JP6680679B2 - １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

１，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、１，２ナフトキノン誘導体、その製造方法、及びそれを含有する、代謝性疾患の治療並びに予防効果を有する組成物に関する。
代謝性疾患（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、高トリグリセリド血症、高血圧、糖代謝異常、血液凝固異常及び肥満のような危険因子が同時に現れる症候群を意味し、心臓麻痺、虚血性心疾患、２型糖尿病、高コレステロール血症、癌、胆石症、関節炎、関節痛、呼吸器系疾患、睡眠性無呼吸症、前立腺肥大症、月経不順などのような疾病を伴うため、現代人を脅かす最も大きい疾患となっている。２００１年に米国で公表されたＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）の基準によると、１．ウエストサイズが男性４０インチ（１０２ｃｍ）、女性３５インチ（８８ｃｍ）以上である腹部肥満、２．中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上、３．ＨＤＬコレステロールが男性４０ｍｇ／ｄＬ、女性５０ｍｇ／ｄＬ以下、４．血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上、５．空腹時血糖（ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上などの５つの危険因子のうち、一人の患者が３つ以上を示す場合に代謝性疾患と判定するようになる。東洋人の場合、ウエストサイズが男性９０ｃｍ、女性８０ｃｍ以上のときに腹部肥満であるものと多少調整されており、この規定を適用するとき、韓国人は、全人口の約２５％が代謝性疾患の症状を示すという最近の研究報告もある。
このような代謝性疾患は、慢性的な長期間の高カロリー摂取が主要危険要素と見なされている。過剰のエネルギー摂取、運動不足、寿命延長及び老化の進行過程などにおいて代謝効率が低下し、これがエネルギー過剰の問題を深化させ、肥満、糖尿及び代謝性疾患に移行するものと知られている。
治療方法としては、食事療法、運動療法、行動調節療法、薬物治療などが行われているが、原因が正確に明らかになっていないため、現在、効果は極めて小さく、症状を緩和させたり、疾病の進行を遅らせる程度に過ぎない。治療剤の開発のための治療ターゲット（ｔａｒｇｅｔ）もまた多様に提示されているが、画期的な治療ターゲットが報告されていないことも現実である。
一方、生体条件（ｉｎ ｖｉｖｏ）または試験管条件（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの比率が減少して、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨが余剰状態のとき、これらは、脂肪生合成過程に使用されるだけでなく、過剰の場合、反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成させる主要基質として使用されることもあるため、ＲＯＳによる炎症疾患をはじめとする重要な疾患の原因となることもある。このような理由で、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの比率が増加した状態を安定的に維持するように、生体条件（ｉｎ ｖｉｖｏ）または試験管条件（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の環境を造成することができれば、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋による脂肪酸化及び様々なエネルギー消費代謝が活性化され得る。結果的に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの濃度を持続的に低く維持する作用機序を活性化させることができれば、過剰のエネルギーが消尽するように誘導して、肥満を含む様々な疾患を治療できるものと判断される。
このような様々な機能を行うと知られているシグナルメッセンジャーであるＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度及び比率を高める方法は、第一に、ＮＡＤ（Ｐ）＋の生合成工程であるサルベージ（ｓａｌｖａｇｅ）合成工程を調節する方法、第二に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを基質又は助酵素として使用する酵素の遺伝子または蛋白質を活性化させることで生体内のＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度を高める方法、第三に、ＮＡＤ（Ｐ）＋又はその類似体、誘導体、前駆体とプロドラッグを外部から供給してＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度を高める方法などを考慮することができる。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＥＣ１．６．９９．２）は、ＤＴ−ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、ｑｕｉｎｏｎｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ｍｅｎａｄｉｏｎｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、またはａｚｏ−ｄｙｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅなどと呼ばれており、このようなＮＱＯは、２つのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）、すなわち、ＮＱＯ１及びＮＱＯ２として存在する（ＲＯＭ． Ｊ． ＩＮＴＥＲＮ． ＭＥＤ． ２０００−２００１、ｖｏｌ．３８−３９、３３−５０）。ＮＱＯは、フラボプロテイン（ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ）であって、キノンまたはキノン誘導体の二電子還元（ｔｗｏ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）及び無毒化を触媒する作用をする。ＮＱＯは、電子供与体としてＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨをいずれも使用する。ＮＱＯの活性は、反応性が非常に大きいキノン代謝物の形成を防止し、ベンゾ（ｄ）ピレン（ｂｅｎｚｏ（ｄ）ｐｙｒｅｎｅ）、キノン（ｑｕｉｎｏｎｅ）を無毒化させ、クロムの毒性を減少させる。ＮＱＯの活性は全ての組織に存在するが、活性は組織に応じて異なる。一般に、癌細胞組織、肝、胃、腎臓のような組織においてＮＱＯの発現量が高いものと確認された。ＮＱＯの遺伝子発現は、生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）、抗酸化剤、酸化剤、重金属、紫外線、放射線などによって誘導される。ＮＱＯは、酸化的ストレスによって誘導される数多くの細胞防御機構の一部である。ＮＱＯを含むこのような防御機構に関与する遺伝子の連合発現は、酸化的ストレス、遊離基及び腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）に対して細胞を保護する役割を果たす。ＮＱＯは、非常に広い基質特異性を有しており、キノン以外に、キノンイミン（ｑｕｉｎｏｎｅ−ｉｍｉｎｅｓ）、ニトロ（ｎｉｔｒｏ）及びアゾ（ａｚｏ）化合物が基質として使用されてもよい。
そのうち、ＮＱＯ１は、主に上皮細胞と内皮細胞に分布している。これは、空気、食道または血管を介して吸収された化合物に対する防御機構として作用できることを意味する。最近、ＮＱＯ１の遺伝子発現が、代謝性疾患を有しているヒトの脂肪組織で非常に増加するものと確認された。特に、脂肪細胞のサイズが大きい脂肪細胞において、ＮＱＯ１の発現量が統計的に有意に高いものと確認された。食餌を通じて体重減少を誘導した場合に、体重減少と共にＮＱＯ１の発現量が比例的に減少した。ＮＱＯ１のｍＲＮＡの量が、脂肪肝の程度と関連する指標として知られたＧＯＴ、ＧＰＴと比例的に相関関係があるものと確認された。したがって、脂肪組織でのＮＱＯ１の発現が、肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ）、ブドウ糖耐性、肝機能指標との関連性を考慮するとき、肥満関連代謝性疾患においてＮＱＯ１の役割があるものと判断される（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９２（６）：２３４６．２３５２）。
そこで、本発明は、上記のような従来技術の問題点及び過去から要請されてきた技術的課題を解決することを目的とする。
具体的に、本発明の目的は、新しい構造の１，２ナフトキノン誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、このような新規化合物を製造する方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、活性成分としてこのような新規化合物を薬理学的有効量で含む、代謝性疾患の治療及び予防のための組成物を提供することである。
本発明のその他の目的は、このような新規化合物を活性成分として使用して、代謝性疾患の治療及び予防のための方法を提供することである。
本発明は、下記式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体を提供する。
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ ’２）、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＣＮ、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、または−ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、又は、Ｒ１及びＲ２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造、または置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
ここで、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ”１Ｒ”２）ｍ’−Ｃ４−Ｃ１０アリール、または置換又は非置換のＮＲ”１Ｒ”２であり、ここで、Ｒ”１及びＲ”２は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ”１及びＲ”２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ２０アルケン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’４）、−ＣＳＮＲ’３Ｒ’４、式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａ、または式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合より置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
但し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立にＣ４−Ｃ１０アリールである構造、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ独立にＣ４−Ｃ１０アリールである構造、Ｒ３が前記のように定義され、Ｒ４が水素、メチルまたは
である構造、及びＲ５がフェニルである構造を除き、
ｍとｍ’は、それぞれ独立に、１〜４の自然数であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０又は１であり、ｎが０である場合に、その隣接炭素原子は、直接結合により環状構造をなす。
また、前記式中、
は、単一結合、または結合が形成されなくてもよいことを意味し、
は、これを含む環状構造が芳香族（ａｒｏｍａｔｉｃ）であってもよく、芳香族ではなくてもよいことを意味する。
以下で、特に説明がない限り、治療剤の活性成分として、式（１）の化合物には、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体がいずれも含まれ、これらは全て本発明の範疇に含まれるものと解釈しなければならない。説明の便宜上、本明細書では、簡単に式（１）の化合物と呼ぶこともできる。
本発明に係る前記式（１）の化合物は、公知されていない新規な構造を有し、以下の実験例でもわかるように、生体内で運動模倣効果を通じて、代謝疾患の治療及び予防に優れた効果を発揮する。
具体的に、本発明に係る前記式（１）の化合物は、酸化還元酵素としてのＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＮＱＯ１）が生体内のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの比率を増加させるように誘導して、ＡＭＰ／ＡＴＰの比率を増加させることができる。このような細胞内のＡＭＰの増加は、エネルギーゲージ（ｅｎｅｒｇｙ ｇａｕｇｅ）の役割を果たすＡＭＰＫを活性化させ、ミトコンドリアでエネルギー代謝を活性化させるＰＧＣ１ａの発現により脂肪代謝を促進することで、足りないＡＴＰエネルギーを補充するようにする。また、増加したＮＡＤ＋は、体内でブドウ糖、脂肪代謝関連酵素の補助因子（ｃｏｆａｃｔｏｒ）として使用されて代謝を促進させ、ＮＡＤ＋が分解されて生成されるｃＡＤＰＲは、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ；ＥＲ）からＣａ２＋を放出させてミトコンドリア代謝作用を相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）させるので、生体内の運動模倣効果をもたらすことができる。
本明細書で使用された用語について簡略に説明する。
「薬剤学的に許容される塩」という用語は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性及び物性を損なわない化合物の剤形を意味する。
「水和物」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」、「互変異性体」、「鏡像異性体または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体」という用語もまた、前記のような意味を有する。
前記薬剤学的塩は、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土金属塩、リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明に係る式（１）の化合物は、通常の方法によって、その塩に転換させることもできる。
「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」という用語は、非共有分子間力（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）によって結合された化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ−ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。
「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び／又はヒトに投与するのに適した溶媒がある。
「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、生体内で親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）に変形する物質を意味する。プロドラッグは、いくつかの場合において、親薬物よりも投与しやすいため、たびたび使用される。例えば、これらは経口投与で生物活性を得ることができる一方、親薬物はそうでないこともある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、製薬組成物において向上した溶解度を有することもできる。例えば、プロドラッグは水溶解度が移動性に害になるが、一旦、水溶解度が害にならない細胞では、物質代謝によって活性体であるカルボン酸に加水分解される、細胞膜の通過を容易にするエステル（“プロドラッグ”）として投与される化合物である。プロドラッグの他の例は、ペプチドが活性部位を表すように物質代謝によって変換される酸基に結合されている短いペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
「互変異性体」という用語は、同じ化学式又は分子式を有するが、構成原子の連結方式が異なる構造異性体の一種類であって、例えば、ケトエノ−ル（ｋｅｔｏ−ｅｎｏｌ）構造のように継続して両異性体の間を往復しながら、その構造が変化することを意味する。
「鏡像異性体または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体」という用語は、同じ化学式又は分子式を有するが、分子内の原子の空間配列の変化によって生じる異性体であって、「鏡像異性体」という用語は、右手と左手の関係のように、その鏡像と重ね合わせられない異性体を意味し、また、「ジアステレオ異性体」は、トランス型、シス型のように、鏡像関係にない立体異性体であって、本発明では、薬学的に許容可能なジアステレオ異性体に限定する。これらの全ての異性体及びその混合物も、本発明の範囲に含まれる。
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。本発明において、アルキルは、いかなるアルケンやアルキン部位も含んでいないことを意味する「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」、及び少なくとも１つのアルケン又はアルキン部位を含んでいることを意味する「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」をいずれも含む概念として使用されており、詳細には、いかなるアルケンやアルキン部位も含んでいないことを意味する「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であってもよい。前記アルキルは、分岐状、直線状または環状を含むことができ、また、構造異性体を含むので、例えば、Ｃ３アルキルの場合、プロピル、イソプロピルを意味し得る。
「アルケン（ａｌｋｅｎｅ）」という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味し、「アルキン」部位は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙ）」という用語は、環状炭素が酸素、窒素、硫黄などで置換されている置換体である。
「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、共有π電子系を有している少なくとも１つの環を有している芳香族置換体を意味する。前記用語は、単環または縮合環多環（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。置換される場合、置換基は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、パラ（ｐ）の位置に適宜結合されてもよい。
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、少なくとも１つの複素環を含んでいる芳香族基を意味する。
前記アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル、トリアジルなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
「ハロゲン」という用語は、周期律表の１７族に属する元素であって、詳細には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよい。
「アリールオキシ」という用語は、芳香族置換体をなすいずれか１つの炭素と酸素が結合された基を意味し、例えば、フェニル基に酸素が結合されている場合、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−で表すことができる。
その他の用語は、本発明の属する分野で一般的に理解される意味として解釈することができる。
本発明に係る好ましい例において、
前記式（１）の化合物は、下記式（２）の化合物であってもよい。
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、式（１）で定義された通りである。
前記式（２）の化合物は、下記式（２−１）の化合物として例示されてもよいが、下記の化合物が本発明を限定するものではない。
本発明に係る他の例において、
前記式（１）の化合物は、下記式（３）の化合物及び／又は式（４）の化合物であってもよい。
上記式中、
前記Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、式（１）で定義された通りである。
詳細には、前記式（３）の化合物と式（４）の化合物において、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）Ｒ’２）、−ＮＲ’１（ＳＯ２Ｒ’２）、−ＮＲ’１（ＣＯ２Ｒ’２）、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、−ＣＯＯＲ’１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、または−ＣＮであり、又は、Ｒ１及びＲ２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造、または置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
ここで、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、または置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールであり、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であってもよい。
より詳細には、
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５または−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであってもよく、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨであってもよい。
より詳細には、
前記式（３）の化合物と式（４）の化合物は、
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５または−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであり、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨであり、
Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａであり、
Ｒ４は、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ２−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、−ＮＲ’３Ｒ’４、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
ｍは、１〜４の自然数であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であってもよい。
より詳細には、
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５または−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであり、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨであり、
Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａであり、
Ｒ４は、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ２−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、または−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
ｍは、１〜４の自然数であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であってもよい。
また、より詳細には、
前記Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−Ｃ６アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａであり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、Ｒ’５はＨであり、
置換基は、メチル、ハロゲン元素、またはヒドロキシであり、
Ｍは１〜３であってもよい。
より具体的に、前記ハロゲン元素はフッ素又は塩素であってもよく、アリールはＣ６アリールであってもよい。
また、より詳細には、
前記Ｒ４は、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ６アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−Ｃ６アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、置換又は非置換のＣ５−Ｃ６ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３−Ｃ５−Ｃ６アリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、または前記式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、または−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、Ｒ’５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
置換基は、メチル、ハロゲン元素、ヒドロキシであり、
Ｍは、１又は２であってもよい。
より具体的に、前記ハロゲン元素はフッ素であってもよく、アリールはＣ６アリールであってもよい。
前記式（３）の化合物と式（４）の化合物は、下記に表した化合物のうち１つ以上として例示されてもよいが、下記の化合物が本発明を限定するものではない。
より好ましくは、前記式（３）の化合物と式（４）の化合物は、下記に表した化合物のうち１つ以上であってもよい。
より好ましくは、前記式（３）の化合物と式（４）の化合物は、下記に表した化合物のうち１つ以上であってもよい。
本発明はまた、式（１）の化合物を製造する方法を提供する。
本発明の属する分野における通常の知識を有する者（「当業者」）であれば、式（１）の構造に基づいて様々な方法によって化合物の製造が可能であり、このような方法は全て本発明の範疇に含まれるものと解釈しなければならない。すなわち、本明細書に記載されていたり、先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせることによって、本発明の範疇内で、前記式（１）の化合物の製造が可能である。したがって、本発明の範疇がこれらのみに限定されるものではない。
一例として、前記式（１）の化合物は、その構造に応じて、
Ａ）下記式（５）の化合物と下記式（６）の化合物を塩基条件下で反応させて下記式（７）の化合物を合成するステップと、
Ｂ）ステップＡ）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させて、下記式（７）の化合物に−ＮＯ２を導入するステップと、
Ｃ）ステップＢ）で生成された化合物の還元反応を通じて−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップと、
Ｄ）ステップＣ）で生成された化合物を酸条件下で環化反応させるステップと、
Ｅ）ステップＤ）で生成された化合物を選択的に塩基条件下で反応させた後、選択的に酸化反応を通じて最終生成物を生成するステップとを含む過程によって製造することができる。
上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、式（１）で定義された通りであり、
Ｚ’は、ハロゲン元素またはＲ’ＣＯＯ−であり、ここで、Ｒ’は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールであり、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
Ｙは、―ＮＨ２、−ＮＨ３Ｚまたは−ＮＯ２であり、ここで、Ｚはハロゲン元素である。
前記で定義する−ＮＨ３Ｚは、−ＮＨ２とＨＺが配位結合した状態であってもよい。
本発明での塩基条件は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを使用して形成することができるが、これらに制限されるものではない。
本発明での酸条件は、硝酸、硫酸、酢酸または酢酸無水物を使用して形成することができるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、還元反応は、例えば、水素化反応を通じて行うことができ、前記水素化反応は、水素をＰｄ／Ｃなどの金属触媒と反応させる過程であって、当業界に公知となっているため、詳細な説明は省略する。
本発明において、環化反応は、反応物で環を形成する反応を意味する。
本発明において、「選択的」は、場合によって当該反応が含まれてもよく、含まれなくてもよいことを意味する。
詳細には、式（５）において、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２及びＸ３はＣＨであってもよい。
本発明において、
前記ステップＢ）とステップＣ）との間に、
Ｂ−１）ステップＢ）で生成された化合物をエステル加水分解反応させるステップと、
Ｂ−２）ステップＢ−１）で生成された化合物をＲ３ＺまたはＲ６Ｚ（Ｒ３及びＲ６は、式（１）で定義した通りであり、Ｚはハロゲン元素である）と反応させるステップとをさらに含むことができる。
前記エステル加水分解反応は、当業界に公知となっているため、詳細な説明は省略する。
前記製造方法は、
Ｆ）前記ステップＥ）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させるステップ；
Ｇ）前記ステップＦ）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップ；及び
Ｈ）前記ステップＧ）で生成された化合物を酸条件下でＭＺ”（但し、Ｍは、水素又は２価の金属であり、Ｚ”はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップ；からなる群から順次選択される１つ以上のステップをさらに含むことができる。
前記において、「順次選択される１つ以上のステップ」は、ステップＦ）、またはステップＦ）及びステップＧ）、またはステップＦ）ステップＧ）及びステップＨ）を選択できることを意味する。
また、本発明は、
Ｆ）前記ステップＥ）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させるステップと、
Ｇ）前記ステップＦ）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップと、
Ｉ）前記ステップＧ）で生成された化合物をＲ１Ｚ”又はまたはＲ２Ｚ”（ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ請求項１で定義した通りであり、Ｚ”はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップとを含むことができる。
他の例として、
Ｆ’）前記ステップＥ）で生成された化合物を（Ｒ６）２Ｏ、Ｒ３Ｚ”またはＲ６Ｚ”（ここで、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ式（１）で定義した通りであり、Ｚ”はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
また、
Ｇ’）前記ステップＦ’）で生成された化合物をＲ８Ｒ９ＮＨと反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
前記Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は、相互結合によりＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つ以上であってもよい。
他の例として、
Ｆ”）前記ステップＥ）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させて−ＮＯ２を導入して最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
また、
Ｇ”）前記ステップＦ”）で生成された化合物の水素化反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
また、
Ｈ”）前記ステップＧ”）で生成された化合物を、下記ｉ）〜ｉｖ）からなる群から選択されるいずれか１つと反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
ｉ）酸条件下で、ＭＺ”（但し、Ｍは、水素又は２価の金属であり、Ｚ”はハロゲン元素である。）、
ｉｉ）塩基条件下で、Ｒ’２ＣＯＣｌ又は（Ｒ’２）２Ｏ（但し、Ｒ’２は、請求項１で定義した通りである。）、
ｉｉｉ）ＮａＢＨ３ＣＨ又はＮａＢＨ４の条件下で、パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）又はＲ７ＣＯＨ（Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）及び、
