JP2023533187A - ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物 - Google Patents

ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ナフトキノンベースの化合物、並びに免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物であり、医薬組成物は、各製剤が単独で投与される場合と比較してより著しく高い抗がん効果を有する。したがって、既存の抗がん剤が単独で投与されるとき抗がん効果が有意でないがん細胞における成長の阻害及びがん細胞の転移の阻害の抗がん相乗効果が予想され得る。したがって、ナフトキノンベースの化合物を含む組成物は、免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子と一緒に、がんを防止又は処置するための薬物として有用に使用され得る。【選択図】 なし

Description

[0001]本発明は、ナフトキノンベースの化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、又はその異性体；並びに免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子を、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物に関する。
[0002]大部分のヒト腫瘍は対象の免疫監視を逃れ、ゆえに処置することが困難であり、その原因は、１）がん抗原発現の喪失、２）慢性炎症環境、３）Ｔ細胞流入の阻害、４）がん環境による樹状細胞の抗原提示能の阻害、５）免疫チェックポイント、免疫抑制性サイトカイン、及び免疫抑制性細胞から構成されるがん免疫抑制環境、並びに同種のものを含む。
[0003]一方、抗がん免疫療法は、長期の抗腫瘍免疫を得るために患者自身の免疫系を使用し、副作用がほとんどないという利点を有する。免疫療法の目的は、腫瘍細胞又は腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を除去することが可能な腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を発生させることである。すなわち、腫瘍抗原ペプチドが主要組織適合複合体（ＭＨＣ）に載せられ、腫瘍細胞自体又は抗原提示細胞によりＴリンパ球に提示されて、Ｔリンパ球を活性化し、ＣＴＬへの分化及びＣＴＬの増加を誘導する。
[0004]最近、そのような抗がん免疫応答を増強し、一部のがん免疫抑制環境を克服するための１つの方法として、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１などの、免疫チェックポイントを阻害する抗体が、抗がん剤として臨床応用されている。しかし、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１阻害剤を使用する単一の抗がん免疫療法は、特定のがんにしか優れた効果を示さないこと、及び一部の患者にしか治療効果を示さないことなどの限界を未だ有する（韓国特許公開第１０－２０２０－００５５１１６号）。
[0005]免疫チェックポイント阻害剤は、既存の細胞傷害性抗がん剤又は標的治療剤と比較して穏やかな有害反応を引き起こすことが一般的に知られているが、致死性又は持続性の機能障害をまれに引き起こし、免疫チェックポイント阻害剤の免疫調製作用により各種自己免疫疾患を引き起こすおそれがある。免疫チェックポイント阻害剤のうちで、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤よりも多い有害反応を引き起こすことが知られており、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びＰＤ－１阻害剤が組み合わされると、有害反応の頻度及び重症度が増大する。別の問題は、免疫チェックポイント阻害剤が使用されると、良好な治療応答が示されるだけでなく、免疫チェックポイント阻害剤投与後の腫瘍の突然の成長により病状が急速に悪化する腫瘍の急速増大が、一部の患者において引き起こされるおそれもあることである。
[0006]免疫チェックポイント阻害剤の限界を克服するための戦略として、腫瘍細胞の免疫原性細胞死を促進しうる、抗がん化学療法、放射線療法、及び標的治療剤との組み合わせ臨床試験が試みられている。免疫原性細胞死は、死に際の細胞がｉｎ ｖｉｖｏ抗原を生成して適応免疫を活性化することができる、細胞死の一形態である。そのような免疫原性細胞死は、抗がん剤又は放射線療法などの特定の外部刺激により誘導されうる。特定の外部刺激により放出される損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）が、自然又は適応免疫応答の病原体認識受容体により認識され、生体に危険信号を伝達する。
[0007]今のところ、カルレティキュリン、ＡＴＰ、高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、１型ＩＦＮ、がん細胞由来核酸、及びアネキシンＡ１を含む６種類のＤＡＭＰが、免疫誘導性細胞死に関与することが知られている。例えば、カルレティキュリン、ＡＴＰ、及びＨＭＧＢ１などのＤＡＭＰは、細胞に通常位置する。腫瘍細胞の免疫原性細胞死を促進する刺激が加えられると、新たながん抗原が曝露され、ＤＡＭＰが細胞から放出される。結果として、樹状細胞が腫瘍細胞に誘引され、樹状細胞の抗原提示能が増強され、Ｔ細胞の活性化及び腫瘍への浸潤が促進され、ゆえに免疫チェックポイント阻害剤により引き起こされる抗腫瘍効果が増大されうる（Ｇｕｉｄｏ Ｋｒｏｅｍｅｒら、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３１：５１～７２、２０１３）。
[0008]したがって、抗がん免疫応答をさらに効果的に増強しうる、がんを処置するための組成物及び処置方法を研究した結果として、本発明者らは、ナフトキノンベースの化合物が、免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子とともに投与されると、優れた抗がん効果を呈することを確認し、それにより本発明を完成させた。
[0009]本発明の一態様は、ナフトキノンベースの化合物；並びに免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物を提供する。
[0010]本発明によるナフトキノンベースの化合物が免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子と組み合わせて投与されると、各成分が単独で投与された場合と比較して、著しく高い抗がん効果が呈された。したがって、既存の抗がん剤が単独で投与されると抗がん効果がわずかであるがん細胞においても、がん細胞の転移を阻害し、さらにはがん細胞の成長を阻害する効果が予期されうる。ゆえに、ナフトキノンベースの化合物を含む組成物は、免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子とともに、がんを防止又は処置するための薬物として有用に使用可能である。
[0011]例示的な実施形態が、添付の図面と併せて以下の記載からより詳細に理解されうる。
各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／５－ＦＵ：５－フルオロウラシル／ＯＸ：オキサリプラチン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／５－ＦＵ：５－フルオロウラシル／ＯＸ：オキサリプラチン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／５－ＦＵ：５－フルオロウラシル／ＯＸ：オキサリプラチン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＬＡＧ３：抗ＬＡＧ３抗体／ＯＸ：オキサリプラチン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｒｅｇｏ：レゴラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ａｂｅ：アベマシクリブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＣＴ２６）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／ＦＯＬＦＩＲＩ：イリノテカン＋ロイコボリン＋５－フルオロウラシル）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＣＴ２６）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がんの動物モデル（４Ｔ１）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＭＩＴ：ミトキサントロン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