RU2782882C1 - Соединение бензоиндазолона и его промежуточное соединение - Google Patents
Соединение бензоиндазолона и его промежуточное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782882C1 RU2782882C1 RU2021128125A RU2021128125A RU2782882C1 RU 2782882 C1 RU2782882 C1 RU 2782882C1 RU 2021128125 A RU2021128125 A RU 2021128125A RU 2021128125 A RU2021128125 A RU 2021128125A RU 2782882 C1 RU2782882 C1 RU 2782882C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- phenyl
- methoxy
- indazole
- synthesis
- Prior art date
Links
- -1 Benzoindazolone compound Chemical class 0.000 title abstract description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 232
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N indazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC2=C1 LOCAIGRSOJUCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 102100002509 NQO1 Human genes 0.000 abstract 3
- 101700067251 NQO1 Proteins 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 165
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 165
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 165
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 description 96
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 12
- 102000022270 cytochrome c family Human genes 0.000 description 11
- 108091010617 cytochrome c family Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 5
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIDJZJDDXQPTLN-UHFFFAOYSA-M indazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[O-])N=CC2=C1 DIDJZJDDXQPTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHBWWQMCPGCLPP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)OC)=CC(O)=C21 UHBWWQMCPGCLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N Phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- LFRNETWFADEFQO-UHFFFAOYSA-N anilino(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]NC1=CC=CC=C1 LFRNETWFADEFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- YUSGHWDYBGUPKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-amino-N-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)N(N)C(=O)OC(C)(C)C YUSGHWDYBGUPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- TWEXZPNNHQJUOP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC TWEXZPNNHQJUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPRQOJTZTIVQTH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPRQOJTZTIVQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052665 NADH Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- JFPYMFIUKBJWPA-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(propan-2-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JFPYMFIUKBJWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- JZTZWWVXYMSOLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(C(=O)OCC)=CC(O)=C21 JZTZWWVXYMSOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWGUEYNDLLUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-4-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(C(=O)OCC)=CC(OC)=C21 OCWGUEYNDLLUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- PUAKAEDMCXRDPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(propan-2-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)NNC(=O)OC(C)(C)C PUAKAEDMCXRDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)CI RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-Bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1PN1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N Fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N Iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N benzyl N-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXUBZLMIGSAPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N diethyl butanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N dimethyl butanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RDOFXDKHPHWUQW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)OC)=CC(OC)=C21 RDOFXDKHPHWUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFXRSUWILKQJF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC(O)=C21 GKFXRSUWILKQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical class [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 101710028715 qorA Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- PYEQNXVGJRAEIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-anilinocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1=CC=CC=C1 PYEQNXVGJRAEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединению бензоиндазолона, которое может быть полезно в качестве субстрата NQO1 и к его промежуточному соединению. Раскрыто соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6; R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила; R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила; R4 представляет собой O или C1-6 алкокси; R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H; X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от R2, R3, R4, X1, X2, X3 и X4; где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами. Кроме того раскрывается соединение, представленное следующей химической формулой 2. Группа изобретений предоставляет эффективный субстрат NQO1 для облегчения окислительно-восстановительной реакции NQO1, что может быть полезно в профилактике или лечении воспалительных заболеваний. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 26 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединению бензоиндазолона и его промежуточному соединению.
Уровень техники
Иммунная система нашего организма имеет различные защитные системы для защиты организма от внутренних раздражителей или внешних патогенов. Эта иммунная система включает иммунитет, который увеличивает иммунный ответ, и иммунную толерантность, которая регулирует чрезмерный иммунный ответ. Эти две иммунные реакции жестко регулируются и поддерживают баланс иммунитета и иммунной толерантности, который называется иммунным гомеостазом и очень важен для поддержания оптимального здоровья.
Однако иммунные реакции могут быть дисфункциональными из-за различных внутренних или внешних факторов. Когда иммунитет сильнее, чем иммунная толерантность, то есть когда вокруг чрезмерно активированы иммунные клетки, могут возникать воспалительные расстройства или аутоиммунные заболевания. С другой стороны, когда иммунная толерантность сильнее иммунитета, то есть когда иммунная система не функционирует должным образом, в организме возникают инфекционные заболевания или рак. Следовательно, идеальной иммунотерапией было бы усиление гомеостаза иммунной системы между иммунитетом и иммунной толерантностью и, таким образом, лечение расстройств, связанных с иммунитетом.
Язвенный колит среди воспалительных заболеваний представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD), вызванное генетическими факторами или чрезмерными иммунными реакциями, приводящими к воспалению или язве кишечника в толстой кишке. Его общими симптомами являются диарея, содержащая слизь и кровь, боль в животе, потеря веса, кровь в стуле и тому подобное. Во многих случаях IBD демонстрировало повторяющиеся эпизоды ремиссии и индукции, и может привести к раку толстой кишки или другим осложнениям. Несмотря на многочисленные исследования в области IBD, до сих пор не разработана терапия, позволяющая полностью вылечить это заболевание. Обычно используются противовоспалительное средство или гормон коры надпочечников, и в зависимости от болезненного состояния пациентов используются иммунодепрессанты, стероиды, антибиотики или тому подобное. Существует несколько доступных хирургических методов лечения; однако осложнения, связанные с большим количеством проблем после операции, заставляют предлагать терапевтическое лечение.
Аутоиммунные заболевания вызывают чрезмерную активацию иммунной системы, что приводит к атаке здоровых клеток хозяина и нарушению гомеостаза. Они включают ревматоидный артрит, диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит и тому подобное.
Наш организм обладает различными иммуносупрессивными клетками для поддержания иммунного гомеостаза путем подавления аутоиммунных заболеваний или уменьшения чрезмерно активированных иммунных ответов, и макрофаги среди таких клеток играют важную роль во врожденном иммунитете и присутствуют во многих тканях организма с различными фенотипами.
Макрофаги могут защитить наш организм от атаки внешних патогенов посредством фагоцитоза или секреции антимикробных медиаторов. Кроме того, макрофаги совершают множество разнообразных реакций, таких как заживление ран, а также воспалительные реакции. Макрофаги можно разделить на два традиционных фенотипа, M1 и M2, в зависимости от их патологических состояний. Вместо того, чтобы описывать поляризацию макрофагов дихотомически с помощью M1 и M2, теперь стало известно, что они имеют различные фенотипы, основанные на их происхождении, местах, микроокружении и статусе заболевания (Nature Immunology 2016(17), 34; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016(311), G59). Провоспалительные макрофаги с фенотипом M1 активируются липополисахаридами (LPS) или TNF-ααи высвобождают IL-1β, IL-6 и TNF-α, и их основным метаболическим путем является гликолиз в цитозоле, а не митохондриальный метаболизм. Напротив, основным метаболическим путем M2-подобных макрофагов является окислительное фосфорилирование в митохондриях, и они активируются IL-4 или IL-10 и играют важную роль в уменьшении воспаления и заживлении ран (Frontiers in immunology 2017, 61).
Когда в организме активируется фермент NAD(P)H хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1), соотношение NAD+ и NAD+/NADH увеличивается, что приводит к активации митохондрий, и, следовательно, метаболизм клеток превращается из гликолиза в окислительное фосфорилирование в митохондриях. Это метаболическое перепрограммирование индуцирует поляризацию макрофагов в противовоспалительные макрофаги M2, что приводит к ингибированию экспрессии и активности провоспалительных цитокинов (Frontiers in immunology 2017, 289).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА, ПОДЛЕЖАЩАЯ РЕШЕНИЮ
Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения бензоиндазолона или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, энантиомера, диастереомера, таутомера или пролекарства, которое проявляет эффекты лечения против воспалительных заболеваний; и его промежуточное соединение.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Авторы изобретения экспериментально обнаружили, что новое соединение бензоиндазолона по настоящему изобретению используется в качестве субстрата для NQO1 для облегчения окислительно-восстановительной реакции NQO1, и, таким образом, оно может быть разработано в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, с помощью которого настоящее изобретение было завершено.
Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, энантиомеру, диастереомеру, таутомеру или пролекарству:
Химическая формула 1
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, замещенного или незамещенного C6-10 арила, замещенного или незамещенного гетероарила, галогена, циано, нитро и NR5R6;
R2 и R3 каждый независимо отсутствуют, или выбраны из группы, состоящей из H, O, C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C6-10 арила и C1-6 алкокси; и R4 выбран из группы, состоящей из O, незамещенного C6-10 арила и C1-6 алкокси, где по меньшей мере один из R2 и R4 представляет/представляют собой O или C1-6 алкокси;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил, или R5 и R6 могут быть объединены вместе с образованием гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота в кольцевой структуре;
X1, X2, X3 и X4, каждый независимо, выбран из C и N, где два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N, при условии, что X2 и X4 не могут одновременно быть N, и X1 и X4 не могут одновременно быть N;
где алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, гетероарил представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S в кольце, где когда арил или гетероарил замещен, его заместитель представляет собой C1-6 алкил, галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.
Второй аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое является промежуточным соединением для получения соединения химической формулы 1, как описано выше, представленным следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
где R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4 и 
имеют значение, как определены для химической формулы 1, и R7 представляет собой типичную защитную группу для гидроксильной группы, которая хорошо известна в данной области.
Полезные эффекты
В соответствии с настоящим изобретением предложено новое бензоиндазолоновое соединение и промежуточное соединение для его получения.
Посредством измерения количества восстанавливаемого цитохрома С было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению использовалось в качестве эффективного субстрата для NQO1. Окислительно-восстановительная реакция NQO1, облегчаемая соединением настоящего изобретения, может ингибировать экспрессию и активность воспалительных цитокинов, и, таким образом, ожидается, что соединение настоящего изобретения будет разработано в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Определение терминов
Термины, используемые в настоящем раскрытии, кратко определены в настоящем документе.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает солевую форму соединения, которая не вызывает каких-либо серьезных раздражений в организме, которому вводят соединение, и не разрушает биологическую активность и физические свойства соединения.
Термины «гидрат», «сольват», «пролекарство», «таутомер», «энантиомер» и «диастереомер» также означают формы соединения, которые не вызывают каких-либо серьезных раздражений в организме, которому это соединение вводится, и не разрушают биологическую активность и физические свойства соединения.
Фармацевтически приемлемая соль включает соль присоединения кислоты, которая образована добавлением неорганической кислоты, такой как хлористоводродная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, иодоводородная кислота и тому подобное, или органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, фторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
В случае если группа карбоксильной кислоты присутствует в соединении указанной выше химической формулы 1, пример фармацевтически приемлемой соли карбоновой кислоты включает соль металла или соль щелочноземельного металла, образованную с литием, натрием, калием, кальцием, магнием или тому подобное; соль аминокислоты, образованную с лизином, аргинином, гуанидином или тому подобное; и органическую соль, образованную с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триметиламином и тому подобное. Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть преобразовано в его соль обычным способом.
Термин «гидрат» означает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами, или его соль.
Термин «сольват» означает соединение согласно настоящему изобретению, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами, или его соль. Растворителем для сольвата может быть любой растворитель, который является летучим, нетоксичным и/или подходящим для введения человеку.
Термин «пролекарство» означает вещество, которое может быть преобразовано in vivo в соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению. В некоторых случаях часто используется пролекарство, так как его легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, биологическая активность может быть достигнута пероральным введением пролекарства, в то время как это невозможно с его исходным лекарственным средством. Кроме того, пролекарство может обладать лучшей растворимостью по сравнению с его исходным лекарственным средством в фармацевтической композиции. Например, пролекарство может быть в форме сложного эфира («пролекарство»), который легко проходит через клеточную мембрану и может быть гидролизован путем метаболизма в карбоновую кислоту в качестве активной формы внутри клетки, где его растворимость в воде является полезной, хотя его растворимость в воде является неблагоприятной для транспортировки. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), в котором пептид связан с кислотной группой, которая метаболизируется, так что ее активный сайт доступен.
Термин «таутомер» означает тип структурных изомеров, имеющих идентичную химическую или молекулярную формулу, но различную связь между составляющими атомами. Например, его структура превращается друг в друга между обоими изомерами, например, кето-енольная структура.
Термин «энантиомер» или «диастереомер» означает изомер, который возникает из-за разного расположения атомов в молекуле, даже имеющей идентичную химическую формула или молекулярную формулу. Термин «энантиомер» означает изомер, который не накладывается на свое зеркальное отражение, подобно соотношению между правой и левой рукой. Кроме того, термин «диастереомер» означает стереоизомер, который не находится в зеркальном отображении. Все изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.
Термин «алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая включает «насыщенный алкил» и «ненасыщенный алкил», содержащий по меньшей мере одну двойную или тройную связь, и включает линейный, разветвленный и циклический алкил.
Термин «гетероциклил» означает 3-7-членную циклическую группу, имеющую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O) и серы (S) в цикле, и термин «гетероарил» означает 5-10-членное ароматическое кольцо, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O) и серы (S) в кольце.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, энантиомеру, диастереомеру, таутомеру или пролекарству:
Химическая формула 1
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, замещенного или незамещенного C6-10 арила, замещенного или незамещенного гетероарила, галогена, циано, нитро и NR5R6;
R2 и R3 каждый независимо отсутствуют, или выбраны из группы, состоящей из H, O, C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C6-10 арила и C1-6 алкокси; и R4 выбран из группы, состоящей из O, незамещенного C6-10 арила и C1-6 алкокси, где по меньшей мере один из R2 и R4 представляют собой O или C1-6 алкокси;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил, или R5 и R6 могут быть объединены вместе с образованием гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота в кольцевой структуре;
X1, X2, X3 и X4, каждый независимо, выбран из C и N, где два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N, при условии, что X2 и X4 не могут одновременно быть N, и X1 и X4 не могут одновременно быть N;
где алкил представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, гетероарил представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S в кольце, где когда арил или гетероарил замещен, его заместитель представляет собой C1-6 алкил, галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.
В одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению по меньшей мере один из R2, R3 и R4 может быть C1-6 алкокси, где алкил, состоящий из алкокси, представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил.
В другом варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению по меньшей мере одна из связей между R2 и X2, R3 и X3, и R4 и X4 может быть C=O.
В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, по меньшей мере две из 
могут быть двойной связью.
В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X1 и X4 могут быть C, и X2 и X3 могут быть N. В настоящем описании, R4 может быть C1-6 алкокси, или связь между R4 и X4 может быть C=O.
В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X1 и X2 могут быть C, и X3 и X4 могут быть N. В настоящем описании, R2 может быть C1-6 алкокси, или связь между R2 и X2 может быть C=O.
В еще одном варианте осуществления соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, X2 и X3 могут быть C, и X1 и X3 могут быть N. В настоящем описании, R2 может быть C1-6 алкилзамещенным или незамещенным арилом.
В соединении химической формулы 1, галоген представляет собой любой из фтора, хлора, брома и йода.
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению включает следующие соединения 1-25:
Соединение 1: 1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 2: 3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 3: 2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 4: 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 5: 2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 6: 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 7: 2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 8: 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 9: 2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 10: 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 11: 2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 12: 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 13: 2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 14: 2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион;
Соединение 15: 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион;
Соединение 16: 1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 17: 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 18: 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 19: 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 20: 1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 21: 7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион;
Соединение 22: 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 23: 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион;
Соединение 24: 7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион; и
Соединение 25: 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион.