ｉｖ）酸条件下で、ＭＺ１”（但し、Ｍは、水素又は２価の金属であり、Ｚ１”はハロゲン元素である。）と反応後、Ｒ３Ｚ２”又はＲ６Ｚ２”（ここで、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１で定義した通りであり、Ｚ２”はハロゲン元素である。）と反応させるステップ。
ここで、
Ｉ”）前記ステップＨ”）で生成された化合物をＲ３Ｚ”又はＲ６Ｚ”（ここで、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１で定義した通りであり、Ｚ”はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
本発明は、更に他の例において、
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
Ａ１）式（５）の化合物を塩基と反応させた後、Ｚ’Ｚ（Ｚ’は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−または−ＣＨ３−であり、Ｚはハロゲン元素である。）と反応させるステップ；
Ｂ１）ステップＡ１）で生成された化合物と式（６）の化合物を反応させた後、ＨＮＯ３を酸条件下で反応させて−ＮＯ２を導入するステップ；
Ｃ１）ステップＢ１）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップ；
Ｄ１）ステップＣ１）で生成された化合物を酸条件下で環化反応させるステップ；及び
Ｅ１）ステップＤ１）で生成された化合物を加水分解反応させた後、酸化反応を通じて最終生成物を生成するステップ；（式（５）及び式（６）の化合物は、請求項１０に定義された通りである。）
前記塩基は、当業界で使用されるものであれば制限がないが、例えば、強塩基であってもよく、より詳細にはＫ＋（ＣＨ３）３ＣＯ−またはＫ２ＣＯ３であってもよい。
また、本発明は、
Ｆ１）前記ステップＥ１）で生成された化合物をＲ３Ｚ”又はＲ６Ｚ”（ここで、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１で定義した通りであり、Ｚ”はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップを含むことができる。
本発明は、更に他の例において、
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
Ａ２）式（５）の化合物をＺ’Ｚ（Ｚ’は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−または−ＣＨ３−であり、Ｚはハロゲン元素である。）と反応させるステップ；
Ｂ２）ステップＡ２）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップ；
Ｃ２）ステップＢ２）で生成された化合物と式（６）の化合物を塩基条件下で反応させた後、ＨＮＯ３を酸条件下で反応させて−ＮＯ２を導入するステップ；
Ｄ２）ステップＣ２）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップ；
Ｅ２）ステップＤ２）で生成された化合物を酸条件下で環化反応させるステップ；及び
Ｆ２）ステップＥ２）で生成された化合物を水素化反応させた後、酸化反応を通じて最終生成物を生成するステップ；（式（５）及び式（６）の化合物は、請求項１０に定義された通りである。）を含む製造方法を提供する。
この場合、前記式（５）の化合物において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＣＨであり、ＹはＮＯ２であってもよい。
前記の本発明に係る反応が完結した後に一般的な混合物の分離は、通常の後処理方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、ＨＰＬＣなどを通じて分離することができる。
前記製造方法は、前記ステップＤ２）とステップＥ２）との間に、
Ｄ２−１）ステップＤ２）で生成された化合物をＲ３Ｚ又はＲ６Ｚ（Ｒ３及びＲ６は、式（１）で定義した通りであり、Ｚはハロゲン元素である。）と反応させるステップをさらに含むことができる。
本発明は、更に他の例において、
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
Ａ３）式（５）の化合物をＺ’Ｚ（Ｚ’は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−または−ＣＨ３−であり、Ｚはハロゲン元素である。）と反応させるステップと、
Ｂ３）ステップＡ３）で生成された化合物の還元反応を通じて、−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップと、
Ｃ３）ステップＢ３）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させて−ＮＯ２を導入した後、還元反応を通じて−ＮＯ２を−ＮＨ２に還元するステップと、
Ｄ３）ステップＣ３）で生成された化合物とＲ４ＣＯＯＨ、（Ｒ４）２Ｏ、カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ：ＣＤＩ）、（ＣＨ２）ｎ’（ＣＯＯＨ）２または（Ｒ４）４Ｃ（Ｒ４は、請求項１で定義した通りであり、ｎ’は、０以上の整数である。）を反応させるステップと、
Ｅ３）ステップＤ３）で生成された化合物を選択的に酸条件下で環化反応させ、選択的にＲ１０Ｒ１１ＮＨと反応させた後、還元するステップと、
Ｆ３）ステップＥ３）で生成された化合物を酸化反応を通じて最終生成物を生成するステップとを含む製造方法を提供する。
前記式（５）化合物は、請求項１０に定義された通りであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、または置換又は非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ８及びＲ９は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つ以上であり、置換基は、メチル、エチルまたはプロピルであってもよい。
前記還元反応は、例えば、水素化反応であってもよい。
前記において「選択的」は、合成する化合物に応じて当該反応を行うか否かを決定できることを意味する。
例えば、
Ｇ３）ステップＦ３）で生成された化合物をＣＦ３ＣＯＯＨ（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ；ＴＦＡ）またはＣ１−Ｃ４アルキルと反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
また、
Ｃ３’）ステップＢ３）で生成された化合物とＨＮＯ３を酸条件下で反応させて−ＮＯ２を導入するステップ；
Ｄ３’）ステップＣ３’）で生成された化合物とＲ４ＣＯＯＺ１、（Ｒ４）２Ｏ、または（Ｒ４）４Ｃ（Ｒ４は、請求項１で定義した通りであり、Ｚ１は、水素又はハロゲン元素である。）と反応させるステップ；
Ｅ３’）ステップＤ３’）で生成された化合物を還元後、酸条件下で環化反応させるステップ；及び
Ｆ３’）ステップＥ３’）で生成された化合物を酸化反応させて最終生成物を生成するステップ；を含むことができる。
また、
Ｇ３’）ステップＦ３）で生成された化合物又はステップＦ３’）で生成された化合物を、Ｒ３Ｚ２又はＲ６Ｚ２（Ｒ３及びＲ６は、式（１）で定義した通りであり、Ｚ２はハロゲン元素である。）と反応させて最終生成物を生成するステップをさらに含むことができる。
一方、本発明は、
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
ａ）下記式（８）の化合物とＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２をプロトン性溶媒で反応させて環化するステップと、
ｂ）ステップａ）で生成された化合物の酸化反応を通じて最終生成物を生成するステップとを提供する。
詳細には、前記ステップａ）において、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２はプロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）で反応させることができ、前記プロトン性溶媒は、例えば、エタノールまたは酢酸であってもよい。
より詳細な内容は、後述する多数の実施例及び実験例を参照して説明する。
本発明はまた、（ａ）薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体及び／又は薬学的に許容可能なジアステレオ異性体；及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせ；を含む構成となっている、代謝性疾患の治療及び予防のための薬剤組成物を提供する。
「薬剤組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、本発明の化合物と、希釈剤又は担体のような他の化学成分との混合物を意味する。薬剤組成物は、生物体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在し、ここには、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されるものではない。薬剤組成物は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような酸化合物を反応させて得ることもできる。
「薬理学的有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、投与される化合物の量が、治療する障害の一つまたはそれ以上の症状をある程度軽減又は減少させたり、予防を要する疾病の臨床マーカー又は症状の開始を遅延させるのに有効な活性成分の量を意味する。したがって、薬理学的有効量は、（１）疾患の進行速度を逆転させる効果、（２）疾患のそれ以上の進行をある程度止める効果、及び／又は（３）疾患と関連する一つまたはそれ以上の症状をある程度軽減（好ましくは、除去）する効果を有する量を意味する。薬理学的有効量は、治療を要する疾病に対する公知の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）モデルシステムで化合物を実験することによって経験的に決定され得る。
「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」という用語は、細胞又は組織内への化合物の付加を容易にする化合物として定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の投入を容易にする通常使用される担体である。
「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」という用語は、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物として定義される。緩衝溶液に溶解している塩は、当該分野で希釈剤として使用される。通常使用される緩衝溶液はリン酸緩衝食塩水であり、これは、体液の塩状態を模倣しているためである。緩衝塩は、低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは稀である。
ここに使用された化合物は、人間の患者にそれ自体として、または結合療法のように他の活性成分と共に、または適当な担体や賦形剤と共に混合された薬剤組成物として、投与されてもよい。本応用での化合物の剤形及び投与に関する技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、” Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０で確認することができる。
本発明の薬剤組成物は、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖剤製造、粉状化、乳化、カプセル化、トラッピング化または凍結乾燥過程などの手段により、公知の方式で製造することができる。
したがって、本発明に係る使用のための薬剤組成物は、薬剤学的に使用できる剤形への活性化合物の処理を容易にする賦形剤または補助剤を含む構成となっている、一つまたはそれ以上の薬理学的に許容される担体を使用して、通常の方法で製造されてもよい。好適な剤形は、選択された投与ルートによって左右される。公知の技術、担体及び賦形剤のいずれでも好適に、そして、当該分野、例えば、上述したＲｅｍｉｎｇｓｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されるように使用され得る。本発明では、式（１）の化合物を、目的に応じて注射用製剤及び経口用製剤などに剤形化することができる。
注射のために、本発明の成分は、液状溶液に、好ましくは、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、または生理食塩水溶液のような薬理学的に合う緩衝液に剤形化することができる。粘膜透過投与のために、通過するバリアに適した非浸透性剤が剤形に使用される。そのような非浸透性剤は、当業界に一般的に公知されている。
経口投与のために、化合物は、当業界に公知された薬理学的に許容される担体を活性化合物と組み合わせることによって容易に剤形化することができる。このような担体は、本発明の化合物が錠剤、丸剤、散剤、粒剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに剤形化され得るようにする。好ましくは、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、特に、カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶剤皮で製造することが好ましい。経口使用のための薬剤の準備は、本発明の１つ又は２つ以上の化合物と１つ又は２つ以上の賦形剤を混合し、場合に応じて、このような混合物を粉砕し、必要であれば、適切な補助剤を透過した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖剤コアを得ることができる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールのようなフィラー；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース系物質などである。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、結合剤などのような担体が添加されてもよい。
経口に使用できる製剤のための準備は、ゼラチン及びグリコール又はソルビトールのような可塑剤で製造された柔らかい密封カプセルだけでなく、ゼラチンで製造された押し込み型カプセルを含むこともできる。押し込み型カプセルは、ラクトースのようなフィラー、デンプンのようなバインダー、及び／又は滑石又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤との混合物であって、活性成分を含むこともできる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪酸、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような好適な溶体に溶解又は分散されてもよい。また、安定化剤が含まれてもよい。経口投与のための全ての調製は、そのような投与に適した含量となっていなければならない。
化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射や連続的な注入によって、非経口投入用に剤形化されてもよい。注射用剤形は、例えば、防腐剤を付加したアンプルまたはマルチドーズ容器の単位容量形態で提供されてもよい。組成物は、油性または液状ビヒクルの懸濁液、溶液、乳化液のような形態を取ることもでき、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような剤形用成分を含むこともできる。
また、活性成分は、使用前に滅菌無発熱物質の水のような適切なビヒクルとの構成のために、粉末の形態であってもよい。
化合物は、例えば、ココアバターや他のグリセリドのような通常の座薬基材を含んでいる座薬または滞留浣腸のような直腸投与組成物に剤形化されてもよい。
本発明での使用に好適な薬剤組成物には、活性成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。より具体的に、治療的有効量は、治療される客体の生存を延長したり、疾患の症状を防止、軽減又は緩和させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、特に、ここに提供された詳細な開示内容の観点で、当業者の能力範囲内にある。
単位容量の形態で剤形化する場合、活性成分としての式（１）の化合物は、約０．１〜１，０００ｍｇの単位容量で含まれることが好ましい。式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び疾病の特殊な性質と深刻性のような要因によって医師の処方に従う。しかし、成人の治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって１日に約１〜１０００ｍｇの範囲が一般的である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、一回の投与量に分離して１日に通常１〜５００ｍｇの総投与量であれば十分であるが、一部の患者の場合、さらに高い１日投与量が好ましい。
本発明において、前記代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心血管疾患、虚血性疾患、糖尿病、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症、ハンチントン病又は炎症であってもよく、詳細には、脂肪肝、糖尿病またはハンチントン病であってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明はまた、薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体を有効量で使用することで、代謝性疾患を治療又は予防する方法を提供する。前記「治療」とは、発病症状を示す客体に使用されるとき、疾病の進行を中断又は遅延させることを意味し、前記「予防」とは、発病症状は現れていないが、そのような危険性が高い客体に使用されるとき、発病の兆候を中断又は遅延させることを意味する。
実験例３−１の実施例１による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例３−２の実施例１による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例３−３の実施例３による化合物及び実施例１３による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例３−４の実施例４による化合物及び実施例５による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例３−５の実施例５による化合物及び実施例６による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例３−６の実施例８による化合物、実施例９による化合物及び実施例１２による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例４の実施例１による化合物と対照群に対する糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。 実験例４の実施例１による化合物と対照群に対する糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）の血糖量を示したグラフである。 実験例５の実施例１による化合物と対照群に対するファスティング（ｆａｓｔｉｎｇ）条件でグルコース値（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌ）及び糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）を示したグラフである。 実験例３−７の実施例１７、１８、２２及び２３による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−８の実施例２６による化合物及び実施例５による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−９の実施例３０による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−１０の実施例１及び３５による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−１１の実施例１、３８及び９６による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−１２の実施例１、３３及び３５による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。 実験例３−１３の実施例１、４１及び４５による化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率（％）、体重変化（ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））、及び摂取量（ｇ）を示したグラフである。
本発明を、以下の実施例及び実験例を参照して詳細に説明するが、本発明の範疇がこれによって限定されるものではない。以下で、実施例には、最終化合物を製造するための中間体の合成方法、及び実施例の化合物を用いた最終化合物の合成方法に関する内容が記載されている。
本発明において、特に言及がない限り、温度は摂氏を基準とする。
実施例１．［化合物１の合成］：２−イソプロピル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１Ｓｔｅｐ
化合物Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）にピリジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５ｍｌ）を入れた後、氷浴（Ｉｃｅ ｂａｔｈ）に当てて冷却（ｃｏｏｌｉｎｇ）させる。次いで、無水イソ酪酸（Ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）する。反応物は、同温度で２．５時間攪拌する。反応物は、メタノールでクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）した後、減圧濃縮しながらピリジンをある程度除去する。ＥＡと蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６．５に調整した後、有機層を複数回洗浄することによって、残っているピリジンを除去する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮する。濃縮された反応物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製して、化合物Ｂ−１（６８６ｍｇ、９０％）を得た。
２）２Ｓｔｅｐ
化合物Ｂ−１（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３ｍｌ）を入れ、０℃で発煙硝酸（Ｆｕｍｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）（０．２０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物は、１時間攪拌した後、濾過する。このとき、濾過された固体は化合物Ｂ−２であって、ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）で複数回洗浄して得る。化合物Ｂ−２（２１７ｍｇ、６３％）。
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 9.55(s, 1H), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.73(m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
３）３Ｓｔｅｐ
化合物Ｂ−２（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とヒドラジン（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）（０．２９ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を順に入れる。反応物は７０℃で１時間反応させる。反応物は室温に冷却し、セライト濾過（ｃｅｌｉｔｅ ｆｉｌｔｅｒ）してＰｄ／Ｃを除去する。濾過液は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ−３（２３２ｍｇ、５１％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 245.1 (M+1)
４）４Ｓｔｅｐ
化合物Ｂ−３（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に酢酸（１５ｍｌ）を入れ、３時間攪拌、還流する。酢酸を減圧濃縮して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ−４（５７５ｍｇ、８９％）を得る
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 227.0 (M+1)
５）５Ｓｔｅｐ
化合物Ｂ−４（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２．５ｍｌ）を入れて溶かした後、ＩＢＸ（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れる。反応物は室温で１時間反応させる。ＥＡを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ−５（４７ｍｇ、８９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (N-H, s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 6H)
実施例２．［化合物２の合成］：１−ベンジル−２−イソプロピル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（１−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１Ｓｔｅｐ
Ｂ−２（４２９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）にアセトン（８ｍｌ）を入れた後、Ｋ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で攪拌する。１０分後、ＢｎＣｌ（０．４５ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間反応させる。反応物にＥＡと蒸留水を入れ、抽出した後、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、減圧濃縮する。粗生成物（Ｃｒｕｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）はＥｔｈｅｒ／Ｈｅｘで再結晶した後、濾過して、化合物Ｃ−１（３３２ｍｇ、４７％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.67-7.44(m, 7H), 7.28(s, 1H), 7.20-7.00(m, 5H), 5.33-5.23(m, 3H), 4.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
２）２Ｓｔｅｐ
Ｃ−１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とヒドラジン（０．１２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を順に入れ、７０℃で１時間攪拌還流する。反応物は室温に冷却し、セライト濾過してＰｄ／Ｃを除去する。濾過液は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ−２（１２２ｍｇ、８３％）を得る。
３）３Ｓｔｅｐ
化合物Ｃ−２（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に酢酸（１５ｍｌ）を入れ、３．５時間攪拌、還流する。酢酸を減圧濃縮して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ−３（２９８ｍｇ、６３％）を得る。
４）４Ｓｔｅｐ
化合物Ｃ−３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２．５ｍｌ）を入れて溶かした後、ＩＢＸ（１１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れる。反応物は室温で１時間反応させる。ＥＡを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ−４（４１ｍｇ、８１％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.58(s, 2H), 3.04-2.96(m, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H)
実施例３．［化合物３の合成］：２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１Ｓｔｅｐ
Ｂ−２（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）にメタノール（８ｍｌ）を入れて溶かした後、ＮａＯＭｅ（９４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌する。反応物は１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した後、ＥＡで抽出する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｄ−１（４２９ｍｇ、９０％）を得る。
２）２Ｓｔｅｐ
Ｄ−１（４２９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）にアセトン（８ｍｌ）を入れた後、Ｋ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で攪拌する。１０分後、ＢｎＣｌ（０．１８ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間反応させる。反応物にＥＡと蒸留水を入れ、抽出した後、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、減圧濃縮する。粗生成物はＥｔｈｅｒ／Ｈｅｘで再結晶した後、濾過して、化合物Ｄ−２（３８０ｍｇ、６７％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.14(s, N-H, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.59-7.37(m, 6H), 5.41(s, 2H), 2.79-2.75(m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
３）３Ｓｔｅｐ
Ｄ−２（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を入れる。ＣＨ３Ｉ（０．１０ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間攪拌する。ＥＡと蒸留水を入れ、抽出した後、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、減圧濃縮する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ−３（３３４ｍｇ、８５％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.47-8.44 (m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.57-7.42(m, 6H), 5.34(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.16-2.12(m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
４）４Ｓｔｅｐ
Ｄ−３（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とヒドラジン（０．２９ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を順に入れ、７０℃で１時間攪拌還流する。反応物は室温に冷却し、セライト濾過してＰｄ／Ｃを除去する。濾過液は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ−４（２３２ｍｇ、５１％）を得る。
５）５Ｓｔｅｐ
化合物Ｄ−４（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に酢酸（１５ｍｌ）を入れ、３時間攪拌、還流する。酢酸を減圧濃縮して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ−５（５７５ｍｇ、８９％）を得る。
６）６Ｓｔｅｐ
化合物Ｄ−５（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２．５ｍｌ）を入れて溶かした後、ＩＢＸ（１５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れる。反応物は室温で１時間反応させる。ＥＡを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ−６（４７ｍｇ、８９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例４．［化合物４の合成］：２−フェニル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｐｈｅｎｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１Ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、２．０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）をＭＣ（４０ｍｌ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（７．２ｍｌ、５１．１１ｍｍｏｌ）を入れ、ベンゾイルクロリド（ｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．８ｍｌ、１５．３３ｍｍｏｌ）を入れて室温で攪拌させる。１時間後、ベンゾイルクロリド（０．８ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）をさらに入れ、室温で２時間さらに攪拌させる。ＭＣと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。