がんの動物モデル（４Ｔ１）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＡＤＲ：アドリアマイシン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がんの動物モデル（４Ｔ１）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／ＡＣＰ：アドリアマイシン＋シクロホスファミド＋パクリタキセル）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がんの動物モデル（４Ｔ１）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／ＴＡＣ：ドセタキセル＋アドリアマイシン＋シクロホスファミド）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がんの動物モデル（ＥＭＴ６）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＬＡＰＡ：ラパチニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＥＶＥ：エベロリムス）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／ソラフェニブ：ソラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ソラフェニブ：ソラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＥＶＥ：エベロリムス）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ソラフェニブ：ソラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、腎がんの動物モデル（ＲＥＮＣＡ）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＶＩＳ：ビスツセルチブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－Ｌ１：抗ＰＤ－Ｌ１抗体）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－Ｌ１：抗ＰＤ－Ｌ１抗体／ＰＴＸ：パクリタキセル）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＰＴＸ：パクリタキセル）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／Ｒｅｇｏ：レゴラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＶＩＳ：ビスツセルチブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／ＥＶＥ：エベロリムス）。 各薬物の単独投与又は共投与による、皮膚がんの動物モデル（Ｂ１６Ｆ１０）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＥＶＥ：エベロリムス）。 各薬物の単独投与又は共投与による、肝臓がんの動物モデル（Ｈｅｐａ１－６）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＳＯＲＡ：ソラフェニブ）。 各薬物の単独投与又は共投与による、肝臓がんの動物モデル（Ｈｅｐａ１－６）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＥＶＥ：エベロリムス）。 各薬物の単独投与又は共投与による、肺がんの動物モデル（ＫＬＮ２０５）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＣＰ：カルボプラチン＋パクリタキセル）。 各薬物の単独投与又は共投与による、肺がんの動物モデル（ＬＬ／２）における腫瘍のサイズを示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＣａＰｅ：カルボプラチン＋ペメトレキセド）。 各薬物の単独投与又は共投与による、乳がん転移の動物モデル（４Ｔ１－ルシフェラーゼ）における腫瘍転移の度合として、光子放出量を撮影することにより得られた写真である（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／ＭＩＴ：ミトキサントロン／ＣＴＲＬ：対照）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）の生存率を示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／抗ＣＴＬＡ４：抗ＣＴＬＡ４抗体／５－ＦＵ：５－フルオロウラシル／ＯＸ：オキサリプラチン）。 各薬物の単独投与又は共投与による、結腸直腸がんの動物モデル（ＭＣ３８）の生存率を示すグラフである（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／５－ＦＵ：５－フルオロウラシル）。 自然発症非小細胞肺がんのモデル構築及び各薬物の単独投与又は共投与スケジュールを概略的に例示する図である（Ｄｕｎ：ズンニオン／抗ＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／カルボプラチン：カルボプラチン／パクリタキセル：パクリタキセル）。 各薬物の単独投与又は共投与による免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の分析のための薬物投与スケジュールを概略的に例示する図である（Ｄｕｎ：ズンニオン／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ）。 各薬物の単独投与又は共投与による有害反応としての心肥大の発症率を示す図である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン）。 各薬物の単独投与又は共投与による有害反応としての肝炎の発症率を示す図である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン／ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ／ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）。 各薬物の単独投与又は共投与による有害反応としての肺炎の発症率を示す図である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン）。 各薬物の単独投与又は共投与による有害反応としての汎血球減少の発症率を示す図である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン／ＷＢＣ：白血球／単球：単球／リンパ球：リンパ球／ＨＣＴ：ヘマトクリット／ＲＢＣ：赤血球／ヘモグロビン：ヘモグロビン）。 各薬物の共投与による免疫関連有害事象の分析のための薬物投与スケジュールを概略的に例示する図である。ここでは、シクロホスファミドの投与はメトロノミック抗がん療法に基づく（Ｄｕｎ：ズンニオン／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＣＴＸ：シクロホスファミド／抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ）。 各薬物の共投与による有害反応としての心不全の発症率を示すグラフである（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／Ｉｐ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン／ＣＴＸ：シクロホスファミド／ＬＶＩＤｄ：左室内径－拡張期／ＬＶＩＤ：左室内径－収縮期／短縮率：短縮率／駆出率：駆出率）。 各薬物の共投与による有害反応としての卵巣サイズの減少の度合を示す画像である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン）。 各薬物の共投与による有害反応としての肺炎の発症率を示す画像である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン）。 各薬物の共投与による有害反応としての腎炎の発症率を示す画像である（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／イピリムマブ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／Ｄｕｎ：ズンニオン）。 各薬物の共投与による有害反応としての汎血球減少の発症率を示すグラフである（抗ヒトＩｇＧ：抗ヒトＩｇＧ／Ｉｐ：イピリムマブ／αＰＤ－１：抗ＰＤ－１抗体／ＣＴＸ：シクロホスファミド／Ｄｕｎ：ズンニオン／ＷＢＣ：白血球／リンパ球：リンパ球／単球：単球／ＲＢＣ：赤血球／ヘモグロビン：ヘモグロビン）。
[0059]以下で本発明が詳細に記載される。
