WO2015102371A1 - 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2015102371A1
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이휘성
이미정
김보정
노태철
이승훈
이규대
이유희
곽태환
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주식회사 케이티앤지생명과학
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 1,2 naphthoquinone derivatives, methods for preparing the same, and compositions having a therapeutic and prophylactic effect of metabolic diseases containing the same.
  • Metabolic Syndrome refers to a syndrome in which risk factors such as hypertriglyceridemia, hypertension, abnormal glucose metabolism, abnormal blood flow and obesity are present.
  • Heart failure ischemic heart disease, type 2 diabetes, hypercholesterolemia, Cancer, gallstones, arthritis, arthralgia, respiratory diseases, sleep apnea, prostatic hyperplasia, and menstrual irregularities, which can be accompanied by diseases such as menstruation is the greatest threat to modern people.
  • NEP National Cholesterol Education Program
  • 1 waist circumference is 40 inches (102 cm) for men and 35 inches (88 cm) for women with abdominal obesity
  • One of five risk factors such as 3 HDL cholesterol, male 40 mg / dL, female 50 mg / dL, 4 blood pressure 130/85 mmHg or higher, 5 fasting glucose of 110 mg / dL or higher. If more than three are considered to be a metabolic disease.
  • the abdominal obesity is slightly adjusted when the waist circumference is more than 90 cm for men and 80 cm for women. According to this rule, Koreans have about 25% of the population with metabolic disease. There are also reports.
  • metabolic diseases are considered to be a major risk factor for chronic long-term high calorie intake. It is known that metabolic efficiency decreases with excessive energy intake, lack of exercise, life extension, and aging process, which deepens the problem of excess energy and leads to obesity, diabetes and metabolic diseases. As a treatment method, diet therapy, exercise therapy, behavioral therapy therapy, drug therapy, etc. are being performed. However, since the cause is not known precisely, the present effect is insignificant and only to relieve symptoms or slow the progression of the disease. Therapeutic targets for the development of therapeutics have also been proposed in various ways, but the technological therapeutic targets have not been reported.
  • NAD + / NADH and NADP + / NADPH ratios are reduced in vivo or in vitro, and the NADH and NADPH remain in excess, they are not only used for fat biosynthesis, but also in excess.
  • ROS semi-ungseong oxygen species
  • fat by NAD + and NADP + can be achieved if the environment in vivo or in vitro can be created to maintain a stable state of increasing NAD + / NADH and NADP + / NADPH ratios. Oxidation and various energy metabolism can be activated.
  • P NAD
  • the method of increasing the concentration and ratio of NAD (P) + a signal transmitter known to perform such various functions, firstly, adjusts the salvage synthesis process, which is a NAD (P) + biosynthesis process, and secondly, NAD (P) H.
  • NAD (P) + or its analogs, derivatives, precursors and prodrugs are supplied from outside. For example, a method of increasing the concentration of NAD (P) + may be considered.
  • NAD (P) H quinone oxidoreductase (EC1.6.99.2) is called DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, or azo-dye reductase, and these NQOs have two isoforms, NQ01. And NQ02 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50).
  • NQO is a flavoprotein and serves to catalyze the two electron reduction and detoxification of quinones or quinone derivatives. NQO uses both NADH and NADPH as electron donors.
  • NQO activity prevents the formation of highly reactive quinone metabolites, detoxifies benzo (d) pyrene, quinoneol, and reduces the toxicity of chromium.
  • NQO activity is present in all tissues, but activity is present in tissues. Depends. In general, NQO expression was found to be high in tissues such as cancer cell tissue, liver, stomach and kidney.
  • Gene expression of NQO is induced by xenobiotics, antioxidants, oxidants, heavy metals, ultraviolet radiation, and radiation.
  • NQO is part of numerous cell defense mechanisms induced by oxidative stress. The associated expression of genes involved in these defense mechanisms, including NQO, serves to protect cells against oxidative stress, free radicals and neoplasia.
  • NQO has a very broad substrate specificity. In addition to quinones, quinone-imines, nitro and azo compounds can be used as substrates.
  • NQ01 is mainly distributed in epithelial cells and endothelial cells. This means that it can act as a defense against compounds absorbed through air, esophagus or blood vessels.
  • gene expression of NQ01 was found to be very expensive in adipose tissue of humans with metabolic diseases, and especially in the fat cells with large fat cells, the expression level of NQ01 was significantly higher.
  • weight loss was induced by diet, NQ01 expression was decreased proportionally with weight loss.
  • MRNA levels of NQ01 correlated proportionally with GOT and GPT, which are known as indicators of fatty liver.
  • NQ01 expression in adipose tissue is associated with adiposity, glucose tolerance, and liver function indices (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (6): 2346. 2352).
  • an object of the present invention is to solve the problems of the prior art as described above and the technical problem that has been requested from the past.
  • the present invention provides a 1,2-naphthoquinone derivative having a novel structure.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing such novel compounds.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for the treatment and prevention of metabolic diseases comprising a pharmacologically effective amount of such a novel compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for the treatment and prevention of metabolic diseases by using such a novel compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, tautomer, enantiomer or pharmaceutically acceptable diastereomer thereof .
  • R, and R 2 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy , Substituted or unsubstituted C2-C10 heteroaryl, -N0 2 , -NR ', R' 2 , -NR'i (CO (0) R ' 2 ), -NR' ⁇ C ⁇ NR ' ⁇ ' z) , -CO (0) R'i,-C (0) NR'iR ' 2 , -CN, -SO (0) R' !, -SO (0) NR ', R' 2 , -NR ', ( SO (0) R ' 2 ), -CSNR'iR' 2 , or Ri and R 2 are cyclic structures of substituted or
  • R 3 , 3 ⁇ 4, R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C20 alkene, substituted or unsubstituted C1-C20 Alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted C1-C10 hetero Aryl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CR ' 5
  • R'3 and R'4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m- C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(C3 ⁇ 4) m- C4-C10 aryloxy, -CO (0)
  • R "3, or R'3 and R'4 are fl substituted by mutual bond or Cyclic structures of unsubstituted C4-C10 heterocycloalkyl, or cyclic structures of substituted or unsubstituted C4-C10 heteroaryl;
  • R'5, and R'6 are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl;
  • R ′′ 3 is C 1 -C 6 alkyl;
  • substituents are hydroxy, halogen ⁇ so, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 hetero At least one selected from the group consisting of cycloalkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl;
  • R 3 and R 4 are each independently C4-C10 aryl
  • R 6 are each independently C4-C10 aryl
  • R 3 is defined as above and R 4 is hydrogen, methyl :
  • n and m are each independently a natural number of 1 to 4.
  • the hetero atom is at least one selected from ⁇ , ⁇ and S;
  • ⁇ , X 2 , X 3 and 3 ⁇ 4 are each independently CH or N;
  • n is 0 or 1, and when n is 0, its adjacent carbon atoms form a cyclic structure by direct bond.
  • a single bond or a bond may not be formed, ' ' " ⁇ -. ./: means that the cyclic structure containing it may or may not be aromatic (aromatic) do.
  • the compound of formula (1) as an active ingredient of a therapeutic agent includes a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, tautomer, enantiomer or pharmaceutical agent thereof. All acceptable diastereomers are included, and all of them should be construed as being included in the scope of the present invention. For convenience of description, it is also simply abbreviated herein as a compound of formula (1).
  • the compound of formula (1) according to the present invention has a novel structure that is not known in the past, and as can be seen in the following experimental examples, excellent effects on the treatment and prevention of metabolic diseases through exercise mimicking effect in vivo Exert.
  • the compound of formula (1) according to the present invention induces NAD (P) H: quinone oxidoreductase (NQ01) as a redox enzyme to increase the ratio of NAD + / NADH in vivo to increase the ratio of AMP / ATP You can.
  • NAD quinone oxidoreductase
  • NQ01 quinone oxidoreductase
  • NAD + is used as a cofactor for glucose and fat metabolism-related enzymes in the body to promote metabolism
  • cADPR produced by the breakdown of NAD + , releases Ca 2+ from the endoplasmic reticulum (ER) to mitochondrial metabolism. Synergistic activation acts to mimic the effects of exercise in vivo.
  • pharmaceutically acceptable salt means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts include acids forming non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like, tartaric acid, formic acid, citric acid Organic carbonic acid, such as acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-luluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like
  • tartaric acid formic acid
  • citric acid Organic carbonic acid such as acetic acid, trichlor
  • Acid addition salts formed by sulfonic acid or the like include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, knife, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclonucleoamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, Organic salts such as diethanolamine, choline and triethylamine, and the like.
  • the compounds of formula (1) according to the invention can also be converted to their salts by conventional methods.
  • hydrate is a compound of the present invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force.
  • salts thereof refers to a compound of the present invention or a salt thereof comprising a stoichiometric or non stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therein are volatile, non-toxic, and / or solvents suitable for administration to humans.
  • prodrug refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioavailable by oral administration, whereas the parent drug may not. Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions than the parent drug. For example, a prod force is an ester that facilitates the passage of a cell membrane, which is hydrolyzed to carboxylic acid, which is active by metabolism, once the water solubility is detrimental to mobility, but once the water solubility is beneficial. Drug "). Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) that is bound to an acid group which is converted by metabolism to reveal the active site.
  • tautomer is a type of structural isomer that has the same chemical formula or molecular formula but differs in the way in which its members are linked, such as a keto-eno structure, which continues to reciprocate between both isomers Means change.
  • enantiomer or pharmaceutically acceptable diastereomer is an isomer which has the same chemical formula or molecular formula but arises as the spatial arrangement of atoms in the molecule changes, and the term “enantiomer” refers to the enantiomer, such as the relationship between right and left hand.
  • alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group.
  • alkyl means “saturated alkyl” meaning that it does not contain any alkene or alkyne moiety, and "unsaturated alkyl” means that it contains at least one alkene or alkyne moiety.
  • alkyl saturated alkyl
  • the alkyl may include branched, straight chain or cyclic and also includes structural isomers, for example, in the case of C3 alkyl, may mean propyl, isopropyl.
  • alkene refers to a group of at least two carbon atoms consisting of at least one carbon-carbon double bond
  • alkyne means a moiety wherein at least two carbon atoms represent at least one carbon carbon triple bond. Means a group.
  • heterocycloalky is a substituent in which the ring carbon is substituted with oxygen, nitrogen, sulfur or the like.
  • aryl means an aromatic substituent having at least one ring having a shared pi electron system.
  • the term refers to groups of monocyclic or fused ring polycyclic (ie rings that divide adjacent pairs of carbon atoms). Include. When substituted, the substituent may be appropriately bonded at the ortho (0), meta (m), para (p) positions.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing at least one heterocyclic ring.
  • aryl or heteroaryl examples include, but are not limited to, phenyl, furan, pyran, pyridyl, pyrimidyl, triazyl, and the like.
  • halogen is an element belonging to group 17 of the periodic table, specifically fluorine, chlorine, bromide, iodine.
  • aryloxy means a group bonded to one of carbon and oxygen constituting an aromatic substituent, for example, when oxygen is bonded to a phenyl group-0-C 6 H 5 , -C 6 H 4- Can be marked 0-.
  • Other terms may be interpreted as meanings commonly understood in the field to which the present invention belongs.
  • the compound of formula (1) may be a compound of formula (2).
  • the compound of formula (2) may be exemplified by the compound of formula (2-1), but the following compound does not limit the present invention.
  • the compound of formula (1) may be a compound of formula (3) and / or a compound of formula ( 4 ).
  • R, and R 2 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted C2-C10 heteroaryl , -N0 2 , -NR'jR'2, -NR 'O) ⁇ ),-NR' !
  • R ' 2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, or substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m- C4-C10 aryl; Wherein the substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo It may be one or more selected from the group consisting of alkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl.
  • Ri and R 2 may be each independently H, F, CI, —N0 2 , NH 2 , —N (CH 3 ) 2 , —NHCOCH 3 , —NHCOC 3 H 5, or NHCH 2 C 6 H 5 F,
  • X 3 may each be CH.
  • Ri and R 2 are each independently H, F, CI, —N0 2 , NH 2) —N (CH 3 ) 2 , —NHCOCH 3 , —NHCOC 3 H 5 or —NHC3 ⁇ 4C 6 H 5 F;
  • X 2 and 3 ⁇ 4 are each CH;
  • R 3 and R 6 are each independently H, halogen, substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 )) m- C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted ⁇ (CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 heterocycloalkyl of the ring, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -NR' 3 R ' 4 , -CO (0) R ' 3, -CONR' 3 R ' 4 , -NR' 3 R '
  • R4 is halogen, substituted or unsubstituted C2-C9 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4- C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CR ' 5 R' 6 ) m -C4-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5
  • R ' 3 and R'4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryl, Substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C 4 -C 10 aryloxy, -CO (0)
  • R " 3 , or R ' 3 and R'4 are mutually substituted to form a substituted or unsubstituted C 4 -C 10 heterocycloalkyl Cyclic structures or cyclic structures of substituted or unsubstituted C4-C10 heteroaryl;
  • R'5, and R'6 are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl;
  • R ′′ 3 is C 1 -C 6 alkyl;
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo At least one selected from the group consisting of alkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl;
  • n is a natural number of 1 to 4;
  • the hetero atom may be at least one selected from ⁇ , ⁇ and S;
  • R, and R 2 are each independently H, F, CI, —N0 2 , NH 2; -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 ,-NHCOC 3 H 5 or -NHCH 2 C 6 H 5 F;
  • X 2 and X 3 are each CH;
  • R 3 and R 6 are each independently H, halogen, substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -C4-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CHR' 5 ) m -C4-C10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted-( CHR ' 5 ) m -NR' 3 R'4, -CO (0) R ' 3 , -CONR' 3 R ' 4 , -NR' 3 R ' 4 , -NR' 3 (C (0) R ' 4 ), Or -C3 ⁇ 4A when the compound of formula (1) is "A";
  • 3 ⁇ 4 is a halogen element, substituted or unsubstituted C2-C9 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C10 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C4- C10 aryl, substituted or unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(C3 ⁇ 4) m -C4 -C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -C4-C10 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CHR , 5 ) m -NR
  • R ' 3 and R'4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryl, Substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C 4 -C 10 aryloxy, -COOC (CH 3 ) 3 , or R ' 3 and R'4 are cyclic with substituted or unsubstituted C 4 -C 10 heterocycloalkyl Structure or cyclic structure of substituted or unsubstituted C4-C10 heteroaryl.
  • R '5 is hydrogen or C1-C3 alkyl
  • substituent is hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C2-C8 heterocyclo At least one selected from the group consisting of alkyl, C4-C10 aryl, and C2-C10 heteroaryl;
  • n is a natural number of 1 to 4.
  • the hetero atom may be one or more selected from ⁇ , ⁇ and S;
  • R 3 and R 6 are each independently H, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C5-C6 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C5 -C6 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -C4-C6 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CHR' 5 ) m -C4-C6 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -NR ' 3 R' 4 ,-CO (0) R ' 3 , or -CH 2 A when the compound of formula (1) is "A";
  • R'3, R '4 are each independently hydrogen, C1-C5 alkyl, C3-C5 cycloalkyl, and, R'3 and R'4 are cross
  • the substituent is methyl, halogen, or hydroxy
  • M may be 1 to 3.
  • halogen element may be fluorine or chlorine
  • aryl may be C6 aryl.
  • ⁇ represents a halogen element, substituted or unsubstituted C2-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C4-C6 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m- C5-C6 aryl, substituted or Unsubstituted C4-C10 aryloxy, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C5-C6 aryloxy, substituted or unsubstituted C5-C6 heteroaryl, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -C5-C6 Heteroaryl, substituted or unsubstituted C4-C6 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted-(CHR ' 5 ) m -C
  • R ' 3 , R'4 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, or -COOC (CH 3 ) 3 , or R' 3 and R'4 are substituted or unsubstituted C4-C6 heterocycloalkyl by mutual bonding
  • R'5 is H, methyl, ethyl, propyl, or butyl;
  • Substituents are methyl, halogen, hydroxy
  • M may be 1, or 2.
  • halogen element may be fluorine
  • aryl may be C6 aryl.
  • the compound of formula (3) and the compound of formula (4) may be exemplified by one or more of the compounds represented below, but the following compounds do not limit the present invention.
  • the compound of formula (3) and the compound of formula (4) may be one or more of the compounds represented below.
  • it may be one or more of the compound of formula (3) and the compound represented by the formula below.
  • the present invention also provides a process for preparing the compound of formula (1).
  • the compound may be prepared by various methods, and all of these methods should be interpreted to include the scope of the present invention. That is, within the scope of the present invention, the preparation of the compound of formula (1) is possible by arbitrarily combining various synthesis methods described herein or disclosed in the prior art. Therefore, the scope of the present invention is not limited only to these.
  • step B) reacting the compound produced in step A) with HN0 3 under acidic conditions to introduce -N0 2 to the compound of formula (7);
  • step D) subjecting the compound produced in step C) to cyclic reaction in acid conditions;
  • step E) optionally reacting the compound produced in step D) in basic conditions, and then selectively producing the final product through oxidation reaction; It may be prepared through a process comprising a.
  • X, X 2 , X 3 , 3 ⁇ 4, R, R 2 , and R 4 are as defined in formula (1);
  • Z is a halogen element or R'COO-, where R 'is substituted or unsubstituted C1-C9 alkyl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryl, substituted or unsubstituted-(CH 2 ) m -C4-C10 aryloxy or substituted or unsubstituted C4-C10 aryl, wherein the substituents are hydroxy, halogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl : C1-C10 alkoxy, C1 At least one selected from the group consisting of: -C10 alkoxycarbonyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 heterocycloalkyl, C4-C10 aryl, and C5-C10 heteroaryl; And
  • Y is —N3 ⁇ 4, ⁇ NH 3 Z or —N0 2 , where Z is a halogen element.
  • -NH 3 Z- may be in a state in which NH 2 and HZ coordinate.
  • Base conditions in the present invention may be formed using, but are not limited to, triethyl amine, diisopropylethylamine or pyridine.
  • Acid conditions in the present invention can be formed using , but not limited to nitric acid, sulfuric acid, acetic acid or acetic anhydride.
  • the reducing reaction may be carried out through, for example, a hydrogenation reaction, and the hydrogenation reaction is well known in the art as a process of reacting hydrogen with a metal catalyst such as Pd / C.
  • the cyclization reaction means a reaction that forms a ring in the reaction product.
  • “optional” means that the reaction may or may not be included in some cases.
  • X, and X 4 may each independently be CH or N and X 2 and X 3 may be CH.
  • step B and step C
  • step B-2) reacting the compound produced in step B-1) with R 3 Z or R 6 Z (where R 3 and R 6 are as defined in formula (1), Z is a halogen element); It can be included as.
  • ester hydrolysis reaction is well known in the art and a detailed description thereof will be omitted.
  • step F reacting the compound produced in step E) with HNO 3 under acidic conditions
  • step H reacting the compound produced in step G) with MZ ′′ (wherein M is hydrogen or a divalent metal and Z ′′ is a halogen element) under acidic conditions to produce a final product; sequentially in the group consisting of It may further comprise one or more steps selected.
  • MZ ′′ wherein M is hydrogen or a divalent metal and Z ′′ is a halogen element
  • step F means that step F), or step F) and step G), or step F), step G) and step H) can be selected.
  • step F means that step F), or step F) and step G), or step F), step G) and step H) can be selected.
  • step F reacting the compound produced in step E) with HNO 3 under acidic conditions
  • step G reacting the compound produced in step G) with R, Z "or R 2 Z" (wherein R 2 is as defined in claim 1 and Z "is a halogen element) to give the final product It may include;
  • step E) wherein the compound produced in step E) is (R 6 ) 2 0, R 3 Z " ⁇ is R 6 Z", wherein R 3 and R 6 are as defined in formula (1) and Z " May be further reacted with) to produce a final product.
  • step F reacting the compound produced in step F) with R 8 R 9 NH to produce a final product.
  • R 9 are each independently hydrogen, C1-C5 alkyl, F and R 9 may be cyclic structure of C4-C10 heterocycloalkyl, or C4-C10 heteroaryl by mutual bonding, Wherein the hetero atom may be one or more selected from the group consisting of N, 0, and S.
  • the hetero atom may be one or more selected from the group consisting of N, 0, and S.
  • step E reacting the compound produced in step E) with HN0 3 under acidic conditions to introduce N0 2 to generate a final product.
  • step F To produce the final product was reduced to the NH 2 - G the -N0 2 through the hydrogenation of the compound produced in banung "), the step F"); It may further include. Also,
  • step G ′′ reacting the compound produced in step G ′′) with any one selected from the group consisting of i) to iv) to produce a final product.
  • R ' 2 C0C1 or (R' 2 ) 2 0 under basic conditions, wherein R ' 2 is as defined in claim 1,
  • R 7 is C1-C4 alkyl
  • step H reacting the compound produced in step H") with R 3 Z "or 3 ⁇ 4Z" (wherein R 3 and R 6 are each as defined in claim 1 and Z "is a halogen element) to give the final product Generating a; may further include.
  • the base is not limited as long as it is used in the art, but may be, for example, a strong base, but more specifically, K + (C3 ⁇ 4) 3 CO—, or K 2 CO 3 .
  • the present invention is not limited as long as it is used in the art, but may be, for example, a strong base, but more specifically, K + (C3 ⁇ 4) 3 CO—, or K 2 CO 3 .
  • the present invention is not limited as long as it is used in the art, but may be, for example, a strong base, but more specifically, K + (C3 ⁇ 4) 3 CO—, or K 2 CO 3 .
  • the present invention is not limited as long as it is used in the art, but may be, for example, a strong base, but more specifically, K + (C3 ⁇ 4) 3 CO—, or K 2 CO 3 .
  • R 3 Z ′′ or R 6 Z ′′ (where R 3 and 3 ⁇ 4 are as defined in claim 1 and Z ′′ is a halogen element, respectively) to produce the final product. It may include;
  • step C 2 reacting the compound produced in step B 2 ) with the compound of formula (6) under basic conditions, and then reacting HN0 3 under acidic condition to introduce -N0 2 ; D 2 ) reducing -N0 2 to -N3 ⁇ 4 through reduction reaction of the compound produced in step C 2 );
  • step E 2 subjecting the compound produced in step D 2 ) to cyclization reaction under acidic conditions
  • 3 ⁇ 4 in the compound of formula (5) is N and X 2 , X 3 , and 3 ⁇ 4 is CH, Y may be NO 2 .
  • the separation of the general mixture may be separated by conventional post-treatment methods such as tube chromatography, recrystallization, HPLC, and the like.
  • step D 2 The manufacturing method, between the step D 2 ) and step E 2 ),
  • step D 2 -l reacting the compound produced in step D 2 ) with R 3 Z or R 6 Z (where R 3 and 3 ⁇ 4 are as defined in formula (1), Z is a halogen element); It may include.
  • step B 3 reacting the compound produced in step B 3 ) with HN0 3 under acidic conditions to introduce -N0 2 , and then reducing -N0 2 to -NH 2 through a reduction reaction;
  • step C 3 the compound produced in step C 3 ) and R 4 COOH, (3 ⁇ 4) 2 0, Reacting carbonyldiimidazole (CDI), (CH 2 ) n COOH) 2 or (R 4) 4 C as defined in claim 1, wherein ⁇ is an integer greater than or equal to 0);
  • step D 3 optionally reacting the compound produced in step D 3 ) under acidic conditions, optionally reacting with R 10 R U NH and then reducing;
  • F 3 to produce a final product through the reaction of the compound produced in step 3 ⁇ 4) provides a production method comprising a.
  • R l0 is R H are each independently hydrogen, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C5 alkyl
  • R 8 and R 9 is a cyclic structure or a substituted a substituted or unsubstituted C4-C10 heterocycloalkyl by the mutual coupling Or an cyclic structure of an unsubstituted C4-C10 heteroaryl, wherein the hetero atom is at least one selected from the group consisting of N, 0, and S, and the substituent may be methyl, ethyl or propyl.
  • the reducing reaction may, for example, proceed to a hydrogenation reaction.
  • reaction means that the reaction can be determined depending on the compound to be synthesized.
  • G 3 generating the final product through reaction with the compound produced in step F 3 ) CF 3 COOH (Trifluoroacetic acid; TFA), or C1-C4 alkyl; may further include.
  • step C 3 ′ the compound produced in step C 3 ′) and 0) 0, (3 ⁇ 4) 2 0, or (R4) 4 C (R4 is as defined in claim 1 and is hydrogen or a halogen element) and reaction.
  • G 3 ') a compound produced in step F 3 ) or a compound produced in F 3 ') R 3 Z 2 or 3 ⁇ 4 is as defined in formula (1), Z 2 is a halogen element) Producing the final product; may further comprise.
  • Z 2 is a halogen element
  • step a) 3 ⁇ 4NCH 2 C3 ⁇ 4NH 2 may be reacted in a protic solvent, and the protic solvent may be, for example, ethanol or acetic acid.
  • the protic solvent may be, for example, ethanol or acetic acid.
  • the invention also provides (a) a pharmacologically effective amount of a compound of formula (1) according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, enantiomer and / or pharmaceutically acceptable salt thereof Possible diastereomers; And (b) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, or a combination thereof. to provide.
  • the term "pharmaceutical composition” means a mixture of a compound of the invention with other chemical components such as diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into the organism.
  • Various techniques for administering a compound exist, including but not limited to oral, injection, aerosol, parenteral, and topical luer.
  • the pharmaceutical composition may be obtained by reacting acid compounds such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, P-luenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount of the compound administered reduces or reduces to some extent one or more symptoms of the disorder being treated, or delays the onset of a clinical marker or symptom of a disease that requires prevention. It means the amount of active ingredient effective to.
  • the pharmacologically effective amount is associated with (1) the effect of reversing the rate of progression of the disease, (2) the effect of inhibiting further progression of the disease to some extent, and / or (3) the disease.
  • a pharmacologically effective amount can be determined empirically by experimenting with compounds in known in vivo and in vitro model systems for diseases in need of treatment.
  • carrier is defined as a compound that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • carrier facilitates the incorporation of many organic compounds into a cell or tissue of an organism.
  • diot is defined as a compound that not only stabilizes the biologically active form of the compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound. Salts dissolved in buffer solutions are used as diluents in the art. Normal The buffer solution used is phosphate buffered saline, because it mimics the salt state of human solutions. Because buffer salts can control the pH of the solution at low concentrations, the buffer diluent rarely modifies the biologically active compounds of the compound.
  • the compounds used herein can be administered to a human patient as such or in combination with other active ingredients as in combination therapy or as a pharmaceutical composition combined with a suitable carrier or excipient.
  • Techniques for formulation and administration of compounds in this application can be found in "Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing C, Easton, PA, 18th edition, 1990.
  • compositions of the present invention may be prepared in a known manner, for example by means of conventional mixing, dissolving, granulating, sugar-making, powdering, emulsifying, encapsulating, trapping or lyophilizing processes. .