Ｅ−１：収率７８％
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.35-8.33 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H ), 8.04-7.93 (m, 5H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 7H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H)
２）２Ｓｔｅｐ
Ｅ−１（３．８６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２１ｍｌ）に入れた後、９０％硝酸（１ｍｌ、１５．７６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌させる。反応溶液に蒸留水を入れた後、氷浴でしばらく攪拌させる。生成された結晶を濾過した後、蒸留水で洗浄する。濾過液をＭＣで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。先に濾過した固体と共に乾燥させる。
収率７４％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.83 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 4H), 7.77-7.56 (m, 9H)
上記で得たニトロ化合物（ｎｉｔｒｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（３．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で一晩攪拌させた後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。
Ｅ−２：収率９４％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.31-8.26 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 6H), 7.44-7.39 (m, 2H)
３）３Ｓｔｅｐ
Ｅ−２（２．６７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（９０ｍｌ）に入れた後、還流（ｒｅｆｌｕｘ）させる。１時間後、室温に冷却した後、ＭＣとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れてｐＨ４〜５に調整する。ＭＣで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーと再結晶で精製する。
Ｅ−３：収率４７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.45-8.42 (m, 2H), 7.84 (brs, 2H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (brs, 2H), 7.35 (brs, 5H)
４）４ｓｔｅｐ
Ｅ−３（０．９７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＭＣ（２７ｍｌ）とメタノール（２６ｍｌ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ）（５０〜６０％、０．６５ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で攪拌する。１時間後、６０℃に加熱する。約３時間後、ヒドラジン水和物（０．４ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）をさらに入れて攪拌する。２時間後、室温に冷却した後、ＴＨＦとＤＯＷＥＸ ＭＡＣ−３を入れる。溶液を濾過した後、濾過液を減圧濃縮する。残った固体に蒸留水を入れて濾過する。濾過された固体を蒸留水で洗浄した後、乾燥する。
Ｅ−４：収率９２％
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 5H), 7.07 (s, 1H)
５）５Ｓｔｅｐ
Ｅ−４（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４．８ｍｌ）に溶かした後、氷浴でＩＢＸ（１．８４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間攪拌する。ＭＣと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーと再結晶で精製する。
Ｅ−５：収率７１％
1H NMR (300 MHz, acetone-d6): 8.30-8.27 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H)
実施例５．［化合物５の合成］：２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１Ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）をＭＣ（６０ｍｌ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（１１ｍｌ、７６．６５ｍｍｏｌ）を入れ、ピバロイルクロリド（ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４ｍｌ，３３．７３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｆ−１：Ｌｉｇｈｔ ｐｉｎｋ ｓｏｌｉｄ_３．２ｇ（６５％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｆ−１（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３３ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸を入れ、室温で３０分間攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＭＣを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｆ−２：ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ_２．３ｇ（６４％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｆ−２（３．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をメタノール（８６ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で一晩攪拌させた後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｆ−３：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_２．５７ｇ（８７％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｆ−３（１．６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を酢酸（９７ｍｌ）に入れた後、還流させる。１時間後、室温に冷却した後、ＥＡとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れてｐＨ４〜５に調整する。ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｆ−４：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_１．４８ｇ（９４％）
５）５ｓｔｅｐ
Ｆ−４（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にメタノール２４ｍｌ、蒸留水１２ｍｌ及びピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）０．５ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）を室温で順に入れ、攪拌した後、５５℃で２．５時間攪拌させる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｆ−５：Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ_０．１ｇ（６５％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (brs, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)
実施例６．［化合物６の合成］：２−シクロヘキシル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＭＣ（２０ｍｌ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を入れ、シクロヘキサンカルボニルクロリド（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２．１ｍｌ（１５．３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１．５時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｇ−１：１．２ｇ（７０％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｇ−１（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸０．１７ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４０分間攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＭＣを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｇ−２：０．８２ｇ（６７％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｇ−２（１．２７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ０．６４ｇ（１０ｍｏｌ％）を入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で一晩攪拌させた後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｇ−３：０．９７ｇ（８２％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｇ−３（０．５６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（２８ｍｌ）に入れた後、還流させる。１時間後、室温に冷却した後、ＭＣとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れて中和させる。ＭＣで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮した後、クルード（ｃｒｕｄｅ）状態（Ｇ−４）で次の反応を進行させる。
Ｃｒｕｄｅ Ｇ−４にメタノール５７ｍｌ、蒸留水２８ｍｌ及びピロリジン０．６ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）を室温で順に入れ、攪拌した後、５５℃で１．５時間攪拌させる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｇ−５：０．１６ｇ（４１％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.15-1.32 (m, 10H)
実施例７．［化合物７の合成］：２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１ｓｔｅｐ
５−ニトロキノリン−８−オール（５−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−８−ｏｌ）１０ｇをＤＭＦ２０２ｍｌ（０．２６Ｍ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３２１．８ｇ（３ｅｑ．）を入れ、７０℃で４０分間攪拌する。薄い溶液からオレンジ色のスラッシュ（ｓｌｕｓｈ）に変わる。同温度で臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）１２．５ｍｌ（２ｅｑ．）を入れ、８０℃で５時間反応させる。反応が完了すると、ＥＡ８００ｍｌで反応物を希釈させた後、Ｈ２Ｏ７００ｍｌずつ約３回洗浄する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理、濾過（ｆｉｌｔｅｒ）、減圧濃縮した後、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行う。（Ｈｅｘ：ＭＣ＝２：１）
Ｈ−１：Ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ：１０．９３ｇ（７４％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｈ−１ １７．４ｇにアセトン４９６ｍｌ（０．１２Ｍ）とＨ２Ｏ（０．５Ｍ）を入れて薄い溶液を作る。ＮＨ４Ｃｌ２０ｇ（６ｅｑ．）を入れ、内部温度を６０℃に調整した後、Ｆｅ１６．８ｇ（５ｅｑ．）を入れ、１．５時間攪拌する。反応はｎｅａｔを用いて確認可能である。反応は、ワークアップなしにＴＬＣ上に直接点滴することによって確認可能である。もし、反応が完了していない場合には、Ｆｅを約２当量さらに追加して出発物質がほとんどなくなるまで反応させる。反応が完了すると、セライト濾過し、ＥＡで洗浄する。濾液はａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、有機層は集め、水層はＭＣで再度洗浄する。ＥＡ層とＭＣ層を混ぜた後、ＭｇＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、ＭＣ：Ｅｔｈｅｒで再結晶して濾過（ｆｉｌｔｅｒ）する。
Ｈ−２：Ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ：１３．５８８ｇ（８７％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)
３）３ｓｔｅｐ
Ｈ−２ ２．３ｇにピリジン１８ｍｌを入れ（０．５Ｍ）、０℃でピバロイルクロリド（ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１．２５ｍｌ（１．１ｅｑ．）を滴下した後、室温で１．５時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを入れ、水で複数回洗浄してピリジンを除去する。ＥＡ層は減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
Ｈ−３：Ｌｉｇｈｔ ｇｒａｙ ｓｏｌｉｄ：３．１ｇ（８９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
４）４ｓｔｅｐ
Ｈ−３ ３．１ｇにＡｃＯＨ８２ｍｌ（０．１Ｍ）を入れ、氷浴下でＨＮＯ３（９０％ｗ）０．４８ｍｌを入れ、攪拌する。ＡｃＯＨ２０ｍｌにＨ２ＳＯ４４ｍｌを入れた溶液をゆっくり滴下した後、室温で２．５時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
Ｈ−４：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ：１．８３ｇ（５２％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.10 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
５）５ｓｔｅｐ
Ｈ−４ １．７１ｇにアセトン９０ｍｌ（０．０５Ｍ）とＨ２Ｏ４５ｍｌ（０．１Ｍ）とＡｃＯＨ９ｍｌ（０．５Ｍ）を入れ、外部温度を４５℃に調整した後、Ｆｅ１．２ｇ（５ｅｑ．）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加え、６０℃に昇温して３０分間攪拌する。ＥＡでセライト濾過した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和する。ＥＡ層は分離してＭｇＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
Ｈ−５：Ｇｒａｙ Ｓｏｌｉｄ：１．５ｇ（９５％）
６）６ｓｔｅｐ
Ｈ−５ １．５ｇにＡｃＯＨ５４ｍｌを入れた後、２時間還流攪拌する。反応が完了すると、減圧濃縮してＡｃＯＨをある程度除去し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、クルード（ｃｒｕｄｅ）状態で次のステップを進行する。
Ｈ−６：Ｃｒｕｄｅ ｓｏｌｉｄ：１．３７ｇ（９６％）
７）７ｓｔｅｐ
Ｈ−６ １．３７ｇをＭｅＯＨ４１ｍｌ（０．１Ｍ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ２７４ｍｇを入れる。脱ガス（Ｄｅｇａｓ）後、Ｈ２を充填して室温で５時間攪拌する。反応が完了すると、ＭＣを入れ、反応物の内部に生じた固体（ｓｏｌｉｄ）を完全に溶かした後、シリカゲル濾過（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ｆｉｌｔｅｒ）する。濾液は減圧濃縮する。クルード状態で次のステップを進行する。
Ｈ−７：Ｃｒｕｄｅ ｓｏｌｉｄ：１．３７ｇ（９５％）
８）８ｓｔｅｐ
Ｈ−７ ９５０ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌ（０．１６Ｍ）に溶かした後、４７％ＩＢＸ２．５８ｇを少量ずつ加える。室温で１時間攪拌し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化（ｂａｓｉｆｙ）した後、ＥＡで複数回洗浄する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理した後、シリカゲル濾過する。濾液は減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ／Ｈｅｘで再結晶後、濾過する。
Ｈ−８：Ｌｉｇｈｔ ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ：７９０ｍｇ（７９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
実施例８．［化合物８の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、３．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＭＣ（３６ｍｌ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（１２．６ｍｌ、８９．５ｍｍｏｌ）を入れ、イソバレリルクロリド（Ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）６．５ｍｌ（５３．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３．５時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｉ−１：ピンク色がかったアイボリー色の固体_３．６ｇ（６８％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｉ−１（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸０．０９ｍｌ（１．８３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液に蒸留水とＭＣを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｉ−２：ｓｏｌｉｄ_０．３９ｇ（６８％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｉ−２（０．３７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）とＭＣ（１０ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇ（１０ｍｏｌ％）を入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で２時間攪拌させた後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｉ−３：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_０．２７ｇ （８１％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｉ−３（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ、０．０５Ｍ）に入れた後、還流させる。３０分後、室温に冷却した後、減圧濃縮して酢酸を極力除去する。ＥＡとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れてｐＨ４〜５に調整する。ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、すぐ次の反応に進む（Ｉ−４：Ｃｒｕｄｅ）。
Ｃｒｕｄｅ Ｉ−４にメタノール３０ｍｌ、蒸留水１５ｍｌ及びピロリジン０．２ｍｌ（２．２８ｍｍｏｌ）を室温で順に入れて攪拌した後、内部温度４４℃で４時間攪拌させる。反応物は次第に紫色に変わる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｉ−５：ｒｅｄｄｉｓｈ ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ_０．０７ｇ（３７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (brs, 1H), 8.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 2.77 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.0Hz, 6H)
実施例９．［化合物９の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）をＭＣ（５１ｍｌ、０．２Ｍ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（７ｍｌ、５１．１ｍｍｏｌ）を入れ、プロピオニルクロリド（Ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｊ−１：薄いピンク色の固体_２．４２ｇ（９７％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｊ−１（２．４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４４ｍｌ、０．２Ｍ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸０．５ｍｌ（１０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２５分間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液に蒸留水とＭＣを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｊ−２：ｓｏｌｉｄ_１．８５ｇ（６６％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｊ−２（３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（９５ｍｌ、０．１Ｍ）とＭＣ（９５ｍｌ、０．１Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ２ｇ（１０ｍｏｌ％）を入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で１６．５時間攪拌させた後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｊ−３：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_２．２ｇ（８０％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｊ−３（２．１５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ、０．０５Ｍ）に入れた後、還流させる。１．５時間後、室温に冷却した後、減圧濃縮して酢酸を極力除去する。ＥＡとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れてｐＨ４〜５に調整する。ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、すぐ次の反応に進む（Ｊ−４：Ｃｒｕｄｅ）。
Ｃｒｕｄｅ Ｊ−４にメタノール（３００ｍｌ、０．０２５Ｍ）、蒸留水（１５０ｍｌ、０．０５Ｍ）及びピロリジン５．６ｍｌ（６７．６ｍｍｏｌ）を室温で順に入れて攪拌した後、内部温度４４℃で１８時間攪拌させる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｊ−５：濃いオレンジ色の固体_０．６１ｇ（３６％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.0Hz, 1H), 2.96 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.3Hz, 3H)
実施例１０．［化合物１０の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、２．５ｇ、１２．７７８ｍｍｏｌ）をＭＣ（２６ｍｌ，０．５Ｍ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（９．０ｍｌ、６３．８９ｍｍｏｌ）を入れ、４−メトキシベンゾイルクロリド（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．８ｍｌ、２８．１１１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｋ−１：ｓｏｌｉｄ_４．７５７ｇ（８７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 5H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
２）２ｓｔｅｐ
Ｋ−１（４．７ｇ、１０．９９５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７５ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸（０．６２ｍｌ、１３．９１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液にＨｅｘ／Ｅｔｈｅｒを入れて攪拌した後、濾過する。
Ｋ−２：ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ_３．２１ｇ（６２％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 4H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
３）３ｓｔｅｐ
Ｋ−２（４．０９ｇ、８．６５７ｍｍｏｌ）をメタノール（８６ｍｌ）とＭＣ１７０ｍｌ、ＴＨＦ８６ｍｌに溶かした後、Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で２時間攪拌させた後、ＤＭＦを入れて生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）を完全に溶かした後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｋ−３：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_１．９ｇ（５０％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｋ−３（１．９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を酢酸（５４ｍｌ、０．０８Ｍ）に入れた後、還流させる。１時間後、室温に冷却した後、濾過して、溶けなかった固体（ｓｏｌｉｄ）は除去し、濾液は減圧濃縮する。これに、ＥＡとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れて抽出する。ＥＡ層は分離してＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィを行う。（ＨＸ：ＭＣ：ＥＡ＝２：１：１）
Ｋ−４：ｓｏｌｉｄ_０．７ｇ（３９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
５）５ｓｔｅｐ
Ｋ−４（０．７ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）にメタノール５６ｍｌ、蒸留水２８ｍｌ及びピロリジン０．６８ｍｌ（８．２４５ｍｍｏｌ）を室温で順に入れて攪拌した後、内部温度５０℃で６時間攪拌させる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｋ−５：赤褐色の固体_０．２３７ｇ（４７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)
実施例１１．［化合物１１の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）をＭＣ（７７ｍｌ、０．２Ｍ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（１１ｍｌ、７６．６７ｍｍｏｌ）を入れ、フェニルアセチルクロリド（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）４．５ｍｌ（３３．７３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３．５時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｌ−１：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_４．８ｇ（８８％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｌ−１（１．３７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１７ｍｌ，０．２Ｍ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸０．２ｍｌ（４．１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液に蒸留水とＭＣを入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｌ−２：Ｌｉｇｈｔ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ_０．７２ｇ（４７％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｌ−２（０．７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ、０．１Ｍ）とＭＣ（１６ｍｌ，０．１Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ０．３４ｇ（１０ｍｏｌ％）を入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で１．５時間攪拌させた後、セライトで濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（ＨＸ：ＥＡ）
Ｌ−３：黄土色の固体_０．３９ｇ（６０％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｌ−３（０．３７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍｌ、０．０５Ｍ）に入れた後、還流させる。１時間後、室温に冷却した後、減圧濃縮して酢酸を極力除去する。ＥＡとＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れてｐＨ４〜５に調整する。ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、すぐ次の反応に進む（Ｌ−４：Ｃｒｕｄｅ）。
Ｃｒｕｄｅ Ｌ−４にメタノール（３６ｍｌ、０．０２５Ｍ）、蒸留水（１８ｍｌ、０．０５Ｍ）及びピロリジン１．４ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を室温で順に入れて攪拌した後、内部温度４４℃で２時間攪拌させる。反応が完了すると、蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、Ｐｒｅｐ ＴＬＣで分離する。