[0060]本発明の一態様は、ナフトキノンベースの化合物；並びに免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物を提供する。
[0061]医薬組成物の一実施形態は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。さらに、医薬組成物の一実施形態は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子を含んでいてもよい。さらに、医薬組成物の一実施形態は、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子を含んでいてもよい。
[0062]本発明において提供される組成物の活性成分として含まれる「ナフトキノンベースの化合物」は、がん、難聴、糖尿病、及び同種のものを含む各種疾患を処置するための薬の成分として知られる。例えば、米国特許第５，９６９，１６３号は、ナフトキノンベースの化合物を含む抗がん組成物を開示し、韓国特許第１７３９３６１号は、代謝疾患を防止又は緩和するための、ナフトキノンベースの化合物を含む組成物を開示する。しかし、ナフトキノンベースの化合物が抗がん剤として単独で投与される場合、ナフトキノンベースの化合物は標的治療剤として作用せず、ゆえに有効な抗がん効果を引き起こす投薬量まで処置を進めるために、細胞傷害性により引き起こされる薬物耐性又は副作用が回避困難であるという問題を有する。
[0063]したがって、本発明者らは、低投薬量でも相乗的な抗がん効果を示しうる抗がん薬を発見しようと努力し、結果として、ナフトキノンベースの化合物を免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子と混合することにより２種又は３種の薬物が共投与されると、がん細胞の増殖を阻害する効果が、各物質が単独で投与された場合と比較して著しく増大することを確認し、それにより本発明を完成させた。
[0064]組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物でもよい。例えば、組成物は、１～５、２～４、又は３種の免疫チェックポイント阻害剤及びナフトキノンベースの化合物を、活性成分として含んでいてもよい。さらに、組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子を含む組成物でもよい。例えば、組成物は、１～５、２～４、又は３種の免疫原性細胞死誘導因子及びナフトキノンベースの化合物を、活性成分として含んでいてもよい。さらに、組成物は、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子を含む組成物でもよい。例えば、組成物は、ナフトキノンベースの化合物とともに、１～５、２～４、又は３種の、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のうちの各々を、活性成分として含んでいてもよい。
[0065]組成物は、ナフトキノンベースの化合物が、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つと混合されている複合投薬形態の形態でもよい。例えば、組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することにより調製される単一投薬形態でもよい。さらに、組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することにより調製される単一投薬形態でもよい。さらに、組成物は、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することにより調製される単一投薬形態でもよい。ここで、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、対応する薬の範囲内の各種構成成分をそれぞれ含んでいてもよい。さらに、単一投薬形態は、別の治療剤を含む別個の製剤とともに、そのような投薬形態とは別々の投薬形態として投与されてもよい。
[0066]さらに、組成物は、ナフトキノンベースの化合物、並びに免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つが、それぞれ製剤化されており、同時又は順次投与される形態でもよい。例えば、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤が別個の医薬投薬形態として提供され、各製剤が同時に又は別の時点で投与されてもよい。さらに、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子が別個の医薬投薬形態として提供され、各製剤が同時に又は別の時点で投与されてもよい。さらに、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子が全て別個の医薬投薬形態として提供され、各製剤が同時に又は別の時点で投与されてもよい。ここで、対応する薬の範囲内のナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子の各種構成成分が、それぞれ製剤化されていてもよく、同時又は順次投与されてもよく、１回又は複数回投与されてもよい。
[0067]例えば、ナフトキノンベースの化合物は、経口投与用の投薬形態でもよく、週１回～週７回、週２回～週５回、又は週３回投与されてもよい。さらに、免疫チェックポイント阻害剤は、腹腔内投与用の投薬形態でもよく、毎日、２、３、４、５、若しくは６日間隔で、又は週１回～週３回投与されてもよい。さらに、免疫原性細胞死誘導因子は、経口投与又は腹腔内投与用の投薬形態でもよく、毎日、２、３、４、５、若しくは６日間隔で、又は週１回～週３回投与されてもよい。ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、各物質についてのスケジュールに従って独立的に投与されてもよい。
[0068]さらに、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤は、１，０００：１～１：１０、５００：１～１：１、２５０：１～５：１、２００：１～２．５：１、又は１００：１の重量比で共投与されてもよい。さらに、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子は、５：１～１：５、３：１～１：３、２：１～１：２、３：２～２：３、又は１：０．００１～０．００１：１の重量比で共投与されてもよい。例えば、組成物の単回投薬量に基づいて、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、１：０．００１～５００：０．１～１，０００の重量比、１：０．００１～３００：０．１～５００の重量比、又は１：０．００１～０．１：０．２～５の重量比で共投与されてもよい。
[0069]ナフトキノンベースの化合物
[0070]本発明による組成物において活性成分として使用されるナフトキノンベースの化合物は、化学式１～５により表される化合物のなかから選択される少なくとも１つ、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、又はその異性体でもよい。
Figure 2023533187000002
[0071]化学式１及び２中、Ｒ１～Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｎ－アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、或いはそれぞれ置換若しくは非置換二重結合又はＣ３～Ｃ６環構造体でもよく、それは、それらのうちの２個の置換基を互いに結合することにより形成され、前記Ｃ３～Ｃ６環構造体は、飽和構造体又は部分若しくは完全不飽和構造体でもよく、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；Ｒ７～Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｎ－アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又はそれらのうちの２個の置換基を互いに結合することにより形成される、それぞれ置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６環構造体でもよく、前記Ｃ３～Ｃ６環構造体は、飽和構造体又は部分若しくは完全不飽和構造体でもよく、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｙは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、又はＯであり、ここでＹがＳ又はＯであるとき、Ｒ５及びＲ６はいかなる置換基でもなく、ＹがＮであるとき、Ｒ５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６はいかなる置換基でもなく；ｍは、０又は１であり、ｍが０であるとき、ｍ個の隣接する炭素原子は、互いに直接結合されて、環状構造体を形成し；ｎは、０～１０の整数である。
