)、7.68-7.61(m、5H)、7.54-7.46(m、2H)、6.73(d、J=7.7Hz、1H)、4.04(d、J=6.6Hz、2H)、2.11-2.06(m、1H)、0.97(d、J=6.6Hz、6H)。
(1)2-イソペンチル-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(1.00mmol、中間体2)と1-ヨード-2-メチルブタン(5.01mmol)を出発物質および反応物として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:8.6%、黄色オイル。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.61-7.52(m、4H)、7.46-7.34(m、4H)、7.26(s、1H)、4.14(s、3H)、3.78(t、J=7.2Hz、2H)、2.99(d、J=20.9Hz、1H)、1.70-1.60(m、3H)、0.98(d、J=6.2Hz、6H)。
上記で製造した2-イソペンチル-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:97%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.32(br s、1H)、8.24(d、J=8.3Hz、1H)、7.56-7.51(m、4H)、7.36-7.28(m、4H)、7.01(s、1H)、3.59-3.56(m、2H)、1.45-1.42(m、3H)、0.82(d、J=6.0Hz、6H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-イソペンチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:64%、橙黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(d、J=7.7Hz、1H)、7.84-7.73(m、5H)、7.60(t、J=7.6Hz、1H)、7.46(t、J=7.7Hz、1H)、6.59(d、J=8.0Hz、1H)、3.59(t、J=7.6Hz、2H)、1.44-1.37(m、1H)、1.26-1.18(m、2H)、0.72(d、J=6.6Hz、6H)。
(1)3-(イソペンチルオキシ)-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体2を出発物質として使用して実施例11の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:83.4%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.67-7.55(m、7H)、7.42-7.37(m、1H)、7.02(s、1H)、4.55(t、J=6.8Hz、2H)、4.14(s、3H)、2.02-1.97(m、1H)、1.91-1.85(m、2H)、1.09(d、J=6.4Hz、6H)。
上記で製造した3-(イソペンチルオキシ)-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:80%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.95(br s、1H)、8.25(d、J=7.9Hz、1H)、7.61-7.44(m、7H)、7.39-7.34(m、1H)、6.88(s、1H)、4.35(t、J=6.5Hz、2H)、1.84-1.67(m、3H)、0.95(d、J=6.6Hz、6H)。
上記で製造した3-(イソペンチルオキシ)-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:64%、橙赤色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.99(d、J=7.7Hz、1H)、7.68-7.60(m、5H)、7.54-7.43(m、2H)、6.71(d、J=7.5Hz、1H)、4.30(t、J=6.6Hz、2H)、1.78-1.62(m、3H)、0.92(d、J=6.4Hz、6H)。
(1)1-ブロモ-N-イソプロピル-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジドの合成
乾燥した丸底フラスコ内でアルゴン雰囲気下に1-ブロモ-4-メトキシ-2-ナフトエ酸(1.70mmol、中間体1)および1-イソプロピル-2-フェニルヒドラジンヒドロクロリド(1.75mmol、中間体4)を出発物質および反応物として使用して前記製造例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:68%、黄色オイル。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.31-8.09(m、2H)、7.61-7.44(m、2H)、7.13-6.97(m、3H)、6.72-7.68(m、1H)、6.54-6.51(m、1H)、6.41(s、1H)、5.90(s、1H)、5.08-5.06(m、1H)、3.66(s、3H)、1.26(m、6H)。
上記で製造した1-ブロモ-N-イソプロピル-4-メトキシ-N′-フェニル-2-ナフトヒドラジド(1.16mmol)を出発物質として使用して前記製造例2の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:53%、黄色オイル。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.24(d、J=8.4Hz、1H)、7.60-7.50(m、4H)、7.44-7.38(m、4H)、7.06(s、1H)、4.24(m、1H)、4.03(s、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した2-イソプロピル-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:95%、紫がかった白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.30(br s、1H)、8.22(d、J=8.4Hz、1H)、7.55-7.48(m、4H)、7.42-7.34(m、4H)、6.98(s、1H)、4.22-4.20(m、1H)、1.22(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(0.52mmol)を出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:77%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.03(d、J=7.9Hz、1H)、7.81-7.75(m、5H)、7.59(t、J=7.1Hz、1H)、7.43(t、J=7.0Hz、1H)、6.52(d、J=7.3Hz、1H)、3.89-3.87(m、1H)、1.34-1.31(d、J=6.8Hz、6H)。
(1)5-メトキシ-2-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1-オンの合成
中間体5を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:28%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.98(d、J=8.1Hz、1H)、8.20(d、J=8.3Hz、1H)、7.71-7.66(m、1H)、7.56-7.51(m、2H)、7.48-7.43(m、2H)、7.36-7.33(m、2H)、6.35(s、1H)、3.92(s、3H)、3.33(s、3H)。