Ｌ−５：赤褐色の固体_０．０２ｇ（８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ13.56 (brs, 1H), 7.85 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H)
実施例１２．［化合物１２の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、４ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）をＭＣ（６０ｍｌ）に溶かした後、氷浴に浸す。溶液にトリエチルアミン（１４．３ｍｌ、１０２．２２ｍｍｏｌ）を入れ、シクロプロピルカルボニルクロリド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４ｍｌ、４４．９７８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：ＥＡ）する。
Ｍ−１：Ｌｉｇｈｔ ｐｉｎｋ ｓｏｌｉｄ_４．６ｇ（７６％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｍ−１（４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６８ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸（０．７ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液にＨｅｘ／Ｅｔｈｅｒを入れて攪拌した後、濾過する。
Ｍ−２：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_３．２６ｇ（７１％）
３）３ｓｔｅｐ
Ｍ−２（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（９４ｍｌ）、ＭＣ（９４ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ６４０ｍｇを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で２時間攪拌させた後、シリカゲル濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（Ｅｔｈｅｒ）
Ｍ−３：Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ_２．７ｇ（９３％）
４）４ｓｔｅｐ
Ｍ−３（２．７ｇ、８．６９５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０８ｍｌ）に入れた後、還流させる。１．５時間後、室温に冷却した後、減圧濃縮して酢酸を極力除去する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れて中和した後、ＥＡで抽出、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（Ｈｅｘ／Ｅｔｈｅｒ）
Ｍ−４：ｓｏｌｉｄ_１．８ｇ（７１％）
５）５ｓｔｅｐ
Ｍ−４（１．７ｇ、５．８１５ｍｍｏｌ）にメタノール２４６ｍｌ、蒸留水１２３ｍｌ及びピロリジン２．５ｍｌ（３０．７８７ｍｍｏｌ）を室温で順に入れて攪拌した後、内部温度４５℃で４時間攪拌させる。蒸留水を入れた後、１Ｎ ＨＣｌを入れて約ｐＨ２〜３に調整した後、ＭＣで抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶（ＨＸ：Ｅｔｈｅｒ）する。
Ｍ−５：Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ_０．３９ｇ（２８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.35 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.15-0.90 (m, 4H)
実施例１３．［化合物１３の合成］
１）１ｓｔｅｐ
２−ヒドロキシ１，４−ナフトキノン（２−ｈｙｄｒｏｘｙ １，４−ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ）０．１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）にエタノール１９ｍｌを入れ、室温で攪拌する。エチレンジアミン（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）０．１２ｍｌ（１．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１８時間攪拌する。ＥＡと蒸留水を入れ、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でＥＡ層を洗浄する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＨＸ：ＥＡ＝４：１）で精製する。
オレンジ色の固体４８％
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.74-8.71 (m,2H), 8.40-8.37 (m,1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)
２）２ｓｔｅｐ
ベンゾ［ｆ］キノキサリン−６−オール（ｂｅｎｚｏ［ｆ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−６−ｏｌ）０．５ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ５０ｍｌを入れた後、ＩＢＸを入れる。室温で４．５時間攪拌した後、ＥＡとａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れる場合、塩（ｓａｌｔ）が生じる。濾過して塩を除去した後、濾液をＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）濾過した後、再結晶（Ｈｅｘ／ＥＡ）して濾過する。
濁った黄色の固体３４％
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.9 Hz 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H)
実施例１４．［化合物１４の合成］
１）１ｓｔｅｐ
Ｎ−（８−（ベンジルオキシ）−６−ニトロキノリン−５−イル）ピバルアミド（Ｈ−４）（Ｎ−（８−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−６−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）ｐｉｖａｌａｍｉｄｅ（Ｈ−４））１ｇ（２．２３６ｍｍｏｌ）にｄｒｙ．ＤＭＦ２６ｍｌを入れる。氷浴を当て、ＮａＨを入れた後、０℃で３０分間攪拌する。ＭｅＩ０．２ｍｌ（３．４３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２．５時間攪拌する。ＥＡを入れ、水で複数回洗浄する。ＥＡ層は、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製する。
６９７ｍｇ（６７％）
２）２ｓｔｅｐ
Ｎ−（８−（ベンジルオキシ）−６−ニトロキノリン−５−イル）−Ｎ−メチルピバルアミド（Ｎ−（８−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−６−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｉｖａｌａｍｉｄｅ）（１４８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）にアセトン（７．５ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０．７５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３．７ｍｌ）を入れ、４０〜５０℃に加温する。Ｆｅを入れ、６０℃〜７０℃で１．５時間攪拌する。セライト濾過してＦｅを除去し、濾液はＥＡとａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、クルード（ｃｒｕｄｅ）状態で次の反応に進む。
ＡｃＯＨ（４．７ｍｌ）に溶かした後、１時間攪拌還流する。冷却後、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製する。
３）３ｓｔｅｐ
５−（ベンジルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）（０．１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をメタノール（５．７ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で１８時間攪拌した後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製する。
４）４ｓｔｅｐ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−５−オール（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｏｌ）（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（１０３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間攪拌する。ＭＣと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ．ＴＬＣと再結晶で精製する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)
実施例１５．［化合物１５の合成］２−ネオペンチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
１）１ｓｔｅｐ
Ａ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｎａｐｈｔｈｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、５ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に入れた後、３０分間室温で攪拌する。氷浴を当て、ｔ−ブチルアセチルクロリド（ｔ−ｂｕｔｙｌａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０．６５ｍｌ、７６．６８ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２時間攪拌させる。ＥＡを入れ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６．５に調整して複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して減圧濃縮する。Ｃｒｕｄｅ Ｎ−１はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−１を得る。
Ｎ−１：５．２６ｇ（５８％）
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 7.89(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.82(d, J = 4.4Hz, 1H), 7.53(t, J = 3.8Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.62(s, 2H), 2.37(s, 2H), 1.20(s, 9H), 1.18(s, 9H)
２）２ｓｔｅｐ
Ｎ−１（３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３０ｍｌ）に入れた後、氷浴で攪拌する。９０％硝酸（１．１５ｍｌ、１６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で１時間攪拌させる。反応が完了すると、反応溶液にＨｅｘ／Ｅｔｈｅｒを入れ、攪拌した後、濾過する。
Ｎ−２：１．８４ｇ（５５％）
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 9.54(s, 1H), 8.26(dd, J =7.1Hz, 2.4Hz, 1H), 8.02(dd, J =6.9Hz, 2.2Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 2.74(s, 2H), 2.47(s,2H), 1.19(s, 9H), 1.12( s, 9H)
３）３ｓｔｅｐ
Ｎ−２（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ１７０ｍｇを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で２３時間攪拌させた後、シリカゲル濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（Ｅｔｈｅｒ）_ｃｒｕｄｅ Ｎ−３
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 7.71(t, J =7.1Hz, 2H), 7.42(t, J =7.7Hz, 1H), 7.23(t, J =7.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 2.63(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.19(s, 18H)
４）４ｓｔｅｐ
Ｃｒｕｄｅ Ｎ−３（１．７８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）に入れた後、２４時間攪拌還流させる。室温に冷却した後、減圧濃縮して酢酸を極力除去する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れて中和した後、ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−４を得る。
Ｎ−４：ｓｏｌｉｄ_１．２３ｇ（７２％）
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.41(d, J =8.0Hz, 1H), 7.92(d, J =8.4Hz, 1H), 7.62(t, J =7.1Hz, 1H), 7.49(t, J =7.1Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 2.83(s, 2H), 2.67(s, 2H), 1.20(s, 9H), 1.06(s, 9H)
５）５ｓｔｅｐ
Ｎ−４（１．９２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（５０〜６０％、０．４０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で１３時間攪拌する。反応物は室温に冷却した後、減圧濃縮する。Ｃｒｕｄｅ Ｎ−５はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｎ−５：１．２７ｇ（９２％）
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.26(t, J =9.0Hz, 2H), 7.53(t, J =7.2Hz, 1H), 7.39(t, J =7.7Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.78(s, 2H), 1.05(s, 9H)
６）６ｓｔｅｐ
Ｎ−５（１．２７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（１．８４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間攪拌する。ＭＣと蒸留水を入れた後、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーと再結晶で精製する。
Ｎ−６：９１５ｍｇ（６８％）
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.00(d, J =7.7Hz, 1H), 7.91(d, J =8.1Hz, 1H), 7.67(t, J =7.5Hz, 1H), 7.44(t, J =7.7Hz, 1H), 2.69(s, 2H), 1.05(s ,9H)
実施例１６．［化合物１６の合成］
フラスコ（ｆｌａｓｋ）に氷浴を当てた後、Ｈ２ＳＯ４（０．５Ｍ、４．１６ｍｌ）を入れる。２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、均一な混合のために攪拌する。９０％硝酸を入れ、１０分間攪拌する。反応物を氷水に注いだ後、ＮａＨＣＯ３で中和すると、オレンジ色の固体が生成される。濾過後、濾過された固体を水で複数回洗浄する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ：５７７ｍｇ（９７％）
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO少量) δ 13.43 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4 Hz, , 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例１７．［化合物１７の合成］
３Ｎ ＨＣｌ（２．７ｍｌ）に化合物１８（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３分間攪拌する。氷浴を当て、水０．５ｍｌにＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をゆっくり滴下する。３分間さらに攪拌した後，ＣｕＣｌ２を入れた後、室温で１８時間攪拌する。ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和した後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ ＴＬＣを用いて分離する。
Ｄｅｅｐ ｒｅｄ：６ｍｇ（８％）
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.83-7.71 (m, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例１８．［化合物１８の合成］
化合物１６（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）、ＭＣ（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ１１４ｍｇを入れ、水素バルーンを取り付けた。室温で２時間攪拌させた後、シリカゲル濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。（Ｅｔｈｅｒ／ＥＡ／Ｈｅｘ）
Ｉｎｄｉｇｏ ｓｏｌｉｄ：４４４ｍｇ（８７％）
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.99 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例１９．［化合物１９の合成］
化合物１８（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）にｄｒｙ．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７５ｍｌ）を入れ、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）とピリジン（２．７５ｍｌ）を入れる。氷浴を当て、Ａｃ２Ｏ（０．０３１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１８時間反応させる。反応物は減圧濃縮した後、ＭＣと蒸留水を入れ、抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理した後、シリカゲル濾過する。濾液は減圧濃縮した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、化合物１９を得る。
（４０ｍｇ、４９％）
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例２０．［化合物２０の合成］、及び実施例２１．［化合物２１の合成］
化合物１８（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）にｄｒｙ．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７５ｍｌ）を入れ、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）を入れる。氷浴を当て、シクロプロピルカルボニルクロリド（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０３１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、２時間反応させる。反応物にＭＣと蒸留水を入れ、抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理した後、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製する。化合物２０：１０ｍｇ（１１％）、化合物２１：２０ｍｇ（１９％）
化合物２０：1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6少量) δ 13.06 (brs, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 3.18 -3.11 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.38(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
化合物２１：1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
実施例２２．［化合物２２の合成］
コニカルチューブ（Ｃｏｎｉｃａｌ ｔｕｂｅ）にＨＦ−ピリジン（ＨＦ−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ（２ｍｌ）を入れ、０℃で化合物１８（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を入れた後、１５分間攪拌する。ＮａＮＯ２（３８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５分間攪拌する。１１０℃で２時間攪拌した後、冷却して処理する。水とＭＣを入れて抽出し、ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル濾過した後、減圧濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して得る。
５９ｍｇ（５８％）
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.82 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例２３．［化合物２３の合成］
化合物１８（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）（２６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした後、室温で１５分間攪拌する。ＮａＢＨ３ＣＮ（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れた後、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を入れ、室温で１８時間攪拌する。水とＭＣを入れて抽出し、ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル濾過した後、減圧濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して得る。
３０ｍｇ（２７％）
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6少量) δ 12.82 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 7H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例２４、２５、２６［化合物２４、２５、２６の合成］
氷浴でＨ２ＳＯ４を冷却させた後、化合物１（１．７６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を入れる。ＨＮＯ３（９０％）（０．４４ｍｌ、９．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、３０分間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、固体を濾過する。固体は蒸留水とＥＡで洗浄する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ １．８ｇ（８５％）
実施例２４：:1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.62 (br, s, 1H), 8.45-8.44 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.7 Hz, 3H)
化合物２をＥＡ（６３ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３４ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れ、水素雰囲気下で１時間攪拌させる。セライト濾過した後、再結晶で精製する。
Ｉｎｄｉｇｏ ｓｏｌｉｄ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）
実施例２５： 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (br, s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H)
コニカルチューブにＨＦ−ピリジン（２ｍｌ）を入れ、０℃で化合物１８（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を入れた後、１５分間攪拌する。ＮａＮＯ２（３８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５分間攪拌する。１１０℃で２時間攪拌した後、冷却して処理する。水とＭＣを入れて抽出し、ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル濾過した後、減圧濃縮する。ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して得る。
５９ｍｇ（５８％）
実施例２６：1H NMR (300 MHz, CDCl3+ DMSOd6) δ 13.28 (brs, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例２７．［化合物２７の合成］
１）１→２
化合物１（５−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−８−ａｍｉｎｅ、４．５ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２５ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．１６ｍｌ、７７．５０ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌する。反応物にピバロイルクロリド（２．９ｍｌ、３１．００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、１０分間攪拌する。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）した後、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮する。ＥＡとヘキサンで再結晶して析出された固体を濾過した後、乾燥して、化合物２（６．０５ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, N-H, 1H), 8.83-8.82 (dd, J = 4.2, 1.8Hz, 1H), 8.74-8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59-8.56 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.85-6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
２）２→３
化合物２（３．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（２４０ｍｌ）に溶かした後、氷浴で２０分間攪拌する。反応物にＨＮＯ３（０．５８ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。メタノールでクエンチした後、減圧濃縮する。濃縮された反応物をＥＡに溶かした後、ＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧濃縮する。濃縮された反応物をＭＣで最大限溶かした後、ショートシリカ濾過（ｓｈｏｒｔ ｓｉｌｉｃａ ｆｉｌｔｅｒ）し、ＭＣで洗浄してＲｆ＝０．３ｓｐｏｔを除去する。濾過液を減圧濃縮した後、ＭＣとヘキサンで再結晶して析出された固体を濾過して乾燥する。化合物３（１．２ｇ、３４％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, N-H, 1H), 8.94-8.91 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.58-8.54 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.60-7.55 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
３）３→４
化合物３（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＭＣ（３３ｍｌ／３３ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を脱ガスした後、Ｈ２１気圧を加えて常温で１８時間攪拌する。セライト濾過してＰｄ／Ｃを除去した後、ショートシリカカラムクロマトグラフィー（ｓｈｏｒｔ ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を行って不純物を除去した後、減圧濃縮して、化合物４（０．９ｇ、収率９９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (br s, N-H, 1H), 8.71-8.69 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.37-8.33 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.13 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
４）４→５→６
化合物４（９５０ｍｇ、３．４７６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７０ｍｌ）に溶かした後、１２時間還流させる。ＡｃＯＨを減圧濃縮して極力除去する（クルード（ｃｒｕｄｅ）化合物５）。濃縮された反応物を４８％ａｑ ＨＢｒ（３５ｍｌ）に溶かした後、１２時間還流させる。反応物を氷浴を用いて温度を下げた後、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に調整する。析出された固体を濾過して水で複数回洗浄する。得られた固体を乾燥して、化合物５（７１０ｍｇ、８４％、２ｓｔｅｐ ｙｉｅｌｄ）を得る。
化合物５ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (br s, N-H, 1H), 8.83 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41-7.36 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
化合物６ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.86 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.69-8.66 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.40 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)
５）６→７
化合物６（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶かした後、氷浴で温度を下げて３０分間攪拌する。反応物に４７％ＩＢＸ（４．１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌する。反応物をＥＡで希釈した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧濃縮する。濃縮された反応物をＥＡとヘキサンで再結晶して、化合物７（５００ｍｇ、６８％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.83 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.28-8.25 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.37-7.33 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)