  • compositions for use according to the present invention comprise one or more pharmacologically acceptable compositions comprising excipients or auxiliaries which facilitate the treatment of the active compounds into formulations which can be used pharmaceutically. It may also be prepared by conventional methods using a carrier. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. Any of the known techniques, carriers and excipients can be used suitably and as understood in the art, for example in Remingston's Pharmaceutical Sciences described above.
  • the compound of formula (1) may be formulated into an injectable preparation, an oral preparation, and the like as desired.
  • the components of the invention may be formulated in liquid solutions, preferably in pharmacologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline solution.
  • pharmacologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline solution.
  • noninvasive agents suitable for the barrier to pass through are used in the formulation. Such noninvasive agents are known in the art Generally known.
  • the compounds can be formulated readily by combining the active compounds with pharmacologically acceptable carriers known in the art. These carriers allow the compounds of the present invention to be formulated into tablets, pills, powders, granules, sugars, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like. Preferably capsules, tablets, pills, powders and granules are possible, in particular capsules and tablets are useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric agents. Pharmaceutical preparations for oral use include mixing one or more compounds of the present invention with one or more excipients, optionally grinding such a mixture, and if necessary, permeating the mixture of granules after permeation of appropriate adjuvants.
  • Treatment can yield a tablet or sugar core.
  • suitable excipients include fillers such as lactose, sucrose, manny, or sorbide; Corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragakens, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and / or polyvinylpyridone ( Cellulose-based materials such as PVP).
  • a disintergrinding agent such as cross-linked polyvinyl pyridone, urticaria, or a salt thereof such as alginic acid or sodium alginate and a lubricant such as magnesium stearate, a carrier such as a binder, or the like may be added.
  • compositions that can be used orally may include soft sealing capsules made of gelatin and glycol or plasticizers such as sorbitan, as well as push-fixing capsule made of gelatin.
  • the push-fix capsule may contain the active ingredients, as a mixture with a filler such as lactose, a binder such as starch, and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate.
  • the active compounds may be dissolved or dispersed in suitable solvents such as fatty acids, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols.
  • Stabilizers may also be included. All preparations for oral administration should be in amounts suitable for such administration.
  • the compounds may be formulated for parenteral administration by injection, eg, by large pill injection or continuous infusion.
  • injectable formulations may be presented in unit dose form, eg, as ampoules or multi-dos containers, with preservatives added.
  • the compositions may take the form of suspensions, solutions, emulsions on oily or liquid vehicles, and may include components for formulation such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
  • the active ingredient may also be in powder form for constitution with a suitable vehicle, such as sterile pyrogen-free water, before use.
  • a suitable vehicle such as sterile pyrogen-free water
  • the compounds may also be formulated in rectal dosage compositions such as suppositories or retention enemas, including, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • compositions suitable for use in the present invention include compositions in which the active ingredients are contained in an amount effective to achieve their intended purpose. More specifically, a therapeutically effective amount means an amount of a compound effective to prolong the survival of the subject to be treated or to prevent, alleviate or alleviate the symptoms of a disease. Determination of a therapeutically effective amount is within the capabilities of those skilled in the art, in particular in terms of the detailed disclosure provided herein.
  • the compound of formula (1) as the active ingredient is preferably contained in a unit dose of about 0.1 to 1,000 mg.
  • the dosage of the compound of formula (1) depends on the doctor's prescription depending on factors such as the patient's weight, age and the particular nature and severity of the disease. However, the dosage required for adult treatment typically ranges from about 1 to 1000 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration. As a single dose for intramuscular or intravenous administration to adults Separately, a total dosage of about 1 to 500 mg per day will usually be split, but for some patients a higher daily dosage may be desirable.
  • the target disease may be obesity, fatty liver, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, cardiovascular disease, ischemic disease, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hypertension, retinopathy or renal failure, Huntington's disease or inflammation, specifically fatty liver, diabetes Or Huntington's disease, but is not limited thereto.
  • the invention also provides a pharmacologically effective amount of a compound of formula (1) according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, enantiomer or pharmaceutically acceptable diastereomer thereof Using in an effective amount, methods are provided for treating or preventing metabolic diseases.
  • treatment means stopping or delaying the progression of the disease when used in a subject exhibiting symptoms of onset
  • preventing means stopping the onset of disease when used in a subject of high risk, although not showing symptoms of onset. Or delay.
  • Example 1 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese mice (ob / ob) for the compound according to Example 1 of Experimental Example 3-1 and the control group;
  • FIG. 2 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 1 of Experimental Example 3-2 and the control group;
  • Example 3 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 3 of Example 3-3 and the compound according to Example 13 and the control group;
  • Example 4 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 4 of Example 3-4 and the compound according to Example 5 and the control group
  • 5 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 5 of Example 3-5 and the compound according to Example 6 and the control group;
  • Figure 6 shows the weight gain rate, weight change, and intake of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 8 of Example 3-6, the compound according to Example 9, and the compound according to Example 12 and the control group It is a graph shown;
  • FIG. 7 is a graph showing the weight gain rate, weight change, and intake of diabetic rats (db / db) for the compound according to Example 1 of Experimental Example 4 and the control group;
  • FIG. 8 is a graph showing blood glucose levels of diabetic rats (db / db) for the compound according to Example 1 of Experimental Example 4 and the control group;
  • HblAc Glucose Level and Glycosylated Hemoglobin
  • Figure 10 shows the weight gain rate (%), weight change (weight (g)) of obese rats (ob / ob) for the compounds according to Examples 17, 18, 22 and 23 of Experimental Example 3-7 and the control group, and Graph showing intake (g);
  • Figure 11 shows the weight gain rate (%), weight change (weight (g)) of obese rats (ob / ob) for the compound according to Example 26 of Example 3-8 and the compound according to Example 5 and the control group, and Graph showing intake (g);
  • Example 12 is a graph showing the weight gain rate (%), weight change (weight (g)), and intake (g) of obese rats (ob / ob) for the compound and the control group according to Example 30 of Experimental Example 3-9 to be;
  • Figure 13 shows the weight gain (%), weight change (weight (g)), and intake (g) of obese rats (ob / ob) for the compounds according to Examples 1 and 35 of Experimental Example 3-10 and the control group Is a graph showing;
  • FIG. 14 shows compounds and controls according to Examples 1, 38, and% of Experimental Example 3-11. Graph of weight gain (%), weight change (weight (g)), and intake (g) in obese rats (ob / ob);
  • Figure 15 shows the percent increase in body weight (%), weight change (weight (g)), and intake of obese rats (ob / ob) for the compounds and controls according to Examples 1, 33 and 35 of Experimental Examples 3-12 g) is a graph showing;
  • FIG. 16 shows the percent weight gain (%), weight change (weight (g)), and intake of obese rats (ob / ob) for the compounds according to Examples 1, 41, and 45 of Experimental Example 3-13 and the control group.
  • g) is a graph showing.
  • a (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 2.0 g, 10.22 mmol) is dissolved in MC (40 ml) and soaked in ice bath. Triethylamine (7.2 ml, 51.11 mmol) was added to the solution, Benzoyl chloride (1.8 ml, 15.33 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. After an hour, add benzoyl chloride (0.8 ml, 7.16 mmol) and stir at room temperature for another 2 hours. After adding MC and distilled water, the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of NaHC0 3 . The separated organic layer was dried over Na 2 S0 4 and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and recrystallized.
  • a (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol) is dissolved in MC (60 ml) and soaked in ice bath. Triethylamine (11 ml, 76.65 mmol) was added to the solution, pivaloylchloride (4 ml, 33.73 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After adding EA and distilled water, the organic layer was washed with NaHC ( 3 ⁇ 4 saturated aqueous solution). The separated organic layer was dried over MgS0 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and recrystallized (HX: EA).
  • F-1 (3.2 g, 9.8 mmol) is added to Acetic anhydride (33 ml) and stirred in an ice bath.
  • G-3 (0.56 g, 1.42 mmol) was added to acetic acid (28 ml) and refluxed. After 1 hour, cooled to room temperature and neutralized with MC and NaHC0 3 saturated aqueous solution. Extracted with MC, dried over MgS0 4 , concentrated under reduced pressure, and then proceeded to crude state (G-4).
  • Acetone 90 ml (0.05M), H 2 0 45 ml (0.1M) and AcOH 9 ml (0.5M) were added to H-4 L71g, the external temperature was adjusted to 45 degrees, and 1.2g (5eq.) Of Fe was addedwise. Take 60 degrees and stir for 30 minutes. After Celite filter with EA, neutralize with aq.NaHCQ 3 . The EA layer is separated, treated with MgS0 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, and recrystallized with Ether: Hex to filter.
  • a (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3.5g, 17.9 mmol) is dissolved in MC (36 ml) and soaked in ice bath. Triethylamine (12.6 ml, 89.5 mmol) was added to the solution, 6.5 ml (53.7 mmol) of Isovaleryl chloride was added thereto, and the mixture was stirred for 3.5 hours at room temperature. After adding EA and distilled water, wash the organic insects with a saturated aqueous solution of NaHC0 3 . The separated organic layer was dried over MgS0 4 and filtered. The filtrate is Concentrate under reduced pressure and recrystallize (HX: EA).
  • J-3 (2.15g, 7.51 mmol) was added to acetic acid (150 ml, 0.05M) and refluxed. After 1.5 hours, cool to room temperature and concentrate under reduced pressure to remove Acetic acid as much as possible. Add saturated aqueous solution of EA and NaHC0 3 to pH 4-5. Extract with EA, dry with MgS0 4 and filter. The filtrate was concentrated under reduced pressure and immediately proceeded to next reaction (J-4: Crude).
  • a (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol) is dissolved in MC (77 ml, 0.2M) and soaked in ice bath. Triethylamine (11 ml, 76.67 mmol) was added to the solution, 4.5 ml (33.73 mmol) of phenylacetyl chloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After adding EA and distilled water, the organic layer is washed with a saturated NaHC0 3 aqueous solution. The separated organic layer was dried over MgS0 4 and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and recrystallized (HX: EA).
  • N-l (3 g, 8.44 mmol) is added to Acetic anhydride (30 ml) and stirred in an ice bath. Add 90% nitric acid (1.15ml, 16.S8mmol) and stir at 0 ° for 1 hour. When reaction was completed, add Hex / Ether to reaction solution, stir and filter.
  • N-4 (1.92 g, 5.45 mmol) is dissolved in Methanol (16 ml), hydrazine hydrate (50-60%, 0.40 ml, 10.9 mmol) is added thereto, and the mixture is stirred at 40 ° C. for 13 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Crude N-5 was purified by silicagel column chromatography-N-5: 1.27g (92%)
  • Com. 16 Com. 18 Dissolve 16 Compound (570 mg, 2.0 mmol) in methanol (20 ml) and MC (10 ml), add 114 mg of Pd / C, and connect the hydrogen balloon. After stirring at room temperature for 2 hours, silicagel filter was performed. The filtrate is concentrated under reduced pressure and recrystallized. (Ether / EA / Hex) Indigo solid: 444 mg (87%)
  • Example 38 620 mg (83%), Example 39: 3 mg (4%)
  • Example 40 2-ethyl-3- (2,2,2-trifluoroethyl) -3H-naphtho [2, ld] imidazole-4,5-dione 2-ethyl-3H-naphtho [2, ld] imidazole-4 , 5-dione (80 mg, 0.354 mmol) was dissolved in DMF (1.75 ml, 0.2 M) and K 2 CO 3 (98 mg, 0.708 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Add ICH 2 CF 3 (0.35 ml, 1M) and react at 16 degrees Celsius for 16 hours.
  • Example 41 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho [2, ld] imidazole-4,5-dione
  • Example 1 42 2-ethyl-7-fluoro-1 -methyl-1 H
  • CAN to -naphtho [2,1-d] imidazole-4,5-dione compound 26 (620 mg, 2.541 mmol) and K 2 CO 3 (1.05 g, 7.623 mmol) and stir at room temperature for 30 minutes.
  • Mel 0.2 ml, 3.557 mmol
  • After adding Aq.NaHC0 3 EA is extracted.
  • Example 41 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho [2, ld] imidazole-4,5-dione: 580 mg (88%),
  • Example 42 2-ethyl-7-fluoro- 1-methyl-1 H-naphtho [2,1-d] imidazole-4,5-dione: 10 mg (2%)
  • Example 42 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) ⁇ 7.86-7.82 (m, IH), 7.74-7.70 (m,
  • the separated organic layer was dried over MgS0 4 and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, separated by silica gel column chromatography, and then concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated solution was dissolved in AcOH (34 ml) and stirred at 70 degrees Celsius for 1.5 hours.
  • the reaction solution is poured into ice, neutralized with saturated aqueous NaHC0 3 solution, and extracted several times with EA. Separation One organic layer is dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and purified by recrystallization.
  • EtOH (1 ml) is added to 5- (benzyloxy) -2-chloro-3H-naphtho [2, ld] imidazole (80 mg, 0.259 mmol), and cHCl (1 ml) is added.
  • the reaction is stirred at reflux for 2.5 hours.
  • Neutralize by adding Aq.NaHC0 3 and extract with EA.
  • the EA layer is dehydrated with MgSO 4 , filtered, and distilled under reduced pressure, followed by recrystallization with Hex / EA to obtain the target compound. 35 mg (62%)
  • the separated organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. After dissolving again in AcOH (68 ml), it is stirred for 1 hour at 70 degrees Celsius. The reaction solution is poured into ice, neutralized with saturated aqueous NaHC0 3 solution, and extracted several times with EA. The organic layer was dried over MgS0 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, separated by silica gel column chromatography, and purified by recrystallization.
  • the separated organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. After dissolving again in AcOH (68 ml), it is stirred for 1 hour at 70 degrees Celsius. The reaction solution is poured into ice, neutralized with saturated aqueous NaHC0 3 solution, and extracted several times with EA. The separated organic layer was dried over MgS0 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, separated by silica gel column chromatography, and purified by recrystallization.
  • the EA layer was separated, treated with Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, and then Aclux (10 mL) was added and refluxed for 2 hours.
  • the EA layer was separated, treated with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated reaction product was dissolved in MeOH (0.2M) and 5% Pd / C (0.05mol%) was added thereto. Purge the inside of the flask using a 3 ⁇ 4 balloon and react for 2 hours at room temperature. After reaction, the mixture was filtered using celite and recrystallized with EA / HX to obtain compound 2.
  • the first reactant was filtered through filter paper and the filtrate washed with DMF (5 mL) was added directly to the second reaction solution.
  • Diisopropylethylamine (0.59 mL, 3.4 mmol) is slowly added to the reaction solution.
  • the phases are stirred at 2 hours and then quenched with aqueous NaHC0 3 solution.
  • the reaction water is extracted with EA.
  • the EA layer was separated, treated with Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • AcOH (10 mL) was added and refluxed for 2 hours.
  • the reaction was concentrated under reduced pressure, EA (20 mL) was added, and washed three times with an aqueous NaHC0 3 solution.
  • the EA layer was separated, treated with Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica column chromatography to obtain compound 2.
  • N001 activity measuring enzyme reaction solution contains 25 mM Tris / HCl (pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C and 5 ng of NQOl protein.
  • Enzyme reaction is initiated by the addition of NADH and is performed at 37 degrees. The reaction rate was observed for 10 minutes at 550 nm to increase the absorbance of Cytochrome C reduced, NQOl activity is represented by the amount of reduced cytochrome C [nmol cytochrome C reduced I min I ug protein].
  • Example 1 7 (Compound 1 7) 6.0 Example 18 (Compound 18) 6.6 Example 1 9 (Compound Wool 1 9) 6.5 Example 21 (Compound S 21) ⁇ Example 22 (Compound 22) —Example 22 ( Compound 22) 7.3 to 23 (g 23) 5.6 to 24 (24) 4.3 to 25 25 (g 25) 6.1 to 26 (compound 26) 5.7 to 27 (compound S 27) 9.6 To 28 (Compound S 28) 6.8 Example 29 (Compound S 29) 8.1 to 30 (Compound g 30) 6.3 to 31 (Compound S 31) 5.1 to 32 (Compound 32) 5.8 to 33 (Compound S 33) ) 4.7 to 34 (compound 34) 4.9 to 35 (compound g 35) 8.1 to 36 (solid S 36) 7.8 to 37 (compound wool 37) 1 0.3 to 38 (compound g 38) 5.2 Example 39 (Compound S 39) 8.4 Example 40 (Compound ⁇ 40) 9.7 Example 41 (Compound g 41) 7.2 Example 42 (Tu
  • Example 97 (Compound 97)-As shown in Table 2, it can be seen that the Lactate activity in the cell according to the embodiment of the present invention. Since the NAD / NADH ratio in the cytosol changes similarly to the pyruvate / lactate ratio, the pyruvate / lactate ratio can be used to measure the NAD / NADH ratio in the cytosol. Therefore, decreasing lactate amount increases the intracellular NAD / NADH ratio.
  • Experimental Example 3-1 Weight loss effect in obese rats (ob / ob) on the compound according to Example 1
  • the compound according to Example 1 synthesized in the present invention was administered once daily at a dose of 40 mg / kg, 80 mg / kg, and 120 mg / kg for 3 mice each of C57BL / 6J Lep ob / ob mice.
  • a 10 ml / kg dose was forced orally in the stomach using a disposable syringe with oral administration for 2 weeks.
  • 0.1% SLS Suddium Lauryl Sulfate
  • the weight gain rate, weight change, and intake measured with administration time are shown in FIG. 1.
  • the body weight of the test animals was measured seven times a week from the time of group separation (just before administration of the test substance) and from the start of the administration to the end of the test, and the total weight gain was calculated by subtracting the weight at the start of the experiment from the weight measured on the day before the end of the experiment.
  • the dietary intake was measured twice a week from the start of the administration of the test substance to the end of the test.
  • 150 mg of the compound according to Example 5 and the compound according to Example 6 were prepared in 15 C57BL / 6J Lep ob / ob mice prepared with 15 weeks of age of C57BL / 6J Lep ob / ob mice having genetic obesity characteristics from ORIENTBIO. / kg, and the control group was tested under the same conditions as Experimental Example 3-1, except that 0.1% SLS was tested in 150 mg / kg for 3 weeks in three C57BL / 6J Lep ob / ob mice.
  • Weight increase rate weight change and intake according to the administration time is shown in Figure 5 below.
  • 150 mg of the compound according to Example 5 and the compound according to Example 6 were prepared in 10 C57BL / 6J Lep ob / ob mice having the characteristics of genetic obesity from ORIENTBIO. / kg, and control group, three C57BL / 6J Lep ob / ob mice, 0.1% SLS 150 mg / kg for a total of 1 week Except for the experiment was carried out under the same conditions as Experimental Example 3-1 to measure the weight gain rate, weight change and intake according to the administration time is shown in Figure 6 below.
  • C57BL / 6J Lep ob / ob mice having the characteristics of genetic obesity from ORIENTBIO were prepared at 6.5 weeks of age and the compounds according to Examples 17, 18, 22 and 23 were added to 3 C57BL / 6J Lep ob / ob mice in 100 mg /
  • the dose was administered in kg, and the control group was tested under the same conditions as in Experiment 3-1, except that 0.1% of SLS was tested in 100 mg / kg for 3 weeks in three C57BL / 6J Lep ob / ob mice.
  • the weight gain rate, weight change, and intake measured with administration time are shown in FIG. 10. As shown in the graph of FIG.
  • C57BL / 6J Lep ob / ob mice having the characteristics of genetic obesity from ORIENTBIO were prepared at 10 weeks of age to prepare a compound according to Example 26 in a C57BL / 6J Lep ob / ob mouse.
  • 150 mg / kg was administered to three rats, and as a control group, Experimental Example 3-1 and 3 were performed except that 0.1 mg of SLS was administered at 150 mg / kg for three days in three C57BL / 6J Lep ob / ob mice.
  • Experiments under the same conditions to measure the weight gain rate, weight change and intake over time is shown in Figure 11 below.
  • ORIENTBIO's C57BLKS / 6 db / db mouse which has the characteristics of genetic diabetes, is prepared for 7 weeks of age at a temperature of 22 to 24 degrees, relative humidity of 50 to 30%, illuminance of 150 to 300 lux, contrast cycle of 12 hours, exhaust 10-15
  • the feed was low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, by ORIENTBIO).
  • Labdiet was purchased and fed into the feeder and freely ingested.
  • Drinking water was filtered and sterilized using a filter and an oil sterilizer, and then freely ingested into a polycarbonate drinking bottle (250 mL).
  • the body weight of the test animals was measured at the time of group separation (just before administration of the test substance) and six times a week from the start date to the end date of the test, and the total weight gain was calculated by subtracting the weight at the start of the experiment from the weight measured on the day before the end of the test.
  • the dietary intake was measured twice a week from the start of the administration of the test substance to the end of the test.
  • Blood glucose was measured once a week from the start date to the end date of the test prior to the start of the test substance. As shown in the graphs of FIGS.
  • the compound according to Example 1 synthesized in the present invention is a disposable syringe attached to oral administration sonde at a dose of 40 mg / kg, 80 mg / kg, 120 mg / kg of 3 C57BL / 6J Lep ob / ob mice, respectively 10 ml / kg dose was forced orally administered into the stomach using.
  • 0.1% SLS was administered to the three C57BL / 6J Lep ob / ob mice at a dose of 120 mg / kg using the same method.
  • Glucose level and glycated hemoglobin (HblAc) were measured at 14 hours fasting condition and are shown in FIG. 9.
  • the novel 1,2-naphthoquinone derivatives according to the present invention increase the ratio of NAD (P) + NAD (P) H through NQ01 activity in vivo, thereby consuming energy for changes in cellular energy environment.
  • Systems such as mitochondrial biosynthesis and mitochondrial biosynthesis due to mitochondrial activation by inducing long-term calorie restriction, including genetic AMPK activation and PGCla expression that activates mitochondrial energy metabolism, and genetic changes during exercise As it improves the physical activity of the body, the effect of exercise mimetics is increased. Therefore, the drug used as an active ingredient can be useful for treating or preventing metabolic diseases.

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머 (tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 대사성 질환 치료 또는 예방 효과를 가지는 의약 조성물에 관한 것이다. 상기 화학식 (1)은 제 1항에서 정의된 바와 같다.

Description

명세서
【발명의 명칭】
1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
【기술분야】
본 발명은 1,2 나프토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 대사성 질환의 치료 및 예방 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
대사성 질환 (Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압， 당대사 이상， 혈 액웅고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 동시 나타나는 증후군을 지칭하며, 심장마비, 허혈성심질환, 2형당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 암, 담석증, 관절염, 관절통, 호흡기계질환， 수면성무호흡증, 전립선비대증, 월경불순등과 같은 질 병을 동반할 수 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있 다. 20이년 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 기준 에 따르면,① 허리둘레가남자 40 인치 (102 cm), 여자 35 인치 (88 cm) 이상인 복부 비만,② 중성지방 (triglycerides) 150 mg/dL 이상，③ HDL콜레스테롤이 남 자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하， ④ 혈압 130/85 mmHg 이상， ⑤ 공복혈당 (fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다. 동양인의 경우, 허 리둘레가 남자 90 cm, 여자 80 cm 이상일 때 복부비만으로 다소 조정되어 있 으며， 이 규정을 적용할 때 한국인은 전 인구의 25% 정도가 대사성 질환 증 상을 나타낸다는 최근의 연구보고도 있다.
이러한 대사성 질환은 만성적인 장기간의 고칼로리 섭취가 주요 위험 요소 인 것으로 간주되고 있다. 과잉의 에너지 섭취, 운동 부족, 수명 연장 및 노 화의 진행 과정 등에서 대사 효율이 저하되고， 이것이 에너지 과잉의 문제를 심화시켜 비만, 당뇨 및 대사성 질환으로 이행되는 것으로 알려져 있다. 치료방법으로 식사요법， 운동요법, 행동조절요법， 약물치료 등이 행해지고 있 으나， 원인이 정확히 밝혀지지 않았기 때문에 현재 효과는 미미하여 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추는 정도에 지나지 않는다. 치료제 개발을 위한 치료 target 역시 다양하게 제시되고 있으나 획기적인 치료 target이 보 고되고 있지 않은 것도 현실이다.
한편, 생체 조건 (in vivo) 또는 시험관 조건 (in vitro)에서 NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 감소되어 NADH 및 NADPH가 잉여로 남아돌 때, 이 들은 지방 생합성 과정에 사용될 뿐만 아니라， 과잉의 경우 반웅성 산소종 (ROS)을 생성시키는 주요기질로서 사용되기도 하므로， ROS로 인한 염증질환 을 비롯한 중요한 질환의 원인이 되기도 한다. 이러한 이유로, NAD+/NADH 및 NADP+/NADPH 비율이 증가한 상태를 안정적으로 유지하도록 생체 조건 (in vivo) 또는 시험관 조건 (in vitro)의 환경을 조성할 수 있다면, NAD+ 및 NADP+에 의한 지방산화 및 다양한 에너지 소비대사가 활성화될 수 있다. 결과적으로, NAD(P)H의 농도를 지속적으로 낮게 유지하는 작용기전을 활성 화시킬 수 있다면, 과잉의 에너지가 소진되도록 유도하여 비만을 포함한 다 양한 질환을 치료할 수 있을 것으로 판단된다.
이와 같은 다양한 기능을 하는 것으로 알려진 신호전달자인 NAD(P)+의 농도 및 비율을 높이는 방법은, 첫째， NAD(P)+ 생합성 공정인 salvage 합성공정을 조절하는 방법, 둘째, NAD(P)H를 기질 또는 조효소로 사용하는 효소의 유전 자 또는 단백질을 활성화시켜 생체 내 NAD(P)+ 농도를 높이는 방법, 셋째, NAD(P)+ 또는 그의 유사체, 유도체, 전구체와 프로드럭을 외부로부터 공급하 여 NAD(P)+의 농도를 높이는 방법 등을 고려할 수 있다.
NAD(P)H:quinone oxidoreductase(EC1.6.99.2)는 DT-diaphorase, quinone reductase, menadione reductase, vitamin K reductase, 또는 azo-dye reductase 등으로 불리고 있으며, 이러한 NQO는 두 개의 isoform, 즉, NQ01과 NQ02로 존재한다 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO는 플라보프로테인 (flavoprotein)으로서, 퀴논 또는 퀴논 유도체들의 쌍전자환원 (two electron reduction) 및 무독화를 촉매하는 작용을 한다. NQO은 전자 공여체로 NADH 및 NADPH를 모두 사용한다. NQO의 활성은 반응성이 매우 큰 퀴논 대사물 의 형성을 예방하고, benzo(d)pyrene, quinone올 무독화시키며, 크롬의 독성을 감소시킨다ᅳ NQO의 활성은 모든 조직에 존재하지만, 활성은 조직에 따라 다르다. 일반적으로 암세포조직, 간, 위, 신장과 같은 조직에서 NQO의 발현 량이 높은 것으로 확인되었다. NQO의 유전자 발현은 xenobiotics, 항산화제, 산화제, 중금속, 자외선， 방사선 등에 의해 유도된다. NQO는 산화적 스트레 스에 의해 유도되는 수많은 세포방어기작 중의 일부이다. NQO을 포함한 이 러한 방어기작에 관여하는 유전자들의 연합된 발현은 산화적 스트레스, 유리 기 및 종양형성 (neoplasia)에 대하여 세포를 보호하는 역할을 수행한다. NQO 은 매우 넓은 기질 특이성을 갖고 있는데, 퀴논 이외에 quinone-imines, nitro 및 azo 화합물이 기질로서 사용될 수 있다.