Второй аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое является промежуточным соединением для получения соединения химической формулы 1, как описано выше, представленному следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
где R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4 и 
имеют значение, как определены для химической формулы 1, и R7 представляет собой типичную защитную группу для гидроксильной группы, которая хорошо известна в данной области. Примеры защитной группы включают C1-6 алкил; C6-10 арилзамещенный C1-6 алкил, такой как бензил, тритил, метоксибензил и тому подобное; C1-6 алкоксизамещенный C1-6 алкил, такой как метоксиметил, метоксиэтоксиметил и тому подобное; 5-6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и тому подобное; C1-6 алкилзамещенный силил, такой как триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тому подобное; C1-6 алкилкарбонил, такой как ацетил, пивалоил и тому подобное, но не ограничиваясь ими.
Соединение химической формулы 2 может быть выбрано из группы, состоящей из следующих:
5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он;
1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он;
5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;
5-(метоксиметокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;
1-фенил-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он;
1-фенил-5-((триметилсилил)окси)-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он; и
3-оксо-1-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-5-ил цетат.
Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, энантиомер, диастереомер, таутомер или пролекарство.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из носителя, эксципиента и разбавителя, которые хорошо известны в данной области.
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению используется в качестве субстрата для NQO1, с помощью которого она может ингибировать экспрессию и активность воспалительных цитокинов, и, таким образом, его можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью NQO1.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример получения 1: Синтез промежуточного соединения 1 (1-бром-4-метокси-2-нафтойная кислота)
(1) Синтез метил 1-гидрокси-3-нафтоата
Бензальдегид (282 ммоль) и диметилсукцинат (310,2 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и растворяли в метаноле (100 мл). Когда реагенты хорошо растворились, медленно добавляли 25% раствор метоксида натрия (366,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли 3M HCl до pH 1, переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в THF (80 мл), к которому медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (282 ммоль), и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником до завершения реакции. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили на баню со льдом, и затем нейтрализовали до pH 7-8 медленным добавлением нас. водн. раствором NaHCO3. После завершения нейтрализации, реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана, и исходный раствор очищали колоночной хроматографией.
Желтоватое твердое вещество, выход: общий 30%
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,26-8,21 (м, 2H), 7,93-7,90 (м, 1H), 7,63-7,51 (м, 3H), 5,95 (с, 1H), 3,98 (с, 3H).
(2) Синтез метил 4-метокси-2-нафтоата
Метил 1-гидрокси-3-нафтоат (4,54 ммоль) и K2CO3 (9,08 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMF (15 мл). Добавляли метилиодид (9,54 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, в которую добавляли воду, и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Синтез метил 1-бром-4-метокси-2-нафтоата
Метил-1-гидрокси-3-нафтоат (24,7 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетонитриле (60 мл), к которому порциями добавляли N-бромсукцинимид (23,7 ммоль) в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в этилацетате, переносили в делительную воронку, и затем промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 дважды. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана, и исходный раствор очищали колоночной хроматографией.
Желтоватое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,03 (с, 3H).
(4) Синтез промежуточного соединения 1 (1-бром-4-метокси-2-нафтойная кислота)
Метил 1-бром-4-метокси-2-нафтоат (17,8 ммоль, 5) помещали в круглодонную колбу и растворяли в THF, метаноле и воде (1:1:1 об./об.). После достаточного растворения, добавляли KOH (53,4 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в делительную воронку, и затем подкисляли 3M HCl до pH 1. Смесь четыре раза экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из дихлорметана.
Белое твердое вещество, выход: 99%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,60 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 4,06 (с, 3H).
Пример получения 2: Синтез промежуточного соединения 2 (5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1-бром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида
1-Бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (7,2 ммоль, промежуточное соединение 1) и фенилгидразин гидрохлорид (8,64 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (72 мл). К реакционной смеси, добавляли триэтиламин (21,3 ммоль). Когда наблюдается, что цвет реакционного раствора становится прозрачным после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут, добавляют бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (8,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO3, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 80%
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,23 (с, 1H), 8,26-8,23 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 6,97-6,93 (м, 3H), 6,77-6,72 (м, 1H), 4,05 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 2 (5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
1-Бром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,4 ммоль), CuI (5% моль), 1,10-фенантролин (10% моль) и Cs2CO3 (4,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и перемешивали при медленном добавлении безводного DMSO (34 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. еакцию гасили добавлением 3M HCl (100 мл), к реакционной смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали. Фильтрпрессную лепешку сушили и перекристаллизовывали из метанола.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 80%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,77 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60-7,47 (м, 7H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,00 (с, 3H).
Пример получения 3: Синтез промежуточного соединения 3 (2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-изопропилгидразинкарбоксилата
Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,6 ммоль, промежуточное соединение 1) и трет-бутил 3-(изопропил)карбазат (3,9 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.
Белое твердое вещество, выход: 86%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,40 (шир.с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 7,75-7,59 (м, 2H), 6,83 (шир.с, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,18 (с, 9H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(2) Синтез трет-бутил 2-изопропил-5-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилата
Используя трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-изопропилгидразинкарбоксилат (3,4 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Коричневатое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,43-8,33 (м, 2H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 1,58-1,55 (м, 15H).
(3) Синтез промежуточного соединения 3 (2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
трет-Бутил 2-изопропил-5-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилат (2,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметане. Осторожно добавляли трифторуксусную кислоту (42,8 ммоль) и реакционную смесь затем подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали медленным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO3 и затем добавляли воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Желтоватое твердое вещество, выход: 91%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,36 (шир.с, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,67-7,65 (м, 2H), 6,91 (шир.с, 1H), 4,66-4,64 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 1,35 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример получения 4: Синтез промежуточного соединения 4 (1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид)
(1) Синтез трет-бутил 2-изопропил-1-фенилгидразинкарбоксилата
трет-Бутил 3-(изопропил)карбазат (10 ммоль), CuI (5% моль), 1,10-фенантролин (10% моль) и Cs2CO3 (12 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли при медленном добавлении безводного DMF (15 мл). Добавляли иодбензол (12 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 46%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,10-7,05 (м, 1H), 4,64 (шир.с, 1H), 3,24-3,22 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6H).
(2) Синтез промежуточного соединения 4 (1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид)
трет-Бутил 2-изопропил-1-фенилгидразинкарбоксилат (1,998 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметане (30 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (39,94 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь подвергали взаимодействию при перемешивании в течение 12 часов. Реакционную смесь нейтрализовали медленным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO3, переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором. К полученному желтому раствору с помощью шприца медленно добавляли 4M HCl в 1,4-диоксане (12 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут, и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата.
Белое твердое вещество, выход: 88%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,94 (шир.с, 1H), 8,23 (шир.с, 1H), 7,34-7,29 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 2H), 7,01-6,96 (м, 1H), 3,55-3,53 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Пример получения 5: Синтез промежуточного соединения 5 (5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он)
(1) Синтез трет-бутил (1-бром-4-метоксинафталин-2-ил)карбамата
1-Бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (11,59 ммоль, промежуточное соединение 1) помещали в круглодонную колбу и суспендировали в безводном толуоле (30 мл). К реакционной смеси, добавляли триметиламин (12,75 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. После этого, добавляли дифенил фосфорилазид (13,45 ммоль), затем добавляли t-BuOH (30,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Белое твердое вещество, выход: 98%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,64 (с, 1H), 8,15-8,07 (м, 2H), 7,65 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).
(2) Синтез этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метокси-1-нафтоата
трет-Бутил (1-бром-4-метоксинафталин-2-ил)карбамат (11,33 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном диэтиловом эфире (90 мл). После охлаждения реакционной смеси до -20°С, медленно по каплям с помощью шприца добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития. После перемешивания в течение 2 часов, медленно по каплям с помощью шприца добавляли этилхлорформиат (11,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакцию гасили медленным добавлением насыщ. раствора NH4Cl, и в реакционную смесь вливали воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Желтоватое масло, выход: 88%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 9,91 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,52-7,35 (м, 2H), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 1,55 (с, 9H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H).