[0072]好ましくは、化学式１及び２中、ＸはＯ又はＳでもよく、ＹはＣ又はＯでもよい。
[0073]好ましい例として、化学式１及び２中、Ｒ１～Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、及び－（ＣＨ２）ｎ－フェニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよく、或いは二重結合又はＣ４～Ｃ６環構造体でもよく、それは、Ｒ１及びＲ４又はＲ２及びＲ３を互いに結合することにより形成され、置換基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキルでもよい。
[0074]別の好ましい例として、化学式１及び２中、Ｒ７～Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、及び置換又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。
[0075]化学式１又は２により表される化合物のうちの好ましい例は、ＸがＯでありＹがＣである、化学式１－１若しくは２－１により表される化合物、又はＸがＳである、化学式１－２若しくは２－２により表される化合物を含む。
Figure 2023533187000003
[0076]化学式中、Ｒ１～Ｒ１０、Ｙ、及びｍは、化学式１及び２に定義された通りである。
[0077]さらに別の好ましい例として、化学式１又は２により表される化合物は、化学式１－３又は２－３により表される化合物でもよく、ここでｍは０であり、隣接する炭素原子は、互いに直接結合されて、環状構造体（フラン環）を形成する。以下では、この化合物は場合により「フラン化合物」又は「フラノ－ｏ－ナフトキノン誘導体」と呼ばれる。
Figure 2023533187000004
[0078]化学式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ７～Ｒ１０、及びＸは、化学式１に定義された通りである。
[0079]さらに、化学式１又は２により表される化合物は、化学式１－４又は２－４により表される化合物でもよく、ここでｍは１である。以下では、この化合物は場合により「ピラン化合物」又は「ピラノ－ｏ－ナフトキノン誘導体」と呼ばれる。
Figure 2023533187000005
[0080]化学式中、Ｒ１～Ｒ１０、Ｘ、及びＹは、化学式１に定義された通りである。
[0081]さらなる別の好ましい例として、化学式１又は２により表される化合物は、化学式１－５若しくは１－６により表される化合物、又は化学式２－５若しくは２－６により表される化合物でもよく、Ｒ７及びＲ８は互いに結合されて、環構造体を形成している。
Figure 2023533187000006
[0082]式中のＲ１～Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、及びｍは、化学式１に定義された通りであり、Ｒ１１～Ｒ１８は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又は５員～１０員ヘテロアリールである。
[0083]好ましくは、Ｒ１１～Ｒ１８は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、又はフェニルでもよい。
[0084]化学式１又は２により表されるナフトキノンベースの化合物のうちの特に好ましい例は、以下の表１の化合物を含むが、表１の化合物に限定されない。
Figure 2023533187000007
Figure 2023533187000008

Figure 2023533187000009

Figure 2023533187000010
[0086]本発明による組成物において使用される化学式１又は２により表されるナフトキノンベースの化合物は、国際公開第２００６／０８８３１５号及び国際公開第２００６／０２０７１９号に開示された方法により調製されてもよく、且つ有機合成の分野における技法に基づく他の既知の方法及び／又は様々な方法により調製されてもよい。前述の方法に基づく置換基の種類にしたがって適切な合成方法を使用して、様々な誘導体が合成されてもよい。
[0087]加えて、ナフトキノンベースの化合物は、化学式３により表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その異性体、又はその溶媒和物を、構成成分として含んでもよい。
Figure 2023533187000011
[0088]化学式３中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＣＮ、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、又は－ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、或いはＲ１及びＲ２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールの環状構造体又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；ここでＲ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ６～Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換ＮＲ’’１Ｒ’’２であり；ここでＲ’’１及びＲ’’２は、それぞれ独立的に水素若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ’’１及びＲ’’２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＯＲ’３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’４）、－ＣＳＮＲ’３Ｒ’４、化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａ、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、又は－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキルの環状構造体、又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ’’３はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種であり；ただし、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立的にＣ６～Ｃ１０アリールである構造体は除外され、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ独立的にＣ６～Ｃ１０アリールである構造体は除外され、Ｒ３が上記で定義された構造体を有するときＲ４が水素、メチル、ハロゲン置換メチル、又はピペリジニルメチルである構造体は除外され、Ｒ５がフェニルである構造体は除外され；ｍ及びｍ’は、それぞれ独立的に１～４の自然数であり；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立的にＣＨ又はＮであり；ｎは、０又は１であり、ｎが０であるとき、ｎ個の隣接する炭素原子は、互いに直接結合されて、環状構造体を形成する。
[0089]好ましい例において、化学式３により表される化合物は、化学式３－１により表される化合物でもよい。
Figure 2023533187000012
[0090]化学式３－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、化学式３に定義された通りである。
[0091]化学式３－１により表される化合物の例は、化学式３－１－１により表される化合物を含むが、以下の化合物は本発明を限定しない。
Figure 2023533187000013
[0092]別の好ましい例において、化学式３により表される化合物は、化学式３－２により表される化合物又は化学式３－３により表される化合物でもよい。
Figure 2023533187000014
[0093]化学式３－２及び３－３中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、化学式３に定義された通りである。
[0094]詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）Ｒ’２）、－ＮＲ’１（ＳＯ２Ｒ’２）、－ＮＲ’１（ＣＯ２Ｒ’２）、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、－ＣＯＯＲ’１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、又は－ＣＮでもよいか、或いはＲ１及びＲ２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールの環状構造体又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく、ここでＲ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールであり；ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよい。