上記で製造した5-メトキシ-2-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:85.8%、淡黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:11.00(br s、1H)、8.76(d、J=8.3Hz、1H)、8.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.69-7.64(m、1H)、7.61-7.56(m、2H)、7.48-7.40(m、4H)、6.56(s、1H)、3.19(s、3H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:91%、濃紫色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.57(d、J=7.7Hz、1H)、8.03(d、J=7.9Hz、1H)、7.65(td,J=7.6,1.4Hz、1H)、7.56-7.52(m、3H)、7.37-7.32(m、3H)、3.30(s、3H)。
(1)1,5-ジメトキシ-3-フェニル-3H-ベンゾ[e]インダゾールの合成
中間体5を出発物質として使用して実施例14の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:51%、白色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.48(d、J=7.5Hz、1H)、8.26(d、J=7.7Hz、1H)、7.73-7.69(m、2H)、7.66-7.61(m、1H)、7.56-7.51(m、2H)、7.47-7.42(m、1H)、7.36-7.31(m、1H)、6.95(s、1H)、4.24(s、3H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した1,5-ジメトキシ-3-フェニル-3H-ベンゾ[e]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成し、カラムクロマトグラフィーを用いた精製なく、次の段階の反応に使用した。生成物は、淡黄色固体として得られる。
上記で製造した1-メトキシ-3-フェニル-3H-ベンゾ[e]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:40%、赤色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.07(d、J=7.9Hz、1H)、8.01(d、J=7.9Hz、1H)、7.64(td、J=7.7,1.3Hz、1H)、7.43-7.29(m、4H)、7.11-7.08(m、1H)、7.03-7.00(m、1H)、4.18(s、3H)。
(1)1-イソプロピル-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
1-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(1.00mmol、中間体7)を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:33%、褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.32-8.29(m、1H)、8.10-8.07(m、1H)、7.74-7.67(m、2H)、6.99(s、1H)、4.53-4.96(m、1H)、4.00(s、3H)、3.45(s、3H)、1.19(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した1-イソプロピル-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:70%、緑色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.27(br s、1H)、8.31-8.27(m、1H)、8.06-8.03(m、1H)、7.71-7.63(m、2H)、6.90(s、1H)、4.49-4.45(m、1H)、3.43(s、3H)、1.17(d、J=6.8Hz、6H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:60%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.09-8.07(m、1H)、7.88-7.86(m、1H)、7.80-7.73(m、2H)、4.99-4.97(m、1H)、3.46(s、3H)、1.53(d、J=6.8Hz、6H)。
(1)1-イソプロピル-3,5-ジメトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体7を出発物質として使用して実施例16の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:65%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.45(d、J=8.3Hz、1H)、8.30(d、J=8.3Hz、1H)、7.73-7.61(m、2H)、6.90(s、1H)、5.39-5.30(m、2H)、4.03(s、3H)、3.97(s、3H)、1.52(d、J=6.4Hz、6H)。
上記で製造した1-イソプロピル-3,5-ジメトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:82%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:9.73(br s、1H)、8.42-8.39(m、1H)、8.31-8.28(m、1H)、7.68-7.59(m、2H)、6.82(s、1H)、5.36-5.27(m、1H)、4.00(s、3H)、1.50(d、J=6.4Hz、6H)。
上記で製造した1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:42%、赤色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.07-8.03(m、2H)、7.85-7.79(m、1H)、7.65-7.60(m、1H)、5.22-5.14(m、1H)、3.96(s、3H)、1.53(d、J=6.4Hz、6H)。
(1)3,5-ジメトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体8を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:78%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.33-8.30(m、1H)、7.97-7.94(m、2H)、7.83-7.80(m、2H)、7.65-7.60(m、2H)、7.55-7.49(m、1H)、7.03(s、1H)、4.07(s、3H)、4.03(s、3H)。
上記で製造した3,5-ジメトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:99%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.16(br s、1H)、8.33-8.30(m、1H)、7.95-7.93(m、2H)、7.81-7.78(m、2H)、7.62-7.57(m、2H)、7.51-7.46(m、1H)、6.93(s、1H)、4.05(s、3H)。
上記で製造した3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:75%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.08-8.02(m、3H)、7.93-7.90(m、2H)、7.57-7.53(m、2H)、6.88-6.85(m、1H)、3.98(s、3H)。