(3) Синтез этил 2-амино-4-метокси-1-нафтоата
Этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метокси-1-нафтоат (9,93 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном дихлорметан (150 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (198,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и добавляли воду. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Светло-оранжевое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 6,12 (с, 1H), 6,04 (шир.с, 2H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).
(4) Синтез этил 2-бром-4-метокси-1-нафтоата
Этил 2-амино-4-метокси-1-нафтоат (1,02 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в уксусной кислоте (6 мл). Добавляли 48% бромистоводородную кислоту (4 мл), и реакционную смесь переносили на баню со льдом для понижения температуры до 0°С, к которой медленно по каплям в течение 5 минут с помощью шприца добавляли нитрит натрия (1,02 ммоль) в 2 мл H2O, и затем перемешивали в течение 2 часов. Через 2 часа, CuBr (1,02 ммоль) в 5 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты медленно добавляли пипеткой и перемешивали в течение дополнительных 2 часов, медленно повышая температуру до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Бесцветное масло, выход: 81%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,24-8,21 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 4,53 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H).
(5) Синтез 2-бром-4-метокси-1-нафтойной кислоты
Этил 2-бром-4-метокси-1-нафтоат (1,57 ммоль) и LiOH (25,38 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в THF, метаноле и воде (1:1:1 об./об.). После повышения температуры до 100°С, реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 96 часов. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и подкисляли 3M HCl до pH 1-2. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором по порядку, и сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана.
Бледно-желтовато-белое твердое вещество, выход: 72,5%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 13,65 (шир.с, 1H), 8,18-8,15 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
(6) Синтез 2-бром-4-метокси-N'-фенил-1-нафтогидразида
2-Бром-4-метокси-1-нафтойную кислоту (3,60 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в каталитическом количестве DMF и безводного дихлорметана (20 мл). После медленного добавления оксалилхлорида (7,21 ммоль) по каплям с помощью шприца, проводили реакцию при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 часов. Через 2 часа, остаточный оксалилхлорид и дихлорметан удаляли при пониженном давлении. После сушки реакционной смеси в вакууме в течение 30 минут, остаток растворяли в безводном дихлорметан (40 мл), и затем с помощью шприца медленно добавляли фенилгидразин (4,33 ммоль) и пиридин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили 1M HCl, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Оранжевое твердое вещество, выход: 39%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,28 (шир.с, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,10 (шир.с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,75-6,72 (м, 1H), 4,00 (с, 3H).
(7) Синтез промежуточного соединения 5 (5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он)
Используя ранее полученный 2-бром-4-метокси-N'-фенил-1-нафтогидразид (1,42 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Желтое твердое вещество, выход: 97%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,39 (шир.с, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76-7,73 (м, 2H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,35-7,31 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Пример получения 6: Синтез промежуточного соединения 6 (трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат)
(1) Синтез бензил 2-изопропилгидразинкарбоксилата
Бензил карбазат (6,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетоне (18 ммоль) и диэтиловом эфире (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Концентрирование проводили при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, к которому добавляли NaBH3CN (18 ммоль), затем добавляли метанол (20 мл) и уксусную кислоту (10 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции, метанол удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, и сушили над MgSO4. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Белое твердое вещество, выход: 99%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,45-7,32 (м, 5H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,97 (шир.с, 1H), 3,19-3,15 (м, 1H), 1,05-1,03 (д, J=6,2 Гц, 6H).
(2) Синтез 2-бензил 1-трет-бутил 1-изопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата
Бензил 2-изопропилгидразинкарбоксилат (6,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (5% моль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в ацетонитриле (30 мл). К реакционной смеси медленно по каплям с помощью шприца добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Boc2O, 7,3 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением желтоватой масляной смеси и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Синтез промежуточного соединения 6 (трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат
2-Бензил 1-трет-бутил 1-изопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат (5,3 ммоль) и 10 мас.% Pd на угле помещали в круглодонную колбу и растворяли в метаноле (100 мл). Реакционную смесь заменяли при пониженном давлении газообразным водородом 5 раз и перемешивали в течение 12 часов под водородом из баллона. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Бесцветное масло, выход: 48%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 4,27-4,18 (м, 1H), 3,60 (шир.с, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,12-1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример получения 7: Синтез промежуточного соединения 7 (1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-1-изопропилгидразинкарбоксилата
Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (2,38 ммоль) и трет-бутил 1-изопропилгидразинкарбоксилат (2,5 ммоль, промежуточное соединение 6) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.
Белое твердое вещество, выход: 71%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6 ) δ: 10,13 (шир.с, 1H), 8,27-8,22 (м, 2H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,71-7,67 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,20-1,18 (д, J=5,9 ppm, 6H).
(2) Синтез 1-бром-N'-изопропил-4-метокси-2-нафтогидразида
трет-Бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-1-изопропилгидразинкарбоксилат (1,56 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (31,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Когда реакция завершалась, реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO3, переносили в делительную воронку и затем экстрагировали дихлорметан. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Белое твердое вещество, выход: 99%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6 ) δ: 9,88 (шир.с, 1H), 8,24-8,20 (м, 2H), 7,78-7,73 (м, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 4,95 (шир.с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,22-3,17 (м, 1H), 1,09-1,07 (д, J=6,2 ppm, 6H).
(3) Синтез промежуточного соединения 7 (1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он
Используя ранее полученный 1-бром-N'-изопропил-4-метокси-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Желтое твердое вещество, выход: 94%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6 ) δ: 10,37 (шир.с, 1H), 8,44-8,40 (м, 1H), 8,30-8,27 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 5,33-5,25 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,48-1,46 (д, J=6,1 Гц, 6H).
Пример получения 8: Синтез промежуточного соединения 8 (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1-бром-4-метокси-N'-(4-(трифторметил)фенил)-2-нафтогидразида
Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,01 ммоль, промежуточное соединение 1) и (4-(трифторметил)фенил)гидразин (3,3 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 83%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,42 (шир.с, 1H), 8,67 (шир.с, 1H), 8,29-8,25 (м, 2H), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,08-7,05 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 8 (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный 1-бром-4-метокси-N'-(4-(трифторметил)фенил)-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 70%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,07 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65-7,51 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Пример получения 9: Синтез промежуточного соединения 9 (1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1-бром-N'-(4-фторфенил)-4-метокси-2-нафтогидразида
Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (2,0 ммоль, промежуточное соединение 1) и (4-фторфенил)гидразин гидрохлорид (2,2 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.
Бледно-оранжевое твердое вещество, выход: 57%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,27-8,23 (м, 2H), 7,97 (шир.с, 1H), 7,81-7,66 (м, 2H), 7,07-6,93 (м, 5H), 4,05 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 9 (1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный 1-бром-N'-(4-фторфенил)-4-метокси-2-нафтогидразид в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Желтоватое твердое вещество, выход: 69%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,79 (шир.с, 1H), 8,29-8,26 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 3H), 7,46-7,40 (м, 4H), 7,07 (с, 1H), 4,01 (с, 3H).
Пример получения 10: Синтез промежуточного соединения 10 (5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-фенилгидразинкарбоксилата
Используя ранее полученную 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (8,0 ммоль, промежуточное соединение 1) и 1-Boc-2-фенилгидразин (9,6 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5, и полученное белое твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Синтез трет-бутил 5-метокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилата.
Используя ранее полученный трет-бутил 2-(1-бром-4-метокси-2-нафтоил)-2-фенилгидразинкарбоксилат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.
Коричневое твердое вещество, выход: 98%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,67-8,63 (м, 1H), 8,42-8,39 (м, 1H), 7,71-7,67 (м, 4H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 1,23 (с, 9H).