[0095]より詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＯ２、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣ３Ｈ５、又は－ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆでもよく、Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨでもよい。
[0096]さらにより詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＯ２、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣ３Ｈ５、又は－ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであり；Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨであり；Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａであり；Ｒ４は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＯＲ’３、－ＮＲ’３Ｒ’４、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、又は－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキルの環状構造体又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ’’３はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種であり；ｍは、１～４の自然数であり；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種でもよい。
[0097]その上さらにより詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、－ＮＯ２、ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣ３Ｈ５、又は－ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｆであり；Ｘ２及びＸ３は、それぞれＣＨであり；Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａであり；Ｒ４は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、又は－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキルの環状構造体又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種であり；ｍは、１～４の自然数であり；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種でもよい。
[0098]加えて、より詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立的にＨ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ５～Ｃ６アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ５～Ｃ６アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－Ｃ４～Ｃ６ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａであり；ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、若しくはＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、又はＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキルの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５はＨであり；置換基は、メチル、ハロゲン、又はヒドロキシであり；ｍは、１～３でもよい。さらにより詳細には、ハロゲンは、フッ素又は塩素でもよく、アリールはＣ６アリールでもよい。
[0099]さらに、より詳細には、化学式３－２及び３－３中、Ｒ４は、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ５アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ６アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ５～Ｃ６アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ５～Ｃ６アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－Ｃ５～Ｃ６ヘテロアリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル、－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３－Ｃ５～Ｃ６アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨＲ’５）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、又は化学式３により表される化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、メチル、エチル、若しくは－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり、又はＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；置換基は、メチル、ハロゲン、又はヒドロキシであり；ｍは、１又は２でもよい。さらにより詳細には、ハロゲンはフッ素でもよく、アリールはＣ６アリールでもよい。
[00100]加えて、化学式３により表されるナフトキノンベースの化合物のうち特に好ましい例は、以下の化合物を含むが、それらに限定されない。
Figure 2023533187000015
Figure 2023533187000016
[00101]本発明による組成物において使用される化学式３により表されるナフトキノンベースの化合物は、韓国特許第１０－１７３９３６１号に開示された方法により調製されてもよく、且つ有機合成の分野における技法に基づく他の既知の方法及び／又は様々な方法により調製されてもよい。前述の方法に基づく置換基の種類にしたがって適切な合成方法を使用して、様々な誘導体が合成されてもよい。
[00102]加えて、ナフトキノンベースの化合物は、化学式４により表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その異性体、又はその溶媒和物を、構成成分として含んでもよい。
Figure 2023533187000017
[00103]化学式４中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＣＮ、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、又は－ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、或いはＲ１及びＲ２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールの環状構造体又は置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；ここでＲ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ８ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換ＮＲ’’１Ｒ’’２であり；ここでＲ’’１及びＲ’’２は、それぞれ独立的に水素若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ’’１及びＲ’’２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＯＲ’３、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ’３