그 중, NQ01은 주로 상피세포와 내피세포에 주로 분포해 있다. 이는 공기， 식도 또는 혈관을 통해 흡수된 화합물에 대한 방어기작으로 작용할 수 있음 을 뜻한다. 최근, NQ01의 유전자 발현이 대사성 질환을 가지는 사람의 지방 조직에서 매우 총가하는 것으로 나타났으며 특히 지방세포의 크기가 큰 지 방세포에서 NQ01의 발현량이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다. 식이를 통하여 체중감소를 유도한 경우에 체중감소와 더불어 NQ01의 발현 량이 비례적으로 감소하였다. NQ01의 mRNA 양이 지방간의 정도와 관련된 지표로 알려진 GOT, GPT와 비례적으로 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서 지방조직에서의 NQ01의 발현이 adiposity, 포도당내성, 간기능 지표와 의 연관성을 고려할 때 비만 관련 대사성 질환에서 NQ01의 역할이 있을 것 으로 판단된다 (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):2346. 2352).
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에 대해， 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로， 본 발명은 새로운 구조의 1,2 나프토퀴논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 조성물올 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적은 이러한 신규 화합물을 활성성분으로 사용하여, 대사성 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭， 토토머 (tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다.
Figure imgf000007_0001
상기 식에서，
R, 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아 릴, -N02, -NR',R'2, -NR'i(CO(0)R'2), -NR'^C^NR'^'z), -CO(0)R'i, - C(0)NR'iR'2, -CN, -SO(0)R'!, -SO(0)NR',R'2, -NR' ,(SO(0)R'2), -CSNR'iR'2, 또는 Ri 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며, 여기서 ΙΙΊ 및 R'2 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치 환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR^R'^m'-dCU) 아릴 또는 치환 또는 비치환의 NR^R^이고; 여기서 R", 및 R"2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 R", 및 R"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구 조를 이를 수 있고;
R3, ¾, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 - (CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -CO(0)R'3, - CONR'3R' , -NR'3R'4, -NR'3(C(0)R'4), -SO(0)R'3, -SO(0)NR'3R'4, -NR'3(SO(0)R'4); -CSNR'3R'4, 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH2A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이며;
여기서, R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(C¾)m-C4- C10 아릴옥시， -CO(0)R"3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의 fl 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R"3는 C1- C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 ^소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2- C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 단， R3와 R4가 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조, 와 R6이 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조， R3가 상기와 같이 정의되고 R4가 수소, 메틸:
또는 인 구조, 및 가 페닐인 구조를 제와하며;
m 와 m，은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
Χι, X2, X3 및 ¾는 각각 독립적으로 CH또는 N이고; 및
n은 0 또는 1이며, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
또한, 상기 식에서 는 단일결합 또는 결합이 형성되지 않을 수 있음을 의미하며, ''"ᅳ-../:는 이를 포함하는 환형 구조가 방향족 (aromatic)일 수도 있고, 방향족이 아닐 수도 있음을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물， 용매화물, 프로드럭, 토토머 (tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 모두 포함되며， 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 (1)의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 기존에 알려지지 않은 신규한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 생체 내에서 운동 모방 효과를 통해 대사질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 발휘한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 산화환원 효소로서 NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQ01)이 생체 내 NAD+/NADH의 비율을 증가하도록 유도하여 AMP/ATP의 비율을 증가시킬 수 있다. 이러한 세포 내의 AMP의 증가는 에너지 게이지 (energy gauge) 역할을 하는 AMPK를 활성화시켜 미토콘드리아에서 에너지 대사를 활성화시키는 PGCla 발현으로 지방 대사를 촉진하여， 부족한 ATP 에너지를 보층하도록 한다. 또한 증가된 NAD+는 체내에서 포도당, 지방 대사 관련 효소의 보조인자 (cofactor)로 사용되어 대사를 촉진시키며 NAD+가 분해되어 생성되는 cADPR은 endoplasmic reticulum (ER) 에서 Ca2+을 방출시켜 미토콘드리아 대사 작용을 상승 작용 (synergistic activation)시키므로 생체 내 운동 모방 효과를 가져을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다.
용어 "수화물"， "용매화물"， "프로드럭"， "토토머"， "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 약제학적 염은， 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산， 예를 들어, 염산, 황산， 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산， 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산， P-를루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨， 칼륨, 칼슴, 마그네슘 둥에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염， 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로핵실아민， N-메틸 -D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유적 분자간력 (non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric) 또는 비화학양론적 (non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 용어 "용매화물 (solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성， 비독성, 및 /또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "프로드럭 (prodrug)"은 생체내에서 모 약제 (parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어， 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여， 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드력은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만， 일단 수용해도가 이로운 세포에서는， 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는， 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르 ("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드 (폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "토토머"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토 -에놀 (keto- eno) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미한다. 용어 "거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로， 용어 "거울상 이성질체"는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며， 또한, "부분입체 이성질체"는 트랜스형， 시스형과 같이 거을상 관계가 아닌 입체이성질체로 본 발명에서는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체로 한정한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 흔합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "알킬 (alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬 (saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있으며, 상세하게는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬 (saturated alkyl)"일 수 있다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형을 포함할 수 있고， 또한 구조 이성질체를 포함하므로, 예를 들어, C3 알킬의 경우, 프로필, 이소 프로필을 의미할 수 있다.
용어 "알켄 (alkene)"은 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소 -탄소 이증 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨 (alkyne)"은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬 (heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로이다.
용어 "아릴 (aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭 (즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 치환될 경우， 치환기는 오쏘 (0), 메타 (m), 파라 (p) 위치에 적절하게 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란， 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 원소들로, 상세하게는 플루오르, 염소， 브름， 요오드일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 방향족치환체를 이루는 어느 하나의 탄소와 산소와 결합된 그룹을 의미하며, 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합되어 있는 경우 - 0-C6H5, -C6H4-0-로 표시할 수 있다. 기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 예에서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물일 수 있다.
Figure imgf000013_0001
같다.
상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다ᅳ
Figure imgf000014_0001
본 발명에 따른 또 다른 예에서，
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및 /또는 화학식 (4)의 화합물일 수 있다.
Figure imgf000014_0002
상기 식에서，
상기 내지 ¾ Xl5 ¾， X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다. 상세하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물에서
R, 및 R2는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴， -N02, -NR'jR'2, -NR' O) ^), - NR'!(S02R'2), -NR',(C02R'2), -ΝΚ',^(0)ΝΚΊΚ'2), -COOR^, -C(0)NR',R'2, -CN, 또는 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며,
여기서 및 R'2 각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 또는 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴이며; 여기서, 치환기는 히드록시， 할로겐 원소, C1-C10 알킬， C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐， C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
좀 더 상세하게는，
상기 Ri 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CI, -N02, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5또는 NHCH2C6H5F일 수 있고，
및 X3은 각각 CH일 수 있다.
좀 더 상세하게는，
상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은，
상기 Ri 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CI, -N02, NH2) -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5또는 -NHC¾C6H5F이고;
X2 및 ¾은 각각 CH이며;
R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 - (CR'5R'6))m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 ᅳ (CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3R'4, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(0)R'4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 — CH2A이며;
R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 C1- C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2- C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4- C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -NR'3R'4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이고;
여기서, R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(0)R"3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R"3는 C1- C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬， C2-C10 알케닐, C2- C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬， C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m은 1 내지 4의 자연수이고; 및 헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상인；일 수 있다. 좀 더 상세하게는,
상기 R, 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CI, -N02, NH2; -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5또는 -NHCH2C6H5F이고;
X2 및 X3은 각각 CH이며;
R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m- C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C10 헤테로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 - (CHR'5)m-NR'3R'4, -CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(0)R'4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -C¾A이며;
¾는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 C1- C10 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2- C8 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(C¾)m-C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C10 해테로아릴, 치환 또는 비치환의 - (CHR, 5)m-NR'3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C10 헤테로시클로알킬， 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3R'4, -NR'3R'4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이고;
여기서, R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -COOC(CH3)3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
R' 5는 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
여기서， 치환기는 히드록시， 할로겐 원소， C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐， C2- C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬， C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m은 1 내지 4의 자연수이고; 및
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상;일 수 있다.
또한, 더욱 상세하게는,
상기 R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 비치환의 C1-C3 알킬， 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C6 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C4-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m- NR'3R'4,— CO(0)R'3,또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH2A이며; 여기서， R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소， C1-C5 알킬， C3-C5 시클로 알킬이며, R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알 킬의 환형 구조를 이를 수 있고; R'5는 H이고;
치환기는 메틸， 할로겐 원소, 또는 히드록시이며 ; 및，
M는 1 내지 3일 수 있다.
좀 더 구체적으로, 상기 할로겐 원소는 플루오르 또는 염소일 수 있으며, 아릴은 C6 아릴일 수 있다.
또한， 더욱 상세하게는,
상기 ^는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C5 알킬, 치환 또는 비치환의 C1-C3 알콕시, 치환 또는 비치환의 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C5-C6 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C5-C6 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C5-C6 헤테로아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 - (CHR'5)m-N '3-C5-C6 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3R'4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이고;
R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 -COOC(CH3)3이고, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C6 헤테로시클로알킬 의 환형 구조를 이를 수 있으며; R'5는 H, 메틸， 에틸， 프로필, 또는 부틸이 고;
치환기는 메틸, 할로겐 원소， 히드록시이고; 및
M는 1, 또는 2일 수 있다.
좀 더 구체적으로， 상기 할로겐 원소는 플루오르일 수 있으며, 아릴은 C6 아릴일 수 있다.
상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상으로 예시될 수 있으나, 하기 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
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81.
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좀 더 바람직하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다ᅳ
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더욱 바람직하게는, 상기 화학식 (3)의 화합물과 화학식 하기에서 표현된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다.
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본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자 ("당업자")라면, 화학식
(1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서， 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하다. 따라서 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예로서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 그 구조에 따라,
A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 염기 조건에서 반웅시켜 하기 화학식 (7)의 화합물을 합성하는 단계;
B) 단계 A)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반옹시켜 하기 화학식 (7)의 화합물에 -N02를 도입하는 단계;
C) 단계 B)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -N¾로 환원하는 단계;
D) 단계 C)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계; 및
E) 단계 D)에서 생성된 화합물을 선택적으로 염기 조건에서 반웅시킨 후, 선택적으로 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 포함하는 과정을 통해 제조할 수 있다.
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식에서,
X,, X2, X3, ¾, R,, R2, 및 R4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고;
Z，는 할로겐 원소 또는 R'COO-이며, 여기서 R'는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m- C4-C10 아릴옥시 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 : C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
Y는— N¾,一 NH3Z또는 -N02이고, 여기서 Z는 할로겐 원소이다. 상기에서 정의하는 -NH3Z는— NH2와 HZ이 배위 결합을 한 상태일 수 있다. 본 발명에서 염기 조건은 트리에틸 아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 사용하여 형성할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 산 조건은 질산， 황산, 아세트산 또는 아세트산 무수물을 사용하여 형성할,수 있으나, 이들로 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서， 환원 반웅은 예를 들어， 수소화 반응을 통해 진행할 수 있으며, 상기 수소화 반웅은 수소를 Pd/C 등의 금속 촉매와 반웅시키는 과정으로 당업계에 널리 알려진 바 자세한 설명은 이하 생략한다.
본 발명에서， 고리화 반응은 반웅물에서 고리를 형성하는 반웅을 의미한다. 본 발명에서 "선택적"이란 경우에 따라 해당 반웅이 포함될 수도 있고 포함되지 않올 수도 있음을 의미한다.
상세하게는, 화학식 (5)에서 X, 및 X4은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고 X2 및 X3은 CH일 수 있다.
본 발명에서，
상기 단계 B)와 단계 C) 사이에,
B-1) 단계 B)에서 생성된 화합물의 에스테르 가수 분해 반웅을 시키는 단계;
B-2) 단계 B-1)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반웅시키는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 에스테르 가수 분해 반웅은 당업계에서 널리 알려진 바 자세한 설명은 생략한다.
상기 제조 방법은,
F) 상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시키는 단계;
G) 상기 단계 F)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계; 및
H) 상기 단계 G) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 MZ" (단, M은 수소 또는 2가의 금속이고， Z"는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 "순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계"란， 단계 F), 또는 단계 F) 및 단계 G), 또는 단계 F) 단계 G) 및 단계 H)가 선택될 수 있음을 의미한다. 또한， 본 발명은
F)상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시키는 단계;
G) 상기 단계 F)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계; 및
I) 상기 단계 G)에서 생성된 화합물과 R,Z" 또는 R2Z" (여기서, 및 R2는 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다.
다른 예로,
F') 상기 단계 E)에서 생성된 화합물을 (R6)20, R3Z" ^는 R6Z" (여기서, R3및 R6은 각각 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z"는 할호겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
G') 상기 단계 F) 에서 생성된 화합물을 R8R9NH과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 ¾은 R9는 각각 독립적으로 수소， C1-C5 알킬이고， F 및 R9는 상호 결합에 의해 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고， 여기서 헤테로 원자는 N, 0, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 다른 예로,
F") 상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 - N02를 도입하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다. 또한,
G") 상기 단계 F")에서 생성된 화합물의 수소화 반웅을 통하여 -N02를 - NH2로 환원시켜 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 추가로 포함할 수 있다. 또한，
H") 상기 단계 G") 에서 생성된 화합물을 하기 i) 내지 iv) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나와 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
i) 산 조건에서 MZ" (단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z"는 할로겐 원소이다)，
ii) 염기 조건에서 R'2C0C1 또는 (R'2)20(단, R'2는 제 1항에서 정의한 바와 같다),
iii) NaBH3CH 또는 NaBH4조건 하에서 파라포름 알데히드 (paraformaldehyde) 또는 R7COH(R7은 C1-C4 알킬이다) 및,
iv) 산 조건에서 ΜΖΓ' (단, Μ은 수소 또는 2가의 금속이고, ΖΓ，는 할로겐 원소이다)와 반웅 후， R3Z2" 또는 R6¾" (여기서, R3및 ¾은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고， Z2"는 할로겐 원소이다)과 반응 시키는 단계.
여기서，
I") 상기 단계 H") 에서 생성된 화합물을 R3Z" 또는 ¾Z "(여기서, R3및 R6은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서, Α,) 화학식 (5)의 화합물을 염기와 반응시킨 후, Ζ'Ζ(Ζ'는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고， Z는 할로겐 원소이다)과 반웅시키는 단계; Β,) 단계 Α,)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 반응시킨 후, HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -Ν02를 도입하는 단계;
C 단계 B 에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -N¾로 환원하는 단계; ' D 단계 )에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계;
E 단계 DO에서 생성된 화합물을 가수분해 반웅을 시킨 후， 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계; (화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10항에 정의된 바와 같다 ·)
상기 염기는 당업계에서 사용되는 것이라면 제한이 없으나, 예를 들어, 강염기일 수 있으나, 좀 더 상세하게는 K+(C¾)3CO— ,또는 K2C03일 수 있다. 또한, 본 발명은
F , 상기 단계 )에서 생성된 화합물을 R3Z" 또는 R6Z" (여기서， R3 및 ¾은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,，
A2) 화학식 (5)의 화합물을 Z'Z(Z，는 C6H5C¾-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3- 이고 , Ζ는 할로겐 원소이다)과 반웅시키는 단계;
Β2) 단계 Α2)에서 생성된 화합물의 환원 반응을 통하여 -Ν02를 -Ν¾로 환원하는 단계;
C2) 단계 B2)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 염기조건 하에서 반웅시킨 후 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입하는 단계; D2) 단계 C2)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -N¾로 환원하는 단계;
E2) 단계 D2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계;
F2) 단계 E2)에서 생성된 화합물을 수소화 반웅 시킨 후, 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계; (화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10항에 정의된 바와 같다)를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
이 경우, 상기 화학식 (5)의 화합물에서 ¾는 N이고 X2, X3, 및 ¾는 CH이며, Y는 N02일 수 있다.
상기한 본 발명에 따른 반웅이 완결된 후에 일반적인 흔합물의 분리는 통상적인 후처리 방법， 예를 들어 관크로마토그래피， 재결정， HPLC등을 통하여 분리할 수 있다.
상기 제조 방법은, 상기 단계 D2)와 단계 E2) 사이에，
D2-l) 단계 D2)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 ¾는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원소이다)와 반웅시키는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 예에서,
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
A3) 화학식 (5)의 화합물을 Z'Z(Z，는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3- 이고 , Ζ는 할로겐 원소이다)과 반웅시키는 단계;
Β3) 단계 Α3)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -Ν02를 -ΝΗ2로 환원하는 단계;
C3) 단계 B3)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입한 후 환원 반응을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
D3) 단계 C3)에서 생성된 화합물과 R4COOH, (¾)20, 카보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole: CDI), (CH2)n COOH)2 또는 (R4)4C 는 제 1항에서 정의한 바와 같고 , η，는 0 이상의 정수이다)을 반응시키는 단계;
¾) 단계 D3)에서 생성된 화합물을 선택적으로 산 조건 하에서 고리화 반웅을 시키고， 선택적으로 R10RUNH과 반웅시킨 후, 환원하는 단계;
F3) 단계 ¾)에서 생성된 화합물을 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 화학식 (5) 화합물은 제 10항에 정의된 바와 같고，
Rl0은 RH는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬이고, R8 및 R9는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, 0, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 치환기는 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
상기 환원 반웅은 예를 들어, 수소화 반웅으로 진행될 수 있다.
상기에서 "선택적"의 의미는 합성하는 화합물에 따라 해당 반응의 진행 여부가 결정될 수 있다는 것이다.
예를 들어,
G3) 단계 F3)에서 생성된 화합물을 CF3COOH(Trifluoroacetic acid; TFA), 또는 C1-C4 알킬과 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한,
C3') 단계 B3)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입하는 단계;
D3') 단계 C3')에서 생성된 화합물과 0)0 ， (¾)20, 또는 (R4)4C (R4는 제 1항에서 정의한 바와 같고, 은 수소 또는 할로겐 원소다)과 반웅시키는 단계;
Ε3') 단계 D3')에서 생성된 화합물을 환원 후 산 조건 하에서 고라화 반웅시키는 단계; 및
FV) 단계 ¾')에서 생성된 화합물을 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;를 포함할 수 있다..
또한,
G3') 단계 F3)에서 생성된 화합물 또는 F3')에서 생성된 화합물을 R3Z2또는 및 ¾는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고， Z2는 할로겐 원소이다)과 반응을 통하여 최종 생성물을생성하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다. 한편, 본 발명은
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
a) 하기 화학식 (8)의 화합물과 H2NCH2CH2NH2를 양성자성 용매에서 반응시켜 고리화하는 단계; 및
b) 단계 a)에서 생성된 화합물의 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계를 제공한다.
상세하게는， 상기 단계 a)서 ¾NCH2C¾NH2는 양성자성 용매 (protic solvent)에서 반응시킬 수 있으며, 상기 양성자성 용매는 예를 들어， 에탄올 또는 아세트산일 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 실시예 및 실험예들에서 설명한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물， 토토머, 거울상 이성질체 및 /또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체， 희석제, 또는 부형제， 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물 (pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 흔합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸， 비경구， 및 국소 루여 등이 포함되지만， 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산， 브롬산, 황산， 질산, 인산, 메탄술폰산, P-를루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반웅시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량 (therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나， 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서， 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및 /또는 (3) 질환과 관련된. 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 (바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내 (in vivo) 및 생체외 (in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체 (carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "회석제 (diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 회석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성올 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 흔합된 약제 조성물로서， 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing C , Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은， 예를 들어, 통상적인 흔합， 용해， 과립화, 당제- 제조, 분말화, 에멀션화， 캡슐화， 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서， 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어， 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 (1)의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서， 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액， 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서， 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서， 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제， 알약, 산제, 입제, 당제, 캡술， 액체, 겔， 시럽， 슬러리, 현탁 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제， 정제， 환제, 산제 및 입제가 가능하고， 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용올 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 흔합하고, 경우에 따라서는 이러한 흔합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 흔합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니를， 또는 소르비를과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말， 감자 녹말， 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀를로우즈, 히드록시프로필메틸-셀를로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀를로우즈, 및 /또는 폴리비닐피를리돈 (PVP)와 같은 셀를루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피를리돈, 우뭇가사리， 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다. 경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는,소르비를과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡술을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및 /또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 흔합물로서， 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어， 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티 -도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액， 용액， 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및 /또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어， 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는， 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히， 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서， 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중， 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위 가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 층분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서， 상기 대상성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화, 뇌졸중， 심근경색, 심혈관 질환， 허혈성 질환, 당뇨병 , 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증， 헌팅턴 병 또는 염증일 수 있고, 상세하게는 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병일 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 또한 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물， 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여, 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. "상기 "치료，，란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방 "이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실험예 3-1의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율， 체증 변화， 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 2는 실험예 3-2의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 3는 실험예 3-3의 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율， 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 4은 실험예 3-4의 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다; 도 5는 실험예 3-5의 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 6는 실험예 3-6의 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 7은 실험예 4의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐 (db/db)의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량을 나타낸 그래프이다;
도 8은 실험예 4의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 당뇨 쥐 (db/db)의 혈당량을 나타낸 그래프이다;
도 9는 실험예 5의 실시예 1에 따른 화합물과 대조군에 대한 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc)를 나타낸 그래프이다;
도 10는 실험예 3-7의 실시예 17， 18, 22 및 23에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%), 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타낸 그래프이다;
도 11은 실험예 3-8의 실시예 26에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%)， 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타낸 그래프이다;
도 12는 실험예 3-9의 실시예 30에 따른 화합물과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%)， 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타낸 그래프이다;
도 13는 실험예 3-10의 실시예 1 및 35에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%), 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타낸 그래프이다;
도 14는 실험예 3-11의 실시예 1, 38 및 %에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%)， 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타 낸 그래프이다;
도 15는 실험예 3-12의 실시예 1, 33 및 35에 따론 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체증 증가율 (%)， 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타 낸 그래프이다; 및
도 16는 실험예 3-13의 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들과 대조군에 대한 비만 쥐 (ob/ob)의 체중 증가율 (%), 체중 변화 (weight(g)), 및 섭취량 (g)을 나타 낸 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만， 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기에서， 실시예들에는 최종 화합물을 만들기 위한 중간체의 합성방법 및 실시예의 화합물을 사용한 최종 화합물의 합성방법에 관한 내용이 기재되어 있다. 본 발명에서 특별한 언급이 없는 한 온도는 섭씨를 기준으로 한다. 실시예 1. [화합물 1의 합성] : 2-isopropyl-lH-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
Figure imgf000044_0001
1) IStep compound A (4-amino- 1 -naphthol hydrochloride, 500 mg, 2.55 mmol))에 Pyridine (5 ml)을 넣은 후, Ice bath를 데고 cooling시킨다. 뒤이어 Isobutyric anhydride (1.7 ml, 10.2 mmol)를 dropwise한다. 반웅물은 동일온도에서 2.5 시간 동안 교반한 다. 반응물은 메탄올로 quenching한 후， 감압 농축하면서 pyridine을 어느정 도 제거한다. EA와 증류수를 넣은 뒤 , 1 N HC1 수용액으로 pH 6.5정도를 맞 춘 다음, 유기층을 여러 번 씻어주므로써 남아있는 Pyridine을 제거한다. 유 기층은 Na2S04로 건조， 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반웅물은 silica gel column chromatography으로 정제하여 compound B-1 (686 mg, 90%)를 얻었다.
2) 2Step
Compound B-1 (300 mg, 1.00 mmol)에 Acetic anhydride (3 ml)를 넣고, 0도에서 Fuming nitric acid (0.20 ml, 2.00 mmol)를 dropwise 한다. 반웅물은 1 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 이때 걸러진 고체는 compound B-2 로써 Hexane으로 여러 번 씻어주어 얻는다. compound B-2 (217 mg, 63%).
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 9.55(s, IH), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, IH), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.81-7.73(m, 2H), 3.16-3.07 (m, IH), 2.96-2.87(m, IH), 1.41 (d, J - 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J - 7.0 Hz, 6H)
3) 3 Step
Compound B-2 (500 mg, 1.45 mmol)를 에탄올 (5 ml)에 녹인 후, Pd/C (50 mg)과 Hydrazine (0.29 ml, 5.81 mmol)를 순서대로 넣는다. 반웅물은 70도에서 1 시간 동안 반웅한다. 반웅물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농죽하고， silica gel column chromatography로 정제하여 compound B-3 (232 mg, 51%)를 얻는다.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.35 (t, J - 8.0 Hz, IH), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 2.85-2.83 (m, IH), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 245.1 (M+l)
4) 4Step
Compound B-3 (700 mg, 2.86 mmol)에 아세트산 (15 ml)을 넣고， 3 시간 동안 교 반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고， silica gel column chromatography로 정제하여 compound B-4 (575 mg, 89%)¾- 얻는다
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.47
(t, J= 8.1 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 3.35-3.28 (m, IH), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 227.0 (M+l)
5) 5 Step
Compound B-4 (50 mg, 0.22 mmol)에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤， IBX (159 mg, 0.26 mmol)을 넣는다. 반응물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. EA를 넣 은 후 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여 compound B-5 (47 mg, 89%)를 얻는다.
1H NM (300 MHz, CDC13) δ 9.96 (N-H, s, IH), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.65 (t, J= 7.7Hz, IH), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, IH), 3.26-3.17 (m, I H), 1.45 (d, j= 7.0 Hz, 6H) 실시예 2. [화합물 2의 합성]： l-benzyl -isopropyl-lH-naphthoP -dJimidazole-^S- dione
Figure imgf000047_0001
1) lstep
B-2 (429 mg, 1.56 nraiol)에 아세톤 (8 ml)을 넣은 후, K2C03 (538 mg, 3.9 mmol)를 넣고， 실온에서 교반한다. 10 분 후， BnCl(0.45 ml, 3.9 mmol)를 dropwise 하고, 실온에서 18 시간 동안 반웅한다. 반응물에 EA와 증류수를 넣고 추출한 후, 유기층은 Na2S04로 건조, 여과, 감압 농축한다. Crude product는 Ether/Hex으 로 재결정 한후, 여과하여 compound C-1 (332 mg, 47%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH ), 7.67- 7.44(m, 7H), 7.28(s, IH), 7.20-7.00(m, JH), 5.33-5.23(m, 3H), 4.64 (d, J = 13.6Hz, IH): 2.27-2.2 l(m, IH), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 6H)
2) 2step
C-1 (200 mg, 0.44 mmol)을 EtOH (3 ml)에 녹인 후, Pd/C (20 mg)과 Hydrazine (0.12 ml, 2.2 mmol)을 순서대로 넣어 70도에서 1 시간 동안 교반 환류한다. 반응물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농죽하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound C-2 (122 mg, 83%)를 얻는다.