(3) Синтез промежуточного соединения 10 (5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный трет-бутил 5-метокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[g]индазол-1-карбоксилат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 7.
Бледно-коричневое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,18 (шир.с, 1H), 8,29-8,21 (м, 2H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
Пример получения 11: Синтез промежуточного соединения 11 (1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойная кислота)
(1) Синтез метил 6-фтор-4-гидрокси-2-нафтоата
Используя 4-фторбензальдегид (16,3 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.
Белое твердое вещество, выход: общий 26%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,18 (с, 1H), 7,91-7,79 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 5,68 (шир.с, 1H), 3,94 (с, 3H).
(2) Синтез метил 6-фтор-4-метокси-2-нафтоата
Используя ранее полученный метил 6-фтор-1-гидрокси-3-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, и полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Синтез метил 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтоата
Используя ранее полученный метил 6-фтор-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.
Бледно-оранжевое твердое вещество, выход: 92%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,46-8,41 (м, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 4,01 (с, 3H).
(4) Синтез промежуточного соединения 11 (1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойная кислота)
Используя ранее полученный метил 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.
Белое твердое вещество, выход: 96%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,54-8,49 (м, 1H), 7,94-7,91 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 4,06 (с, 3H).
Пример получения 12: Синтез промежуточного соединения 12 (7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1-бром-6-фтор-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида
Используя 1-бром-6-фтор-4-метокси-2-нафтойную кислоту (3,34 ммоль, промежуточное соединение 11) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.
Розоватое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,25 (с, 1H), 8,36-8,31 (м, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,79-7,68 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,96-6,93 (м, 2H), 6,80-6,73 (м, 1H), 4,06 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 12 (7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный 1-бром-6-фтор-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,3 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Серое твердое вещество, выход: 77%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,85 (шир.с, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,71-7,52 (м, 6H), 7,40-7,33 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Пример получения 13: Синтез промежуточного соединения 13 (1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойная кислота)
(1) Синтез метил 4-гидрокси-6-нитро-2-нафтоата
Используя 4-нитробензальдегид (150 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.
Желтое твердое вещество, выход: общий 8%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,29 (шир.с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,32-8,24 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).
(2) Синтез метил 4-метокси-6-нитро-2-нафтоата
Используя ранее полученный метил 4-гидрокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Синтез метил 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтоата
Используя ранее полученный метил 4-метокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.
Желтое твердое вещество, выход: 62%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,24-8,23 (м, 1H), 8,56-8,53 (м, 1H), 8,41-8,37 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,04 (с, 3H).
(4) Синтез промежуточного соединения 13 (1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойная кислота)
Используя ранее полученный метил 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.
Желтое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,02 (с, 1H), 8,50-8,35 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 4,10 (с, 3H).
Пример получения 14: Синтез промежуточного соединения 14 (5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1-бром-4-метокси-6-нитро-N'-фенил-2-нафтогидразида
Используя 1-бром-4-метокси-6-нитро-2-нафтойную кислоту (4,14 ммоль, промежуточное соединение 13) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 80%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,36 (шир.с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,29-7,18 (м, 4H), 7,01-6,84 (м, 3H), 4,15 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 14 (5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный 1-бром-4-метокси-6-нитро-N'-фенил-2-нафтогидразид (3,4 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Желтое твердое вещество, выход: 74%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,09 (шир.с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,23-8,19 (м, 1H), 7,71-7,56 (м, 6H), 7,29 (с, 1H), 4,09 (с, 3H).
Пример получения 15: Синтез промежуточного соединения 15 (1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойная кислота)
(1) Синтез этил 6-бром-4-гидрокси-2-нафтоат
Используя 4-бромбензальдегид (150 ммоль) и диэтилсукцинат (165 ммоль) в качестве исходного материала и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 1.
Бледно-коричневое твердое вещество, выход: общий 10%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,42 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,74 (шир.с, 1H), 4,44 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 1,45 (т, J=6,0 Гц, 3H).
(2) Синтез этил 6-бром-4-метокси-2-нафтоата
Используя ранее полученный этил 6-бром-4-гидрокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 1, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(3) Синтез этил 1,6-дибром-4-метокси-2-нафтоата
Используя ранее полученный этил 6-бром-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (3) примера получения 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 60%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,45 (с, 1H), 8,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H).
(4) Синтез промежуточного соединения 15 (1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойная кислота)
Используя ранее полученный этил-1,6-дибром-4-метокси-2-нафтоат в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (4) примера получения 1.
Белое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,36 (с, 1H), 8,23-8,20 (м, 1H), 7,79-7,89 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Пример получения 16: Синтез промежуточного соединения 16 (7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
(1) Синтез 1,6-дибром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида
Используя 1,6-дибром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (1,39 ммоль, промежуточное соединение 15) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (6) примера получения 5.
Оранжевое твердое вещество, выход: 92%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,29 (шир.с, 1H), 8,39-8,38 (м, 1H), 8,21-8,18 (м, 1H), 7,95-7,91 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,96-6,93 (м, 2H), 6,80-6,73 (м, 1H), 4,06 (с, 3H).
(2) Синтез промежуточного соединения 16 (7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он)
Используя ранее полученный 1,6-дибром-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (1,1 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Бледно-коричневое твердое вещество, выход: 60%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,93 (шир.с, 1H), 8,38-8,37 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 6H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
Пример получения 17: Синтез промежуточного соединения 17 (4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтойная кислота)
(1) Синтез метил 4-(бензилокси)-2-нафтоата
Метил 1-гидрокси-3-нафтоат (0,5 ммоль) растворяли в DMF (3 мл) и K2CO3 (1,0 ммоль) и бензилбромид (0,75 ммоль) добавляли при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов, реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(2) Синтез метил 4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтоата
Метил 4-(бензилокси)-2-нафтоат (0,46 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). Затем N-бромсукцинимид (0,45 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли при пониженном давлении, и очистку проводили колоночной хроматографией.
Белое твердое вещество, выход: 91%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,43-8,34 (м, 2H), 7,70-7,38 (м, 7H), 7,15 (с, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,01 (с, 3H).
(3) Синтез промежуточного соединения 17 (4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтойная кислота)
Метил 4-(бензилокси)-1-бром-2-нафтоат (1,47 ммоль) растворяли в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл). Затем добавляли NaOH (7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Когда реакция завершалась, органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли воду и затем добавляли конц. HCl для снижения pH. Водный слой экстрагировали этилацетатом и сушили над MgSO4. Полученное соединение перекристаллизовывали из дихлорметана.
Белое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 13,64 (шир.с, 1H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 5,37 (с, 2H).
Пример получения 18: Синтез промежуточного соединения 18 (5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он)
(1) Синтез 4-(бензилокси)-1-бром-N’-фенил-2-нафтогидразида
4-(Бензилокси)-1-бром-2-нафтойную кислоту (1,5 ммоль, промежуточное соединение 17) растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли 5 капель DMF. Оксалилхлорид (2,9 ммоль) добавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона, и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный промежуточный хлорангидрид растворяли в дихлорметане (20 мл), к которому добавляли смесь фенилгидразина (1,7 ммоль), пиридина (2,9 ммоль) и дихлорметана (20 мл). После реагирования при комнатной температуре в течение 10 часов, реакцию гасили добавлением воды. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили над MgSO4. Полученное соединение перекристаллизовывали из этилацетата и гексана.
Желтое твердое вещество, выход: 85%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,22 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (шир.с, 1H), 7,81-7,66 (м, 2H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 3H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,93-6,91 (м, 2H), 6,77-6,72 (м, 1H), 5,40 (с, 2H).