(1)1-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体9を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:42%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.30-8.27(m、1H)、7.64-7.58(m、3H)、7.45-7.41(m、4H)、7.00(s、1H)、4.05(s、3H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した1-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:50%、白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.03(br s、1H)、8.29-8.26(m、1H)、7.62-7.53(m、3H)、7.46-7.40(m、4H)、6.90(s、1H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:53%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.04-8.01(m、1H)、7.75-7.71(m、2H)、7.56-7.50(m、4H)、6.79-6.76(m、1H)、3.97(s、3H)。
(1)5-メトキシ-1-メチル-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
中間体10を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:90%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.39-8.34(m、2H)、7.83-7.72(m、4H)、7.60-7.55(m、2H)、7.37-7.32(m、1H)、7.10(s、1H)、4.06(s、3H)、3.27(s、3H)。
上記で製造した5-メトキシ-1-メチル-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:95%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.44(br s、1H)、8.37-8.28(m、2H)、7.78-7.71(m、4H)、7.59-7.54(m、2H)、7.35-7.30(m、1H)、7.01(s、1H)、3.27(s、3H)。
上記で製造した5-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:43%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.19-8.14(m、2H)、7.95-7.89(m、1H)、7.83-7.78(m、1H)、7.65-7.59(m、2H)、7.54-7.49(m、3H)、3.84(s、3H)。
(1)7-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンの合成
7-フルオロ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン(1.5mmol、中間体12)を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:35%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.92-7.88(m、1H)、7.58-7.56(m、3H)、7.42-7.29(m、4H)、7.19(s、1H)、4.06(s、3H)、3.18(s、3H)。
上記で製造した7-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:90%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.50(br s、1H)、7.90-7.86(m、1H)、7.56-7.54(m、3H)、7.38-7.30(m、4H)、7.08(s、1H)、3.15(s、3H)。
上記で製造した7-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オンを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:60%、赤色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.85-7.74(m、6H)、7.43-7.37(m、1H)、6.63-6.56(m、1H)、3.07(s、3H)。
(1)7-フルオロ-3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体12を出発物質として使用して実施例21の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:56%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:7.93-7.89(m、1H)、7.70-7.49(m、6H)、7.41-7.34(m、1H)、7.08(s、1H)、4.05(s、3H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した7-フルオロ-3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:98%、黄白色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.19(br s、1H)、7.92-7.87(m、1H)、7.64-7.48(m、6H)、7.37-7.30(m、1H)、6.96(s、1H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した7-フルオロ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:92%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.76-7.63(m、5H)、7.44-7.37(m、1H)、7.24-7.12(m、1H)、6.80-6.75(m、1H)、3.97(s、3H)。
(1)3,5-ジメトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体14を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:70%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:9.07-9.06(m、1H)、8.24-8.20(m、1H)、7.67-7.60(m、6H)、7.21(s、1H)、4.09(s、3H)、4.08(s、3H)。
上記で製造した3,5-ジメトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:62%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.74(br s、1H)、9.11-9.10(m、1H)、8.21-8.17(m、1H)、7.68-7.56(m、6H)、7.08(s、1H)、4.05(s、3H)。
上記で製造した3-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:74%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.60-8.59(m、1H)、8.34-8.31(m、1H)、7.76-7.63(m、5H)、7.01-6.98(m、1H)、4.00(s、3H)。
丸底フラスコに3-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン(0.29mmol、化合物23)を入れ、水素気体を減圧置換させた後、10%Pd/C(10質量%)を加え、メタノール(5mL)およびメチレンクロリド(5mL)を加えて溶かす。水素バルーン下に常温で2時間反応させ、反応液をセライトパッドを通過させた後、減圧濃縮する。エチルアセテートで再結晶して、表題の化合物を得た。