3) 3 step
Compound C-2 (500 mg, 1.49 mmol) 에 아세트산 (15 ml)을 넣고， 3.5 시간 동안 교반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound C-3 (298 mg, 63%)를 얻는다. 4) 4step
Compound C-3 (50 mg, 0.16 mmol) 에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤， IBX (113 mg: 0.19 mmol) 을 넣는다. 반웅물은 실온에서 1 시간 동안 반웅한다. EA를 넣 은 후 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여' compound C-4 (41 mg, 81%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.44-7.32(m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.11(d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.58(s, 2H), 3.04-2.96(m, IH), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H) 실시예 3. [화합물 3의 합성]: 2-isopropyl- 1 -methyl- 1 H-naphtho[2, 1 -djimidazole-
4,5-dione
Figure imgf000048_0001
1) lstep
B-2 (600 mg, 1.74 mmol)에 메탄을 (8 ml)을 넣어 녹인 후, NaOMe (94 mg, 1.74 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물은 1M HC1 수용액으 로 중화한 후, EA로 추출한다. 유기층은 N¾S04로 건조, 여과, 감압 농축한 후, silica gel column chromatography으로 정제하여 D-1 (429 mg, 90%)을 얻는다.
2) 2step
D-1 (429 mg, 1.56 mmol) 에 아세톤 (8 ml)을 넣은 후， K2C03 (538 mg, 3.9 mmol) 를 넣고, 실온에서 교반한다. 10 분 후, BnCl(0.18 ml, 1.56 mmol)를 dropwise 하고， 실온에서 12 시간 동안 반웅한다. 반웅물에 EA와 증류수를 넣고 추출 한 후， 유기층은 Na2S04로 건조, 여과, 감압 농축한다. Crude product는 Ether/Hex으로 재결정 한 후, 여과하여 compound D-2 (380 mg, 67%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.14(s, N-H, IH), 8.31 (d, J- 9.5 Hz, IH), 8.13(d, J = 8.8 Hz, IH), 7.78-7.74 (m, 2H ), 7.59-7.37(m, 6H), 5.4 l(s, 2H), 2.79-2.75(m, IH), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H));
3) 3 step
D-2 (380 mg, 1.04 mmol)를 DMF (5 ml)에 녹인 후， 0도에서 NaH (63 mg, 1.56 mmol)를 넣어준다. CH3I (0.10 ml, 1.56 mmol)를 dropwise한 후， 2 시간 동안 교반한다. EA와 증류수를 넣고 추출한 다음, 유기층은 Na2S04로 건조， 여과, 감압 농죽한다 . Crude product는 silica gel column chromatography으로 정제하여 compound D-3 (334 mg, 85%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8.47-8.44 (m, IH), 7.92-7.89(m, IH), 7.75-7.71 (m, 2H ), 7.57-7.42(m, 6H), 5.34(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.16-2.12(m, IH), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6H),
4) 4step
D-3(500 mg, 1.45 mmol) 을 EtOH (5 ml)에 녹인 후, Pd/C (50 mg)과 Hydrazine (0.29 ml, 5.81 mmol) 을 순서대로 넣어 70도에서 1 시간 동안 교반 환류한다. 반웅물은 실온으로 cooling, celite filter하여 Pd/C을 제거한다. 여과액은 감압 농죽하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound D-4 (232 mg, 51%)를 얻는다.
5) 5 step
Compound D-4 (700 mg, 2.86. mmol) 에 아세트산 (15 ml)을 넣고， 3 시간 동안 교반, 환류한다. 아세트산을 감압 농축하여 제거하고, silica gel column chromatography로 정제하여 compound D-5(575 mg, 89%)를 얻는다.
6) 6 step
Compound D-5 (50 mg, 0.22 mmol) 에 DMF(2.5 ml)을 넣어 녹인 뒤 , IBX (159 mg, 0.26 mmol) 을 넣는다. 반웅물은 실온에서 1 시간 동안 반응한다. EA를 넣 은 후 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층은 MgS t로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography로 정제하여 compound D-6 (47 mg, 89%)를 얻는다.
Ή NM (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.7Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 실시예 4. [화합물 4의 합성] : 2-phenyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
Figure imgf000051_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 2.0 g, 10.22 mmol)를 MC (40 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (7.2 ml, 51.11 mmol)을 넣고 Benzoyl chloride (1.8 ml, 15.33 mmol)를 넣고 실온에서 교반시킨다. 한 시간 뒤 benzoyl chloride (0.8 ml, 7.16 mmol)를 추가로 넣고 실온에서 두 시간 더 교반시킨다. MC와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 Na2S04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다.
E-1: 수득률 78%
IH NMR (300MHz, CDC13): 8.35-8.33 (m, 2H), 8.21 (brs, IH ), 8.04-7.93 (m, 5H), 7.73-7.68 (m, IH), 7.64-7.51 (m, 7H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, IH)
2) 2step
E-1 (3.86 g, 10.51 mmol)를 Acetic acid (21 ml)에 넣은 뒤 90% 질산 (1 ml, 15.76 09
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1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol)를 MC (60 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (11 ml, 76.65 mmol)을 넣고 pivaloylchloride (4 ml, 33.73 mmol)를 넣고 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC(¾ 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
F-1 : Light pink solid _ 3.2g(65%)
2) 2step
F-1 (3.2 g, 9.8 mmol)를 Acetic anhydride (33 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다.
90% 질산을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반웅 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
F-2: light yellow solid— 2.3g (64%) 3) 3 step
F-2 (3.2 g, 8.6 mmol)를 methanol (86 ml)에 녹인 뒤 Pd/C을 넣고 수소풍선을 연결한다ᅳ 실온에서 하룻동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
F-3: Ivory solid_ 2.57g (87%)
4) 4step
F-3 (1.6 g, 4.85 mmol)을 acetic acid (97 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 넁각한 뒤 EA와 NaHC03포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 한다. (HX:EA)
F-4: Ivory solid_ 1.48g (94%)
5) 5 step
F-4 (0.2g, 0.62 mmol)에 methanol 24 ml과 증류수 12 ml, pyrrolidine 0.5 ml (3.08 mmol) 을 실은에서차례대로 넣고 교반한 후, 55도에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후， MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
F-5： Orange solid_ 0.1 g (65%)
Ή NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 10.37 (brs, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 1.49 (s, 9H) 실시예 6. [화합물 6의 합성]： 2-cyclohexyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
Figure imgf000056_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, lg, 4.6 mmol)를 MC (20 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (3.6 ml, 25.6 mmol)을 넣고 cyclohexanecarbonyl chloride 2.1 ml (15.33 mmol)를 넣고 실은에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
G-1 : 1.2g(70%)
2) 2step
G-1 (1.1 g, 2.9 mmol)를 Acetic anhydride (15 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.17 ml (3.5 mmol)을 넣고 실온에서 40 분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
G-2: 0.82g (67%) 3) 3 step
G-2 (1.27 g, 2.99 mmol)를 methanol (30 ml)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.64g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 하룻동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다ᅳ 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX.-EA)
G-3: 0.97g (82%)
4) 4step
G-3 (0.56 g, 1.42 mmol)을 acetic acid (28 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 넁각한 뒤 MC와 NaHC03 포화 수용액을 넣어서 중화시킨다. MC로 추출하고， MgS04로 건조, 감압 농축한 뒤 crude 상태 (G-4)로 다음반웅 진행시킨다.
Crude G-4에 methanol 57 ml과 증류수 28 ml, pyrrolidine 0.6 ml (7.1 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후， 55도에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반옹이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
G-5: 0.16g (41%)
Ή NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 10.91 (brs, 1Η), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.15-1.32 (m, 10H) 실시예 그 [화합물 7의 합성]： 2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-f]quinoline-4,5-clione
Figure imgf000058_0001
1) lstep
5-mtroquinolin-8-ol lO g을 DMF 202 ml(().26M)에 녹인 후 K2C( 21.8 g(3eq.)을 넣어 70도에서 40 분간 교반 한다. 묽은 용액에서 주황색 slush로 변함. 동일 온도에서 benzyl bromide 12.5 ml(2eq.)을 넣고 80도에서 5 시간 동안 반웅한다. 반웅이 완료되면 EA 800 ml로 반웅물을 희석시킨 후 , ¾0 700 ml씩 3번 정도 씻어준다. EA층은 MgS04 처리, filter, 감압 농축 후, short column 한다. (Hex:MC=2:l)
H-l : Light yellow solid: 10.93g(74%)
2) 2step
H-l 17.4g에 아세톤 496 ml(0.12M)과 H2O(0.5M)을 넣어 묽은 용액을 만든다. NH4C1 20g(6eq.)을 넣고， 내부온도를 60도로 맞춘 다음, Fe 16.8g (5eq.)을 넣고 1.5h 교반 한다. 반응은 neat로 찍어서 확인 가능하다. 만약 반웅이 덜 진행됐다면, Fe를 2당량 정도 더 추가해서 출발물질이 거의 사라질 때까지 반웅한다. 반응이 완료되면, celite filter하고 EA로 씻어준다. 여액은 aq.NaHC03로 중화후, 유기층은 모으고， 수층은 MC로 다시 한번 씻어준다. EA층과 MC층을 섞은 후, MgS04 처리, filter, 감압 농축 후, MC: Ether 로 재결정 하여 filter한다.
H-2: Light yellow solid: 13.588g(87%)
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, IH), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)
3) 3 step
H-2 2.3g에 Pyridine 18 ml을 넣고 (0.5M), 0도에서 pivaloyl chloride 1.25 ml(l.leq.)을 dropwise한 후, 실온에서 1.5h 동안 교반한다. 반웅이 완료되면, EA를 넣고, 물로 여러 번 씻어 pyridine을 제거한다. EA층은 감압 농축 후, EthenHex으로 재결정하여 filter한다.
H-3: Light gray solid: 3.1g(89%)
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 8.98 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.43 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
4) 4step
H-3 3.1g에 AcOH 82 ml(0.1M)을 넣고， ice bath하에서 HNO3(90%w) 0.48 ml을 넣고, 교반한다. AcOH 20 ml에 H2S04 4 ml을 넣은 용액을 천천히 dropwise 한후, 실온에서 2.5h 동안 교반한다. Aq.NaHC03로 중화 후， EA로 추출한다. EA충은 MgS04 처리, filter, 감압 농축 후, Ether:Hex 으로 재결정 하여 filter한다.
H-4: Ivory solid: 1.83g(52%) 'H MR (300MHz, CDC13) δ 9.10 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, IH), 9.02 (s, IH), 8.17 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
5) 5 step
H-4 L71g에 Acetone 90 ml(0.05M)과 H20 45 ml (0.1M)과 AcOH 9 ml(0.5M)을 넣고, 외부온도를 45도로 맞춘 후, Fe 1.2g(5eq.)을 portionwise하고, 60도로 을려 30 분 동안 교반한다. EA로 Celite filter 후, aq.NaHCQ3로 중화 한다. EA층은 분리하여 MgS04 처리, filter, 감압 농축 후， Ether:Hex 으로 재결정 하여 filter한다.
H-5: Gray Solid: 1.5g(95%)
6) 6step
H-5 1.5g에 AcOH 54 ml을 넣은 후， 2h 동안 환류 교반한다. 반웅이 완료되면, 감압 농축하여 AcOH를 어느 정도 제거하고, aq.NaHC03로 중화 후, EA로 추출한다. EA층은 MgS04 처리, filter, 감압 농축 후， crude한 상태로 다음 step 진행한다.
H-6: Crude solid: 1.37g (96%) -
7) 7step '
H-6 L37g을 MeOH 41 ml (으 1M)에 녹인 후, Pd/C 274 mg 을 넣는다. Degas후, ¾를 층전하여 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반웅이 완료되면， MC를 넣어， 반웅물 내부에 생긴 solid를 다 녹인 후, silicagel filter한다. 여액은 감압 농축 한다. Crude 상태로 다음 step 진행한다.
H-7: Crude solid: 1.37g(95%) 8) 8step
H-7 950 mg 을 DMF 25 ml(0.16M)에 녹인 후， 47% IBX 2.58g을 portionwise 한다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고， aq.NaHC03로 basify 한 후, EA로 여러 번 씻어준다. EA층은 MgS04 처리 후， silicagel filter한다. 여액은 감압 농축 후, Ether/Hex으로 재결정 후 filter한다.
H-8: Light orange solid: 790 mg(79%)
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (d, J - 3.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H) 실시예 8. [화합물 8의 합성]
2step
Figure imgf000061_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3.5g, 17.9 mmol)를 MC (36 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (12.6 ml, 89.5 mmol)을 넣고 Isovaleryl chloride 6.5 ml (53.7 mmol)를 넣고 실은에서 3.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기충을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
1-1 : 분홍빛 아이보리고체 _ 3.6g(68%)
2) 2step
I- 1 (0.5 g, 1.53 mmol)를 Acetic anhydride (8 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.09 ml(1.83 mmol)을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 반웅 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기^을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
1-2: solidᅳ 0.39g (68%)
3) 3 step
1-2 (0.37 g, 0.99 mmol)를 methanol (10 ml)과 MC (10 ml)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.2g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA) 1-3: Ivory solidᅳ 0.27g (81%)
4) 4step
1-3 (0.26 g, 0.76 mmol)을 acetic acid (15 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 30 분 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHC03포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반웅 진행 (1-4: Crude)
Crude 1-4 에 methanol 30 ml과 증류수 15 ml, pyrrolidine 0.2 ml (2.28 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후， 내부온도 44도에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반웅물은 점점 보라색으로 변한다. 반웅이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후， MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
1-5: reddish brown solid_ 0.07g (37%)
Ή NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 10.51 (brs, IH), 8.05 (d, J=7.3Hz, IH), 7.98 (d, J=7.3Hz: IH), 7.63 (t, J=7.3Hz, IH), 7.41 (t, J=7.5Hz, IH), 2.77 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, IH), 1.05 (d, J = 7.0Hz, 6H) 실시예 9. [화합물 9의 합성]
step 2step
Figure imgf000063_0001
J-3 J-4 J-S
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 2g, 10.22 mmol)를 MC (51 ml, ().2M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (7 ml, 51.1 mmol)을 넣고 Propionyl chloride 2 ml (22.5 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다. J-1 : 연 분흥 고체 _ 2.4 (97%)
2) 2 step
J-1 (2.4 g, 8.85 mmol)를 Acetic anhydride (44 ml, 0.2M)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 ().5 ml(10.62 mmol)을 넣고 실온에서 25 분 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 반웅 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
J-2: solid_ 1.85g (66%)
3) 3step
J-2 (3 g, 9.48 mmol)를 methanol (95 ml, O.IM)과 MC (95 ml, O.IM)에 녹인 뒤 5% Pd/C 2g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 16.5 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
J-3: Ivory solid_ 2.2g (80%)
4) 4step
J-3 (2.15g, 7.51 mmol)을 acetic acid (150 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1.5 시간 후 실온으로 넁각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHC03포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반웅 진행 (J-4: Crude)
Crude J-4 에 methanol (300 ml, 0.025M)과 증류수 (150 ml, 0.05M), pyrrolidine 5.6 ml (67.6 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 44도에서 18 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
J-5: 진한 주황색 고체 _ 0.61g (36%)
'Η NMR ( 300 MHz, CDC13) 68.03 (d, J=7.7Hz, IH), 7.97 (d, J=6.6Hz, IH), 7.62 (t, J=7.3Hz, IH), 7.41 (t, J=7.0Hz, IH), 2.96 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.3Hz, 3H) 실시예 10. [화합물 10의 합성]
Figure imgf000065_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 2.5g, 12.778 mmol)를 MC (26 ml, 0.5M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (9.0 ml, 63.89 mmol)을 넣고 4-methoxybenzoyl chloride (3.8 ml, 28.111 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
K-1 : solid _ 4.757g(87%)
lH NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, IH), 7.98-7.92 (m, 5H); 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.06-6.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s
3H)
2) 2 step
K-l (4.7 g, 10.995 mmol)를 Acetic anhydride (75 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 (0.62 ml, 13.914 mmol)을 넣고 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 반응 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후, filter한다.
K-2: light yellow solid_ 3.2 lg (62%)
'H NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 9.81 (s, IH), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H); 8.07-8.02 (m, 4H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)'
3) 3 step
K-2 (4.09 g, 8.657 mmol)를 methanol (86 ml)과 MC 170 ml, THF 86 ml에 녹인 뒤 Pd/C 800 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 DMF를 넣어 product를 완전히 녹인 후, celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
K-3: Ivory solid_ 1.9g (50%)
4) 4step
K-3 (1.9 g, 4.29 mmol)을 acetic acid (54 ml, 0.08M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 여과하여 녹지 않은 solid는 제거하고， 여액은 감압 농축한다. 여기에 EA와 NaHC03 포화 수용액을 넣어서 추출한다. EA층은 분리하여 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column한다. . (HX:MC:EA=2: 1 : 1) K-4: solid_ 0.7g (39%)
Ή NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.43 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
5) 5 step
K-4 (0.7g, 1.649 mmol)에 methanol 56 ml과 증류수 28 ml, pyrrolidine 0.68 ml (8.245 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후， 내부온도 50도에서 6 시간 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층올 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
K-5: 적갈색 solid_ 0.237g (47%)
1H NMR ( 300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J - 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H) 실시예 11. [화합물 U의 합성]
ep 2step
Figure imgf000067_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 3g, 15.33 mmol)를 MC (77 ml, 0.2M)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (11 ml, 76.67 mmol)을 넣고 phenylacetyl chloride 4.5 ml (33.73 mmol)를 넣고 실온에서 3.5 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
L-1: Ivory solid_ 4.8g(88%)
2) 2 step
L-1 (1.37 g, 3.46 mmol)를 Acetic anhydride (17 ml, 0.2M)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 0.2 ml(4.16 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료되면, 반웅 용액에 증류수와 MC를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
L-2: Light yellow solidᅳ 0.72g (47%)
3) 3 step
L-2 (0.7 g, 1.59 mmol)를 methanol (16 ml, 0.1M)과 MC (16 ml, 0.1M)에 녹인 뒤 5% Pd/C 0.34g (10mol%)을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켜준 뒤 celite로 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (HX:EA)
L-3: 황토색 고체 _ 0.39g (60%)
4) 4step L-3 (0.37g, 0.9 mmol)을 acetic acid (18 ml, 0.05M)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1 시간 후 실온으로 넁각한 뒤 감압 농축하여 Acetic acid를 최대한 제거한다. EA와 NaHC03포화 수용액을 넣어서 pH 4~5로 맞춰준다. EA로 추출한 뒤 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 바로 다음 반웅 진행 (L-4: Crude)
Crude L-4 어 1 methanol (36 ml, 0.025M)과 증류수 (18 ml, 0.05M), pyrrolidine 1.4 ml (16.2 mmol) 을 실온에서 차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 44도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 Prep TLC로 분리한다.
L-5: 적갈색 고체 _ ().02g (8%)
Ή NMR ( 300 MHz, DMSO) 613.56 (brs, IH), 7.85 (d, J-7.7Hz, IH), 7.79 (d, J=7.7Hz: IH), 7.65 (t, J=7.7Hz, IH), 7.41 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H) 실시예 12. [화합물 12의 합성]
Figure imgf000069_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 4g, 20.44 mmol)를 MC (60 ml)에 녹인 뒤 아이스배스에 담근다. 용액에 Triethylamine (14.3 ml, 102.22 mmol)올 넣고 cyclopropylcarbonyl chloride (4 ml, 44.978 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 셋어준다. 분리한 유기층을 MgSC 로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:EA)한다.
M-1 : Light pink solid _ 4.6g(76%)
2) 2step
M-1 (4 g, 13.54 mmol)를 Acetic anhydride (68 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 (0.7 ml, 14.9 mmol)을 넣고 실온에서 30 분 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 반응 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후, filter한다.
M-2: Ivory solid_ 3.26g (71%)
3) 3 step
M-2 (3.2 g, 9.4 mmol)를 methanol (94 ml), MC (94 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 640 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2 시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagd filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Ether)
M-3: Ivory solid_ 2.7g (93%)
4) 4step
M-3 (2.7 g, 8.695 mmol)을 acetic acid (108 ml)에 넣은 뒤 reflux 시킨다. 1.5 시간 후 실온으로 냉각한 뒤 감압 농축하여 최대한 Aceticf acid를 제거한다. NaHC03포화 수용액을 넣어서 중화한 후, EA로 추출, MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Hex/Ether) M-4: solid_ 1.8g (71%) 5) 5 step
M-4 (1.7g, 5.815 mmol)에 methanol 246 ml과 증류수 123 ml, pyrrolidine 2.5 ml (30.787 mmol) 을 실온에 서차례대로 넣고 교반한 후, 내부온도 45도에서 4 시간 동안 교반시킨다. 증류수를 넣은 뒤 1 N HC1을 넣어 pH 2~3정도로 맞춘 후， MC로 추출한다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정 (HX:Ether)한다.
M-5: Orange solid— 0.39g (28%)
IH NMR ( 300 MHz, DMSO) δ 13.35 (brs, IH), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, IH), 2.10-2.00 (m, IH), 1.15- 0.90 (m, 4H) 실시예 13. [화합물 13의 합성]
Figure imgf000071_0001
1) 1 step
2-hydroxy 1 ,4-naphthoquinone 0.1 g (0.57 mmol)에 ethanol 19 ml를 넣고 실온에서 교반한다. Ethylenediamine 0.12 ml (1.72 mmol) 넣고 실온에서 18 시간 동안 교반한다. EA와 증류수를 넣고, NaHC03(aq)로 EA층 씻어준다. EA층은 MgS04처리, 여과, 감압 농축 후, Column chromatography (HX:EA=4:1)로 정제한 다. 주황색 고체 48%
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.16-9.13 (m, IH), 8.74-8.71 (m,2H), 8.40-8.37 (m,lH), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.13 (s, IH) .
2) 2 step
benzo[f]quinoxalin-6-ol 0.5 g (2.55 mmol)°fl DMF 50 ml를 넣은 후， IBX를 넣는다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, EA와 aq.NaHC03를 넣으면 salt가 생긴다. 필터하여 salt를 제거한 후， 여액을 EA로 추출한다. EA층은 MgS04 처리, silicagel 필터 후, 재결정 (Hex/EA)하여 필터한다.
탁한 노란색 고체 34%
IH NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, IH), 8.68 (d, J = 7.9 Hz IH), 8.28 (d, J = 7.9 Hz IH), 7.90-7.84 (m, IH), 7.70-7.65 (m, IH) 실시예 14. [화합물 14의 합성]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
1) lstep
N-(8-(benzyloxy)-6-nitroquinolin-5-yl)pivalamide (H-4) lg (2.236mmol)에 dry. DMF 26ml을 넣는다. 아이스베스를 데고, NaH를 넣은 후， 0도에서 30 '분동안 교반한다. Mel 0.2ml (3.43mmol)을 dropwise 한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. EA를 넣고, 물로 여러 번 씻어준다. EA층은 MgS04처리, 여과, 감압농축 후， Column chromatography로 정제한다.
697mg (67%)
2) 2step
N-(8-(benzyloxy)-6-nitroquinolin-5-yl)-N-methylpivalamide (148mg, 0.376mmol)에 Acetone (7.5ml), AcOH (0.75ml), H20 (3.7ml)을 넣고, 40-50도로 가온한다. Fe를 넣고, 60-70도에서 1.5시간 동안 교반한다. Celite 필터하여, Fe를 제거하고, 여액은 EA와 aq.NaHC03를 넣어 추출한다. EA층은 MgS04처리, 여과, 감압농축한 후, crude 상태로 다음반응 진행한다.
AcOH (4.7ml)에 녹인 후, 한시간 동안 교반 환류한다. 넁각 후, 감압 농축하여， Column chromatography로 정제한다ᅳ
3) 3 step
5 -(benzyloxy)-2-tert-butyl- 1 -methyl- 1 H-imidazo [4,5-f] quinoline (O.lg, 0.289mmol)를 methanol (5.7 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 20mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤 celite 필터한다. 여과액은 감압 농축한 뒤, Column chromatography≤. 정제한다.
4) 4step
2-tert-butyl- 1 -methyl- 1 H-imidazo[4,5-f]quinolin-5-ol (40mg, ().157mmol)를 DMF (1.6ml)에 녹인 뒤 IBX (103mg, 0.172mmol)를 넣어준다. 실온에서 한시간 동안 교반한다. MC와 증류수를 넣은 후 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 prep. TLC와 재결정으로 정제한다.
IH NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, IH), 3.77 (s, 3H), 1.75 (s, 9H) 실시예 15. [화합물 15의 합성] 2-neopentyl-lH-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
Figure imgf000074_0001
1) lstep
A (4-amino-l-naphthol hydrochloride, 5g, 25.56mmol)-¾- Pyridine (50 ml)에 넣은 뒤, 30 분 동안 실온에서 교반한다. 아이스배스를 데고， t-butylacetyl chloride (10.65 ml, 76.6 8mmol)를 dropwise한 후, 0도에서 2 시간 동안 교반시킨다. EA를 넣고 1M HC1 수용액으로 pH 6.5정도 맞추어 여러 번 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과하여 감압 농축한다. Crude N-1은 silic el column chromatography로 정제하여 N-1을 얻는다.
N-1 : 5.26g (58%)
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 7.89( t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.82( d, J= 4.4Hz, IH), 7.53( t, J= 3.8Hz, 2H), 7.37( s, IH), 7.21 ( s, IH), 2.62( s, 2H), 2.37( s, 2H), 1.20( s, 9H), 1.18( s, 9H) 2) 2step
N-l (3 g, 8.44 mmol)를 Acetic anhydride (30 ml)에 넣은 뒤 ice bath에서 교반한다. 90% 질산 (1.15ml, 16.S8mmol)을 넣고 0도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반웅이 완료되면, 반웅 용액에 Hex/Ether를 넣고 교반한 후， filter한다.
N-2: 1.84g (55%)
!H NMR(300 MHz,CDCl3) 9.54( s, 1H), 8.26( dd, J =7.1 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.02( dd, J =6.9Hz, 2.2Hz, 1H), 7.80( s, 1H), 7.72-7.67( m, 2H), 2.74( s, 2H), 2.47( s,2H), 1.19( s, 9H), 1.12( s, 9H)
3) 3 step
N-2 (1.7g, 4.25 mmol)를 methanol (50 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 170mg을 넣고 수소풍선을 연결한다ᅳ 실온에서 23시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagel filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다 . (Ether)_crude N-3
'H NMR(300 MHZ,CD3OD) 7.71 ( t, J =7.1 HZ, 2H), 7.42( t, J-7.7Hz, 1H), 7.23( t, J =7.7Hz, 1H), 6.91( s, 1H), 2.63( s, 2H), 2.45( s, 2H), 1.19( s, 18H)
4) 4step
Crude N-3 (1.78 g, 4.80 mmol)을 acetic acid (100 ml)에 넣은 뒤 24시간 동안 교반 환류시킨다. 실온으로 넁각한 뒤 감압 농축하여 최대한 Acetic acid를 제거한다. NaHC03 포화 수용액을 넣어서 중화한 후， EA로 추출, MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 silicagel column chromatography로 정제하여 N-4를 얻는다.