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、化学式４により表される化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａ、又は化学式４により表される化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、又は－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’’３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造体又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ’’’３はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ここで置換基は、ヒドロキシ、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１０アリール、及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立的にＣＨ又はＮであり；ｍ及びｍ’は、それぞれ独立的に１～４の自然数であり；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種である。
[00104]好ましい例において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的にＣＨ、ＣＯ、又はＮ（Ｒ３’）であり；ここでＲ３’は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｘ３及びＸ４は、それぞれＣＨでもよい。
[00105]加えて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン原子、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ’１Ｒ’２、又は－ＯＨ（式中、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、置換若しくは非置換－ＣＨ２－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－Ｃ２Ｈ４－Ｃ４～Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリールであり、置換基はハロゲン原子である）でもよい。
[00106]さらにより詳細には、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃｌ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、又は－ＮＲ’１Ｒ’２（式中、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素又は置換若しくは非置換－ＣＨ２－Ｃ４～Ｃ６アリールであり、置換基はハロゲン原子である）でもよい。
[00107]加えて、Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ８アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ８アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ８ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ’５Ｒ’６であり；Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、ここで置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１０アリール、及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳであり；ｍは、１～４の自然数でもよい。
[00108]さらにより詳細には、Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ８アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ８アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ’５Ｒ’６であり；Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、その上さらにより詳細には、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、フェニル、又はハロゲン原子で置換されたフェニルでもよく、いっそうより詳細には、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、フェニル、又はネオペンチルでもよい。
[00109]さらに、化学式４により表されるナフトキノンベースの化合物のうち特に好ましい例は、以下の化合物を含むが、それらに限定されない。
Figure 2023533187000018
[00110]本発明による組成物において使用される化学式４により表されるナフトキノンベースの化合物は、韓国特許第１０－１６４４７７８号に開示された方法により調製されてもよく、且つ有機合成の分野における技法に基づく他の既知の方法及び／又は様々な方法により調製されてもよい。前述の方法に基づく置換基の種類にしたがって適切な合成方法を使用して、様々な誘導体が合成されてもよい。
[00111]加えて、ナフトキノンベースの化合物は、化学式５により表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その異性体、又はその溶媒和物を、構成成分として含んでもよい。
Figure 2023533187000019
[00112]化学式５中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群からそれぞれ独立的に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも２種は、窒素、酸素、及び硫黄原子のなかから選択されるヘテロ原子であり、ただし、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ炭素原子であるとき、Ｘ３及びＸ４は同時に窒素原子ではなくてもよく；Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、及び－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１種又は複数種であり；Ｒ２は、存在しないか、又は水素、酸素、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキルは、Ｃ６～１０アリールで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；Ｒ３は、存在しないか、又は水素、酸素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクリル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１２、－ＮＲ９Ｒ１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択され、ここでアルキルが置換されているとき、置換基は、ハロ、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び－ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；Ｒ４は、存在しないか、又は水素、酸素、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択され、アルキルが置換されているとき、置換基は、ハロ、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群からそれぞれ独立的に選択され；Ｒ７及びＲ１２は、それぞれアルキルであり；Ｒ１１は、ヘテロシクリル又は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１５は、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、又は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素、アルキル、非置換又はハロ置換Ｃ６～１０アリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群からそれぞれ独立的に選択され；Ｒ８は、それぞれアルキルオキシであり；ここでアルキルは、１～１０個の炭素原子を有する線状若しくは分岐状アルキル又は３～７個の炭素原子を有する環状アルキルでもよく、ヘテロシクリルは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子をその環内に有する３員～７員複素環式基であり、Ｃ６～１０アリールが置換されているとき、置換基は、それぞれハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換アルキル、及びアルキルオキシからなる群から選択される１種又は複数種であり；