収率:79%、紫色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:7.66-7.57(m、5H)、7.22-7.21(m、1H)、6.50-6.39(m、2H)、6.07(br s、2H)、3.92(s、3H)。
(1)7-ブロモ-3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールの合成
中間体16を出発物質として使用して実施例3の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:71%、淡褐色固体。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.40-8.39(m、1H)、7.64-7.56(m、6H)、7.43-7.40(m、1H)、7.08(s、1H)、4.05(s、3H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した7-ブロモ-3,5-ジメトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾールを出発物質として使用して実施例1の(1)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:96%、橙色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:10.27(br s、1H)、8.38(s、1H)、7.58-7.56(m、5H)、7.74-7.38(m、1H)、6.96(s、1H)、4.02(s、3H)。
上記で製造した7-ブロモ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-オールを出発物質として使用して実施例1の(2)に説明された手続きによって表題の化合物を合成した。
収率:50%、黄色固体。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ:8.05(s、1H)、7.74-7.60(m、7H)、6.67-6.64(d、J=8.6Hz、1H)、3.97(s、3H)。
実験例1.イン・ビトロ(in vitro)NQO1酵素活性試験
実施例で合成した化合物のNQO1酵素活性を測定するために、以下のように実験を進めた。
本発明実施例の化合物をDMSOに溶解させて10mMストック溶液(stock solution)を作成した後、DMSOで250μMの濃度になるように希釈して化合物試料溶液を準備した。実験群では、0.14%BSAが含有された50mM Tris-HCl(pH7.5)溶液900μLに1.54mMシトクロムC溶液50μLを添加した酵素反応液に上記で準備した化合物試料溶液を入れた。陰性対照群(control)としては、同じ酵素反応液に本発明化合物を添加しないDMSOを入れた。実験群と陰性対照群それぞれに対して100ng/mlのNQO1タンパク質20μLを入れた後、20mM NADH溶液10μLを添加して全体体積を1mLに調整した後、1mLキューベットを用いて550nmの波長で10分間吸光度の変化を観察した。シトクロムCが還元するに伴って吸光度が増加することを550nmで10分間観察して、反応速度を計算した。吸光度の値を求め、これから本発明化合物のNQO1に対する活性度を還元されるシトクロムCの量(nmol還元されたシトクロムC/min/μg NQO1タンパク質)で示した。
シトクロムCの吸光係数:21.1(μmol/mL)-1cm-1
BSA:ウシ血清アルブミン
Tris-HC:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンヒドロクロリド(緩衝液)
使用装備=Cary 100 UV-Vis分光光度計
その結果を下記表1~表4に示した。
Claims (14)
- 下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物:
式中、
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換もしくは非置換C6-10アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、およびNR5R6よりなる群から1つ以上選ばれ、
R2およびR3は、それぞれ独立して、存在しないか、またはH、O、C1-6アルキル、置換もしくは非置換C6-10アリール、およびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、
R4は、O、非置換C6-10アリールおよびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、かつ、R2とR4のうち少なくとも1つは、OまたはC1-6アルコキシであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルカルボニルであるか、またはR5とR6が互いに結合して環内に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロシクリルになり得、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、CおよびNの中から選ばれ、これらのうち2つはNであるが、X2とX4が同時にNになるか、X1とX4が同時にNになることはできず、
は、R2、R3、R4、X1、X2、X3およびX4によって単一結合または二重結合になり、
前記アルキルは、線状、分岐状または環状アルキルであり、前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上有する5員~10員芳香環基であり、前記アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、その置換基は、C1-6アルキル、ハロ、または1~3個のハロで置換されたC1-6アルキルである。 - R2、R3およびR4のうち少なくとも1つがC1-6アルコキシである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- R2とX2の結合、R3とX3の結合およびR4とX4の結合のうち少なくとも1つがC=Oである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- X1とX4がCであり、X2とX3がNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- R4がC1-6アルコキシである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- R4とX4の結合がC=Oである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- X1とX2がCであり、X3とX4がNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- R2がC1-6アルコキシである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- R2とX2の結合がC=Oである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- X2とX3がCであり、X1とX3がNである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。
- 1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
3-イソプロポキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
2-イソプロピル-3-メトキシ-2H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-エチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
3-エトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-イソブチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