N-4: solid_ 1.23g (72%)
1H NMR(300 MHz,CD3OD) 8.41( d, J=8.0Hz, 1H), 7.92( d, J-8.4Hz, 1H), 7.62( t, J =7.1 Hz, IH), 7.49( t, J =7.1 Hz, IH), 7.41( s, IH), 2.83( s, 2H), 2.67( s, 2H), 1.20( s, 9H), 1.06( s, 9H)
5) 5 step
N-4 (1.92 g, 5.45 mmol)을 Methanol (16 ml)에 녹인 뒤 hydrazine hydrate (50-60%, 0.40 ml, 10.9 mmol)를 넣고 섭씨 40도에서 13 시간 동안 교반한다. 반응물은 실온으로 넁각한 뒤, 감압 농축한다. Crude N-5는 silicagel column chromatography로 정제한다 - N-5: 1.27g (92%)
Ή NMR(300 MHz,CD3OD) 8.26( t, J=9.0Hz, 2H), 7.53( t, J=7.2Hz, IH), 7.39( t, J =7.7Hz, IH), 6.99( s, IH), 2.78( s, 2H), 1.05( s, 9H)
6) 6step
N-5 (1.27g, 4.99 mmol)를 DMF (50 ml)에 녹인 뒤 IBX (1.84 g, 2.95 mmol)를 넣어준다. 실온에서 한 시간 동안 교반한다. MC와 증류수를 넣은 후 유기층을 NaHC03 포화 수용액으로 씻어준다. 분리한 유기층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 column chromatography와 재결정으로 정제한다.
N-6: 915mg (68%)
Ή NMR(300 MHz,CD3OD) 8.00( d, J=7.7Hz, IH), 7.91 ( d, J =8.1 Hz, IH), 7.67( t, J =7.5Hz, IH), 7.44( t, J=7.7Hz, IH), 2.6% s, 2H), 1.05( s ,9H) 실시예 16. [화합물 16의 합성]
Com. 16
플라스크에 아이스배스를 댄 후，¾804 (0.5 \1, 4.16 11 1)을 넣는다. 2-isopropyl- 3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione (500 mg, 2.081 mmol)을 portionwise한 후, 고르게 섞이게 stirring한다. 90% 질산을 넣고, 10 분 동안 교반한다. 반웅물을 얼음물에 부은 후, NaHC03로 중화하면, 주황색 solid가 생긴다. filter후, 위에 걸러진 solid는 물로 여러 번 씻어준다.
Orange solid: 577mg (97%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO 소량) δ 13.43 (brs, 1H), 8.82 (d, J - 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4 Hz, , 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 17. [화합물 17의 합성]
Figure imgf000077_0002
Cam. 1© Com. 8 C- 17
3 N HCl(2.7 ml)에 화합물 18(70 mg, 0.275 mmol)을 넣고, 실온에서 3분 동안 교반한다. 아이스배스를 데고, 물 0.5 ml에 NaN02 (27 mg, 0.385 mmol)를 녹인 용액을 천천히 dropwise한다. 3 분동안 더 교반한 다음， CuCl2를 넣어준 후, 실온에서 18 시간 동안 교반한다. aq.NaHC03를 넣어 중화한 후, EA로 추출한다. EA층은 MgS04처리, filter, 감압농축 후, prep TLC를 이용하여 분리한다.
Deep red: 6 mg (8%)
IH NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.83-7.71 (m, 3H), 3.11-3.02 (m, IH), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 18. [화합물 18의 합성]
Figure imgf000078_0001
Com. 16 Com. 18 화합물 16 (570 mg, 2.0 mmol)를 methanol (20 ml), MC (10 ml)에 녹인 뒤 Pd/C 114 mg을 넣고 수소풍선을 연결한다. 실온에서 2시간 동안 교반시켜준 뒤 silicagel filter한다. 여과액은 감압 농축한 뒤 재결정한다. (Ether/EA/Hex) Indigo solid: 444mg (87%)
IH NM (300 MHz, DMSO) δ 12.99 (brs, IH), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.10 (s, IH), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.78 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, IH), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 19. [화합물 19의 합성]
Figure imgf000078_0002
화합물 18 (70 mg, 0.275 mmol)에 dry.CH2Cl2 (2.75 ml)를 넣고, Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol)과 Pyridine (2.75 ml)을 넣어준다. Ice bath를 대고, Ac20 (0.031 ml, 0.33 mmol)을 넣고, 실온에서 18시간 반웅한다. 반웅물은 감압 농축 후， MC 와 증류수를 넣고， 추출한다. MC층은 MgS04처리 후， silicagel filter한다. 여 액은 감압 농축 후， EA/Hex으로 재결정하여 화합물 19을 얻는다.
(40 mg, 49%)
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.1 hz, IH), 3.10-3.00 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 20. [화합물 20의 합성], 및 실시예 21. [화합물 21의 합성]
Figure imgf000079_0001
화합물 18 (70 mg, 0.275 mmol)에 dry.CH2Cl2 (2.75 ml)를 넣고， Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol) . Ice bath를 대고, Cyclopropyl carbonyl chloride (0.031 ml, 0.33 mmol) 을 넣고, 2시간 동안 반응한다. 반웅물에 MC와 증류수를 넣고, 추출한다. MC층은 MgS04처리 후, 감압 농축한다. Column chromatography로 정제한다. 화합물 20: 10 mg(ll%), 화합물 21 : 20 mg (19%)
화합물 20: IH NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6소량) δ 13.06 (brs, IH), 10.05 (s, IH), 8.25-8.20 (m, IH), 8.07 (s, IH), 7.75-7.85 (m, IH), 3.18 -3.11 (m, IH), 1.80-1.74 (m, IH), 1.38(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H) 화합물 21 : IH NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.87 (brs, IH), 3.35-3.26 (m, IH), 2.14-2.06 (m, IH), 1.67-1.59 (m, IH), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.16- 1.11 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H) 실시예 22. [화합물 22의 합성]
Figure imgf000080_0001
Comical tube에 HF-Pyridine (2 ml)을 넣고, 0 도에서 화합물 18 (100 mg, 0.392 mmol)를 넣어준 후， 15분 동안 교반한다. NaN02 (38 mg, 0.549 mmol)을 넣고， 실온에서 15분 동안 교반한다. 110 도에서 2 시간 동안 교반 한 후， 냉각하 여 처리한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgS04 처리, silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
59 mg (58%)
IH NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.82 (m, IH), 7.60-7.49 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, IH), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 23. [화합물 23의 합성]
Figure imgf000080_0002
화합물 18(100 mg, 0.392 mmol)과 paraformaldehyde (26 mg, 0.86 mmol)를 MeOH 에 녹인 후， 실온에서 15분 동안 교반한다. NaBH3CN (54 mg, 0.86 mmol)을 넣은 후, AcOH (0.5 ml)을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgS04 처리， silicagel filter 후, 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
30 mg (27%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3+DMSO-d6소량) δ 12.82 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 7H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 실시예 24, 25， 26 [화합물 24， 25, 26의 합성]
Figure imgf000081_0001
실시예 24 실시예 25 실시예 26
Ice bath에서 ¾S04를 차갑게 식힌 후， Compound 1 (L76 g，그 8 mmol)을 넣어 준 다. HN03 (90 %) (0.44 ml, 9.33 mmol)을 천천히 넣어준 후 30 분 간 더 교반 시 킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고 고체를 여과한다. 고체는 증류수와 EA로 씻어 준다.
Orange solid 1.8 g (85 %) 실시예 24:Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.62 (br, s, 1H), 8.45-8.44 (m, 2H), 8.00 (d, J= 9.1 Hz, IH), 2.76 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.7 Hz, 3H)
Compound 2 를 EA (63 ml)에 녹인 뒤， 5 % Pd/C (0.34g, 10 mol%)을 넣고 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다 . Celite 필터 후 재결정으로 정제한다.
Indigo solid {quantitative yield) 실시예 25: Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.81 (br, s, 2H), 2.67 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H)
Comical tube에 HF-Pyridine (2 ml)을 넣고， 0 도에서 화합물 18 (100 mg, 0.392 mmol)를 넣어준 후， 15 분 동안 교반한다. NaN02 (38 mg, 0.549 mmol)을 넣고, 실온에서 15 분 동안 교반한다. 110 도에서 2 시간 동안 교반 한 후, 넁각 하여 처리한다. 물과 MC를 넣어 추출하고, MC층은 MgS04 처리, silicagel filter후， 감압 농축한다. EA/Hex으로 재결정하여 얻는다.
59 mg (58%) 실시예 26: !H NMR (300 MHz, CDC13+ DMSOd6) δ 13.28 (brs, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 실시예 27. [화합물 27의 합성]
Figure imgf000083_0001
1) l->2
Compound 1 (5-methoxyquinolin-8-amine, 4.5 g, 25.83 mmol)¾- Methylene chloride (125 ml)에 녹인 후 Triethylamine(2.16 ml, 77.50 mmol)을 넣고 10 분간 교반 한 다. 반웅물에 Pivaloyl chloride(2.9 ml, 31.00 mmol)를 천천히 넣어준 후 10 분간 교반 한다. 반웅물을 NaHC03 수용액으로 quenching한 후 유기층을 NaHC03 수용액으로 3번 씻어준다. 유기층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한 다. EA와 Hexane으로 재결정하여 석출된 고체를 여과한 후, 건조하여 compound 2 (6.05 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.04 (br s, N-H, 1H), 8.83-8.82 (dd, J= 4.2, 1.8Hz, 8.74-8.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.59-8.56 (dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J= 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.85-6.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
2) 2->3
Compound 2 (3.0 g, 11.61 mmol)을 Ac20 (240 ml)에 녹인 후， ice bath에서 20 분 간 교반한다. 반웅물에 HNO3(0.58 ml, 12.19mmol)를 천천히 넣어준다. Methanol 로 quenching한 후 감압 농축한다. 농축된 반응물을 EA에 녹인 후 NaHC03수 용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한 다. 농축된 반웅물을 MC로 최대한 녹인 후 short silica filter하고 MC로 씻어주 어 Rf spot을 제거해준다. 여과액을 감압 농축한 후 MC와 hexane으로 재 결정 하여 석출된 고체를 여과하여 건조한다. compound 3 (1.2 g, 34%)을 얻는 다.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.61 (br s, N-H, 1H), 8.94-8.91 (dd, J= 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.58-8.54 (dd, J= 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.60-7.55 (dd, J= 8.4, 4.2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
3) 3->4
Compound 3 (1.0 g, 3.30 mmol)를 MeOH/MC(33 ml/33 ml)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.35 g, 0.165 mmol)을 넣어준다. 반응물을 degas 해준 후 ¾ 1기압을 가하 여 상온에서 18h 교반한다. Celite filiter하여 Pd/C 제거한 후， short silica column chromatography하여 불순물 제거한 후 감압 농축하여 compound 4 (0.9 g, yield 99%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.26 (br s, N-H, 1H), 8.71-8.69 (dd, J= 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.37-8.33 (dd, J= 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.13 (dd, J= 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
4) 4->5->6
Compound 4 (950 mg, 3.476 mmol)를 AcOH (70ml)에 녹인 후 12h reflux해준다. AcOH를 감압 농축하여 최대한 제거한다 (crude compound 5). 농축된 반웅물을 48% aq HBr(35ml)에 녹인 후, 12h reflux 해준다. 반웅물을 Ice bath 이용하여 온 도를 낮춰준 후 2N-NaOH 수용액으로 pH=7로 맞춰준다. 석출된 고체를 여과 하고 물로 여러 번 씻어준다. 얻어낸 고체를 건조하여 compound 5 (710 mg, 84%, 2step yield)을 얻는다.
Compound 5 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.29 (br s, N-H, 1H), 8.83 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41-7.36 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
Compound 6 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.87-8.86 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, IH), 8.69- 8.66 (dd, J= 8.4, 1.5Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.44-7.40 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, IH), 1.57 (s, 9H)
5) 6->7
Compound 6 (700 mg, 2.9 mmol)를 DMF(60ml)에 녹인 후 Ice bath로 온도 낮춰 주고 30 분간 교반한다. 반응물에 47% IBX(4.15g, 10.4 mmol)을 넣어주고 10 분간 교반한다. 반응물을 EA로 묽힌 후 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준 다. EA층을 Na2S04로 건조, 여과 후, 감압 농축 한다. 농축된 반웅물을 EA와 Hexane으로 재결정 해주어 compound 7 (500 mg, 68%)을 얻는다.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.85-8.83 (dd, J= 4.8, 1.5Hz, IH), 8.28-8.25 (dd, J= 7.8, 1.5Hz, IH), 7.37-7.33 (dd, J= 7.8, 4.8Hz, IH), 1.54 (s, 9H) 실시예 28. [화합물 28의 합성]
Figure imgf000085_0001
Ice bath에서 화합물 1 (0.1 g, 0.42 mmol)을 Pyridine (0.84 ml, 0.5 M)에 녹인다. Isobutyryl chloride (53 ul, 0.5 mmol)를 천천히 넣어준 후, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액에 MC와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 추출 한다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농 축한 뒤， 재결정으로 정제한다. Orange solid 41 mg (31 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.10-8.06 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 7.46 (t: J= 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 6H) 실시예 29. [화합물 29의 합성]
Figure imgf000086_0001
SM(500 mg, 2.081 mmol)을 THF(0.2 M, 10 ml)에 녹인 후, TEA(0.44 ml, 3.121 mmol)와 Di-ter-butyldicarbonate(0.52 ml, 2.289 mmol), DMAP(50 mg)을 순서대로 넣고, 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 감압 증류 후， short column(Hex:EA=5:l)하여 , 밝은 주황색 solid 594 mg(84%)을 얻었다. 실시예 30. [화합물 30의 합성]
Figure imgf000086_0002
실시예 1
SM(300 mg, 1.249 mmol)에 ACN(6.2 ml, 0.2 M)과 K2C03(518 mg, 3.747 mmol)를 넣고 실온에서 15 분 동안 교반한다. 그 후, PMB-C1을 넣고， 15시간 동안 교 반환류 한다. 반웅물은 물을 넣은 후 EA로 추출한다. 분리한 유기층은 MgS04로 건조시킨 뒤 여과액은 감압 농축한다. Hex/EA로 재결정하여 주황색 solid 400 mg(89%)을 얻었다. 실시예 31. [화합물 31의 합성]
Figure imgf000087_0001
실시예 1
Ice bath에서 화합물 1 (0.5 g, 2.08 mmol)을 CH3CN (10 ml)에 녹인다. K2C03 (0.9 g, 6.24 mmol)를 넣어준 후， 실온에서 10 분 동안 교반 시킨다. Benzyl chloroformate (0.36 ml, 1.2 mmol)을 넣어 준 후 21 시간 동안 환류 시킨다. EA 와 증류수를 넣은 뒤， 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시 킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 0.44 g (56 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.41- 7.15 (m, 6H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 실시예 32. [화합물 32의 합성]
Figure imgf000088_0001
실시예 1
SM(100 mg, 0.413 mmol)에 ACN(2 ml, 0.2 M)을 넣는다. K2C03 (172 mg, 1.248 mmol)과 Benzyl bromide(59 ul, 0.499 mmol)을 순서대로 넣고， 3 시간 동안 교반 환류한다. EA와 물로 중화 후, 분리한 유기층은 MgS04로 건조， 여과, 감압증 류 후, silicagel filter 한다. 여액은 Ether로 재결정하여 얻는다 . 110 mg(80%)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41- 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J - 7.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 실시예 33. [화합물 33의 합성]
Figure imgf000088_0002
실시예 1
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 넣고， 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. 4-fluorobenzyl chloride (0.12 ml, 1.0 mmol)를 넣어 준 후, 4 시간 동안 환류 시킨다 . EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농죽한 뒤， Silica gel column chromatography로 정제한다
Bright-orange solid 0.19 g (67 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.61-7.07 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 3.08- 3.04 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 실시예 34. [화합물 34의 합성]
Figure imgf000089_0001
실시예 1
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 넣고， 실은에서 10 분 간 교반 시킨다. 3-chlorobenzyl chloride (0.13 ml, 1.0 mmol)을 넣은 뒤 , 4 시간 동안 환류 시킨다 . EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감 압 농죽한 뒤， Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 69 mg (23 %)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.04 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 3.06- 3.00 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 실시예 35. [화합물 35의 합성]
Figure imgf000090_0001
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 넣고， 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. 10(1011 110^ (65 ， 1.0 ^101)을 넣은 뒤, 섭씨 80도 에서 2 시간 동안 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣고, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감 압 농축한 뒤 ,' Silica gel column chromatography≤. 정제한다.
Red solid 0.13 g (62 %)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.42 (d, J- 6.8 Hz, 6H) 실시예 36. [화합물 36의 합성]
Figure imgf000090_0002
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 넣고, 섭씨 80도에서 10 분 간 교반 시킨다. 반웅 용액을 섭씨 40도로 냉 각 시킨 뒤, ethyl bromide (75 ul, 1.0 mmol)을 넣고 다시 섭씨 80도에서 19 시간 더 교반 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻어낸다. 분리한 유기 층 을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography로 정제한다 ·
Red solid 64 mg (29 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 9H) 실시예 37. [화합물 37의 합성]
Figure imgf000091_0001
화합물 1 (0.2 g, 0.83 mmol)을 CH3CN (8.5 ml)에 녹인다. 2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 넣고, 실온에서 10 분 간 교반 시킨다. Ethyl chloroformate (0.11 ml, 1.16 mmol)을 넣고， 30 분 동안 환류 시킨다. EA와 증류수를 넣은 뒤, 여러 번 씻 어낸다. 분리한 유기 층을 MgS04로 건조시킨 뒤 여과한다. 여과 액은 감압 농죽한 뒤 , Silica gel column chromatography로 정제한다.
Red solid 67 mg (26 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.48 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 실시예 38, 39. [화합물 38, 39의 합성]
Figure imgf000092_0001
실시예 38 실시예 39
실시예 38: 2-ethyl-3-methyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
실시예 39: 2-ethyl- 1 -methyl- 1 H-naphtho [2, 1 -d]imidazole-4,5-dione
2-ethyl-3H-naphtho[2, 1 -d]imidazole-4,5-dione (700 mg, 3.097 mmol)을 CAN에 녹인 다. K2C03(1.28 g, 9.29 mmol)을 넣고, 실온에서 30 분동안 교반 후， Mel(0.27 ml, 4.33 mmol)을 넣고, 1 시간 동안 환류 교반한다. 반웅물은 EA7¾0를 넣고, 추 출한 후 유기층은 MgS04를 넣어 건조, 여과, 감압 증류 한다. 마지막으로 short column 하여 화합물 얻는다. 실시예 38: 620 mg(83%), 실시예 39: 3 mg(4%) 실시예 38: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 실시예 39: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 40. [화합물 40의 합성]
Figure imgf000093_0001
실시예 40: 2-ethyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione 2-ethyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione (80 mg, 0.354 mmol)을 DMF (1.75 ml, 0.2 M)에 녹인 후, K2C03 (98 mg, 0.708 mmol)을 넣어 30 분동안 교반한다. ICH2CF3 (0.35 ml, 1M) 를 넣고, 섭씨 도에서 16 시간 동안 반웅 한다. 반 웅물은 EA/H20를 넣고, 추출한 후 유기층은 MgS04를 넣어 건조， 여과, 감압 증류 한다. 마지막으로 short column후, prep TLC로 분리한다. 2 mg 얻음 (2%) 실시예 40: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.00 (brs, 1H), 7.73 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.17 (q, J = 6.9 hz, 2H), 1.42 (t; J = 6.9 Hz, 3H) 실시예 41, 42. [화합물 41, 42의 합성]
Figure imgf000093_0002
실시예 41 실시예 42
실시예 41 : 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione 실시여 1 42: 2-ethyl-7-fluoro- 1 -methyl- 1 H-naphtho[2, 1 -d]imidazole-4,5-dione 화합물 26 (620 mg, 2.541 mmol)과 K2C03 (1.05 g, 7.623 mmol)에 CAN을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. Mel(0.2 ml, 3.557 mmol)를 가한 후, 3 시간 40 분동안 교반 환류한다. Aq.NaHC03를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgS04로 탈수 후， 여과, 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 실 시예 41 : 2-ethyl-7-fluoro-3-methyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione ： 580mg(88%), 실시예 42: 2-ethyl-7-fluoro- 1 -methyl- 1 H-naphtho[2, 1 -d]imidazole-4,5- dione: 10mg(2%) 실시예 41 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97-7.92 (m, IH), 7.71-7.67 (m, IH), 7.32- 7.26 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 42: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86-7.82 (m, IH), 7.74-7.70 (m, IH), 7.34- 7.26 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 43, 44, 45 [화합물 43, 44， 45의 합성]
Figure imgf000094_0001
실시예 45 실시예 43 실시예 44 lstep： 7-chloro-2-ethyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole_4,5_dione (화합물 45)
7-amino-2-ethyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione (1.65g, 6.846 mmol)에 IN HCl (68 ml, 0.1M)을 가한다. Ice bath를 댄 후， N2로 치환한다. NaN02(661mg, 9.585 mmol)에 증류수 6.8 ml을 가한 용액을 상기 용액에 가해준 후, 10 분동 안 교반한다. CuC12(5.8 g, 34.23 mmol)에 증류수 3.4 ml을 가하여 녹인 용액올 상기 용액에 가한다. 반응물은 60oC에서 2 시간 동안 반웅한다. EA를 넣어 추출한 유기층은 MgS04로 탈수 후, 실리카겔로 여과, 감압 증류한다. 농축액 은 EA/Hex으로 결정화 한 후, 여과하여 목적 화합물을 얻는다. 600mg(34%) 2 step:
화합물 43: 7-chloro-2-ethyl-3-methyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione, 화합물 44: 7-chloro-2-ethyl- 1 -methyl- 1 H-naphtho[2, 1 -d]imidazole-4,5-dione 화합물 45 (lOOmg, 0.383mmol)과 K2C03 (159 mg, 1.149 mmol)에 ACN을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. ^ 1(33 , 0.536 1^ 1)를 가한 후, 2 시간 동안 교반 환류한다. Aq.NaHC03를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgS04 로 탈수 후， 여과， 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 화합물 43: 80 mg(76%), 화합물 44: 4 mg(4%) 화합물 43: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, IH), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 화합물 44: ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 화합물 45: Ή NMR (300 MHz, CDC13+DMS0소량) δ 13.23 (brs, IH), 7.96 (s, IH), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H) 실시예 46. [화합물 46의 합성]
Figure imgf000096_0001
화합물 46: 3-benzyl-2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-h]quinoline-4,5-dione
2-tert-butyl-3H-imidazo[4,5-h]quinoline-4,5-dione (100 mg, 0.392 mmol)과 K2C03 (163 mg, L176 mmol)에 DMF(3.9 ml, 0.1 M)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교 반한다 . Benzyl bromide(56 ul, 0.47 mmol)를 가한 후， 90oC에서 2 시간동안 반응 한다. Aq.NaHC03를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. 유기층은 MgS04로 탈수 후, 여과, 감압 증류한다. 농축액은 column으로 분리한다. 7mg(5%) 화합물 46: Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (dd, J = 5.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J == 7.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.34 (s, 9H) 실시예 47. [화합물 47의 합성]
Figure imgf000096_0002
화합물 25
화합물 25 (0.2 g, 0.83 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (89 ul, 0.83 mmol)을 MeOH (8.5 ml)에 녹인 뒤， 실은에서 30 분 간 교반 시킨다. NaBH3CN (62.5 mg, 0.995 mmol)을 넣고， 5 분 더 교반 시킨 후, AcOH (1.3 ml,으65 M)를 넣어 준다. 반웅 용액은 같은 온도에서 5 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반웅 용액을 쏟고. NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건 조, 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Indigo solid 0.135 g (47 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H) 실시예 48, 49. [화합물 48, 49의 합성]
Figure imgf000097_0001
실시예 49 실시예 48
3번 화합물
2-(phenylamino)acetic acid (2 g, 13.23 mmol)에 아세톤과 물을 1 :1의 비율로 11 ml 조제하여 가한다. 교반하면서 Et3N (5.76 ml, 41.01 mmol)과 (Boc)20 (8.7 g, 39.69 mmol)를 가한다. 상기 반웅물은 실온에서 19 시간 동안 반응한다. EA 를 가한 후, EA층은 분리하여 버리고, 수층에 IN HC1을 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgS04를 가해 탈수 후, silicagel filter 한다. 마지막으로 MC/MeOH을 10:1의 비율로 washing 하여 목작화합물을 얻는다 . 2.48 g(75%)
4번 화합물
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen- 1 -amine (400 mg, 1.359 mmol)에 EtOH (6.7 ml, 0.2 M)과 THF (6.7 ml, 0.2 M)을 가한 후, Pt02를 넣고, degassing 후 , H2로 치환한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, filter한다. 한쪽에서는 2-(tert- butoxycarbonyl(phenyl)amino)acetic acid(3번, 444 mg, 1.767 mmol), DMF(2 ml), HATU (723 mg, 1.903 mmol)을 넣고 실온에서 10 분동안 교반한다. Filter된 여 액에 교반된 acid moiety를 넣고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물에 aq.NaHC03를 가한 후 , EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgS04를 넣어 탈수하고, 여과， 감압증류한 후, column 하여 목적화합물을 얻는다 . 253 mg (37%)
5번 화합물
tert-butyl 2-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen-l-ylamino)-2- oxoethyl(phenyl)carbamate (253 mg, 0.509 mmol)에 AcOH(6.4 ml, 0.08 M)을 가한 후， 80oC에서 1시간 동안 반웅한다. 반웅종료 후, 감압증류하여 AcOH를 제거 한 후, aq.NaHC03를 넣어 중화한다. MC를 가하여 추출한 후, MC층은 MgS04 를 넣어, 탈수하고, 여과한 후， 감압 증류한다. Hex/EA로 재결정하여 목적화 합물 150 mg(62%)을 얻는다.
6번 화합물
tert-butyl (5 -(benzyloxy) -3 H-naphtho [2 , 1 -d]imidazol-2-yl)methyl(phenyl)carbamate (50 mg, 0.132 mmol)에 ETOH(2 ml)과 MC(2 ml)을 가한 후, Pd(OH)2 10 mg을 가 //: O 0S201S2MI>d Ϊ/.Ώ0ΪAV7
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), Pt02 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위 기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.2 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, L09 mmol)를 DMF (5.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반웅 용액 에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반웅 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다. NaHC03 포화 수용액과 NaCl 포화 수용액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결 정으로 정제한다.
Ivory solid 0.29 g (50 %)
Compound 3 (0.29 g, 0.67 mmol)을 AcOH (9.6 ml)에 녹인 뒤, 30 분 간 환류 시 킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다. Ivory solid 0.25 g (89 %)
Compound 4 (0.24 g, 0.58 mmol)를 MeOH (6 ml)과 MC (3 ml)에 녹인 뒤， Pd(OH)2 (20 wt%) (24 mg, 10 wt%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 2 시 간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으 로 정제한다.