Figure 2023533187000020
は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４に応じて単結合又は二重結合であり、ただし、Ｘ１及びＸ４がそれぞれ炭素原子であり、且つＸ２及びＸ３がそれぞれ窒素原子であるとき、Ｒ２及びＲ４のうちの１種は、アルキル、アリール、又はヘテロシクリルではなく、ここでＲ２がアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであるとき、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ではない。
[00113]好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ１及びＸ４が炭素原子であり、且つＸ２及びＸ３が窒素原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２は、存在しないか、又はアルキル、アルキルオキシ、若しくはＣ６～１０アリールであり、Ｒ３は、存在しないか、又は水素、アルキル、若しくはＣ６～１０アリールであり、Ｒ４は、存在しないか、又は酸素、アルキル、若しくはアルキルオキシであり、ここでＲ２及びＲ４のうちの１種は、アルキル又はアリールではなく、アルキル又はアリールが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00114]別の好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ１及びＸ３が炭素原子であり、且つＸ２及びＸ４が窒素原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２は存在しなくてもよいか、又はアルキルでもよく、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択されてもよく、Ｒ４は存在しなくてもよいか、又は水素、アルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択されてもよい。ここで、Ｒ１５及びアルキル、アリール、又はヘテロシクリルが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00115]さらに別の好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ１及びＸ３が炭素原子であり、Ｘ２が窒素原子であり、且つＸ４が硫黄原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２及びＲ４は存在せず、Ｒ３は、アルキル又はＣ６～１０アリールであり、ここでアルキル又はアリールが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00116]さらなる別の好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ１及びＸ３が炭素原子であり、且つＸ２及びＸ４のうちの１種が窒素原子であり、且つその他が酸素原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２は存在せず、Ｒ３は、酸素、アルキル、又はＣ６～１０アリールであり、Ｒ４は、存在しないか、又は水素若しくはアルキルであり、ここでアルキル又はアリールが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00117]その上さらなる別の好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が窒素原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２は、存在しないか、又はアルキル若しくはヘテロシクリルであり、Ｒ３は、存在しないか、又はアルキル、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクリル、－ＳＯ２Ｒ７、－ＮＲ９Ｒ１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択され、Ｒ４は、存在しないか、又はアルキル、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される。ここで、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１５及びアルキル、アリール、又はヘテロシクリルが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00118]その上さらなる別の好ましい例において、化学式５により表される化合物は、Ｘ２及びＸ３が炭素原子であり、且つＸ１及びＸ４が窒素原子である化合物でもよい。ここで、化学式５中、Ｒ２はＣ６～１０アリールであり、Ｒ３及びＲ４は存在せず、ここでアリールが置換されているとき、置換基は上記で定義された通りである。
[00119]化学式５により表されるナフトキノンベースの化合物のうち特に好ましい例は、以下の表２中の化合物を含むが、それらに限定されない。
Figure 2023533187000021
Figure 2023533187000022

Figure 2023533187000023

Figure 2023533187000024

Figure 2023533187000025

Figure 2023533187000026

Figure 2023533187000027

Figure 2023533187000028
[00121]本発明による組成物において使用される化学式５により表されるナフトキノンベースの化合物は、韓国特許公開第１０－２２４７６９４号に開示された方法により調製されてもよく、且つ有機合成の分野における技法に基づく他の既知の方法及び／又は様々な方法により調製されてもよい。前述の方法に基づく置換基の種類にしたがって適切な合成方法を使用して、様々な誘導体が合成されてもよい。
[00122]本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、不飽和基を有さず、且つ炭素及び水素を含む基を指す。アルキル基は、線状（線形状）又は分岐状（分岐形状）でもよい。例示的なアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及び同種のものを含むが、それらに限定されない。Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、線状又は分岐状アルキルの主鎖に１～１０個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基が置換されているとき、アルキル基は、任意の特定の結合点において（任意の規定の炭素原子において）４個以下の置換基で置換されていてもよい。一方では、アルキル基はアルキル基で置換されており、それは「分岐状アルキル基」と同義で使用される。
[00123]用語「アルケニル」は、長さ及び置換可能性に関してアルキルと同様であるが、１個又は複数の炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。例えば、「アルケニル」は、線状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、又はデセニル）、分岐状アルケニル基、及びシクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニル）を含む。加えて、「アルケニル」は、炭化水素主鎖の１個又は複数の炭素原子を置き換えた酸素、窒素、硫黄、又はリン原子を含むアルケニル基をさらに含んでもよい。特定の例において、線状又は分岐状アルケニル基は、主鎖に６個以下の炭素原子を有してもよい（例えば、線状アルケニル基についてはＣ２～Ｃ６、及び分岐状アルケニル基についてはＣ３～Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造体に３～８個の炭素原子、より好ましくは５又は６個の炭素原子を有してもよい。
[00124]用語「アルキニル」は、長さ及び置換可能性に関してアルキルと同様であるが、１個又は複数の炭素－炭素三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。例えば、「アルキニル」は、線状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、又はデシニル）及び分岐状アルキニル基（アルキル置換又はアルケニル置換アルキニル基を含む）を含む。加えて、「アルキニル」は、炭化水素主鎖の１個又は複数の炭素原子を置き換えた酸素、窒素、硫黄、又はリン原子を含むアルキニル基をさらに含んでもよい。特定の例において、線状又は分岐状アルキニル基は、主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、線状アルキニル基についてはＣ２～Ｃ６、及び分岐状アルキニル基についてはＣ３～Ｃ６）。