実施例２８．［化合物２８の合成］
氷浴で化合物１（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８４ｍｌ、０．５Ｍ）に溶かす。イソブチリルクロリド（Ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５３ｕｌ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、窒素雰囲気下で１時間攪拌させる。反応溶液にＭＣと蒸留水を入れた後、複数回抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ４１ｍｇ（３１％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例２９．［化合物２９の合成］
ＳＭ（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ、１０ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（０．４４ｍｌ、３．１２１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．５２ｍｌ、２．２８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を順に入れ、室温で１５時間攪拌する。減圧蒸留後、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）（Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）を行うことで、明るいオレンジ色の固体５９４ｍｇ（８４％）を得た。
実施例３０．［化合物３０の合成］
実施例１
ＳＭ（３００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）にＡＣＮ（６．２ｍｌ、０．２Ｍ）とＫ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７４７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５分間攪拌する。その後、ＰＭＢ−Ｃｌを入れ、１５時間攪拌還流する。反応物は水を添加した後、ＥＡで抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過液は減圧濃縮する。Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、オレンジ色の固体４００ｍｇ（８９％）を得た。
実施例３１．［化合物３１の合成］
実施例１
氷浴で化合物１（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で１０分間攪拌させる。クロロギ酸ベンジル（Ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（０．３６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた後、２１時間還流させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ０．４４ｇ（５６％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.15 (m, 6H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例３２．［化合物３２の合成］
実施例１
ＳＭ（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）にＡＣＮ（２ｍｌ、０．２Ｍ）を入れる。Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（５９ｕｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を順に入れ、３時間攪拌還流する。ＥＡと水で中和した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧蒸留した後、シリカゲル濾過する。濾液はエーテル（Ｅｔｈｅｒ）で再結晶して得る。１１０ｍｇ（８０％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実施例３３．［化合物３３の合成］
実施例１
化合物１（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．５ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌させる。４−フルオロベンジルクロリド（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１２ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、４時間還流させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｂｒｉｇｈｔ−ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ０．１９ｇ（６７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.61-7.07 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例３４．［化合物３４の合成］
実施例１
化合物１（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．５ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌させる。３−クロロベンジルクロリド（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１３ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、４時間還流させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ６９ｍｇ（２３％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.04 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例３５．［化合物３５の合成］
化合物１（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．５ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌させる。ヨードメタン（Ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（６５ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた後、８０℃で２時間攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れ、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ０．１３ｇ（６２％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例３６．［化合物３６の合成］
化合物１（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．５ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１０分間攪拌させる。反応溶液を４０℃に冷却させた後、臭化エチル（ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（７５ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、再度８０℃で１９時間さらに攪拌させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ６４ｍｇ（２９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 9H)
実施例３７．［化合物３７の合成］
化合物１（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．５ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌させる。クロロギ酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（０．１１ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間還流させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ６７ｍｇ（２６％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例３８、３９．［化合物３８、３９の合成］
実施例３８：２−エチル−３−メチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｅｔｈｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
実施例３９：２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−エチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（７００ｍｇ、３．０９７ｍｍｏｌ）をＣＡＮに溶かす。Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．２７ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を入れ、１時間還流攪拌する。反応物はＥＡ／Ｈ２Ｏを入れ、抽出した後、有機層はＭｇＳＯ４を入れて乾燥し、濾過、減圧蒸留する。最後にショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行うことで化合物を得る。実施例３８：６２０ｍｇ（８３％）、実施例３９：３ｍｇ（４％）
実施例３８：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
実施例３９：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例４０．［化合物４０の合成］
実施例４０：２−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｅｔｈｙｌ−３−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−エチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（８０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７５ｍｌ、０．２Ｍ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌する。ＩＣＨ２ＣＦ３（０．３５ｍｌ、１Ｍ）を入れ、１２０℃で１６時間反応させる。反応物はＥＡ／Ｈ２Ｏを入れ、抽出した後、有機層はＭｇＳＯ４を入れて乾燥し、濾過、減圧蒸留する。最後にショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行った後、ｐｒｅｐ ＴＬＣで分離する。２ｍｇを得る（２％）。
実施例４０：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (brs, 1H), 7.73 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.17 (q, J = 6.9 hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例４１、４２．［化合物４１、４２の合成］
実施例４１：２−エチル−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（−ｅｔｈｙｌ−７−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
実施例４２：２−エチル−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｅｔｈｙｌ−７−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
化合物２６（６２０ｍｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６２３ｍｍｏｌ）にＣＡＮを加え、室温で３０分間攪拌する。ＭｅＩ（０．２ｍｌ、３．５５７ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間４０分間攪拌還流する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で脱水した後、濾過、減圧蒸留する。濃縮液はカラム（ｃｏｌｕｍｎ）で分離する。実施例４１：２−エチル−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン：５８０ｍｇ（８８％）、実施例４２：２−エチル−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン：１０ｍｇ（２％）
実施例４１：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例４２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例４３、４４、４５［化合物４３、４４、４５の合成］
１ｓｔｅｐ：７−クロロ−２−エチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物４５）
７−アミノ−２−エチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（７−ａｍｉｎｏ−２−ｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（１．６５ｇ、６．８４６ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＨＣｌ（６８ｍｌ、０．１Ｍ）を加える。氷浴を当てた後、Ｎ２で置換する。ＮａＮＯ２（６６１ｍｇ、９．５８５ｍｍｏｌ）に蒸留水６．８ｍｌを加えた溶液を前記溶液に加えた後、１０分間攪拌する。ＣｕＣｌ２（５．８ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）に蒸留水３．４ｍｌを加えて溶かした溶液を前記溶液に加える。反応物は６０℃で２時間反応させる。ＥＡを入れて抽出した有機層はＭｇＳＯ４で脱水した後、シリカゲルで濾過、減圧蒸留する。濃縮液はＥＡ／Ｈｅｘで結晶化した後、濾過して、目的化合物を得る。６００ｍｇ（３４％）
２ｓｔｅｐ：
化合物４３：７−クロロ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）、
化合物４４：７−クロロ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）、
化合物４５（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）にＡＣＮを加え、室温で３０分間攪拌する。ＭｅＩ（３３ｕｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間攪拌還流する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で脱水した後、濾過、減圧蒸留する。濃縮液はカラムで分離する。化合物４３：８０ｍｇ（７６％）、化合物４４：４ｍｇ（４％）
化合物４３：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
化合物４４：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
化合物４５：1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO少量) δ 13.23 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
実施例４６．［化合物４６の合成］
化合物４６：３−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−４，５−ジオン（３−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｈ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キノリン−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｈ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３．９ｍｌ、０．１Ｍ）を加え、室温で３０分間攪拌する。臭化ベンジル（５６ｕｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で２時間反応させる。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で脱水した後、濾過、減圧蒸留する。濃縮液はカラムで分離する。７ｍｇ（５％）
化合物４６：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (dd, J = 5.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
実施例４７．［化合物４７の合成］
化合物２５
化合物２５（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（８９ｕｌ、０．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．５ｍｌ）に溶かした後、室温で３０分間攪拌させる。ＮａＢＨ３ＣＮ（６２．５ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を入れ、５分間さらに攪拌させた後、ＡｃＯＨ（１．３ｍｌ、０．６５Ｍ）を入れる。反応溶液は、同温度で５分間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｎｄｉｇｏ ｓｏｌｉｄ ０．１３５ｇ（４７％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例４８、４９．［化合物４８、４９の合成］
３番の化合物
２−（フェニルアミノ）酢酸（２−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）に、アセトンと水を１：１の割合で１１ｍｌを調製して加える。攪拌しながらＥｔ３Ｎ（５．７６ｍｌ、４１．０１ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．７ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）を加える。前記反応物は室温で１９時間反応させる。ＥＡを加えた後、ＥＡ層は分離して捨て、水層に１Ｎ ＨＣｌを加えた後、ＥＡを入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を加えて脱水した後、シリカゲル濾過する。最後にＭＣ／ＭｅＯＨを１０：１の割合で洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）して、目的化合物を得る。２．４８ｇ（７５％）
４番の化合物
４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロナフタレン−１−アミン（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ａｍｉｎｅ）（４００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（６．７ｍｌ、０．２Ｍ）とＴＨＦ（６．７ｍｌ、０．２Ｍ）を加えた後、ＰｔＯ２を入れ、脱ガス（ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）した後、Ｈ２で置換する。室温で３時間攪拌した後、濾過する。一方では、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェニル）アミノ）酢酸（２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（３番、４４４ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＨＡＴＵ（７２３ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌する。濾過された濾液に、攪拌された酸部分（ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）を入れ、室温で２時間攪拌する。反応物にａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて脱水し、濾過、減圧蒸留した後、カラムを行うことで目的化合物を得る。２５３ｍｇ（３７％）
５番の化合物
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イルアミノ）−２−オキソエチル（フェニル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ２−（２−ａｍｉｎｏ−４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（２５３ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（６．４ｍｌ、０．０８Ｍ）を加えた後、８０℃で１時間反応させる。反応終了後、減圧蒸留してＡｃＯＨを除去した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和する。ＭＣを加えて抽出した後、ＭＣ層はＭｇＳＯ４を入れ、脱水し、濾過した後、減圧蒸留する。Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物１５０ｍｇ（６２％）を得る。
６番の化合物
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル（フェニル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）にＥＴＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（２ｍｌ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＨ）２１０ｍｇを加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換し、室温で２４時間攪拌する。セライト濾過した後、濾液は減圧蒸留し、カラムを行うことで、化合物を得る。４２ｍｇ（８２％）
実施例４８
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル（フェニル）カルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（５−ｈｙｄｒｏｘｙ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（６７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧蒸留し、ｐｒｅｐ ＴＬＣで分離して、目的化合物を得る。１１ｍｇ（２７％）
実施例４８：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)
実施例４９
実施例４８（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ、０．０９Ｍ）を加えた後、５０℃で２０分間反応させる。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和した後、ＭＣで抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧蒸留した後、シリカ濾過して、目的化合物を得る。１４ｍｇ（２７％）
実施例４９：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
実施例５０．［化合物５０の合成］
化合物１（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２６ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で１時間攪拌させる。化合物２（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌させる。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａＣｌ飽和水溶液を入れ、ＥＡで抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．２９ｇ（５０％）
化合物３（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（９．６ｍｌ）に溶かした後、３０分間還流させる。反応溶液を氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．２５ｇ（８９％）
化合物４（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）とＭＣ（３ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％）（２４ｍｇ、１０ｗｔ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．１８ｇ（９５％）
氷浴で化合物５（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れ、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ０．１１ｇ（６８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.88 (br, s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
実施例５１．［化合物５１の合成］
メチル ２−（メチル（フェニル）アミノ）酢酸（ｍｅｔｈｙｌ ２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｔｅ）
２−（フェニル）アミノ）酢酸（２−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（１．５ｇ、９．９２３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍｌ、０．２Ｍ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、２９．７６９ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（１．３６ｍｌ、２１．８３１ｍｍｏｌ）を順に入れる。前記反応物は６０℃で３時間攪拌する。蒸留水を加え、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧蒸留する。カラムを行うことで目的化合物を得る。１．５ｇ（８４％）
２−（メチル（フェニル）アミノ）酢酸
ＮａＯＨ（１ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）にＨ２Ｏ（１０ｍｌ、０．８Ｍ）を入れて攪拌した溶液をメチル ２−（メチル（フェニル）アミノ）酢酸（１．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）に加えた後、室温で１時間攪拌する。蒸留水とＥＡを加えてＥＡは除去し、水層に３Ｎ ＨＣｌを入れてｐＨ２に調整する。ＥＡを再び注いで抽出した後、ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて抽出、濾過、減圧蒸留し、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行うことで目的化合物を得る。７４０ｍｇ（５４％）
Ｎ−（２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチル（フェニル）アミノ）アセトアミド（Ｎ−（２−ａｍｉｎｏ−４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロナフタレン−１−アミン（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ａｍｉｎｅ）（４００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍｌ、０．５Ｍ）を加えた後、ＰｔＯ２（２６ｍｇ）を入れ、脱ガスした後、Ｈ２で置換する。室温で３時間攪拌した後、濾過する。一方では、２−（メチル（フェニル）アミノ）酢酸（１８７ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌する。濾過された濾液に、攪拌した酸部分（ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）を入れ、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｌ、２．２６６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌する。反応物にａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて脱水し、濾過、減圧蒸留した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、目的化合物を得る。２５７ｍｇ（５５％）
２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−（（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）
Ｎ−（２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（メチル（フェニル）アミノ）アセトアミド（Ｎ−（２−ａｍｉｎｏ−４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ｙｌ）−２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）（２４０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（１０ｍｌ）を加え、９０℃で１時間攪拌する。反応物は減圧蒸留した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和し、ＥＡを注いで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて脱水し、濾過、減圧蒸留する。濃縮液にＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（１ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２を加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換した後、室温で２．５時間攪拌する。セライト濾過した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、目的化合物を得る。１８０ｍｇ（９５％）
化合物５１：２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−（（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−（（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）（１８０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５．９ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（３５４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。６０ｍｇ（３２％）
化合物５１：1H NMR (300 MHz, CDCl33) δ 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)
実施例５２、５３．［化合物５２、５３の合成］
化合物１（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ、１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ）を入れる。６０℃に加熱した後、化合物２（Ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ、０．７６ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で４時間攪拌し、減圧濾過した後、蒸留水とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｌｉｑｕｉｄ １．４１ｇ（８９％）
化合物２（１．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）に１０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．４ｇ／４ｍｌ）水溶液を入れる。反応溶液は７０℃に加熱した後、同温度で２時間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。ＥＡを入れ、複数回抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ １．０３ｇ（８５％）