3-イソブトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-イソペンチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
3-(イソペンチルオキシ)-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
2-イソプロピル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
2-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1,4,5-トリオン、
1-メトキシ-3-フェニル-3H-ベンゾ[e]インダゾール-4,5-ジオン、
1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
1-イソプロピル-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン)、
3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
1-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
1-メチル-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
7-フルオロ-2-メチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3,4,5(2H)-トリオン、
7-フルオロ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
3-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、
7-アミノ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオン、および
7-ブロモ-3-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-4,5-ジオンよりなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、鏡像異性体、部分立体異性体、互変体または前駆薬物。 - 下記化学式2で表される化合物:
式中、
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換もしくは非置換C6-10アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、シアノ、ニトロ、およびNR5R6よりなる群から1つ以上選ばれ、
R2およびR3は、それぞれ独立して、存在しないか、またはH、O、C1-6アルキル、置換もしくは非置換C6-10アリール、およびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、
R4は、O、非置換C6-10アリールおよびC1-6アルコキシよりなる群から選ばれ、かつ、R2とR4のうち少なくとも1つは、OまたはC1-6アルコキシであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルカルボニルであるか、またはR5とR6が互いに結合して環内に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロシクリルになり得、
R7は、C1-6アルキル、C6-10アリール置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルキル、環内にNおよびOの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む5員または6員ヘテロシクリル、C1-6アルキル置換シリルおよびC1-6アルキルカルボニルよりなる群から選ばれ、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、CおよびNの中から選ばれ、これらのうち2つはNであるが、X2とX4が同時にNになるか、X1とX4が同時にNになることはできず、
は、R2、R3、R4、X2、X3およびX4によって単一結合または二重結合になり、
前記アルキルは、線状、分岐状または環状アルキルであり、前記ヘテロアリールは、環内にN、OおよびSの中から選ばれるヘテロ原子を1つ以上有する5員~10員芳香環基であり、前記アリールまたはヘテロアリールが置換される場合、その置換基は、C1-6アルキル、ハロ、または1~3個のハロで置換されたC1-6アルキルである。 - 5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)オン、
2-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インダゾール-1-オン、
1-イソプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
1-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-2-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
7-フルオロ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-メトキシ-7-ニトロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
7-ブロモ-5-メトキシ-1-フェニル-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3(2H)-オン、
5-(ベンジルオキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
5-(メトキシメトキシ)-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
1-フェニル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、
1-フェニル-5-((トリメチルシリル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[g]インダゾール-3-オン、および
3-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-5-イルアセテートよりなる群から選ばれる、請求項13に記載の化合物。
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HASSAN ABDOU KOTB ABD EL‐AAL ET AL.: "Friedel‐Crafts chemistry: Part 41. A new facile synthesis of indeno[1,2‐c] pyrazoles, 2H‐benzo[g]", EUROPEAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 5, no. 2, JPN6022031298, 2014, pages 277 - 286, XP055734716, ISSN: 0005007322, DOI: 10.5155/eurjchem.5.2.277-286.976 * |
JULIANO S. DE TOLEDO ET AL.: "Synthesis, Cytotoxicity and In Vitro Antileishmanial Activity of Naphthothiazoles", CHEM BIOL DRUG DES, vol. 81, JPN6022031297, 2013, pages 749 - 756, XP072379168, ISSN: 0005007323, DOI: 10.1111/cbdd.12123 * |
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