Ivory solid 0.18 g (95 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.16 g, 0.5 mmol)를 DMF (lO ml)에 녹인 후， IBX (0.35 g, 0.6 mmol)를 넣어준다'. 실온에서 1 시간 동안 반웅 후, NaHC03 포화 수용 액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다ᅳ 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 0.11 g (68 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.88 (br, s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.69 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J- 7.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) 실시예 51. [화합물 51의 합성]
Figure imgf000102_0001
methyl 2-(methyl(phenyl)amino)acetate
2-(phenylamino)acetic acid (1.5 g, 9.923 mmol)에 DMF (50 ml, 0.2 M)을 가하고, K2C03 (4.1 g, 29.769 mmol) 과 Mel (1.36 ml, 21.831 mmol)을 순서대로 넣는다. 상기 반응물은 60oC에서 3 시간 동안 교반한다. 증류수를 가하고, EA로 추출 한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류한다. column하여 목적화합물을 얻는다 . 1.5 g(84%)
2-(methyl(phenyl)amino)acetic acid
NaOH (1 g, 25.11 mmol)에 H20 (10 ml, 0.8 M)을 넣어 교반한 용액을 methyl 2- (methyl(phenyl)amino)acetate (1.5 g, 8.37 mmol)에 가한 후, 실온에서 1 시간 동 안 교반한다. 증류수와 EA를 가하여 EA은 제거하고, 물층에 3N HC1을 넣어 pH 2를 맞춘다 . EA를 다시 부어 추출한 후 , ΕΑ층은 MgS04를 넣어 추출， 여과 : 감압 증류하고, short column 하여 목적화합물을 얻는다 . 740 mg(54%)
N-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen-l-yl)-2-(methyl(phenyl)amino)acetamide
4-(benzyloxy)-2-nitronaphthalen- 1 -amine (400 mg, 1.359 mmol)에 THF (3 ml, 0.5 M) 을 가한 후， Pt02(26 mg)를 넣고, degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 3 시 간 동안 교반 후， filter한다. 한쪽에서는 2-(methyl(phenyl)amino)acetic acid (187 mg, 1.133 mmol), DMF(6 ml), HATU (430 mg, 1.133 mmol)을 넣고 실온에서 10 분 동안 교반한다. Filter된 여액에 교반한 acid moiety를 넣고, DIPEA (0.39 ml, 2.266 mmol)를 가한 후， 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반웅물에 aq.NaHC03 를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgS04를 넣어 탈수하고, 여과, 감 압 증류한 후 , ΕΑ/Hex으로 재결정하여 목적화합물을 얻는다 . 257 mg (55%)
2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2, 1 -d]imidazol-5-ol
N-(2-amino-4-(benzyloxy)naphthalen- 1 -yl)-2-(methyl(phenyl)amino)acetamide (240 mg, 0.583 mmol)에 AcOH (10 ml)을 가하고, 90oC에서 1 시간 동안 교반한다. 반웅물은 감압 증류 후， aq.NaHC03를 넣어 중화하고, EA를 부어 추출한다. EA층은 MgS04를 넣어 탈수하고， 여과, 감압 증류한다. 농축액에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실 온에서 2.5시간 동안 교반한다. Celit 여과 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . l80 mg(95%) 화합물 51： 2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2, 1 -d] imidazole-4,5 -dione 2-((methyl(phenyl)amino)methyl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-5-ol (180 mg, 0.593 mmol)에 DMF(5.9 ml, 0.1 M)을 가한 후, IBX (354 mg, 0.652 mmol)을 가하고 실 온에서 16 시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류하고, Hex/EA로 재결정하여 목적화합 물을 얻는다 . 6Q mg(32%) 화합물 51 : 1H NMR (300 MHz, CDC133) δ 7.83 (t, J - 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.63 (s, 2H), 3.09 (s, 3H) 실시예 52, 53. [화합물 52， 53의 합성]
Figure imgf000104_0001
Compound 1 (4-fluoro-2-methylaniline, 1 g, 7.99 mmol)을 CH3CN (8 ml)에 녹인 후, DIPEA (2.85 ml, 16.38 mmol)를 넣어 준다. 섭씨 60도로 가열한 후, Compound 2 (Methylbromoacetate, 0.76 ml, 7.99 mmol)를 넣어 준다. 같은 온도에서 4 시간 동안 교반, 감압 여과한 뒤 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, silica gel column chromatography로 정제한다 .
Orange liquid 1.41 g (89 %)
Compound 2 (1.3 g, 6.59 mmol)에 10 wt% NaOH (0.4 g/4 ml) 수용액을 넣는다. 반 응 용액은 섭씨 70도로 가열한 뒤, 같은 온도에서 2 시간 동안 더 교반 시킨 다. Ice에 반웅 용액을 쏟고, 1M HC1 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 1.03 g (85 %)
Ice bath에서 Compound 4 (0.9 g, 4.91 mmol)를 Acetone-H20 (8.2 ml, 1 :1)에 녹인 뒤, Et3N (2.2 ml, 15.23 mmol)을 넣어 준다. 같은 온도에서 Boc20 (3.4 ml, 14.74 mmol)을 넣어 준 뒤, 실온에서 22.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액에 증 류수와 EA를 넣고, 물 층을 여러 번 씻어준다. 물 층에 1M HC1 수용액을 넣 어 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
White solid 1.24 g (89 %) lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.84 (br, s, IH), 7.31-7.27 (m, IH), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.58 (d, J = 17.6 Hz, IH), 3.85 (d, J = 17.6 Hz, IH), 2.25(d, J = 5.5 Hz, IH), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
Figure imgf000105_0001
실시예 53 실시예 52
Compound 6 (0.3 g, 1.02 mmol), Pt02 (20 mg)을 THF (2 ml)에 녹인 뒤， 수소 분위 기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다 . Compound 5 (0.375 g, 1.325 mmol), HATU (0.504 g, 1.325 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후， 반웅 용 액에 Compoud 6 의 용액을 Celite filter 한다. 반웅 용액에 DIPEA (0.36 ml, 2.04 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. NaHC03 포화 수 용액과 NaCl 포화 수용액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgS04 로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography≤. 정제한다.
White solid 0.19 g (35 %)
Compound 7 (0.24 g, 0.453 mmol)을 AcOH (6.5 ml)에 녹인 뒤， 섭씨 80도에서 30 분 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 ke에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중 화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.19 g (82 %)
Compound 8 (0.19 g, 0.0.37 mmol)를 MeOH (3.7ml)과 MC (3.7 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)2 (20 wt%) (19 mg)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 2 시 간동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으 로 정제한다. Ivory solid 0.146 g (94 %)
Ice bath에서 Compound 9 (0.14 g, 0.335 mmol)를 DMF (6.7 ml)에 녹인 후， IBX (0.24 g, 0.402 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1.5 시간 동안 반응 후, NaHC03 포 화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조 시킨 후 여과한다. 여과 액은감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Orange solid 95.4 mg (65 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 13.59 (br, s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69 (br, s, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, lH), 2.22(s, 3H), 1.28 (s, 9H)
Compound 10 (62.9 mg, 0.144 mmol)을 TFA (2 ml)에 녹인 뒤 10 분 간 교반 시 킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Red-brown solid 41.1 mg (85 %)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 13.47 (br, s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.44(d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H) 실시예 5 [화합물 의 합성]
Figure imgf000108_0001
Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), Pt02 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위 기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.18 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, 1.09 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안교반 시킨 후, 반웅 용액 에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter 한다. 반웅 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. NaCl 포화 수용 액을 넣고 EA로 추출한 뒤 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한 다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후 재 결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.24 g (43 %)
Compound 3 (0.23 g, 0.55 mmol)을 AcOH (11 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 80도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 다시 MeOH (5.5ml)과 MC (5.5 ml, 0.1 M)에 녹인다. 반웅 용액에 Pd(OH)2 (20 wt%) (39 mg, 10 mol%)를 넣고, 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농 축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.11 g (66 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.105 g, 0.344 mmol)를 DMF (7 ml)에 녹인 후, IBX (0.25 g, 0.412 mmol)를 넣어준다. 실온에서 2.5 시간 동안 반웅 후， Ice에 반웅 용액을 쏟는다. NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결 정으로 정제한다.
Brown solid 80.1 mg (73 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.08- 2.99 (m, 4H) 실시예 55, 56, 57, 58. [화합물 55， 56， 57, 58의 합성]
Figure imgf000110_0001
화합물 55: 3 -(3 -chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho [2, 1 -d] imidazole-4,5 -dione 화합물 1 (500 mg, 2.08 mmol)에 DMF (21 ml, 0.1 M)을 가하고, K2C03 (431 mg, 3.12 mmol)와 1 -bromo-3-chloropropane (226 ul, 2.289 mmol)을 순서대로 넣는다. 반웅물은 실온에서 20시간 동안 교반한다. 증류수를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류하고, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 377 mg(57%) 화합물 55: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 화합물 56: 3 -(3 -(dimethy lamino)propyl) -2 -isopropy 1-3 H-naphtho [2 , 1 -d] imidazole-4, 5 - dione
3-(3-chloropropyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione (90 mg, 0.284 mmol)에 DMF(1.3 ml)를 가하고， KI(46 mg, 0.28 mmol)를 넣어 실온에서 20분 동안 교반한다. Dimethylamine hydrochloride (28 mg, 0.34 mmol)과 K2C03 (118 mg; 0.852 mmol)을 순서대로 넣고, 50oC에서 15 시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고, EA를 부어 추출한 후, EA층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류하고, short column하여 목적화합물을 얻는다 · 16 mg(17%) 화합물 56: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.25 (m, 7H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 화합물 57: 2-isopropyl-3-(3-(pyrrolidin- 1 -yl)propyl)-3H-naphtho[2, 1 -d] imidazole-4,5 - dione
3 -(3 -chloropropyl)-2-isopropyl-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazole-4,5 -dione (90 mg, 0.284 mmol)에 DMF (1.3 ml)를 가하고， KI(46 mg, 0.28 mmol)를 넣어 실온에서 20분 동안 교반한다. pyrrolidine (28 ul, 0.34 mmol)과 K2C03 (77 mg, 0.5 6mmol)을 순서 대로 넣고， 50oC에서 15시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고 , ΕΑ를 부어 추 출한 후, ΕΑ층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류하고, Short column하여 목적 화합물을 얻는다 . 26 mg(26%) 화합물 57: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H) 화합물 58: 2-isopropyl-3-(3 -morpholinopropyl)-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazole-4,5 - dione
3 -(3 -chloropropyl)-2-isopropyl-3 H-naphtho [2, 1 -d]imidazole-4,5 -dione (80 mg, 0.253 mmol)에 IDMF(1 ml)를 가하고, KI(42 mg, 0.253 mmol)를 넣어 실온에서 20 분 동안 교반한다. Morpholine (27 ul, 0.30 4mmol)과 K2C03 (70 mg, 0.506 mmol)을 순서대로 넣고, 50oC에서 15 시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03를 넣고， EA를 부 어 추출한 후, EA충은 MgS04로 탈수， 여과， 감압 증류하고, short column하여 목적화합물을 얻는다 . 26 mg(28%) 화합물 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 실시예 59. [화합물 59의 합성]
Figure imgf000112_0001
Compound 1 (0.4 g, 1.36 mmol), Pt02 (26 mg)을 THF (3 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위 기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.11 g, 1.09 mmol), HATU (0.41 g, 1.09 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후， 반웅 용액 에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter 한다. 반웅 용액에 DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 5 분 간 더 교반 시킨다. Ice에 반웅 용액 을 쏟고， 증류수와 EA를 넣어 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시 킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.24 g (52 %)
Compound 3 (0.23 g, 0.645 mmol)을 AcOH (13 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 80도에서 2 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분 리 후 재결정으로 정제한다.
White solid 76.1 mg (36 %)
Compound 4 (71.4 mg, 0.215 mmol)를 MeOH (2 ml)과 MC (2 ml)에 녹인 뒤, Pd(OH)2 (20 wt%) (15 mg, 10 mol%)를 넣어 준다.수소 분위기 하에서 1 시간 동 안 교반 시킨 후, Celite filter (EA)한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， 재결정으로 정제한다. .
White solid 49.2 mg (95 %)
Ice bath에서 Compound 5 (45 mg, 0.19 mmol)를 DMF (2 ml)에 녹인 후, IBX (0.14 g, 0.22 mmol)를 넣어준다ᅳ 실온에서 2 시간 동안 반웅 후, Ice에 반응 용액을 쏟는다. 증류수 EA를 넣고, 1 M HC1로 pH를 2 정도로 맞춘 뒤 물 층을 여러 번 씻어준다. 분리한 물 층은 감압 여과 후, EA로 다시 씻어준다. Silica filter 후 Compound 6 (red-brown solid)을 얻는다ᅳ
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 3.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H) 실시예 60. [화합물 60의 합성]
Figure imgf000114_0001
Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 1.5 g, 8.29 mmol)을 MeCN (22 ml)에 녹인 다. K2C03 (3.5 g, 24.86 mmol)을 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. dimethylamine solution (40 wt% in ¾0) (3 ml, 24.86 mmol)을 넣고, 실온에서 17.5 시간 동안 교반 시킨다. IN NaOH 수용액 (22 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반웅 용액에 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgS04로 건조 시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
Colorless oil 0.397 g (33 %)
Compound 2 (0.375 g, 2.58 mmol)에 10 wt% NaOH (0.15 g/1.5 ml) 수용액을 넣고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반 시킨다 . Ice에 반웅 용액을 쏟고, 1M HC1 수용액 으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 물 층을 여러 번 씻어준 뒤， 분리한 물 층은 감압 농축한다ᅳ 농축 액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고 체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다
White solid (quantitative)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 2.74 (s, 6H), 1.44 (d, J= 7.1 Hz; 3H)
Figure imgf000115_0001
8
Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), Pt02 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤， 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 3 (0.21 g, 1.7 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml, 0.2 M)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반웅 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반웅 용액 에 DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 간 교반 시킨 다. Ice에 반웅 용액 쏟고, 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography≤. 분리한다.
Brown crystal 0.27 g (44 %)
Compound 5 (0.26 g, 0.72 mmol)을 AcOH (14 ml)에 녹인 뒤， 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분 리한다.
White solid 0.17 g (70 %)
Compound 6 (0.17 g, 0.484 mmol)를 MeOH (2.4 ml)과 MC (2.4 ml)에 녹인 뒤 , 5 % Pd/C (0.1 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter (EA)한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으 로 정제한다.
White solid 0.11 g (90 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.1 g, 0.397 mmol)를 DMF (8 ml)에 녹인 후 , IBX (0.28 g, 0.476 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1 시간 동안 반웅 후， NaHC03 포화 수 용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다. Orange solid 36.6 mg (34 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.96 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.62 (t J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, IH), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, IH), 3.84 (q, J - 6.8 Hz, IH) 2.33 (s, 6H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
LC-MS m/z 270.0 (M+l) 실시예 61. [화합물 61의 합성]
Figure imgf000117_0001
Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 1.5 g, 8.29 mmol)을 MeCN (22 ml)에 녹인 다. K2C03 (3.5 g, 24.86 mmol)를 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. morpholine (2.2 ml, 24.86 mmol)을 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반 시킨다. IN NaOH 수용액 (22 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반웅 용액에 증류 수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다. '
Colorless oil 1.09 g (70 %)
Ice bath에서 Compound 2 (1.062 g, 5.67 mmol)에 10 wt% NaOH (0.34 g/3.4 ml) 수 용액을 넣고, 실온에서 3 시간 동안 교반 시킨다 . Ice에 반응 용액을 쏟고， 4M HC1 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다. EA를 넣고 물 층을 여러 번 씻어준 뒤, 분리한 물 층은 감압 농축한다. 농축액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다.
Ivory solid {quantitative)
'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H) 3.96-3.87 (m, 4H), 3.38-3.26 (m; 4H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
Figure imgf000118_0001
8
Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), Pt02 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다 . Compound 3 (0.27 g, 1.7 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후, 반 웅 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 간 교반 시킨다. Ice에 반응 용액 쏟 고， 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 . MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리한다.
Ivory crystal 0.502 g (73 %)
Compound 5 (0.49 g, 1.21 mmol)을 AcOH (24 ml)에 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정한다.
White solid 0.33 g (70 %)
Compound 6 (0.32 g, 0.83 mmol)를 MeOH (4 ml)과 MC (4 ml)에 녹인 뒤， 5 % Pd/C (0.18 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반 시킨 후, Celhe filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
White solid 0.23 g (95 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.11 g, 0.37 mmol)을 DMF (7.5 ml)에 녹인 후, IBX (0.26 g, 0.44 mmol)를 넣어준다. 실온에서 30 분 동안 반응 후, NaHC03 포화 수용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시 킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다. Red solid 46 mg (40 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.43 (t; J= 7.5 Hz, IH), 3.80 (q, J= 7.0 Hz, IH), 3.58-3.55 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.42 (d J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS m/z 312.0 (M+l) 실시예 62. [화합물 62의 합성]
Figure imgf000120_0001
5-(benzyloxy)- 1 H-naphtho[2, 1 -d]imidazol-2(3H)-one
4- (benzyloxy)-2-nitronaphthalen- 1 -amine (1.2 g, 4.078 mmol)에 THF (14 ml, 0.3M)을 가한 후, Pt02(84 mg)를 넣고, degassing 후 , H2로 치환한다. 실은에서 4시간 동 안 교반 후, filter한다. 여액에 CDI (528 mg, 3.26 mmol)을 넣고 실온에서 15시 간 동안 교반한다. 반웅물에 aq.NaHC03를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA 층은 MgS04를 넣어 탈수하고, 여과, 감압 증류한 후, EA/Hex으로 재결정하여 목적화합물을 얻는다 . 613 mg (52%)
5- (benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,l-d]imidazole 5-(benzyloxy)-lH-naphtho[2,l-d]imidazol-2(3H)-one (677 mg, 2.33 mmol)과 POCl3 (9 ml, 0.25M)을 가한 후, 140oC에서 18시간 동안 교반한다. 감압 증류하여 P0C13를 제거 한 후， aq.NaHC03를 넣고 , EA를 부어 추출한다. EA층은 Na2S04 로 탈수, silica filter, 감압 증류 한 후, Hex/EA로 재결정 하여 목적 화합물을 얻는다 . 618 mg(86%)
5-(benzyloxy)-N,N-dimethyl-3H-naphtho[2, 1 -d]imidazol-2-amine
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2, 1 -d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), dimethylamine (in H20) (1.5 ml), EtOH (1.5 ml)을 넣은 후, 130oC에서 41 시간 동안 반웅한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후， EA층은 감압 증류， short column 한 후， Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 55 mg (53%)
2-(dimethylamino)-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-N,N-dimethyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-2-amine (55 mg, 0.173 mmol) 에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (10 mg)을 가한다. Degassing 후, H2로 치환한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증류하고， 다시 silicagd 여과 후 목적 화합물을 얻는다 . 22 mg(56%) 화합물 62: 2-(dimethylamino)-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
2-(dimethylamino)-3H-naphtho[2, 1 -d]imidazol-5-ol (22 mg, 0.097 mmol)에 DMF(1 ml, 0.1M)을 가한 후， IBX (63 mg, 0.106 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHC03을 넣고， EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류하고, prep TLC로 분리하여 목적화합물을 얻는다 . 12 mg(51%) 화합물 62: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) 실시예 63. [화합물 63의 합성]
Figure imgf000122_0001
5-(benzyloxy)-2-(pyrrolidin- 1 -yl)-3H-naphtho [2, 1 -d] imidazole
Sealed tube에 5 -(benzyl oxy)-2-chloro-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (1 ml), EtOH (2 ml)을 넣은 후, 130oC에서 41시간 동안 반웅한 다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후， EA층은 감압 증류, short column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 88 mg (79%)
2-(pyrrolidin-l-yl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-2-(pyrrolidin- 1 -yl)-3H-naphtho[2, 1 -djimidazole (80 mg, 0.233 mmol)에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고， Pd(OH)2 (10 mg)을 가한다. Degassing 후, H2 로 치환한 후， 실온에서 4시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후, 감압 증 류하고, 다시 silicagel 여과 후 목적 화합물을 얻는다 . 55 mg(93%) 화합물 63: 2-(pyrrolidin- 1 -yl)-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazole-4,5 -dione
2-(pyrrolidin-l-yl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-5-ol (47 mg, 0.186 mmol)에 DMF(2 ml CUM)을 가한 후, IBX (66 mg, 0.1 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반 한다. Aq. NaHC03을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여 과, 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻는다 . 23.1 mg(46%) 화합물 63: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.05 (m, IH), 7.94-7.91 (m, 1H); 7.76-7.72 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H) 실시예 64, 66， 72. [화합물 64, 66， 72의 합성]
Figure imgf000123_0001
화합물 2번: 실시예 64
화합물 3번: 실시예 66
화합물 4번: 실시예 72
Compound 1 (화합물 1， 2 g, 8.32 mmol)올 DMF (83 ml)에 녹인 뒤 , K2C03 (1.73 g, 12.49 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 교반 시킨다. l-bromo-2-chloroethane (0.76 ml, 9.16 mmol)을 넣고 같은 온도에서 29 시간 동안 더 교반 시킨다. NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， Silica gel column chromatography로 분리한다.
Red solid 0.55 g (22 %) 화합물 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, IH), 4.60 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, IH), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
Compound 2 (0.1 g, 0.33 mmol)를 DMF (3.3 ml)에 녹인다. K2C03 (91 mg, 0.66 mmol), KI (8 mg), Morpholine (0.142 ml, 3.3 mmol)을 넣고, 섭씨 80도로 가열한 다. 같은 온도에서 24 시간 동압 교반 시킨다. 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 PLC 로 분리한다.
Orange solid 10 mg (17 %)
화합물 66: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, IH), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, IH), 4.37 (t, J= 6.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, IH), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Compound 2 (80 mg, 0.264 mmol), KI (4.5 mg, 0.026 mmol)을 DMF (2.5 ml)에 녹인 뒤 10 분 간 교반 시킨다. dimethylamine solution (40 wt% in H20) (0.14 ml, 2.64 mmol)을 넣고 섭씨 80도에서 20 시간 동안 가열한다. 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤, MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 PLC로 분리한다.
Orange solid 22.8 mg (28 %) 화합물 72: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.8 Hz, IH), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 7.5 Hz, IH), 4.36 (t, J= 6.9 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, IH), 2.65 (t, J= 7.2 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.42 (d, J= 6.9 Hz, 6H) 실시예 65. [화합물 65의 합성]
Figure imgf000125_0001
Compound 1 (Ethyl 2-bromopropionate, 2 g, 11.05 mmol)을 MeCN (30 ml)에 녹인다. K2C03 (4.6 g, 33.14 mmol)올 넣고, 질소 분위기 하에서 교반 시키면서 Pyrrolidine (2.8 ml, 33.14 mmol)을 넣어 준다. 실온에서 22 시간 동안 교반 시 킨 후， IN NaOH 수용액 (30 ml)을 넣고 10 분 간 더 교반 시킨다. 반웅 용액 에 증류수와 EA를 넣고 여러 번 추출한 뒤， MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 그대로 모은다.
Colorless oil 1.67 g (88 %)
Ice bath에서 Compound 2 (1.5 g, 8.76 mmol)에 10 wt% NaOH (0.52 g/5.2 ml) 수용 액을 넣는다. 반응 용액은 실온에서 3 시간 동안 교반 시킨다. lee에 반웅 용 액을 쏟고, 4M HC1 수용액으로 pH를 2 정도로 맞춘다 JEA를 넣고 물 층을 여 러 번 씻어준 뒤, 분리한 물 층은 감압 농축한다. 농축액을 MC와 MeOH에 다시 녹여 녹지 않는 고체를 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 그대로 모은다. ivory solid (quantitative) Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.99 (br, s, 1H), 4.18 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 3.74-3.13 ( 4H), 1.91 (s, 4H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3H)
Figure imgf000126_0001
Compound 4 (0.5 g, 1.7 mmol), Pt02 (48 mg, 10 mol%)을 THF (8.5 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반 시킨다 . Compound 3 (0.19 g, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후， 반 웅 용액에 Compoud 4 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. 반웅 용액에 DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 교반 시킨 다. Ice에 반응 용액 쏟고, 증류수와 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후 감압 농축한다. 농축 액을 AcOH (34 ml) 에 녹인 뒤， 섭씨 70도에서 1.5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리 한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재 결정으로 정제한다.
White solid 0.21 g (34 %)
Compound 6 (0.21 g, 0.56 mmol)을 MeOH (3 ml)과 MC (3 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.12 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반응 용액은 수소 분위기 하에서 2.5 시 간 동안 교반 시킨 후, Celite filter한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으 로 정제한다.
White solid 0.14 g (88 %)
Ice bath에서 Compound 7 (0.126 g, 0.45 mmol)를 DMF (9 ml)에 녹인 후， IBX (0.32 g, 0.54 mmol)를 넣어준다. 실온에서 1.5 시간 동안 반응 시킨 후， NaHC03 포화 수용액과 MC를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， PLC로 분리 한 다ᅳ
Red-brown solid 61.6 mg (46 %)
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.5, 7.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
실시예 67. [화합물 67의 합성]
Figure imgf000128_0001
4-(5-(benzyloxy)-3H-naphtho[2, 1 -d] imidazol-2-yl)morpholine
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,l-d]imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (1 ml), EtOH (2 ml)을 넣은 후, 130oC에서 72 시간 동안 반웅 한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후, EA층은 감압 증류, short column 한 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 96 mg (82%)
2-morpholino-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
4-(5 -(benzyloxy)-3 H-naphtho [2, 1 -d] imidazol-2-yl)mo holine(90 mg, 0.25 mmol)에 MeOH (2.5 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (18 mg)을 가한다. Degassing후， H2로 치환한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. Filter paper로 여과 후， 감압 증류하고， DMF(2.5 ml, 0.1M)을 가한 후， IBX (74 mg, 0.1 mmol)을 가하고 실은에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHC03을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수， 여과， 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻는다. 18 mg(25%) 화합물 67: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 4H) 실시예 68. [화합물 68의 합성]
Figure imgf000129_0001
화합물 68: 3-(2-hydroxyethyl)-2-isopropyl-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione 화합물 1 (3g, 12.486 mmol)에 DMF (62 ml, ().2M)을 가한 후， K2C03 (3.45 g, 24.973 mmol), KI (2.07g, 12.486 mmol), Bromoethanol (1.8 ml, 24.97 mmol)을 순서 대로 넣고， 90oC에서 2days 동안 교반한다.