氷浴で化合物４（０．９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をアセトン−Ｈ２Ｏ（８．２ｍｌ、１：１）に溶かした後、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍｌ、１５．２３ｍｍｏｌ）を入れる。同温度でＢｏｃ２Ｏ（３．４ｍｌ、１４．７４ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で２２．５時間攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＥＡを入れ、水層を複数回洗浄する。水層に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を入れてｐＨを約２に調整する。ＥＡを入れて複数回抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ １．２４ｇ（８９％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br, s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.58 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.25(d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
化合物６（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２．５時間攪拌させる。化合物５（０．３７５ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５０４ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物６の溶液をセライト濾過する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａＣｌ飽和水溶液を入れ、ＥＡで抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．１９ｇ（３５％）
化合物７（０．２４ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（６．５ｍｌ）に溶かした後、８０℃で３０分間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．１９ｇ（８２％）
化合物８（０．１９ｇ、０．０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．７ｍｌ）とＭＣ（３．７ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％）（１９ｍｇ）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．１４６ｇ（９４％）
氷浴で化合物９（０．１４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．７ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．２４ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１．５時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ９５．４ｍｇ（６５％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.59 (br, s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69 (br, s, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.28 (s, 9H)
化合物１０（６２．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かした後、１０分間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｒｅｄ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ４１．１ｍｇ（８５％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.47 (br, s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.44(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
実施例５４．［化合物５４の合成］
化合物１（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２６ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。化合物２（０．１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物の溶液をセライト濾過する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。ＮａＣｌ飽和水溶液を入れ、ＥＡで抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．２４ｇ（４３％）
化合物３（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１１ｍｌ）に溶かした後、８０℃で１時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再度ＭｅＯＨ（５．５ｍｌ）とＭＣ（５．５ｍｌ、０．１Ｍ）に溶かす。反応溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％）（３９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を入れ、水素雰囲気下で１時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．１１ｇ（６６％）
氷浴で化合物５（０．１０５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．２５ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２．５時間反応させた後、氷に反応溶液を注ぐ。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ８０．１ｍｇ（７３％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H)
実施例５５、５６、５７、５８．［化合物５５、５６、５７、５８の合成］
化合物５５：３−（３−クロロプロピル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（３−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
化合物１（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２１ｍｌ、０．１Ｍ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（４３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１−ｂｒｏｍｏ−３−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）（２２６ｕｌ、２．２８９ｍｍｏｌ）を順に入れる。反応物は室温で２０時間攪拌する。蒸留水を入れ、ＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。３７７ｍｇ（５７％）
化合物５５：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
化合物５６：３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（３−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
３−（３−クロロプロピル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−シオン（９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．３ｍｌ）を加え、ＫＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れて室温で２０分間攪拌する。ジメチルアミン塩酸塩（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を順に入れ、５０℃で１５時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行うことで目的化合物を得る。１６ｍｇ（１７％）
化合物５６：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.25 (m, 7H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
化合物５７：２−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３−（３−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
３−（３−クロロプロピル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．３ｍｌ）を加え、ＫＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れて室温で２０分間攪拌する。ピロリジン（２８ｕｌ、０．３４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を順に入れ、５０℃で１５時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、ショートカラムを行うことで目的化合物を得る。２６ｍｇ（２６％）
化合物５７：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物５８：２−イソプロピル−３−（３−モルホリノプロピル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
３−（３−クロロプロピル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、ＫＩ（４２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を入れて室温で２０分間攪拌する。モルホリン（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）（２７ｕｌ、０．３０４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を順に入れ、５０℃で１５時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ ｃｏｌｕｍｎ）を行うことで目的化合物を得る。２６ｍｇ（２８％）
化合物５８：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実施例５９．［化合物５９の合成］
化合物１（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２６ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。化合物２（０．１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で５分間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、蒸留水とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．２４ｇ（５２％）
化合物３（０．２３ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１３ｍｌ）に溶かした後、８０℃で２時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ７６．１ｍｇ（３６％）
化合物４（７１．４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（２ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％）（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。水素雰囲気下で１時間攪拌させた後、セライト濾過（ＥＡ）を行う。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ４９．２ｍｇ（９５％）
氷浴で化合物５（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２時間反応させた後、氷に反応溶液を注ぐ。蒸留水ＥＡを入れ、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約２に調整した後、水層を複数回洗浄する。分離した水層は減圧濾過した後、ＥＡで再度洗浄する。シリカ濾過（Ｓｉｌｉｃａ ｆｉｌｔｅｒ）した後、化合物６（ｒｅｄ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 3.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
実施例６０．［化合物６０の合成］
化合物１（Ｅｔｈｙｌ ２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、１．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２２ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。ジメチルアミン溶液（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（４０ｗｔ％ ｉｎ Ｈ２Ｏ）（３ｍｌ、２４．８６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１７．５時間攪拌させる。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２２ｍｌ）を入れて１０分間さらに攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＥＡを入れ、複数回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ ０．３９７ｇ（３３％）
化合物２（０．３７５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に１０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．１５ｇ／１．５ｍｌ）水溶液を入れ、室温で４．５時間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。ＥＡを入れて水層を複数回洗浄した後、分離した水層は減圧濃縮する。濃縮液をＭＣとＭｅＯＨに再び溶かし、溶けなかった固体を濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 2.74 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
化合物４（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。化合物３（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ、０．２Ｍ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物４の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、蒸留水とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する。
Ｂｒｏｗｎ ｃｒｙｓｔａｌ ０．２７ｇ（４４％）
化合物５（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４ｍｌ）に溶かした後、７０℃で１時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．１７ｇ（７０％）
化合物６（０．１７ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４ｍｌ）とＭＣ（２．４ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２時間攪拌させた後、セライト濾過（ＥＡ）する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．１１ｇ（９０％）
氷浴で化合物７（０．１ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．２８ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＭＣを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ３６．６ｍｇ（３４％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H) 2.33 (s, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．０（Ｍ＋１）
実施例６１．［化合物６１の合成］
化合物１（Ｅｔｈｙｌ２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、１．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２２ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）（２．２ｍｌ、２４．８６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１８時間攪拌させる。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２２ｍｌ）を入れて１０分間さらに攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＥＡを入れて複数回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ １．０９ｇ（７０％）
氷浴で化合物２（１．０６２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）に１０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．３４ｇ／３．４ｍｌ）水溶液を入れ、室温で３時間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。ＥＡを入れて水層を複数回洗浄した後、分離した水層は減圧濃縮する。濃縮液をＭＣとＭｅＯＨに再び溶かし、溶けなかった固体を濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H) 3.96-3.87 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
化合物４（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で１．５時間攪拌させる。化合物３（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物４の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。ＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、蒸留水とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する。
Ｉｖｏｒｙ ｃｒｙｓｔａｌ ０．５０２ｇ（７３％）
化合物５（０．４９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２４ｍｌ）に溶かした後、７０℃で１時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．３３ｇ（７０％）
化合物６（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）とＭＣ（４ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で３時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．２３ｇ（９５％）
氷浴で化合物７（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れる。室温で３０分間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＭＣを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ４６ｍｇ（４０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．０（Ｍ＋１）
実施例６２．［化合物６２の合成］
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−１Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｏｎｅ）
４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロナフタレン−１−アミン（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ａｍｉｎｅ）（１．２ｇ、４．０７８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１４ｍｌ、０．３Ｍ）を加えた後、ＰｔＯ２（８４ｍｇ）を入れ、脱ガスした後、Ｈ２で置換する。室温で４時間攪拌した後、濾過する。濾液にＣＤＩ（５２８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５時間攪拌する。反応物にａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて脱水し、濾過、減圧蒸留した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、目的化合物を得る。６１３ｍｇ（５２％）
５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｃｈｌｏｒｏ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（６７７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（９ｍｌ、０．２５Ｍ）を加えた後、１４０℃で１８時間攪拌する。減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを注いで抽出する。ＥＡ層はＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカ濾過し、減圧蒸留した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。６１８ｍｇ（８６％）
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−アミン（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ａｍｉｎｅ）
シールド管（Ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）に５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ｉｎ Ｈ２Ｏ）（１．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）を入れた後、１３０℃で４１時間反応させる。蒸留水とＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層は減圧蒸留し、ショートカラムを行った後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。５５ｍｇ（５３％）
２−（ジメチルアミノ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（１ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換した後、室温で４時間攪拌する。濾紙（Ｆｉｌｔｅｒ ｐａｐｅｒ）で濾過した後、減圧蒸留し、再びシリカゲルで濾過した後、目的化合物を得る。２２ｍｇ（５６％）
化合物６２：２−（ジメチルアミノ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−（ジメチルアミノ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（６３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、ｐｒｅｐ ＴＬＣで分離して、目的化合物を得る。１２ｍｇ（５１％）
化合物６２：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
実施例６３．［化合物６３の合成］
５−（ベンジルオキシ）−２−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
シールド管に５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を入れた後、１３０℃で４１時間反応させる。蒸留水とＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層は減圧蒸留し、ショートカラムした後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。８８ｍｇ（７９％）
２−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）
５−（ベンジルオキシ）−２−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（１ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換した後、室温で４時間攪拌する。濾紙で濾過した後、減圧蒸留し、再びシリカゲルで濾過した後、目的化合物を得る。５５ｍｇ（９３％）
化合物６３：２−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（４７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、カラムで分離して、目的化合物を得る。２３．１ｍｇ（４６％）
化合物６３：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H)
実施例６４、６６、７２．［化合物６４、６６、７２の合成］
２番の化合物：実施例６４
３番の化合物：実施例６６
４番の化合物：実施例７２
化合物１（２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下で攪拌させる。１−ブロモ−２−クロロエタン（１−ｂｒｏｍｏ−２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（０．７６ｍｌ、９．１６ｍｍｏｌ）を入れ、同温度で２９時間さらに攪拌させる。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ０．５５ｇ（２２％）
化合物６４：1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
化合物２（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．３ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８ｍｇ）及びモルホリン（０．１４２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱する。同温度で２４時間攪拌させる。蒸留水とＥＡを入れて複数回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、ＰＬＣで分離する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ １０ｍｇ（１７％）
化合物６６：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
化合物２（８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶かした後、１０分間攪拌させる。ジメチルアミン溶液（４０ｗｔ％ ｉｎ Ｈ２Ｏ）（０．１４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２０時間加熱する。蒸留水とＥＡを入れて複数回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、ＰＬＣで分離する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ２２．８ｍｇ（２８％）
化合物７２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実施例６５．［化合物６５の合成］
化合物１（Ｅｔｈｙｌ ２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させながらピロリジン（２．８ｍｌ、３３．１４ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２２時間攪拌させた後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）を入れて１０分間さらに攪拌させる。反応溶液に蒸留水とＥＡを入れて複数回抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ １．６７ｇ（８８％）
氷浴で化合物２（１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）に１０ｗｔ％ＮａＯＨ（０．５２ｇ／５．２ｍｌ）水溶液を入れる。反応溶液は室温で３時間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。ＥＡを入れて水層を複数回洗浄した後、分離した水層は減圧濃縮する。濃縮液をＭＣとＭｅＯＨに再度溶かし、溶けなかった固体を濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、そのまま集める。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.99 (br, s, 1H), 4.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H) 3.74-3.13 (m, 4H), 1.91 (s, 4H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
化合物４（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（８．５ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で４時間攪拌させる。化合物３（０．１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物４の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。反応溶液にＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で１２時間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、蒸留水とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、減圧濃縮する。濃縮液をＡｃＯＨ（３４ｍｌ）に溶かした後、７０℃で１．５時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．２１ｇ（３４％）
化合物６（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＭＣ（３ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は、水素雰囲気下で２．５時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｗｈｉｔｅ ｓｏｌｉｄ ０．１４ｇ（８８％）
氷浴で化合物７（０．１２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１．５時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＭＣを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、ＰＬＣで分離する。
Ｒｅｄ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ６１．６ｍｇ（４６％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5, 7.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例６７．［化合物６７の合成］
４−（５−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン（４−（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）
シールド管に５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を入れた後、１３０℃で７２時間反応させる。蒸留水とＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層は減圧蒸留し、ショートカラムを行った後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。９６ｍｇ（８２％）