(2) Синтез промежуточного соединения 18 (5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-он)
4-(Бензилокси)-1-бром-N’-фенил-2-нафтогидразид (1,2 ммоль), CuI (0,12 ммоль), L-пролин (0,24 ммоль) и K2CO3 (2,4 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в DMSO (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь нейтрализовали конц. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Серое твердое вещество, выход: 58%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,83 (шир.с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,35 (м, 13H), 7,17 (с, 1H), 5,33 (с, 2H).
Пример 1: Синтез соединения 1 (1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 5-гидрокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
5-Метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,75 ммоль, промежуточное соединение 2) помещали в круглодонную колбу и суспендировали в дихлорметане (7,5 мл), к которому медленно добавляли 1M BBr3 в CH2Cl2 (1,88 ммоль). После взаимодействия в течение 3 часов медленно добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 92%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,67 (шир.с, 1H), 9,89 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,59-7,46 (м, 7H), 7,38-7,32 (м, 1H), 6,97 (с, 1H).
(2) Синтез соединения 1 (1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
5-Гидрокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,38 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в DMF (10 мл). IBX (0,38 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция завершалась, реакцию гасили насыщ. водн. NaHCO3. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Оранжевое твердое вещество, выход: 96%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 5H), 7,52-7,42 (м, 2H), 6,72 (д, J=7,32 Гц, 1H).
Пример 2: Синтез соединения 2 (3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
1-Фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион (0,27 ммоль, соединение 1) и K2CO3 (0,80 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMSO (3 мл). Добавляли 2-бромпропан (0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC, реакцию гасили добавлением воды. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Белое твердое вещество, выход: 75%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,53-7,45 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 3: Синтез соединения 3 (2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 2-изопропил-5-метокси-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
2-Изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,90 ммоль, промежуточное соединение 3) и K2CO3 (1,80 ммоль) помещали в круглодонную колбу и растворяли в безводном DMSO (3,0 мл). Когда вещества, участвующие в реакции, хорошо растворились, добавляли йодметан (1,80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили добавлением воды, и реакционную смесь переносили в делительную воронку и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над MgSO4. После концентрирования при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.
Розовато-коричневое твердое вещество, выход: 70%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,40-8,36 (м, 1H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,63-7,60 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,54-4,56 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 6H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 2-изопропил-5-метокси-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,64 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 99%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,18 (шир.с, 1H), 8,30-8,27 (м, 1H), 8,14-8,11 (м, 1H), 7,69-7,63 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 4,37-4,39 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 3 (2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,63 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 84%
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,07 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,56-4,54 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 4: Синтез соединения 4 (2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 2-изопропил-3,5-диметокси-2H-бензо[g]индазола
Используя 2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,90 ммоль, промежуточное соединение 3) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 28%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 4,78-4,76 (м, 1H), 4,22 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(2) Синтез 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 2-изопропил-3,5-диметокси-2H-бензо[g]индазол (0,28 ммоль, 2) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 88%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,51 (шир.с, 1H), 8,31-8,28 (м, 1H), 8,07-8,04 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,71-4,69 (м, 1H), 4,15 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 4 (2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 2-изопропил-3-метокси-2H-бензо[g]индазол-5-ол (0,25ммоль, 3) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 65%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,97-7,92 (м, 2H), 7,72 (тд, J=7,6, 1,35 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,36 (с, 3H) 1,40 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 5: Синтез соединения 5 (2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,41 ммоль, промежуточное соединение 2) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтое твердое вещество, выход: 26,5%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,42-7,34 (м, 3H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,16 (с, 3H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 73,4%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,35 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 4H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,15 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 5 (2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 96%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,83-7,73 (м, 5H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H).
Пример 6: Синтез соединения 6 (3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 5.
Желтое твердое вещество, выход: 73,1%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,35 (д, J=8,3 Hz), 7,59-7,45 (м, 7H), 7,34-7,25 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,04 (с, 3H).
(2) Синтез 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 72%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58-7,45 (м, 7H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 5,17 (шир.с, 1H), 4,11 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 6 (3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 92%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 5H), 7,55-7,44 (м, 2H), 6,75 (д, 7,7 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 7: Синтез соединения 7 (2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 5-метокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,09 ммоль, промежуточное соединение 2) и йодэтан (5,43 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтое твердое вещество, выход: 14,2%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 4H), 7,36-7,26 (м, 4H), 7,18 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,75 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 5-метокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Коричневато-желтое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,33 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,57-7,50 (м, 4H), 7,38-7,34 (м, 3H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 3,58 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H).
(3) Синтез соединения 7 (2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 78%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84-7,74 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,60 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 8: Синтез соединения 8 (3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 3-этокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 7.
Розовое твердое вещество, выход: 79,4%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,57-7,47 (м, 7H), 7,34-7,30 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,50 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,06 (с, 3H), 1,52 (т, J=7,0 Гц, 3H).
(2) Синтез 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3-этокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 82%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,97 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,45 (м, 7H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,36 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H).
(3) Синтез соединения 8 (3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 72%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,54-7,43 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 9: Синтез соединения 9 (2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 2-изобутил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,00 ммоль, промежуточное соединение 2) и 1-иод-2-метилпропан (5,01 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Белое твердое вещество, выход: 9,8%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,59 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,29-2,20 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 2-изобутил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 97%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,34 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 4H), 7,39-7,30 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 3,37 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,03-1,99 (м, 1H), 0,77 (д, J=6,6 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 9 (2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Оранжево-красное твердое вещество, выход: 68%
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83-7,72 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,41 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,56-1,52 (м, 1H), 0,71 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 10: Синтез соединения 10 (3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион
(1) Синтез 3-изобутокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 9.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 81,8%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 7H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,30 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 2,33-2,27 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(2) Синтез 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3-изобутокси-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 84%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,96 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 7H), 7,47-7,36 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,09 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,15-2,11 (m,1H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 10 (3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 61%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,00 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 5H), 7,54-7,46 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-2,06 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 11: Синтез соединения 11 (2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 2-изопентил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,0 ммоль, промежуточное соединение 2) и 1-иод-2-метилбутан (5,01 ммоль) в качестве исходного вещества и реагента, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтое масло, выход: 8,6%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,46-7,34 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 4,14 (с, 3H), 3,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,99 (д, J=20,9 Гц, 1H), 1,70-1,60 (м, 3H), 0,98 (д, J=6,2 Гц, 6H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 2-изопентил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтоватое твердое вещество, выход: 97%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,32 (шир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 4H), 7,36-7,28 (м, 4H), 7,01 (с, 1H), 3,59-3,56 (м, 2H), 1,45-1,42 (м, 3H), 0,82 (д, J=6,0 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 11 (2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтовато-оранжевое твердое вещество, выход: 64%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84-7,73 (м, 5H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,44-1,37 (м, 1H), 1,26-1,18 (м, 2H), 0,72 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 12: Синтез соединения 12 (3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 3-(изопентилокси)-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 2 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 11.
Желтоватое твердое вещество, выход: 83,4%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 7H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,55 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,14 (с, 3H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,91-1,85 (м, 2H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 6H).
(2) Синтез 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3-(изопентилокси)-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 80%
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,95 (шир.с, 1H), 8,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61-7,44 (м, 7H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,35 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,84-1,67 (м, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 12 (3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Оранжево-красное твердое вещество, выход: 64%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 5H), 7,54-7,43 (м, 2H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,78-1,62 (м, 3H), 0,92 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 13: Синтез соединения 13 (2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 1-бром-N-изопропил-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразида
Используя 1-бром-4-метокси-2-нафтойную кислоту (1,70 ммоль, промежуточное соединение 1) и 1-изопропил-2-фенилгидразин гидрохлорид (1,75 ммоль, промежуточное соединение 4) в качестве исходного вещества и реагента, в высушенной круглодонной колбе в атмосфере аргона, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера получения 3.
Желтое масло, выход: 68%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,31-8,09 (м, 2H), 7,61-7,44 (м, 2H), 7,13-6,97 (м, 3H), 6,72-7,68 (м, 1H), 6,54-6,51 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 1,26 (м, 6H).