증류수와 EA를 부어 추출한 후， EA층은 감압 증류, column 한 후， Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 841 mg (24%) 화합물 68: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02- 3.97 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Figure imgf000129_0002
화합물 1 (500 mg, 2.08 mmol)에 DMF (20 ml, 0.1M)을 가하고 K2C03 (575 mg, 4.16 mmol)과 Dibromomethane (173 ul, 2.479 mmol)를 넣어 50oC에서 5 시간 동 안 반웅한다. Aq.NaHC03와 EA를 부어 추출한 후, MgS04로 탈수, 여과, 감압 증류 후, column 하여 목적 화합물을 얻는다 . 100 mg(20%) 화합물 69: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 12H) 실시예 70. [화합물 70의 합성]
2-chloro-3H-naphtho [2， 1 -d] imidazol-5-ol
5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2,l-d]imidazole (80 mg, 0.259 mmol)에 EtOH (1 ml)을 넣고, cHCl (1 ml)을 가한다. 반웅은 2.5시간 동안 교반 환류한다. Aq.NaHC03를 넣어 중화시킨 후, EA로 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여 과， 감압 증류 후， Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 35 mg (62%)
2-chloro-3H-naphtho[2,l-d]imidazole-4,5-dione
2-chloro-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-5-ol (35 mg, 0.16 mmol)에 DMF (1.6 ml, 0.1M) 을 넣은 후, IBX (105 mg, 0.177 mmol)을 넣어 2시간 동안 교반한다. Aq.NaHC03와 EA를 부어 추출한 후, Na2S04로 탈수， 여과, 감압 증류 후, Hex/EA로 재결정하여 목적 화합물을 얻는다 . 13 mg(35%) 화합물 70: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 실시예 71, 74. [화합물 71, 74의 합성]
Figure imgf000131_0001
실시예 71 실시예 74
Compound 1 (1 g, 6.4 mmol), Pt02 (0.1 g, 10 mol%)을 THF (34 ml, 0.1 M)에 녹인 뒤， 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다 . Celite filter (MC 50 ml) 후, 감압 농축한다. Ice bath에서 다시 AcOH (17 ml)에 녹이고, Tetraethoxymethane (0.9 ml, 4.08 mmol)을 넣어 준다. 실온에서 30 분 간 교반 시킨 후， Ice에 반응 용액을 쏟고 녹지 않는 고체를 여과한다.
Khaki solid 0.67 g (62 %)
Compound 2 (0.67 g, 0.2.1 mmol)를 MeOH (10 ml)과 DCM (10 ml)에 녹인다. 5 % Pd/C (0.44 g, 10 mol%)를 넣고, 수소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반 시킨다. Celite filter후 감압 농축한 뒤 , 재결정으로 정제한다.
Dark-brown solid 0.39 g (82 %)
Icebath에서 Compound 3 (0.38 g, 1.67 mmol)를 DMF (11 ml)에 녹인 후， IBX (1.2 g, 2.01 mmol)를 넣어준다. 실온에서 16 시간 동안 반웅 시킨 후， NaHC03 포 화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조 시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, Silica gel column chromatography 로 분리 후, 재결정으로'정제한다. Brown solid 0.15 g (38 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) 5 12.98 (br, s, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J= 6.9Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 6.9 Hz: 7.2 Hz, 3H)
Compound 4 (50 mg, 0.21 mmol)를 CH3CN (4 ml)에 녹인다. K2C03 (86 mg, 0.62 mmol)를 넣고， 10 분 간 교반 시킨다. lodomethane (18ul, 0.29 mmol)을 넣고 섭 씨 80도로 가열한 뒤 1 시간 동안 더 교반 시킨다. Ice에 반응 용액을 쏟고, NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣어 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정으로 정제 한다.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J- 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.41 (t, J= 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H) 실시예 73. [화합물 73의 합성]
Figure imgf000133_0001
Compound 1 (2 g, 6.8 mmol), Pt02 (0.15 g, 10 tnol%)을 THF (68 ml)에 녹인 뒤， 수 소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.59 ml, 6.12 mmol), HATU (2.3 g, 6.12 mmol)를 DMF (34 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시킨 후， 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 50 ml)한다. DIPEA (3.5 ml, 20.39 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반웅 용액 쏟고， NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층 은 MgS04로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (68 ml)에 다시 녹 인 뒤, 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유 기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다ᅳ 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후， 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 1.6 g (68 %) Compound 4 (1.6 g, 4.65 mmol)를 MeOH (25 ml)과 DCM (25 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.99 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 1.06 g (90 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.157 g, 0.62 mmol)를 DMF (6 ml)에 녹인 후， IBX (0.44 g, 0.74 mmol)* 넣어준다. 실온에서 24 시간 동안 반응 시킨 후， NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건 조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Red-brown solid 0.116 g (70 %)
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J= 7.2Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H) 75. [화합물 75의 합성]
Figure imgf000134_0001
5-(benzyloxy)-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-3H-naphtho[2, 1 -d] imidazole
Sealed tube에 5-(benzyloxy)-2-chloro-3H-naphtho[2, 1 -d] imidazole (100 mg, 0.324 mmol), pyrrolidine (lml), EtOH (1 ml)을 넣은 후, 130oC에서 48 시간 동안 반웅 한다. 증류수와 EA를 부어 추출한 후， EA층은 감압 증류, short column 하여 목적 화합물을 얻는다 . 150 mg (90%)
2-(4-methylpiperazin- 1 -y 1)-3 H-naphtho [2 , 1 -d] imidazole-4,5 -dione
5-(benzyloxy)-2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-3H-naphtho[2, 1 -djimidazole (150 mg, 0.403 mmol)에 MeOH (4 ml)을 붓고, Pd(OH)2 (20 mg)을 가한다. Degassing후, H2로 치환한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다ᅳ Filter paper로 여과 후, 감압 증류 하고, DMF(2 ml, 0.2 M)을 가한 후, IBX (120 mg, 0.2 mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. Aq. NaHC03을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수， 여과, 감압 증류하고, column으로 분리하여 목적화합물을 얻 는다. 20mg(17%) 화합물 75: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.0-3.89 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) 실시예 76. [화합물 76의 합성]
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
Compound 1 (0.5 g, 1.7 mmol), Pt02 (48 mg, 10 mol%)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤， 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다 .Compound 2 (0.14 g, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 10 분 동안 교반 시킨 후, 반 웅 용액에 Compoud 1 의 용액을 。 ^1!^1" (^^ 201 )한다.1) ¾ᅀ(0.9111, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반웅 용액 쏟고， NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층 은 MgS04로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (34 ml)에 다시 녹 인 뒤, 섭씨 70도에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후, EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유 기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 재결정 으로 정제한다.
Ivory solid 0.28 g (50 %) Compound 4 (0.27 g, 0.82 mmol)를 MeOH (5.5 ml)과 DCM (5.5 ml), THF (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (0.17 g, 10 mol%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하 에서 24 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 0.17 g (86 %)
Ice bath에서 Compound 5 (0.1 g, 0.413 mmol)를 DMF (8 ml)에 녹인 후, IBX (0.3 g, 0.495 mmol)를 넣어준다. 실온에서 4.5 시간 동안 반응 시킨 후, NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 물 층을 다시 EA로 추출한다. 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결 정으로 정제한다.
Bright-brown solid 36.1 m g (34 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.52 (br, s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (br, s, 1H), 1.80 (s, 6H) 실시예 77. [화합물 77의 합성]
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Compound 1 (0.5 g, 1.7 mmol), Pt02 (48 mg, 10 mol0/0)을 THF (17 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반 시킨다. Compound 2 (0.17 ml, 1.36 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)를 DMF (8.5 ml)에 녹여 30 분 동안 교반 시킨 후， 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 20 ml)한다. DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다. Ice에 반 웅 용액 쏟 NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (34 ml)에 다시 녹인 뒤, 섭씨 70도에서 5 시간 동안 교반 시킨다. 반응 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리 한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 silica gel column chromatography 로 분리 후 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 70.6 mg (12 %) Compound 4 (66.7 mg, 0.194 mmol)를 MeOH (2 ml)과 DCM (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (41 mg, 10 mol%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한다. Ice bath에서 농축 액을 DMF (4 ml)에 녹인 후, IBX (0.14 g, ().232 mmol)를 넣어준다. 실온에 서 2 시간 동안 반웅 시칸 후, NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축 한 뒤, PLC로 정제한다.
Red solid 22.5 m g (43 %)
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.87 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 0.93 (t, J= 7.2Hz, 6H) 실시예 78. [화합물 78의 합성]
Figure imgf000139_0001
1) 1->2
둥근 바닥 플라스크에 Compound 1(0.15 g, 0.5 mmol)을 MC(2.5 mL)에 녹여주고, Triethylamine(0.03 mL, 2.0 mmol)을 넣는다. 10 분간 교반한 뒤. 2-phenoxyacetyl chloride(1.5 mmol)을 천천히 가한다. 3시간 교반 후에 NaHC03수용액으로 quenching한다. MC로 여러 번 추출한 후 N S04 처리, 여과， 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정하여 Compound 2(().15g, 71%)을 얻는다. 2) 2->3
등근 바닥 플라스크에 Compound 2 (0.5 mmol)를 MeOH(0.2 M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05 mol %)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반응 후 celite이용하여 여과한 후, 농축한다. 농축된 반응물에 AcOH(5 mL)올 넣고 5시간 reflux한다. 반웅물을 감압 농축 한 후, EA (20 mL)을 넣고， NaHC03수용액으로 3번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2S0 처리, 여과， 감압 농축한 후, silica column chromatography 정제하여 crude-compound 3를 얻는다.
3) 3->4
Compound 3 (0.3mmol)을 DMF (O.IM)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(0.36 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHC03수용액으로 quenching한 후， EA로 추출한다. EA층을 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준 다. EA층을 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축한다. silicagel column chromatography 로 정제하여 compound 4(1.1 mg, 2step yield 1%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 실시예 79. [화합물 79의 합성]
Figure imgf000140_0001
1) l->2
등근 바닥 플라스크에 Compound 1(1.47 g, 5.0 mmol)을 MC(25 mL)에 녹여주고, Triethylamine(2.81 mL, 20 mmol)을 넣는다. 10 분간 교반한 뒤. 2-(4- fluorophenoxy)acetyl chloride(15 mmol)을 천천히 가한다. 3시간 교반 후에 NaHC03수용액으로 quenching한다. MC로 여러 번 추출한 후 Na2S04 처리, 여 과, 감압 농축한다 . silicagel column chromatography로 정제하여 Compound 2(2.0g: 90%)올 얻는다.
2) 2->3
등근 바닥 플라스크에 Compound 2 (2.0 g, 4.48 mmol)를 MeOH(0.2 M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05 mol %)를 넣어준다. ¾ 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후， 상온에서 2시간 반웅한다. 반웅 후 celite이용하여 여과한 후, 농 축한다. 농축된 반웅물에 AcOH(20 mL)을 넣고 5시간 reflux한다. 반웅물을 감 압 농축한 후 , EA (20 mL)을 넣고， NaHC03수용액으로 3번 씻어준다. EA층은 분 리하여 N S04 처리, 여과, 감압 농축한 후， EA/HX으로 재결정 하여 compound 3(0.57 g, 41 %)를 얻는다.
3) 3->4
Compound 3(0.57 g, L85 mmol)을 DMF (().05M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.32 g, 2.22 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHC03수 용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축한다. silicagel column chromatography로 정제하여 compound 4(25 mg, 5%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.54(br, 1H), 8.1 l-8.06(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.52-7.42(m, 1H), 7.07-6.93(m, 4H), 5.27 (s, 2H) 실시예 80. [화합물 80의 합성]
Figure imgf000142_0001
Compound 1(19 mg, 0.059 mmol)을 DMF (0.1 M)에 녹인다. 반웅물에 K2C03(24 mg, 0.177 mmol)을 넣어준 후 20분간 교반한다. 반웅물에 CH3I(12 mg, 0.083 mmol)을 가하고, 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반웅이 진행된 것을 확인 후 물 (20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3번 추출한 후에 분리된 EA층 을 물 (20 mL)로 3번 씻어준다. 분리한 EA층을 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축 한다. EA/HX으로 재결정하여 compound 2(7.9mg, 40 %) 를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06-8.03(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.97-7.94(dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.66-7.60(td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.44-7.38(td, J = 7.5， 1.2Hz, 1H), 7.05- 6.97(m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H) 실시예 82. [화합물 82의 합성]
Figure imgf000142_0002
4번 화합물: 5-(benzyloxy)-2-(l,l-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazole
4- (benzyloxy)-2-nitronaphthalen- 1 -amine (300 mg, 1.019 mmol)에 THF (2 ml, 0.5M) 을 가한 후， PtO2(20 mg)를 넣고， degassing 후, H2로 치환한다. 실온에서 3 시 간 동안 교반 후， filter한다. 한쪽에서는 2,2-Difluoropropionic acid (146 mg, 1.325 mmol), DMF(6 ml), HATU (504 mg, 1.325 mmol)을 넣고 실온에서 10 분동안 교 반한다 . Filter된 여액에 교반한 acid moiety를 넣고, DIPEA (0.36 ml, 2.038 mmol) 를 가한 후， 실온에서 으5 시간 동안 교반한다. SM이 사라지면, AcOH (11 ml, 0.1M)을 붓고, 90oC에서 1 시간 동안 반웅한다. 반웅물에 aq.NaHC03를 가한 후, EA를 넣어 추출한다. EA층은 MgS04를 넣어 탈수하고, 여과, 감압증류한 후， column 하여 목적화합물을 얻는다 . 182 mg (53%)
5번 화합물: 2-(l,l-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,l-d]imiclazol-5-ol
5- (benzyloxy)-2-(l,l-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazole (100 mg, 0.3 mmol)에 MeOH (2 ml)과 MC (1 ml)을 붓고, Pd(OH)2을 가한다. Degassing 후， H2로 치환 한 후, 실은에서 2.5시간 동안 교반한다. Celit 여과 후, EA/Hex으로 재결정하 여 목적 화합물을 얻는다 . 59 mg(80%) 화합물 82
2-(l,l-difluoroethyl)-3H-naphtho[2,l-d]imidazol-5-ol (30 mg, 0.12 mmol)에 DMF(1.2 ml, O.IM)을 가한 후, IBX (78 mg, 0.132 mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. IN HC1을 넣고, EA를 가하여 추출한다. EA층은 MgS04로 탈수, 여 과， 감압 증류하고， prep TLC로 분리하여 목적화합물을 얻는다 . 21 mg(67%) 화합물 82: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 18.9Hz, 2H) 실시예 81, 83, 84, 85, 86 88, 89. 화합물 81, 83， 84, 85, 86 88, 89, 90의 합성]
Figure imgf000144_0001
9 88 h 89 실험방법
Compound 1(1.0 mmol)을 DMF (0.2M)에 녹인다. 반웅물에 K2C03(1.5 mmol), KI(0.01 mmol)을 넣어준 후 20분간 교반한다. 반웅물에 R3X(1.2 mmol)을 가하 고， 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반웅이 진행된 것을 확인 후 물 (20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3번 추출한 후에 분리된 EA층을 물 (20 mL) 로 3번 씻어준다. 분리한 EA층을 N¾S04 처리， 여과， 감압 농축한다. EA/HX 으로 재결정 또는， silica column chromatography≤. 정제하여 compound 2 를 얻
Figure imgf000145_0001
[2h, 화합물 89] yield: 10 %, IH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.01-7.96 (m, IH), 7.71- 7.67 (m, IH), 7.34-7.28 (m, IH), 4.79 (m, IH), 2.89-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43-1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Figure imgf000146_0001
Compound 1 (300 mg, 6.8 mmol), Pt02 (20 mg, 10 mol%)을 THF (10 ml)에 녹인 뒤, 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨다. Nicotinic acid (100 mg, 0.815 mmol), HATU (310 mg, 0.815 mmol)를 DMF (34 ml)에 녹여 5 분 동안 교반 시 킨 후, 반응 용액에 Compoud 1 의 용액을 Celite filter (MC 10 ml)한다. DIPEA (0.53 ml, 3.057 mmol)를 넣고 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반 시킨다 . Ice 에 반웅 용액 쏟고, NaCl 포화 수용액과 EA를 넣은 뒤 여러 번 추출한다. 분 리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과하여, 감압 농축한다. AcOH (68 ml)에 다시 녹인 뒤， 섭씨 70도에서 1 시간 동안 교반 시킨다. 반웅 용액을 Ice에 쏟고 NaHC03 포화 수용액으로 중화 시킨 후， EA로 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤 Silica gel column chromatography로 분리 후, 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 126mg
Compound 6 (120 mg, 4.65 mmol)를 MeOH (2 ml)과 DCM (2 ml)에 녹인 뒤, 5 % Pd/C (24 mg, 10 mol%)를 넣어 준다. 반웅 용액은 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반 시킨 후, Celite filter 한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤， 재결정으로 정제한다.
Ivory solid 42mg
Ice bath에서 Compound 4 (40mg, 0.153 mmol)를 DMF (1.5 ml)에 녹인 후， IBX (100 mg, 0.168 mmol)를 넣어준다. 실온에서 24 시간 동안 반웅 시킨 후, NaHC03 포화 수용액과 EA를 넣고 여러 번 추출한다. 분리한 유기 층은 MgS04로 건조시킨 후 여과한다. 여과 액은 감압 농축한 뒤, 재결정으로 정 제한다.
Orange solid 20mg
Ή NMR (300 MHz, CDCl3+DMSO소량) 6 9.48(s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H) 실시예 91. [화합물 91의 합성]
Figure imgf000148_0001
실험방법
Compound 1(0.10 g, 0.442 mmol)을 DMF (2.2 mL)에 녹인다. 반웅물에 K2CO3(0.09 g, 0.663 mmol)을 넣어준 후 20 분간 교반한다. 반웅물에 2- iodopropane(0.053 mL, 0.530 mmol)을 가하고, 섭씨 60 도로 가열한다. TLC로 반웅이 진행된 것을 확인 후, 물 (20 mL)을 넣어 quenching한다. EA(20 mL)로 3 번 추출한 후에 분리된 EA층을 2N-NaOH(20 mL)로 3번 씻어준다. 분리한 EA 층을 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축한다. 농축된 반웅물을 silica column chromatography로 정제하여 compound 2(13.1 mg, 11%) 를 얻는다.
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.99-7.97 (m, IH), 7.93-7.90 (m, IH), 7.60-7.56 (m, 1H): 7.40-7.35 (m, IH), 5.07 (m, IH), 4.84 (m, IH), 3.47 (br, IH), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 실시예 92. [화합물 92의 합성]
Figure imgf000148_0002
1) 1->2
등근 바닥 플라스크에 Compound 1(0.1 g, 0.34mmol)을 THF(3.4 mL)에 녹여주고 PtO2(0.007 g, 0.07 wt. %)을 넣는다. 플라스크 내부를 ¾ 풍선으로 층분히 purge한 후, 상온에서 강하게 3시간 교반 한다. 다른 등근 바닥 플라스크에 oxalic acid dihydrate(0.017 g, 0.136 mmol)을 glycol(2.7mL)에 녹이고 10 분간 교 반 한다. 첫 번째 반웅물올 filter paper로 여과하고 glycol(l mL)로 씻어준 여 액을 두 번째 반웅물에 바로 넣어준다 . Reflux하여 12시간 교반한 후 NaHC03 수용액으로 quenching한다. 반웅물은 EA로 추출한다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리, 여과， 감압 농축한 후， AcOH(10 mL)을 넣고 2시간 reflux한다. 반웅물에 EA (20 mL)을 넣고, NaHC03수용액으로 3번 씻어준다. EA층은 분리하 여 Na2S04 처리， 여과, 감압 농축한다. 농축된 반웅물을 MeOH(0.2M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05mol%)를 넣어준다. ¾ 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후, 상온에서 2시간 반응한다. 반웅 후 celite이용하여 여과한 후， EA/HX으로 재결정하여 compound 2를 얻는다.
2) 2->3
Compound 2을 DMF (0.1M)에 녹인 후， 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.2 eq)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHC03수용액으로 quenching한 후, EA로 추출한다. EA층을 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준다. EA층을 Na2S04 처리， 여과, 감압 농축하여 compound 3(2.1 mg, 2step yield 2 %)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92-8.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20-8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99-7.94 (t, J - 7.5 Hz, 2H), 7.83-7.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 실시예 93. [화합물 93의 합성]
Figure imgf000150_0001
a
1) l->2
등근 바닥 플라스크에 Compound l(0.5g, L7mmol)을 THF(17 mL)에 녹여주고, PtO2(0.04 g, 0.08 wt. %)을 넣는다. 플라스크 내부를 ¾ 풍선으로 층분히 purge 한 후, 상온에서 강하게 3시간 교반 한다. 다른 등근 바닥 플라스크에 Acid( 1.7 mmol), HATU( 1 - [Bis(dimethylamino)methylene] - 1 H- 1 ,2,3-triazolo [4,5- b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, 0.65 g, 1.7 mmol)을 DMF(3.5mL)에 녹이 고 10 분간 교반 한다. 첫 번째 반응물을 f i l ter paper로 여과하고 DMF(5 mL)로 씻어준 여액을 두 번째 반웅물에 바로 넣어준다. 반웅물에 diisopropylethylamine(0.59 mL, 3.4 mmol)을 천천히 가해준다. 상은에서 2시간 교반한 후 NaHC03수용액으로 quenching한다. 반웅물은 EA로 추출한다. EA층 은 분리하여 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축한 후， AcOH(10 mL)을 넣고 2시간 reflux한다. 반응물을 감압 농축한 후 , EA (20 mL)을 넣고, NaHC03수용액으로 3 번 씻어준다. EA층은 분리하여 Na2S04 처리， 여과， 감압 농축한 후， silica column chromatography 정제하여 compound 2를 얻는다 .
2) 2->3
등근 바닥 플라스크에 Compound 2 (1.00 mmol)를 MeOH/MC (각 0.2M)에 녹인 후, 5% Pd/C(0.05mol%)를 넣어준다. H2 풍선을 이용하여 플라스크 내부를 purge한 후， 상온에서 2시간 반응한다. 반웅 후 cdite이용하여 여과한 후, EA/HX-2-S. ᅫ^정 silicagel column chromatography≤. 쮀^여 compound
3을 얻는다.
3) 3->4
Compound 3(L0mmol)을 DMF (O.IM)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 47% IBX(1.2 mmol)를 가해주고, 1 시간 교반한다. NaHC03수용액으로 quenching한 후， EA로 추출한다. EA층을 NaHC03수용액으로 여러 번 씻어준 다. EA층을 Na2S04 처리, 여과, 감압 농축한다. EA/HX으로 재결정 또는 silicagel column chromatography≤. 정제하여 compound 4을 얻는다.
[4a, 화합물 93] IH NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.37 (br, IH), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, IH), 7.45-7.40 (m, IH), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, IH), 1.90-1.78 (m, 4H) 실시예 94, 95. [화합물 94， 95의 합성]
Figure imgf000151_0001
R = ethyl(a), isopropyl(b)
1->2
Compound l(2.0mmol)을 EA(0.1M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮춰준다. 36% conc-HCl(4.0 mmol)를 천천히 가해주고, 30 분간 교반 한다. 석출된 고체 를 여과해주고 Hx(10 mL)으로 씻어준다. 건조하여 compound 4을 얻는다. l6ί 47.0596 ρι6 ΐ9 (OS 00£) Ηΐ Lΐ55ωΑ- fΓΪ Χ.Ηΐ 66εοΙ 8 £ ΧΗ) 16 £δ ΧΗΙ7.S-·.
Figure imgf000152_0001
09 ΧΗΐ7- ¾ L f £67 Χ ¾i 03,Ηΐ L f80o ¾s 00a£) ^lffi^ N =-.
6Ηε) 06 ¾i 0 L f z-ULΐ> y ^ ·--
Figure imgf000153_0001
l->2
Compound 1(1.0 g, 4.16 mmol)을 EA(0.1 M)에 녹인 후, 섭씨 0 도로 온도를 낮 춰준다 . Methansulfonic acid(0.54 mL, 8.32 mmol)를 천천히 가해주고, 30 분간 교 반 한다. 석출된 고체를 여과해주고 EA(10 mL)로 씻어준 후, Hx(10 mL)으로 씻어준다. 건조하여 compound 2(1.4 g, 99%)을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실험예 1 : N001 활성 측정 효소 반웅액은 25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.14% bovine serum albumin, 200 uM NADH, 77 uM Cytochrome C 그리고 5 ng의 NQOl protein이 포함된다. 효소 반웅은 NADH 첨가로 개시되며， 37 도에서 시행한다. 이때 반웅 속도는 Cytochrome C 가 환원되면서 흡광도가 증가됨을 550 nm 에서 10 분 동안 관찰하고, NQOl 활성은 환원되는 cytochrome C 량 [nmol cytochrome C reduced I min I ug protein]으로 나타낸다 .
Extinction coefficient for cytochrome C： 21.1mmol/L/cm = 21.1umol / ml / cm 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
〈표 1>
NQ01 활성 (5 uM, [nmol
화합물 cytochrome C reduced 1 min / ug
protein] ) 실시예 1 (화합물 1) 177 실시예 2 (화합물 2) 143 실시에 3 (화합 S 3) 139 실시에 4 (화합울 4) 122 실시에 5 (화합 g 5) 153 실시예 6 (화합 g 6) 253 실시에 7 (화합물 7) 55 실시에 8 (화합§ 8) 213 실시에 9 (화합 g 9) 172 실시에 10 (화합물 10) 103 실시에 11 (화합 S 11) 178 실시에 12 (화합물 12) 184 실시에 13 (화합 S 13) 291 실시에 14 (화합 S 14) 179 실시에 15 (화합 g 15) 183.3 실시에 16 (화합울 16) 94.0 실시에 17 (화합물 17) 206.9 실시에 18 (화합물 18) 177.5 실시에 19 (화합물 19) 24.6 실시에 20 (화함 S 20) 6.4 실시에 21 (화합 S 21) 9.1 실시에 22 (화합 S 22) 206.1 실시예 23 (화합울 23) 78.4 실시에 24 (화합 g 24) 208.2 실시에 25 (화합물 25) 173.1 실시에 26 (화합물 26) 223.5 실시예 27 (화합물 27) 207.4 실시예 28 (화합물 28) 177.2 실시예 29 (화합 S 29) 215.6 실시에 30 (화합물 30) 165.1 실시에 31 (화합물 31) 127.1 실시예 32 (화합 g 32) 124.2 실시예 33 (화합 S 33) 152.5 실시에 34 (화합물 34) 153.5 실시예 35 (화합 g 35) 190.3 실시에 36 (화합 g 36) 164.6 실시에 37 (화합울 37) 215.7 실시에 38 (화합 S 38) 142.1 실시에 39 (화합 S 39) 104.7 실시예 40 (화합 g 40) 192.9 실시에 41 (화합 S 41) 148.4 실시에 42 (화합물 42) 57.0 실시에 43 (화합 S 43) 111.6 실시에 44 (화합 g 44) 43.4 실시예 45 (화합물 45) 188.6 실시예 46 (화합물 46) 160.1 실시예 47 (화합 g 47) 41.0 실시에 48 (화합 g 48) 59.8 실시에 49 (화합울 49) 128.4 실시에 50 (화 g 50) 100.6 실시예 51 (화합 S 51) 140.8 실시에 52 (화합울 52) 60.3 실시에 53 (화합 S 53) 112.6 실시예 54 (화합울 54) 126.9 실시에 55 (화합울 55) 139.8 실시에 56 (화합 S 56) 24.6 실시에 57 (화합물 57) 75.7 실시에 58 (화합울 58) 53.4 실시에 59 (화합 S 59) 149.3 실시예 60 (화합 S 60) 140.1 실시에 61 (화합울 61) 204.1 실시에 62 (화합 g 62) 113.3 실시에 63 (화합물 63) 40.3 실시에 64 (화합울 64) 189.5 실시예 65 (화합울 65) 93.5 실시에 66 (화합울 66) 56.0 실시예 67 (화합 g 67) 143.1 실 Xl에 68 (화합울 68) 143.0 실시에 69 (화합물 69) 160.5 실시예 70 (화합 g 70) 83.9 실시에 71 (화합울 71) 124.7 실시예 72 (화합물 72) 51.0 실시에 73 (화합 S 73) 180.8 실시에 74 (화합울 74) 193.5 실시예 75 (화함 g 75) 26.9 실시에 76 (화합 § 76) 183.5 실시예 77 (화합 g 77) ― 223.3 실시에 78 (화합 g 78) 81.7 실시예 79 (화합 S 79) 96.9 실시에 80 (화함 S 80) 162.6 실시예 81 (화합 g 81) 169.4 실시예 82 (화합울 82) 70.2 실시에 83 (화합 g 83) 162.5 실시예 84 (화합울 84) 172.0 실시에 85 (화합울 85) 135.4 실시예 86 (화합 g 86) 220.0 실시예 87 (화합둘 87) 94.7 실시에 88 (화합울 88) 187.4 실시에 89 (화합 S 89) 145.0 실시에 90 (화합물 90) 241.3 실시에 91 (화합 g 91) 206.9 실시에 92 (화합 g 92) 186.8 실시에 93 (화합 ¾ 93) 207.3 실시예 94 (화합울 94) 135.6 실시에 95 (화합 g 95) 228.1 실시에 96 (화합물 96) 21.4 실시에 97 (화합물 97) - 상기 표 1 에서 보는 바와 같이， 본 발명에 따른 화합물은 NQ01 활성을 나타내는 것을 알 수 있다ᅳ
실험예 2: 세포내의 Lactate 변화량 측정
Cell에 400 ul 6% PCA처리하여 회수 및 추출한다. 원심분리 (13,000 rpm, 10 min)한다. 침전물은 speed-vac 으로 건조하여 건조하여 세포의 건조 무게를 측정한다. 상등액은 400 ul 1 M KOH 를 이용하여 중화하고, 0.33 M KH2P04/K2HP04, pH 7.5 을 이용하여 최종량을 1 ml 로 맞춘다. 원심분리 (13， 000 rpm, 10 min)하여, 상등액으로 lactate 의 양 (Megazyme, K- LATE) 측정한다,
그 결과를 하기 S 2에 나타내었다.