２−モルホリノ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
４−（５−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１８ｍｇ）を加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換した後、室温で４時間攪拌する。濾紙で濾過した後、減圧蒸留し、ＤＭＦ（２．５ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、カラムで分離して、目的化合物を得る。１８ｍｇ（２５％）
化合物６７：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 4H)
実施例６８．［化合物６８の合成］
化合物６８：３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
化合物１（３ｇ、１２．４８６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（６２ｍｌ、０．２Ｍ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２４．９７３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．０７ｇ、１２．４８６ｍｍｏｌ）及びブロモエタノール（Ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｏｌ）（１．８ｍｌ、２４．９７ｍｍｏｌ）を順に入れ、９０℃で２日間攪拌する。
蒸留水とＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層は減圧蒸留し、カラムした後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。８４１ｍｇ（２４％）
化合物６８：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実施例６９．［化合物６９の合成］
化合物１（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２０ｍｌ、０．１Ｍ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（５７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とジブロモメタン（Ｄｉｂｒｏｍｏｍｅｔｈａｎｅ）（１７３ｕｌ、２．４７９ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で５時間反応させる。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥＡを注いで抽出した後、ＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留した後、カラムして、目的化合物を得る。１００ｍｇ（２０％）
化合物６９：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 12H)
実施例７０．［化合物７０の合成］
２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−ｃｈｌｏｒｏ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）
５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（８０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（１ｍｌ）を入れ、ｃＨＣｌ（１ｍｌ）を加える。反応は２．５時間攪拌還流する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和させた後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。３５ｍｇ（６２％）
２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−ｃｈｌｏｒｏ−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．６ｍｌ、０．１Ｍ）を入れた後、ＩＢＸ（１０５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を入れて２時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥＡを注いで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して、目的化合物を得る。１３ｍｇ（３５％）
化合物７０：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
実施例７１、７４．［化合物７１、７４の合成］
化合物１（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．１ｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（３４ｍｌ、０．１Ｍ）に溶かした後、水素雰囲気下で２．５時間攪拌させる。セライト濾過（ＭＣ５０ｍｌ）した後、減圧濃縮する。氷浴で再びＡｃＯＨ（１７ｍｌ）に溶かし、テトラエトキシメタン（Ｔｅｔｒａｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ）（０．９ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を入れる。室温で３０分間攪拌させた後、氷に反応溶液を注ぎ、溶けなかった固体を濾過する。
Ｋｈａｋｉ ｓｏｌｉｄ ０．６７ｇ（６２％）
化合物２（０．６７ｇ、０．２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かす。５％Ｐｄ／Ｃ（０．４４ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れ、水素雰囲気下で４時間攪拌させる。セライト濾過した後、減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｄａｒｋ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ０．３９ｇ（８２％）
氷浴で化合物３（０．３８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（１．２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１６時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ０．１５ｇ（３８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.9Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)
化合物４（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間攪拌させる。ヨードメタン（１８ｕｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で加熱した後、１時間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)
実施例７３．［化合物７３の合成］
化合物１（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．１５ｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（６８ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。化合物２（０．５９ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過（ＭＣ５０ｍｌ）する。ＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、２０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、減圧濃縮する。ＡｃＯＨ（６８ｍｌ）に再び溶かした後、７０℃で１時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ １．６ｇ（６８％）
化合物４（１．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．９９ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ １．０６ｇ（９０％）
氷浴で化合物５（０．１５７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．４４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２４時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｒｅｄ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ０．１１６ｇ（７０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.2Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H)
実施例７５．［化合物７５の合成］
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
シールド管に５−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍｌ）を入れた後、１３０℃で４８時間反応させる。蒸留水とＥＡを注いで抽出した後、ＥＡ層は減圧蒸留し、ショートカラムして、目的化合物を得る。１５０ｍｇ（９０％）
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を加える。脱ガスした後、Ｈ２で置換した後、室温で４時間攪拌する。濾紙で濾過した後、減圧蒸留し、ＤＭＦ（２ｍｌ、０．２Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、カラムで分離して、目的化合物を得る。２０ｍｇ（１７％）
化合物７５：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.0-3.89 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
実施例７６．［化合物７６の合成］
化合物１（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。化合物２（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ）に溶かして１０分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。ＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、減圧濃縮する。ＡｃＯＨ（３４ｍｌ）に再び溶かした後、７０℃で２．５時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．２８ｇ（５０％）
化合物４（０．２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍｌ）、ＤＣＭ（５．５ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２４時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ０．１７ｇ（８６％）
氷浴で化合物５（０．１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．３ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を入れる。室温で４．５時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した水層を再びＥＡで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｂｒｉｇｈｔ−ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ ３６．１ｍｇ（３４％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.52 (br, s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (br, s, 1H), 1.80 (s, 6H)
実施例７７．［化合物７７の合成］
化合物１（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（４８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２．５時間攪拌させる。化合物２（０．１７ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．５ｍｌ）に溶かして３０分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過（ＭＣ２０ｍｌ）する。ＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、減圧濃縮する。ＡｃＯＨ（３４ｍｌ）に再び溶かした後、７０℃で５時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ７０．６ｍｇ（１２％）
化合物４（６６．７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（４１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で１５時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮する。氷浴で濃縮液をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．１４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、ＰＬＣで精製する。
Ｒｅｄ ｓｏｌｉｄ ２２．５ｍｇ（４３％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.2Hz, 6H)
実施例７８．［化合物７８の合成］
１）１→２
丸底フラスコに化合物１（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭＣ（２．５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を入れる。１０分間攪拌した後。２−フェノキシアセチルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。３時間攪拌した後にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。ＭＣで複数回抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。ＥＡ／ＨＸで再結晶して、化合物２（０．１５ｇ、７１％）を得る。
２）２→３
丸底フラスコに化合物２（０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｍｏｌ％）を入れる。Ｈ２バルーンを用いてフラスコの内部をパージ（ｐｕｒｇｅ）した後、常温で２時間反応させる。反応後、セライトを用いて濾過した後、濃縮する。濃縮された反応物にＡｃＯＨ（５ｍＬ）を入れて５時間還流する。反応物を減圧濃縮した後、ＥＡ（２０ｍＬ）を入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、クルード化合物３を得る。
３）３→４
化合物３（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。４７％ＩＢＸ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層をＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（１．１ｍｇ、２ｓｔｅｐ ｙｉｅｌｄ １％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例７９．［化合物７９の合成］
１）１→２
丸底フラスコに化合物１（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＭＣ（２５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を入れる。１０分間攪拌した後、２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。３時間攪拌した後にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。ＭＣで複数回抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（２．０ｇ、９０％）を得る。
２）２→３
丸底フラスコに化合物２（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｍｏｌ％）を入れる。Ｈ２バルーンを用いてフラスコの内部をパージした後、常温で２時間反応させる。反応後、セライトを用いて濾過した後、濃縮する。濃縮された反応物にＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を入れて５時間還流する。反応物を減圧濃縮した後、ＥＡ（２０ｍＬ）を入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮した後、ＥＡ／ＨＸで再結晶して、化合物３（０．５７ｇ、４１％）を得る。
４）３→４
化合物３（０．５７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。４７％ＩＢＸ（１．３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層をＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（２５ｍｇ、５％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54(br, 1H), 8.11-8.06(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.52-7.42(m, 1H), 7.07-6.93(m, 4H), 5.27 (s, 2H)
実施例８０．［化合物８０の合成］
化合物１（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶かす。反応物にＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を入れた後、２０分間攪拌する。反応物にＣＨ３Ｉ（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱する。ＴＬＣで反応が進行したことを確認した後、水（２０ｍＬ）を入れてクエンチする。ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した後に分離されたＥＡ層を水（２０ｍＬ）で３回洗浄する。分離したＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。ＥＡ／ＨＸで再結晶して、化合物２（７．９ｍｇ、４０％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.03(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.97-7.94(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.66-7.60(td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.44-7.38(td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.05-6.97(m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H)
実施例８２．［化合物８２の合成］
４番の化合物：５−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（１，１−ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロナフタレン−１−アミン（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１−ａｍｉｎｅ）（３００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２ｍｌ、０．５Ｍ）を加えた後、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を入れ、脱ガスした後、Ｈ２で置換する。室温で３時間攪拌した後、濾過する。一方では、２，２−ジフルオロプロピオン酸（２，２−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１４６ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）及びＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌する。濾過された濾液に、攪拌した酸部分（ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）を入れ、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で０．５時間攪拌する。ＳＭがなくなると、ＡｃＯＨ（１１ｍｌ、０．１Ｍ）を注ぎ、９０℃で１時間反応させる。反応物にａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた後、ＥＡを入れて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４を入れて脱水し、濾過、減圧蒸留した後、カラムして、目的化合物を得る。１８２ｍｇ（５３％）
５番の化合物：２−（１，１−ジフルオロエチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（２−（１，１−ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３Ｈ−ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｏｌ）
５−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＭＣ（１ｍｌ）を注ぎ、Ｐｄ（ＯＨ）２を加える。脱ガス後、Ｈ２で置換した後、室温で２．５時間攪拌する。セライト濾過した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して、目的化合物を得る。５９ｍｇ（８０％）
化合物８２
２−（１，１−ジフルオロエチル）−３Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−５−オール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．２ｍｌ、０．１Ｍ）を加えた後、ＩＢＸ（７８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌを入れ、ＥＡを加えて抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で脱水、濾過、減圧蒸留し、ｐｒｅｐ ＴＬＣで分離して、目的化合物を得る。２１ｍｇ（６７％）
化合物８２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 18.9Hz, 2H)
実施例８１、８３、８４、８５、８６、８８、８９．［化合物８１、８３、８４、８５、８６８８、８９、９０の合成］
実験方法
化合物１（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶かす。反応物にＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０１ｍｍｏｌ）を入れた後、２０分間攪拌する。反応物にＲ３Ｘ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱する。ＴＬＣで反応が進行したことを確認した後、水（２０ｍＬ）を入れてクエンチする。ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した後に分離されたＥＡ層を水（２０ｍＬ）で３回洗浄する。分離したＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理、濾過、減圧濃縮する。ＥＡ／ＨＸで再結晶したり、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２を得る。
[2a、 化合物81]収率(yield):10%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.53-8.50(m, 2H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 1.18-1.16(d, J = 5.4Hz, 6H)
[2b, 化合物83]収率: 29%, 1H NMR (300 MHz, CDCl33) δ 8.57-8.55(m, 1H), 8.52-8.51(m, 1H), 8.04-8.02(m, 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.10-3.05(m, 1H), 1.34-1.36(d, J = 6.9Hz, 6H)
[2c, 化合物84]収率: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52(m, 1H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.39-7.27(m, 2H), 7.24-7.19(m, 1H), 5.71-5.54(m, 2H), 3.36-3.32(m, 1H), 1.37-1.35(d, J = 6.9Hz, 6H)
[2d, 化合物85]収率: 49%, 化合物 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
[2e, 化合物 86]収率: 44%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 4.35-4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46-1.40 (m, 6H)
[2f, 化合物 90]収率: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.93-2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44-1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
[2g, 化合物88]収率: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.94 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.71-7.68 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.27 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.34-4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 6H)
[2h, 化合物89]収率: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.89-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43-1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例８７．［化合物８７の合成］
化合物１（３００ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、水素雰囲気下で２時間攪拌させる。ニコチン酸（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（１００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４ｍｌ）に溶かして５分間攪拌させた後、反応溶液に化合物１の溶液をセライト濾過（ＭＣ１０ｍｌ）する。ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ、３．０５７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れた後、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、減圧濃縮する。ＡｃＯＨ（６８ｍｌ）に再度溶かした後、７０℃で１時間攪拌させる。反応溶液を氷に注いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡで複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ １２６ｍｇ
化合物６（１２０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を入れる。反応溶液は水素雰囲気下で２時間攪拌させた後、セライト濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｉｖｏｒｙ ｓｏｌｉｄ ４２ｍｇ
氷浴で化合物４（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２４時間反応させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れて複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
Ｏｒａｎｇｅ ｓｏｌｉｄ ２０ｍｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO少量) δ 9.48(s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H)
実施例９１．［化合物９１の合成］
実験方法
化合物１（０．１０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶かす。反応物にＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を入れた後、２０分間攪拌する。反応物に２−ヨードプロパン（２−ｉｏｄｏｐｒｏｐａｎｅ）（０．０５３ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱する。ＴＬＣで反応が進行したことを確認した後、水（２０ｍＬ）を入れてクエンチする。ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した後に分離されたＥＡ層を２Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で３回洗浄する。分離したＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮する。濃縮された反応物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２（１３．１ｍｇ、１１％）を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.47 (br, 1H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実施例９２．［化合物９２の合成］
１）１→２
丸底フラスコに化合物１（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶かし、ＰｔＯ２（０．００７ｇ、０．０７ｗｔ．％）を入れる。フラスコの内部をＨ２バルーンで十分にパージした後、常温で３時間強く攪拌する。他の丸底フラスコにシュウ酸二水和物（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）（０．０１７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をグリコール（２．７ｍＬ）に溶かし、１０分間攪拌する。１番目の反応物を濾紙で濾過し、グリコール（１ｍＬ）で洗浄した濾液を２番目の反応物にすぐ入れる。還流して１２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。反応物はＥＡで抽出する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を入れて２時間還流する。反応物にＥＡ（２０ｍＬ）を入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮する。濃縮された反応物をＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｍｏｌ％）を入れる。Ｈ２バルーンを用いてフラスコの内部をパージした後、常温で２時間反応させる。反応後、セライトを用いて濾過した後、ＥＡ／ＨＸで再結晶して、化合物２を得る。
２）２→３