(2) Синтез 2-изопропил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 1-бром-N-изопропил-4-метокси-N'-фенил-2-нафтогидразид (1,16 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера получения 2.
Желтое масло, выход: 53%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 7,44-7,38 (м, 4H), 7,06 (с, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(3) Синтез 5-гидрокси-2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 2-изопропил-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Пурпурно-белое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,30 (шир.с, 1H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 4H), 7,42-7,34 (м, 4H), 6,98 (с, 1H), 4,22-4,20 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(4) Синтез соединения 13 (2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (0,52 ммоль) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 77%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 5H), 7,59 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,89-3,87 (м, 1H), 1,34-1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 14: Синтез соединения 14 (2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион)
(1) Синтез 5-метокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она
Используя промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтоватое твердое вещество, выход: 28%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,36-7,33 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,33 (с, 3H).
(2) Синтез 5-гидрокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она
Используя ранее полученный 5-метокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Бледно-желтое твердое вещество, выход: 85,8%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 11,00 (шир.с, 1H), 8,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 4H), 6,56 (с, 1H), 3,19 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 14 (2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1,4,5-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-2-метил-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Темно-пурпурное твердое вещество, выход: 91%
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 3H), 3,30 (с, 3H).
Пример 15: Синтез соединения 15 (1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 1,5-диметокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазола
Используя промежуточное соединение 5 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 14.
Белое твердое вещество, выход: 51%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,24 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).
(2) Синтез 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 1,5-диметокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1. Полученный бледно-желтый продукт использовали на следующей стадии без очистки колоночной хроматографией.
(3) Синтез соединения 15 (1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 1-метокси-3-фенил-3H-бензо[e]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Красное твердое вещество, выход: 40%
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (тд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 4H), 7,11-7,08 (м, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H), 4,18 (с, 3H).
Пример 16: Синтез соединения 16 (1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 1-изопропил-5-метокси-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,00 ммоль, промежуточное соединение 7) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Коричневое твердое вещество, выход: 33%
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,32-8,29 (м, 1H), 8,10-8,07 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,53-4,96 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(2) Синтез 5-гидрокси-1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 1-изопропил-5-метокси-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Зеленоватое твердое вещество, выход: 70%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,31-8,27 (м, 1H), 8,06-8,03 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 4,49-4,45 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 16 (1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 60%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,09-8,07 (м, 1H), 7,88-7,86 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 4,99-4,97 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 17: Синтез соединения 17 (1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 1-изопропил-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 7 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 16.
Желтоватое твердое вещество, выход: 65%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 5,39-5,30 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,4 Гц, 6H).
(2) Синтез 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 1-изопропил-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 82%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 9,73 (шир.с, 1H), 8,42-8,39 (м, 1H), 8,31-8,28 (м, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,36-5,27 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 6H).
(3) Синтез соединения 17 (1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Красное твердое вещество, выход: 42%
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,07-8,03 (м, 2H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 5,22-5,14 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 6H).
Пример 18: Синтез соединения 18 (3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 3,5-диметокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 8 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтоватое твердое вещество, выход: 78%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,33-8,30 (м, 1H), 7,97-7,94 (м, 2H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,03 (с, 3H).
(2) Синтез 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3,5-диметокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Белое твердое вещество, выход: 99%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,16 (шир.с, 1H), 8,33-8,30 (м, 1H), 7,95-7,93 (м, 2H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 18 (3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 75%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,08-8,02 (м, 3H), 7,93-7,90 (м, 2H), 7,57-7,53 (м, 2H), 6,88-6,85 (м, 1H), 3,98 (с, 3H).
Пример 19: Синтез соединения 19 (1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 1-(4-фторфенил)-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 9 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтоватое твердое вещество, выход: 42%
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,30-8,27 (м, 1H), 7,64-7,58 (м, 3H), 7,45-7,41 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).
(2) Синтез 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 1-(4-фторфенил)-3,5-диметокси-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Белое твердое вещество, выход: 50%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,03 (шир.с, 1H), 8,29-8,26 (м, 1H), 7,62-7,53 (м, 3H), 7,46-7,40 (м, 4H), 6,90 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 19 (1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 53%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,04-8,01 (м, 1H), 7,75-7,71 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 4H), 6,79-6,76 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 20: Синтез соединения 20 (1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 5-метокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя промежуточное соединение 10 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Светло-коричневое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,39-8,34 (м, 2H), 7,83-7,72 (м, 4H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,27 (с, 3H).
(2) Синтез 5-гидрокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 5-метокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Светло-коричневое твердое вещество, выход: 95%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,44 (шир.с, 1H), 8,37-8,28 (м, 2H), 7,78-7,71 (м, 4H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 3,27 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 20 (1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 5-гидрокси-1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 43%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,19-8,14 (м, 2H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,83-7,78 (м, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 3H), 3,84 (с, 3H).
Пример 21: Синтез соединения 21 (7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
(1) Синтез 7-фтор-5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя 7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он (1,5 ммоль, промежуточное соединение 12) в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Светло-коричневое твердое вещество, выход: 35%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,92-7,88 (м, 1H), 7,58-7,56 (м, 3H), 7,42-7,29 (м, 4H), 7,19 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,18 (с, 3H).
(2) Синтез 7-фтор-5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она
Используя ранее полученный 7-фтор-5-метокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 90%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,50 (шир.с, 1H), 7,90-7,86 (м, 1H), 7,56-7,54 (м, 3H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,08 (с, 1H), 3,15 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 21 (7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-трион)
Используя ранее полученный 7-фтор-5-гидрокси-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-он в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Красное твердое вещество, выход: 60%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,85-7,74 (м, 6H), 7,43-7,37 (м, 1H), 6,63-6,56 (м, 1H), 3,07 (с, 3H).
Пример 22: Синтез соединения 22 (7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 7-фтор-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 12 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 21.
Светло-коричневое твердое вещество, выход: 56%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 7,93-7,89 (м, 1H), 7,70-7,49 (м, 6H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).
(2) Синтез 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 7-фтор-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Желтовато-белое твердое вещество, выход: 98%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,19 (шир.с, 1H), 7,92-7,87 (м, 1H), 7,64-7,48 (м, 6H), 7,37-7,30 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 22 (7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 92%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,76-7,63 (м, 5H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,24-7,12 (м, 1H), 6,80-6,75 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 23: Синтез соединения 23 (3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 3,5-диметокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 14 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Желтое твердое вещество, выход: 70%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 9,07-9,06 (м, 1H), 8,24-8,20 (м, 1H), 7,67-7,60 (м, 6H), 7,21 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,08 (с, 3H).
(2) Синтез 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 3,5-диметокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 62%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,74 (шир.с, 1H), 9,11-9,10 (м, 1H), 8,21-8,17 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 6H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 23 (3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 74%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,60-8,59 (м, 1H), 8,34-8,31 (м, 1H), 7,76-7,63 (м, 5H), 7,01-6,98 (м, 1H), 4,00 (с, 3H).
Пример 24: Синтез соединения 24 (7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
3-Метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион (0,29 ммоль, соединение 23) помещали в круглодонную колбу и заменяли при пониженном давлении газообразным водородом, к которому добавляли 10% Pd/C (10 мас.%), и затем добавляли метанол (5 мл) и дихлорметан (5 мл) для растворения реакционной смеси. После взаимодействия в атмосфере водорода в течение 2 часов, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения.
Пурпурное твердое вещество, выход: 79%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 7,66-7,57 (м, 5H), 7,22-7,21 (м, 1H), 6,50-6,39 (м, 2H), 6,07 (шир.с, 2H), 3,92 (с, 3H).
Пример 25: Синтез соединения 25 (7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
(1) Синтез 7-бром-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазола
Используя промежуточное соединение 16 в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 3.