<표 2>
Figure imgf000157_0001
실시에 1 7 (화합물 1 7) 6.0 실시예 18 (화합물 18) 6.6 실시에 1 9 (화합울 1 9) 6.5 실시에 21 (화합 S 21 ) 一 실시예 22 (화합물 22) ― 실시에 22 (화합울 22) 7.3 실시에 23 (화합 g 23) 5.6 실시에 24 (화합울 24) 4.3 실시에 25 (화합 g 25) 6.1 실시에 26 (화합물 26) 5.7 실시에 27 (화합 S 27) 9.6 실시에 28 (화합 S 28) 6.8 실시예 29 (화합 S 29) 8.1 실시에 30 (화합 g 30) 6.3 실시에 31 (화합 S 31 ) 5.1 실시에 32 (화합물 32) 5.8 실시에 33 (화합 S 33) 4.7 실시에 34 (화합을 34) 4.9 실시에 35 (화합 g 35) 8. 1 실시에 36 (호ᅣ함 S 36) 7.8 실시에 37 (화합울 37) 1 0.3 실시에 38 (화합 g 38) 5.2 실시에 39 (화합 S 39) 8.4 실시에 40 (화합 § 40) 9.7 실시예 41 (화합 g 41 ) 7.2 실시예 42 (화 &g 42) 8.9 실시에 43 (화합물 43) 6.0 실시예 44 (화합울 44) 9.5 실시에 45 (화합 g 45) 5.7 실시에 46 (화합 S 46) 8.9 실시에 47 (화합물 47) 5.9 실시에 48 (화합 g 48) 5.1 실시에 49 (화합울 49) 5.2 실시에 50 (화합물 50) - 실시에 51 (화합 S 51 ) - 실시에 52 (화합 g 52) - 실시에 53 (화합물 53) - 실시예 54 (화합 g 54) - 실시예 55 (화합 g 55) - 실시에 56 (화합 g 56) - 실시에 57 (화합물 57) 一 실시예 58 (화합 g 58) - 실시에 59 (화합물 59) - 실시에 60 (화합물 60) - 실시에 61 (화합 g 61 ) - 실시에 62 (화합 S 62) ― 실시에 63 (화합울 63) - 실시에 64 (화합 S 64) - 실시에 65 (화합물 65) - 실시에 66 (화합 § 66) - 실시에 67 (화합물 67) - 실시에 68 (화합 g 68) - 실시에 69 (화합울 69) - 실시에 70 (화합둘 70) ― 실시예 71 (화합물 71 ) - 실시예 72 (화합 S 72) 一 실시에 73 (화합 S 73) - 실시예 74 (화합 S 74) - 실시에 75 (화합 S 75) - 실시예 76 (화합 S 76) - 실시예 77 (화합둘 77) - 실시예 78 (화합물 78) 8.0 실시에 79 (화합울 79) - 실시에 80 (화합 S 80) - 실시에 81 (화합 S 81 ) - 실시에 82 (화합울 82) - 실시예 83 (화합울 83) - 실시에 84 (화합 S 84) - 실시에 85 (화합 g 85) - 실시에 86 (화합물 86) - 실시예 87 (화합울 87) - 실시에 88 (화합물 88) - 실시에 89 (화합물 89) - 실시에 90 (화합 S 90) - 실시에 91 (화합 g 91 ) - 실시예 92 (화합울 92) - 실시에 93 (화합울 93) - 실시에 94 (화합 S 94) ―
실시에 95 (화합울 95) - 실시에 96 (화합 S 96) 5.7
실시에 97 (화합물 97) - 상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 세포내의 Lactate 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. Cytosol 내의 NAD/NADH 비율은 pyruvate/lactate의 비율와 유사하게 변화하기 때문에 pyruvate/lactate 비율로 cytosol 내의 NAD/NADH 비율 측정할 수 있다. 따라서 lactate의 량이 감소하면 세포내의 NAD/NADH 비가 증가하게 된다. 실험예 3-1 : 실시예 1에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 온도 20~24 도, 상대 습도 35~65 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회 /hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200\¥ 260ᅵ >< 13( (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet, 미국)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과 ·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 2 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS (소듐 라우릴 설페이트: Soudium Lauryl Sulfate)을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다. 시험동물의 체중은 군 분리시 (시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 7 회 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다.
하기 도 1의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-2: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/obᅵ에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6 주령을 준비하여 실시예 1에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 2에 나타내었다.
하기 도 2의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율， 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-3: 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스
11 주령을 준비하여 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 투여하여 총 6 일간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 3에 나타내었다.
하기 도 3의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 3에 따른 화합물 및 실시예 13에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 6일 후 체중 증가율, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소한 것을 알 수 있다. 실험예 3-4: 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스
12 주령을 준비하여 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물을 각각 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 투여하여 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험올 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 4에 나타내었다.
하기 도 4의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 4에 따른 화합물 및 실시예 5에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 및 체중 변화가 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하고, 실시예 5에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-5: 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/obᅵ에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 15 주령을 준비하여 실시예 5에 따른 화합물 및 실시예 6에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제의하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 5에 나타내었다.
하기 도 5의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 5에 따른 화합물및 실시예 6에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율， 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-6: 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 실시예 5에 따른 화합물및 실시예 6에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 6에 나타내었다.
하기 도 6의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 8에 따른 화합물, 실시예 9에 따른 화합물 및 실시예 12에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-7: 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐 (ob/obᅵ에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 10에 나타내었다. 하기 도 10의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 17, 18, 22 및 23에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-8: 실시예 26에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 실시예 26에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 150 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 150 mg/kg씩 총 5일 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 11에 나타내었다.
하기 도 11의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 26에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-9: 실시예 30에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 30에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 12에 나타내었다.
하기 도 12의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 30에 따른 화합물올 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-10: 실시예 1 및 35에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐 (ob/obᅵ에서의 체중 감량 효과 ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 8.5 주령을 준비하여 실시예 1 및 35에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 2주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 13에 나타내었다. 하기 도 13의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1 및 35에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-11 : 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 1, 38 및 96에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 14에 나타내었다. 하기 도 14의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1， 38 및 96에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-12: 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐 (ob/obᅵ에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 9.5 주령을 준비하여 실시예 1, 33 및 35에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고， 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 2주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율， 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 15에 나타내었다. 하기 도 15의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1， 33 및 35에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체증 증가율, 체중 변화， 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 3-13: 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들에 대한 비만 쥐 (ob/ob)에서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 6.5 주령을 준비하여 실시예 1ᅳ 41 및 45에 따른 화합물들을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3 마리에 100 mg/kg씩 투여하고, 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 100 mg/kg씩 총 1주간 실험한 것을 제외하고는 실험예 3-1과 동일한 조건에서 실험을 하여 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화 및 섭취량을 측정하여 하기 도 16에 나타내었다. 하기 도 16의 그래프에서 보는 바와 같이 상기 방법으로 실시예 1, 41 및 45에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량이 대조군과 비교하여 일부 구간에서 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다. 실험예 4: 실시예 i에 따른 화합물에 대한 당뇨 쥐 (db/dbVHᅵ서의 체중 감량 효과
ORIENTBIO사의 유전적 당뇨의 특성을 갖고 있는 C57BLKS/6 db/db 마우스 7 주령을 준비하여 온도 22~24 도， 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회 /hr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자 (200W X 260L X 130H (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과 ·살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BLKS/6 db/db 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 매일 1 회씩 총 4 주간 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 있는 C57BLKS/6 db/db 마우스 3 마리에 0.1%의 SLS을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 투여 시간에 따른 체중 증가율, 체중 변화， 및 섭취량을 측정하여 하기 도 7에 나타내었고, 혈당올 측정하여 하기 도 8에 나타내었다.
시험동물의 체중은 군 분리시 (시험물질 투여직전) 및 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 6 회 측정하였고, 전체 체중 증가량은 종료 전일에 측정한 체중에서 실험 개시시의 체중을 빼어 산출하였다. 식이섭취량은 개체별로 시험물질 투여 개시일부터 시험 종료일까지 주 2 회 사료공급량 및 잔량을 측정하였다. 혈당은 시험물질 개시 전, 개시일부터 시험 종료일까지 주 1회 측정하였다. 하기 도 7 및 8의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BLKS/6 db/db 마우스의 체중 증가율, 체중 변화, 및 섭취량과 혈당량이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는것을 알 수 있다. 실험예 5: 실시예 1에 따른 화합물에 대한 비만 쥐 (ob/obV에서의 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc) 측정 결과
ORIENTBIO사의 유전적 비만의 특성을 갖고 있는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 10 주령을 준비하여 온도 22~24 도, 상대 습도 50~30 %, 조도 150~300 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-15 회 /kr의 사육환경이 유지된 폴리카보네이트 사육상자(200\¥ 2601^ < 13(« (mm), Three-shine)에서 사육상자당 2 마리씩 사육하였고 사료는 ORIENTBIO 사의 Low fat diet (11.9 kcal% fat, 5053, Labdiet)을 구입하여 급이기에 넣고 자유섭취 시켰으며 음용수는 필터와 유수살균기를 이용하여 여과ᅳ살균된 정제수를 폴리카보네이트제 음수병 (250 mL)에 넣어: 자유섭취 시켰다.
본 발명에서 합성한 실시예 1에 따른 화합물을 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 각각 3 마리씩 40 mg/kg, 80 mg/kg, 120 mg/kg의 투여 용량으로 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 10 ml/kg 투여 액량을 위 내에 강제 경구 투여하였다. 대조군으로는 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스 3마리에 0.1%의 SLS을 120 mg/kg의 투여 용량으로 같은 방법을 이용하여 투여하였다. 14 시간 fasting 조건에서 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc)를 측정하여 하기 도 9에 나타내었다.
하기 도 9의 그래프에서 보는 바와 같이 실시예 1의 화합물을 투여한 C57BLKS/6 ob/ob 마우스의 Glucose Level 및 당화혈색소 (HblAc)가 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.
【산업상 이용가능성】 이상에서 설명한 바와 같이， 본 발명에 따른 신규한 1,2-나프토퀴논 유도체는 생체 내 NQ01 활성을 통해 NAD(P)+ NAD(P)H 비율을 높임으로써 세포 내 에너지 환경변화에 대한 에너지 소비기쟌인 AMPK 활성화， 미토콘드리아의 에너지 대사를 활성화시키는 PGCla 발현 등 장기간 칼로리 제한 (calorie restriction)과 운동 시에 나타나는 유전적 변화를 유도하여 미토콘드리아 활성 화로 인한 미토콘드리아 생합성， 지구력 운동성 근섬유로의 변화와 같은 시 스템의 개선으로 신체의 활동성 (physical activity)를 높이는 운동모방 치료효과 를 가져오므로, 이를 유효성분으로 사용하는 약제는 대사성 질환을 치료 또 는 예방하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

청구의 범위
【청구항 1】
하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물， 프로드럭, 토토머 (tautomer), 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000171_0001
상기 식에서，
R, 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아 릴, -N02, -NR'iR'2, -NR'i(CO(0) '2),
Figure imgf000171_0002
-CO(0)R'!, - C(0)NR'iR'2, -CN, -SO(0)R' i, -SO^NR'iR'z, -NR' ,(SO(0)R'2), -CSNR'^^, 또는 , 및 R2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C2-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있으며, 여기서 및 R'2 각각 독립적으로 수소， 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치 환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 C1-C8 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'^I ^m'-C^ClO 아릴 또는 치환 또는 비치환의 ΝΚΛΙ "2이고; 여기서 및 R"2는 각각 독립적으로 수소， C1-C3 알킬, 또는 R", 및 R"2는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴의 환형 구 조를 이를 수 있고;
, ¾, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소， 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C2-C20 알켄, 치환 또는 비치환의 C1-C20 알콕시， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 C2-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 - (CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -CO(0)R'3, - CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(0)R'4), -SO(0)R'3, -SO(0)NR'3R'4, -NR'3(SO(0)R'4), -CSNR'3R'4, 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -C¾A, 또는 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이며;
여기서， R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(C¾)m-C4- C10 아릴옥시, -CO(0)R"3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R"3는 C1- C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2- C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고;
단, R3와 ¾가 각각 독립적으로 C4-C 10 아릴인 구조, ¾와 R6이 각각 독립적으로 C4-C10 아릴인 구조, R3가 상기와 같이 정의되고 R4가 수소, 메틸, 또는 \ 인 구조, 및 R5가 페닐인 구조를 제외하며;
m와 m，은 각각 독립적으로 1 내지 4의 자연수이고;
헤테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상이며;
Χ,, Χ2, Χ3 및 Χ4는 각각 독립적으로 CH 또는 Ν이고; 및
η은 0 또는 1이며, η이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물， 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000173_0001
상기 식에서, Rl 5 R2, RA, R5, Xi, X2, X3 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다.
【청구항 3】
제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2-1)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머， 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000174_0001
【청구항 4】
제 1 항에 있어서， 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물 및 /또는 화학식 (4)의 화합물인 것올 특징으로 하는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭， 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000174_0002
상기 식에서，
상기 내지 R4, 및 X4는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같다. 【청구항 5]
제 4 항에 있어서, 상기 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CI, -N02, N¾, - N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5또는 -NHCH2C6H5F이고;
¾ 및 ¾은 각각 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
【청구항 6】
제 4 항에 있어서,
상기 R, 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CI, -N02, NH2; -N(CH3)2, -NHCOCH3, - NHCOC3H5또는 -NHCH2C6H5F이고;
X2 및 X3은 각각 CH이며;
R3 및 R6는 각각 독립적으로, H, 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬， 치환 또는 비치환의 - (CR'5R'6))m-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 해테로아릴, 치환 또는 비치환의 - (CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CHR'5)m-NR'3R'4, — CO(0)R'3, -CONR'3R'4, -NR'3R'4, -NR'3(C(0)R'4), 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -CH2A이며;
R4는 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C2-C9 알킬, 치환 또는 비치환의 C1- C10 알콕시， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C2- C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 C1-C10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 아릴옥시， 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4-C10 헤테로아릴， 치환 또는 비치환의 -(CHR' 5)m-NR'3-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-C4- CIO 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, 치환 또는 비치환의 -(CR'5R'6)m-OR'3, -NR'3R'4, 또는 상기 화학식 (1)의 화합물이 "A"일 때 -A이고;
여기서， R'3, R'4는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 C1-C6 알킬， 치환 또는 비치환의 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴， 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴옥시, -CO(0)R"3, 또는 R'3 및 R'4는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고;
R'5, 및 R'6 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R"3는 C1- C6알킬이며;
여기서, 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-
C10 알키닐， C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C2-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며;
m은 1 내지 4의 자연수이고; 및
해테로 원자는 Ν, Ο 및 S에서 선택된 하나 이상인;
것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물, 프로드럭， 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
【청구항 7】
제 4 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체: 9
Figure imgf000177_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV 911
Figure imgf000178_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV
Figure imgf000179_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV 811
Figure imgf000180_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV 611
Figure imgf000181_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV
Figure imgf000182_0001
Ο )εΐΟ/ ΟΖΗΜΑ1:><Ι CZOI/SIOZ OAV
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0002
제 4 항에 있어서， 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머， 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000185_0003
【청구항 9】
제 4 항에 있어서, 상기 화학식 (3)의 화합물 또는 화학식 (4)의 화합물은 하기에서 표현된 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체:
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000186_0002
【청구항 10]
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
A) 하기 화학식 (5)의 화합물과 하기 화학식 (6)의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 하기 화학식 (7)의 화합물을 합성하는 단계;
B) 단계 A)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 하기 화학식 (7)의 화합물에 -N02를 도입하는 단계;
C) 단계 B)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
D) 단계 C)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반응을 시키는 단계; 및
E) 단계 D)에서 생성된 화합물을 선택적으로 염기 조건에서 반웅시킨 후, 선택적으로 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
상기 식에서，
Χ,, Χ2, Χ3, ¾, Ri, R2, 및 ¾는 화학식 (1)에서 정의된 바와 같고;
Z'는 할로겐 원소 또는 R'COO-이며, 여기서 R，는 치환 또는 비치환의 C1-C9 알킬， 치환 또는 비치환의 -(CH2)m-C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환의 -(CH2)m - C4-C10 아릴옥시 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 아릴이며, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐 원소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐: C1-C10 알콕시， C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 및
Y는 -NH2, -NH3Z또는 -N02이고, 여기서 Z는 할로겐 원소이다. 【청구항 11 ]
제 10 항에 있어서， 화학식 (5)에서 X, 및 ¾은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고 X2 및 ¾은 CH인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 12】
제 10 항에 있어서, 상기 단계 B)와 단계 C) 사이에,
B-1) 단계 B)에서 생성된 화합물의 에스테르 가수 분해 반웅을 시키는 단계;
B-2) 단계 B-1)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고 , Z는 할로겐 원소이다)와 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 13】
제 10 항에 있어서,
F) 상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시키는 단계;
G) 상기 단계 F)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -N¾로 환원하는 단계; 및
H) 상기 단계 G) 에서 생성된 화합물을 산 조건에서 MZ" (단， M은 수소 또는 2가의 금속이고， Z"는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
로 이루어진 군에서 순차적으로 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 것올 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 14】
제 10 항에 있어서，
F) 상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시키는 단계;
G) 상기 단계 F)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계; 및 '
I) 상기 단계 G)에서 생성된 화합물과 R,Z" 또는 R2Z" (여기서, Ri 및 R2는 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 15】
제 10 항에 있어서,
F) 상기 단계 E)에서 생성된 화합물을 (R6)20, R3Z" 또는 ¾Ζ" (여기서, R3및 R6은 각각 계 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
【청구항 16】
제 15 항에 있어서
G') 상기 단계 F') 에서 생성된 화합물을 R8R9NH과 반웅시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
상기 R8은 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬이고, R8 및 R9는 상호 결합에 의해 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조, 또는 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고， 여기서 헤테로 원자는 N, 0, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
【청구항 17]
제 10 항에 있어서,
F") 상기 단계 E)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반응시켜 -
N02를 도입하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. 【청구항 18】
제 17 항에 있어서，
G") 상기 단계 F")에서 생성된 화합물의 수소화 반웅을 통하여 -N02를 -
NH2로 환원시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 19】
제 18 항에 있어서,
H") 상기 단계 G") 에서 생성된 화합물을 하기 0 내지 iv) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나와 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
i) 산 조건에서 MZ" (단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, Z"는 할로겐 원소이다),
ii) 염기 조건에서 R'2C0C1 또는 (R'2)20(단， R'2는 제 1항에서 정의한 바와 같다)，
iii) NaBH3CH 또는 NaBH4 조건 하에서 파라포름알데히드 (paraformaldehyde) 또는 R7COH(R7은 C1-C4 알킬이다),
iv) 산 조건에서 ΜΖΓ (단, M은 수소 또는 2가의 금속이고, ΖΓ，는 할로겐 원소이다)와 반응 후, R3Z2" 또는 R6Z2" (여기서, R3및 ¾은 각각 제 1항에서 정의한 바와 갈고， Ζ2'，는 할로겐 원소이다)과 반웅 시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
[청구항 20】
제 19 항에 있어서，
I") 상기 단계 Η") 에서 생성된 화합물을 R3Z" 또는 ¾Ζ" (여기서, R3및 Re은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계; 를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 21 ]
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서，
A 화학식 (5)의 화합물을 염기와 반웅시킨 후, Ζ'Ζ(Ζ'는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3-이고 , Ζ는 할로겐 원소이다)과 반웅시키는 단계; Β,) 단계 Α,)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 반응시킨 후， HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -Ν02를 도입하는 단계;
C, ) 단계 Β0에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -Ν02를 -ΝΗ2로 환원하는 단계;
D, ) 단계 )에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계;
Ε,) 단계 D,)에서 생성된 화합물을 가수분해 반응을 시킨 후， 산화 반응을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10 항에 정의된 바와 같다.
【청구항 22]
제 21 항에 있어서,
F,) 상기 단계 Ε0에서 생성된 화합물을 R3Z" 또는 R6Z" (여기서, R3 및 ¾은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z"는 할로겐 원소이다)과 반응시켜 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 23】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A2) 화학식 (5)의 화합물을 Ζ'Ζ(Ζ'는 C6¾CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3- 이고 , Ζ는 할로겐 원소이다)과 반응시키는 단계; B2) 단계 A2)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
C2) 단계 B2)에서 생성된 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 염기조건 하에서 반웅시킨 후 HN03을 산 조건에서 반응시켜 -N02를 도입하는 단계;
D2) 단계 C2)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
) 단계 D2)에서 생성된 화합물을 산 조건에서 고리화 반웅을 시키는 단계;
F2) 단계 )에서 생성된 화합물을 수소화 반응 시킨 후, 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
화학식 (5) 내지 화학식 (6)의 화합물은 제 10 항에 정의된 바와 같다.
【청구항 24】
제 23 항에 있어서， 화학식 (5)의 화합물에서 X N이고， X2, X3, 및 X4는 CH이며， Y는 N02인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 25]
제 23 항에 있어서, 상기 단계 D2)와 단계 ) 사이에,
D2-l) 단계 D2)에서 생성된 화합물을 R3Z 또는 R6Z(R3 및 Re는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고， Z는 할로겐 원소이다)와 반웅시키는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 26】
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
A3) 화학식 (5)의 화합물을 Z'Z(Z，는 C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- 또는 -CH3- 이고 , Ζ는 할로겐 원소이다)과 반웅시키는 단계;
Β3) 단계 Α3)에서 생성된 화합물의 환원 반웅을 통하여 -Ν02를 -ΝΗ2로 환원하는 단계;
C3) 단계 B3)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입한 후 환원 반웅을 통하여 -N02를 -NH2로 환원하는 단계;
D3) 단계 C3)에서 생성된 화합물과 R4COOH, (¾)20, 카보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole: CDI), (CH2)n COOH)2 또는 (R4)4C(R4는 제 1항에서 정의한 바와 같고 , η，는 0 이상의 정수이다)을 반웅시키는 단계;
¾) 단계 D3)에서 생성된 화합물올 선택적으로 산 조건 하에서 고리화 반웅을 시키고, 선택적으로 R10RUNH과 반응시킨 후， 환원하는 단계
F3) 단계 E3)에서 생성된 화합물을 산화 반웅올 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
상기 화학식 (5) 화합물은 제 10항에 정의된 바와 같고,
R10은 Ru는 각각 독립적으로 수소， 할로겐 원소, 치환 또는 비치환의 C1-C5 알킬이고， R8 및 R9는 상호 결합에 의해 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로시클로알킬의 환형 구조， 또는 치환 또는 비치환의 C4-C10 헤테로아릴의 환형 구조를 이를 수 있고, 여기서 헤테로 원자는 N, 0, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 치환기는 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다.
【청구항 27】
제 26 항에 있어서,
G3) 단계 F3)에서 생성된 화합물을 CF3COOH(Trifluoroacetic acid; TFA), 또는 C1-C4 알킬과 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 28]
제 26 항에 있어서， C3') 단계 B3)에서 생성된 화합물과 HN03을 산 조건에서 반웅시켜 -N02를 도입하는 단계;
D3') 단계 C3')에서 생성된 화합물과 R4COOZ,, (R4)20, 또는 (R4)4C(R4는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, ^은 수소 또는 할로겐 원소다)과 반웅시키는 단계;
¾，) 단계 D3')에서 생성된 화합물을 환원 후 산 조건 하에서 고리화 반웅시키는 단계; 및
F3') 단계 ¾')에서 생성된 화합물을 산화 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 29】
제 26 항 또는 제 28 항에 있어서,
，) 단계 F3)에서 생성된 화합물 또는 F3')에서 생성된 화합물을 R3Z2또는 R6Z2(R3 및 ¾는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고， ¾는 할로겐 원소이다)과 반웅을 통하여 최종 생성물을 생성하는 단계;
를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 30]
제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
a) 하기 화학식 (8)의 화합물과 H2NCH2CH2NH2를 양성자성 용매에서 반웅시켜 고리화하는 단계; 및
b) 단계 a)에서 생성된 화합물의 산화 반웅을 통하여 최종 생성물올 생성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
【청구항 31】
(a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 및 /또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제， 또는 부형게, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 대사성 질환 치료 및 예방을 위한 약제 조성물.
【청구항 32]
제 31 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 지방간, 동맥경화， 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환， 허혈성 질환， 당뇨병， 고지혈증， 고혈압， 망막증 또는 신부전증， 헌팅턴 병 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
【청구항 33】
제 32 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 지방간, 당뇨병 또는 헌팅턴 병인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
【청구항 34】
약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물， 용매화물， 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 유효량으로 사용하여， 대사성 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
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