化合物２をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。４７％ＩＢＸ（１．２ｅｑ）を加え、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層をＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮して、化合物３（２．１ｍｇ、２ｓｔｅｐ ｙｉｅｌｄ ２％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92-8.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20-8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99-7.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.83-7.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
実施例９３．［化合物９３の合成］
１）１→２
丸底フラスコに化合物１（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かし、ＰｔＯ２（０．０４ｇ、０．０８ｗｔ．％）を入れる。フラスコの内部をＨ２バルーンで十分にパージした後、常温で３時間強く攪拌する。他の丸底フラスコに酸（Ａｃｉｄ）（１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ３−ｏｘｉｄ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶かし、１０分間攪拌する。１番目の反応物を濾紙で濾過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄した濾液を２番目の反応物にすぐ入れる。反応物にジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。常温で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。反応物はＥＡで抽出する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を入れて２時間還流する。反応物を減圧濃縮した後、ＥＡ（２０ｍＬ）を入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２を得る。
２）２→３
丸底フラスコに化合物２（１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＭＣ（各０．２Ｍ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｍｏｌ％）を入れる。Ｈ２バルーンを用いてフラスコの内部をパージした後、常温で２時間反応させる。反応後、セライトを用いて濾過した後、ＥＡ／ＨＸで再結晶したり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３を得る。
３）３→４
化合物３（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。４７％ＩＢＸ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層をＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮する。ＥＡ／ＨＸで再結晶したり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４を得る。
[4a、化合物93] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.37 (br, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H)
実施例９４、９５．［化合物９４、９５の合成］
１→２
化合物１（２．０ｍｍｏｌ）をＥＡ（０．１Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。３６％ｃｏｎｃ−ＨＣｌ（４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間攪拌する。析出された固体を濾過し、Ｈｘ（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥して化合物４を得る。
[2a、実施例94]収率:97 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
[2b、実施例95]収率:95 %, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 2.92-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36-1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例９６．［化合物９６の合成］
ＳＭ（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに入れた後、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で１６時間反応させる。反応物は冷却した後、水を注ぎ、ＥＡで抽出する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留、カラムして、目的化合物を得る。
７７ｍｇ（８２％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
実施例９７．［化合物９７の合成］
１→２
化合物１（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＥＡ（０．１Ｍ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（０．５４ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間攪拌する。析出された固体を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｈｘ（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥して化合物２（１．４ｇ、９９％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
実験例１：ＮＱＯ１活性の測定
酵素反応液は、２５ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１４％ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）、２００ｕＭ ＮＡＤＨ、７７ｕＭシトクロムＣ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｃ）、そして、５ｎｇのＮＱＯ１タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）が含まれる。酵素反応はＮＡＤＨの添加で開始され、３７℃で行う。このとき、反応速度は、シトクロムｃが還元されながら吸光度が増加することを５５０ｎｍで１０分間観察し、ＮＱＯ１活性は、還元されるシトクロムＣの量［ｎｍｏｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｃ ｒｅｄｕｃｅｄ／ｍｉｎ／ｕｇ ｐｒｏｔｅｉｎ］で示す。
Extinction coefficient for cytochrome C:21.1mmol/L/cm=21.1umol/ml/cm
その結果を、下記の表１に示す。
前記表１からわかるように、本発明に係る化合物はＮＱＯ１活性を示すことがわかる。
実験例２：細胞内のラクテート（Ｌａｃｔａｔｅ）変化量の測定
細胞（Ｃｅｌｌ）に４００ｕｌ ６％ＰＣＡ処理して回収及び抽出する。遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）を行う。沈殿物はｓｐｅｅｄ−ｖａｃで乾燥して細胞の乾燥重量を測定する。上澄み液は４００ｕｌ １Ｍ ＫＯＨを用いて中和し、０．３３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５を用いて最終量を１ｍｌにする。遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）を行って、上澄み液からラクテートの量（Ｍｅｇａｚｙｍｅ、Ｋ−ＬＡＴＥ）を測定する。
その結果を、下記の表２に示す。
前記表２からわかるように、本発明の実施例に係る化合物は、細胞内のラクテート（Ｌａｃｔａｔｅ）活性を示すことがわかる。サイトゾル（Ｃｙｔｏｓｏｌ）内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率はｐｙｒｕｖａｔｅ／ｌａｃｔａｔｅの比率とほぼ同様に変化するため、ｐｙｒｕｖａｔｅ／ｌａｃｔａｔｅの比率でサイトゾル内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率を測定することができる。したがって、ラクテートの量が減少すると、細胞内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比が増加するようになる。
実験例３−１：実施例１に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢）を準備し、温度２０〜２４℃、相対湿度３５〜６５％、照度１５０〜３００ｌｕｘ、明暗周期１２時間、排気１０〜１５回／ｈｒの飼育環境が維持されたポリカーボネートの飼育ケージ（２００Ｗ×２６０Ｌ×１３０Ｈ（ｍｍ）、Ｔｈｒｅｅ−ｓｈｉｎｅ）で、飼育ケージ当たり２匹ずつ飼育した。飼料はＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社のＬｏｗ ｆａｔ ｄｉｅｔ（１１．９ｋｃａｌ％ ｆａｔ、５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ、米国）を購入し、給餌器に入れて自由摂取させた。飲用水は、フィルターと流水殺菌器を用いて濾過・殺菌された精製水をポリカーボネート製の飲水ボトル（２５０ｍＬ）に入れて自由摂取させた。
本発明で合成した実施例１に係る化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹ずつ、それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で毎日１回ずつ総２週間、経口投与用ゾンデが付着された使い捨て注射器を用いて１０ｍｌ／ｋｇの投与液量を胃内に強制経口投与した。対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム：ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｏｕｄｉｕｍ Ｌａｕｒｙｌ Ｓｕｌｆａｔｅ）を１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で同一の方法を用いて投与した。投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１に示す。
試験動物の体重は、群分け時（試験物質の投与直前）及び投与開始日から試験終了日まで週７回測定し、全体の体重増加量は、終了前日に測定した体重から実験開始時の体重を引いて算出した。食餌摂取量は、個体別に試験物質の投与開始日から試験終了日まで、週２回、飼料供給量及び残量を測定した。
下記の図１のグラフからわかるように、実施例１の化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−２：実施例１に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（６週齢）を準備し、実施例１に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験を行い、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図２に示す。
下記の図２のグラフからわかるように、前記方法で実施例１の化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−３：実施例３及び実施例１３に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１１週齢）を準備し、実施例３及び実施例１３に係る化合物をそれぞれＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総６日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図３に示す。
下記の図３のグラフからわかるように、前記方法で実施例３及び実施例１３に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの６日後の体重増加率及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−４：実施例４及び実施例５に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢）を準備し、実施例４及び実施例５に係る化合物をそれぞれＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図４に示す。
下記の図４のグラフからわかるように、前記方法で実施例４及び実施例５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率及び体重変化が、対照群と比較して有意に減少し、実施例５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−５：実施例５及び実施例６に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１５週齢）を準備し、実施例５及び実施例６に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図５に示す。
下記の図５のグラフからわかるように、前記方法で実施例５及び実施例６に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−６：実施例８、実施例９及び実施例１２に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢）を準備し、実施例８、実施例９及び実施例１２に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図６に示す。
下記の図６のグラフからわかるように、前記方法で実施例８、実施例９及び実施例１２に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例３−７：実施例１７、１８、２２及び２３に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、実施例１７、１８、２２及び２３に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１０に示す。
下記の図１０のグラフからわかるように、前記方法で実施例１７、１８、２２及び２３に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−８：実施例２６に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢）を準備し、実施例２６に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総５日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１１に示す。
下記の図１１のグラフからわかるように、前記方法で実施例２６に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−９：実施例３０に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、実施例３０に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１２に示す。
下記の図１２のグラフからわかるように、前記方法で実施例３０に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−１０：実施例１及び３５に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（８．５週齢）を準備し、実施例１及び３５に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総２週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１３に示す。
下記の図１３のグラフからわかるように、前記方法で実施例１及び３５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−１１：実施例１、３８及び９６に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、実施例１、３８及び９６に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１４に示す。
下記の図１４のグラフからわかるように、前記方法で実施例１、３８及び９６に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−１２：実施例１、３３及び３５に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（９．５週齢）を準備し、実施例１、３３及び３５に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総２週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１５に示す。
下記の図１５のグラフからわかるように、前記方法で実施例１、３３及び３５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例３−１３：実施例１、４１及び４５に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、実施例１、４１及び４５に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図１６に示す。
下記の図１６のグラフからわかるように、前記方法で実施例１、４１及び４５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
実験例４：実施例１に係る化合物に対する糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）での体重減量効果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的糖尿の特性を有しているＣ５７ＢＬＫＳ／６ ｄｂ／ｄｂマウス（７週齢）を準備し、温度２２〜２４℃、相対湿度５０〜３０％、照度１５０〜３００ｌｕｘ、明暗周期１２時間、排気１０〜１５回／ｈｒの飼育環境が維持されたポリカーボネートの飼育ケージ（２００Ｗ×２６０Ｌ×１３０Ｈ（ｍｍ）、Ｔｈｒｅｅ−ｓｈｉｎｅ）で、飼育ケージ当たり２匹ずつ飼育した。飼料はＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社のＬｏｗ ｆａｔ ｄｉｅｔ（１１．９ｋｃａｌ％ ｆａｔ、５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ）を購入し、給餌器に入れて自由摂取させた。飲用水は、フィルターと流水殺菌器を用いて濾過・殺菌された精製水をポリカーボネート製の飲水ボトル（２５０ｍＬ）に入れて自由摂取させた。
本発明で合成した実施例１に係る化合物を、Ｃ５７ＢＬＫＳ／６ ｄｂ／ｄｂマウス３匹ずつ、それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で毎日１回ずつ総４週間、経口投与用ゾンデが付着された使い捨て注射器を用いて１０ｍｌ／ｋｇの投与液量を胃内に強制経口投与した。対照群としては、Ｃ５７ＢＬＫＳ／６ ｄｂ／ｄｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で同一の方法を用いて投与した。投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定して下記の図７に示し、血糖を測定して下記の図８に示す。
試験動物の体重は、群分け時（試験物質の投与直前）及び投与開始日から試験終了日まで週６回測定し、全体の体重増加量は、終了前日に測定した体重から実験開始時の体重を引いて算出した。食餌摂取量は、個体別に試験物質の投与開始日から試験終了日まで、週２回、飼料供給量及び残量を測定した。血糖は、試験物質の開始前、開始日から試験終了日まで週１回測定した。
下記の図７及び図８のグラフからわかるように、実施例１の化合物を投与したＣ５７ＢＬＫＳ／６ ｄｂ／ｄｂマウスの体重増加率、体重変化、摂取量及び血糖量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
実験例５：実施例１に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）でのグルコース値（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌ）及び糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の測定結果
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢）を準備し、温度２２〜２４℃、相対湿度５０〜３０％、照度１５０〜３００ｌｕｘ、明暗周期１２時間、排気１０〜１５回／ｈｒの飼育環境が維持されたポリカーボネートの飼育ケージ（２００Ｗ×２６０Ｌ×１３０Ｈ（ｍｍ）、Ｔｈｒｅｅ−ｓｈｉｎｅ）で、飼育ケージ当たり２匹ずつ飼育した。飼料はＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社のＬｏｗ ｆａｔ ｄｉｅｔ（１１．９ｋｃａｌ％ ｆａｔ、５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ）を購入し、給餌器に入れて自由摂取させた。飲用水は、フィルターと流水殺菌器を用いて濾過・殺菌された精製水をポリカーボネート製の飲水ボトル（２５０ｍＬ）に入れて自由摂取させた。
本発明で合成した実施例１に係る化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹ずつ、それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で、経口投与用ゾンデが付着された使い捨て注射器を用いて１０ｍｌ／ｋｇの投与液量を胃内に強制経口投与した。対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｌｅｐ ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１２０ｍｇ／ｋｇの投与容量で同一の方法を用いて投与した。１４時間のファスティング（ｆａｓｔｉｎｇ）条件でグルコース値（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌ）及び糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）を測定し、下記の図９に示す。
下記の図９のグラフからわかるように、実施例１の化合物を投与したＣ５７ＢＬＫＳ／６ ｏｂ／ｏｂマウスのグルコース値及び糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
以上で説明したように、本発明に係る新規な１，２−ナフトキノン誘導体は、生体内のＮＱＯ１活性を通じてＮＡＤ（Ｐ）＋／ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの割合を高めることによって、細胞内のエネルギー環境変化に対するエネルギー消費メカニズムであるＡＭＰＫ活性化、ミトコンドリアのエネルギー代謝を活性化させるＰＧＣ１ａの発現など、長期間のカロリー制限（ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）と運動時に現れる遺伝的変化を誘導して、ミトコンドリアの活性化によるミトコンドリア生合成、持久力運動性筋纎維への変化のようなシステムの改善により身体の活動性（ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を高める運動模倣治療効果をもたらすため、これを有効成分として使用する薬剤は、代謝性疾患を治療又は予防するのに有用に使用することができる。

Claims (10)

  1. 下記式（３）又は（４）で表される化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体：
    上記式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣＲ１又はＣＲ２であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５または−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ２−Ｃ２０アルケン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’４）、または−ＣＳＮＲ’３Ｒ’４であり、
    Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ２０アルケン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’４）、または−ＣＳＮＲ’３Ｒ’４であり、
    ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
    Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    但し、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立にＣ６−Ｃ１０アリールである構造、Ｒ４とＲ６がそれぞれ独立にＣ６−Ｃ１０アリールである構造、Ｒ３が上記のように定義され、Ｒ４が水素、メチル、または
    である構造、及びＲ５がフェニルである構造を除き、
    ｍとｍ’は、それぞれ独立に、１〜４の自然数であり、
    ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
  2. Ｒ３は、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、または−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）であり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６））ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、または−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）であり、
    Ｒ４は、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ２−Ｃ９アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、または−ＮＲ’３Ｒ’４であり、
    ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ”３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
    Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ｍは、１〜４の自然数であり、
    ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
  3. 前記式（３）の化合物又は式（４）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
  4. 前記式（３）の化合物又は式（４）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
  5. 前記式（３）の化合物又は式（４）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
  6. 前記式（３）の化合物又は式（４）の化合物は、下記で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
  7. 請求項１に記載の式（３）または（４）の化合物を製造する方法であって、式（３）または（４）の化合物が、２−イソプロピル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオンであり、
    １）下記の化合物Ａと無水イソ酪酸を、ピリジンを用いて形成した塩基条件下で反応させて、下記の化合物Ｂ−１を合成するステップと、
    ２）前記化合物Ｂ−１とＨＮＯ３を、無水酢酸を用いて形成した酸条件下で反応させるステップと、
    ３）下記の化合物Ｂ−２を、Ｐｄ／Ｃ及びヒドラジンを用いて還元するステップと、
    ４）下記の化合物Ｂ−３を、酢酸を用いて形成した酸条件下で環化反応させるステップと、
    ５）ＤＭＦを用いて形成した塩基条件下で、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）を用いて、下記の化合物Ｂ−４を酸化させて、２−イソプロピル−１Ｈ−ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール−４，５−ジオン（化合物Ｂ−５）を生成するステップとを含むことを特徴とする、製造方法。
  8. （ａ）薬理学的有効量の請求項１に記載の式（３）または（４）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体及び／又は薬学的に許容可能なジアステレオ異性体、及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含んで構成された、代謝性疾患の治療及び予防のための薬剤組成物。
  9. 前記代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心血管疾患、虚血性疾患、糖尿病、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症、ハンチントン病または炎症であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤組成物。
  10. 前記代謝性疾患は、脂肪肝、糖尿病またはハンチントン病であることを特徴とする、請求項９に記載の薬剤組成物。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6680679B2 (ja) * 2013-12-30 2020-04-15 ユンジン・ファーム・カンパニー・リミテッド １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN105541732B (zh) * 2015-12-18 2018-01-30 新乡医学院 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
CN110709079B (zh) 2018-04-09 2023-09-12 煊有限责任公司 包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物
JP7447013B2 (ja) * 2018-04-09 2024-03-11 ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド １，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物
WO2020063824A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途
CN111153938A (zh) * 2018-11-08 2020-05-15 香港理工大学深圳研究院 手性单齿苯并咪唑-吲哚膦配体化合物及其制备方法和应用
KR102201768B1 (ko) * 2019-02-28 2021-01-12 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 벤조인다졸론 화합물 및 그 용도
KR102247694B1 (ko) * 2019-05-31 2021-05-03 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 또는 벤조인다졸 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
AU2021305584A1 (en) 2020-07-10 2023-02-23 Nadianbio Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients
WO2022039460A1 (ko) * 2020-08-17 2022-02-24 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체
KR20240109697A (ko) 2023-01-05 2024-07-12 (주)나디안바이오 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 조성물 및 연질 캡슐 제형

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4815786B2 (ja) * 2004-11-08 2011-11-16 ソニー株式会社 表示素子用有機材料および表示素子
EP2426212A1 (en) * 2006-02-15 2012-03-07 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling NAD(P)/NAD(P)H ratio by oxidoreductase
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
KR20080047957A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
JP6680679B2 (ja) * 2013-12-30 2020-04-15 ユンジン・ファーム・カンパニー・リミテッド １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法

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