Светло-коричневое твердое вещество, выход: 71%.
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 8,40-8,39 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 6H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02 (с, 3H).
(2) Синтез 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ола
Используя ранее полученный 7-бром-3,5-диметокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (1) примера 1.
Оранжевое твердое вещество, выход: 96%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 10,27 (шир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,58-7,56 (м, 5H), 7,74-7,38 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
(3) Синтез соединения 25 (7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-дион)
Используя ранее полученный 7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-5-ол в качестве исходного вещества, указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в (2) примера 1.
Желтое твердое вещество, выход: 50%.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d 6) δ: 8,05 (с, 1H), 7,74-7,60 (м, 7H), 6,67-6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H).
Экспериментальный пример
Экспериментальный пример 1: Анализ активности фермента NQO1 in vitro
Для оценки активности синтезированного соединения в NQO1 эксперименты проводились следующим образом:
Синтезированное соединение растворяли в DMSO для получения 10 мМ маточного раствора, который затем разбавляли DMSO до 250 мкМ для получения рабочего раствора. Для экспериментальных групп рабочий раствор соединения добавляли к раствору ферментативной реакции, в котором 50 мкл 1,54 мМ раствора цитохрома С добавляли к 900 мкл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), содержащего 0,14% BSA. Для групп отрицательного контроля к раствору ферментативной реакции добавляли DMSO, не содержащий соединения по настоящему изобретению, как указано выше. Для каждой экспериментальной и контрольной группы добавляли 20 мкл 100 нг/мл белка NQO1. Затем добавляли 10 мкл 20 мМ NADH для доведения объема до 1 мл. Изменение абсорбции измеряли при 550 нм в течение 10 минут с использованием кюветы на 1 мл. Кинетику реакции измеряли по увеличению абсорбции по мере того, как цитохром C снижался при 550 нм в течение 10 минут. Активность NQO1 измеряли по количеству цитохрома C, которое восстанавливается (нмоль цитохрома C, который был снижен/мин/мкг белка NQO1).
Коэффициент абсорбции цитохрома С: 21,1 (мкмоль/мл)-1см-1
BSA: бычий сывороточный альбумин
Tris-HCl: Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (буферный раствор)
Оборудование=спектрофотометр Cary 100 UV-Vis
Результаты представлены в таблицах 1-4.
Таблица 1
Активность NQO1 (5 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)
| Соединения | NQO1 2 нг, соединение 5 мкM |
| Контроль | 196 |
| 1 | 180 |
| 3 | 3066 |
| 5 | 2602 |
| 6 | 7706 |
Таблица 2
Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1))
| Соединения | NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкM |
| Контроль | 96 |
| 2 | 3531 |
| 6 | 3782 |
| 7 | 2246 |
| 8 | 3768 |
| 9 | 2474 |
| 10 | 3455 |
| 11 | 2839 |
| 12 | 2981 |
| 13 | 2137 |
| 16 | 4441 |
| 18 | 4232 |
| 19 | 4303 |
Таблица 3
Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)
| Соединения | NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкM |
| Контроль | 74 |
| 6 | 2905 |
| 17 | 4488 |
| 20 | 436 |
| 21 | 1095 |
| 22 | 5360 |
Таблица 4
Активность NQO1 (0,2 мкM соединения, нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка NQO1)
| Соединения | NQO1 2 нг, соединение 0,2 мкМ |
| Контроль | 10 |
| 6 | 3261 |
| 23 | 393 |
| 24 | 3739 |
| 25 | 1445 |
Как показано в таблицах 1-4, количество восстанавливаемого цитохрома С увеличивалось при обработке соединением по изобретению по сравнению с контролем, не обработанным соединением, в результате чего было обнаружено, что соединение по изобретению использовали в качестве субстрата для NQO1 для активации окислительно-восстановительной реакции NQO1.
Claims (63)
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
Химическая формула 1
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6;
R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила;
R3 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила или незамещенного C6 арила;
R4 представляет собой O или C1-6 алкокси;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H;
X1 и X4 представляют собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и
где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил,
где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере две 
представляют собой двойную связь.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой C1-6 алкокси.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где связь между R4 и X4 представляет собой C=O.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-изопропокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
2-изопропил-1-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
2-этил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
3-этокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
2-изобутил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
3-изобутокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
2-изопентил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
3-(изопентилокси)-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
2-изопропил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
1-изопропил-2-метил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
1-изопропил-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
3-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
1-(4-фторфенил)-3-метокси-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
1-метил-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
7-фтор-2-метил-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3,4,5(2H)-триона;
7-фтор-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
3-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона;
7-амино-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона; и
7-бром-3-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-4,5-диона.
6. Соединение, представленное следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, нитро и NR5R6;
R2 выбирают из группы, состоящей из H, C1-6 алкила и замещенного или незамещенного C6 арила;
R3 отсутствует, или выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила и незамещенного C6 арила;
R4 представляет собой O или C1-6 алкокси;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой H;
R7 представляет собой C1-6 алкил или C6 арилзамещенный C1-6 алкил;
X4 представляет собой C, и X2 и X3 представляют собой N; и
где алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, где когда арил замещен, его заместитель представляет собой галоген или C1-6 алкил, замещенный 1-3 галогенами.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из:
5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
2-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
5-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[e]индазол-1-она;
1-изопропил-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
1-(4-фторфенил)-5-метокси-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
5-метокси-2-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
7-фтор-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
5-метокси-7-нитро-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она;
7-бром-5-метокси-1-фенил-1H-бензо[g]индазол-3(2H)-она; и
5-(бензилокси)-1-фенил-1,2-дигидро-3H-бензо[g]индазол-3-она.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0023942 | 2019-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2782882C1 true RU2782882C1 (ru) | 2022-11-07 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008136642A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Mazence Inc. | Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases |
| WO2016159576A2 (ko) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | 주식회사 케이티앤지생명과학 | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 |
| EP3091003A1 (en) * | 2013-12-30 | 2016-11-09 | KT&G Life Sciences Corporation | 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008136642A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Mazence Inc. | Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases |
| EP3091003A1 (en) * | 2013-12-30 | 2016-11-09 | KT&G Life Sciences Corporation | 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same |
| WO2016159576A2 (ko) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | 주식회사 케이티앤지생명과학 | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HASSAN ABDOU KOTB ABD EL-AAL'S et al. Friedel-Crafts chemistry: Part 41. A new facile synthesis of indeno[1,2-c]pyrazoles, 2H-benzo[g]indazoles and benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazoles via Friedel-Crafts ring closures. European Journal of Chemistry, 2014, 5(2), pp.277-286. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10766882B2 (en) | 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same | |
| WO2018186365A1 (ja) | リードスルー誘導剤およびその医薬用途 | |
| KR20190068535A (ko) | Gpr120 조정제로서 유용한 이환형 화합물 | |
| CN115768761A (zh) | 新颖苯并咪唑衍生物 | |
| JPH10114654A (ja) | 新規用途 | |
| WO2016011940A1 (zh) | 氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP7359463B2 (ja) | ベンゾインダゾロン化合物およびその製造中間体 | |
| RU2782882C1 (ru) | Соединение бензоиндазолона и его промежуточное соединение | |
| CN110023309B (zh) | 用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲唑衍生物 | |
| AU2021329159B2 (en) | Imidazolquinoline or benzoindazolone compound and intermediate for preparing same | |
| CA2557942A1 (fr) | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2014096093A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer | |
| EP4257583A1 (en) | Biphenyl pyrrolidine and biphenyl dihydroimidazole derivatives for inhibiting activity of 5-ht7 serotonin receptor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient | |
| FR2617478A1 (fr) | Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament | |
| BR112016015290B1 (pt) | Compostos derivados à base de 1,2-naftoquinona, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos para tratar ou prevenir síndromes metabólicas |