[00125]アルキル、アルキニル、及びアルケニルがそれぞれ置換されているとき、置換基は、例えば、ヒドロキシ、カルボキシレート、オキソ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３又はＣＦ３）、カルバモイル（－ＮＨＣＯＯＲ又は－ＯＣＯＮＨＲ）、尿素（－ＮＨＣＯＮＨＲ）、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ６～Ｃ１０アリールチオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニルオキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、５員～１０員ヘテロアリール、又は同種のものでもよい。
[00126]好ましくは、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールのなかから選択される１種又は複数種でもよい。
[00127]用語「シクロアルキル」は、炭素原子間に交互又は共鳴二重結合を有さない、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子を含むアルキル種を指す。シクロアルキルは、１～４個の環を含んでもよい。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、及び同種のものを含む。シクロアルキルの例示的な置換基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、及び同種のものでもよい。
[00128]用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子が窒素、硫黄、又は酸素などのヘテロ原子で置換されている置換生成物を指し、且つ飽和若しくは不飽和７員～１０員二環式複素環式環又は安定な非芳香族３員～８員単環式複素環式環を指し、追加の環が環間の縮合、スピロ、又は架橋を通じて形成されていてもよい。各複素環式環は、１個又は複数の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子からなる。ヘテロシクロアルキルは、安定な構造体を作り出す任意の環内環に結合されていてもよい。その好ましい例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、及びトリアジンを含むが、それらに限定されない。
[00129]用語「アリール」は、共有π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族置換基を指し、且つ炭素環式アリール（例えば、フェニル）及び複素環式アリール（例えば、ピリジン）を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。アリール基は炭素環式でもよいか、又は芳香族環内に１～４個のヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄、又は酸素）を任意選択で含んでもよく、そのようなアリール基は「ヘテロアリール」とも呼ばれる。
[00130]アリール又はヘテロアリールの例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、及びチオフェニルを含むが、それらに限定されない。
[00131]シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されていてもよく、置換基の例は、ヒドロキシ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ６～Ｃ１０アリールチオ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニルオキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、カルボキシレート、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル、３員～１０員ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ６～Ｃ１０アリールスルホニル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５員～１０員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。
[00132]加えて、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する。
[00133]本発明による組成物に含まれる活性成分の範囲は、ナフトキノンベースの化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、又はその異性体のすべてを含む。本明細書に別段の指定がない限り、用語「ナフトキノンベースの化合物」は、化合物自体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、及びその異性体のすべてを含む概念として使用され得る。
[00134]本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、化合物が投与される生物に対して重篤な刺激を引き起こさず、且つ化合物の生物学的活性及び物理的特性を障害しない化合物投薬形態を指す。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なアニオンを含む非毒性の酸付加塩を生成する酸で生成される酸付加塩を含み、酸の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、又はヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、又はサリチル酸などの有機カルボン酸、及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸を含む。一方では、塩基付加塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又は同種のものと生成されるアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、又はグアニジンなどのアミノ酸塩、及びジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、又はトリエチルアミンなどの有機塩を含む。本明細書で使用される場合、ナフトキノンベースの化合物は、従来の方法によりその塩へと変換されてもよい。
[00135]用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物へと変換される物質を指す。プロドラッグは、親薬物よりも投与するのがより容易であり、したがって、頻繁に使用される。例えば、プロドラッグは、経口投与を通じて生理学的活性を得ることができるが、親薬物は、生理学的活性を得ることができない。プロドラッグは、親薬物と比較して薬剤組成物中で改善された溶解度を有することもできる。例えば、プロドラッグは、水溶解度が移動性に障害となるが、細胞内の代謝を通じて活性化因子であるカルボン酸へと一度加水分解されると好都合な水溶解度を有するようになる、細胞膜の透過を容易にするエステルとして投与される化合物であろう。プロドラッグの別の例は、ペプチドの活性部位を曝露するように代謝により変換される酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。本発明によるプロドラッグは、国際公開第２００６／０２０７１９号に記載された化合物を含むが、その化合物に限定されない。
[00136]本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含む、本発明による化合物又はその塩を指す。好ましい溶媒は、揮発性である溶媒、非毒性である溶媒、及び／又はヒトへの投与に適した溶媒を含み、溶媒が水であるとき、それは水和物を意味する。
[00137]用語「異性体」は、同じ化学式又は分子式を有するが光学的又は立体的に異なる、本発明による化合物又はその塩を指す。例えば、本発明による化合物は、キラル炭素中心を有してもよく、したがって、Ｒ若しくはＳ異性体、ラセミ化合物、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物、或いは個々のジアステレオマー又はそれらの混合物の形態で存在してもよく、すべてのそのような立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に入り得る。
[00138]免疫チェックポイント阻害剤
[00139]本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント」は、自己寛容を維持し、且つ損傷を引き起こす過剰な免疫応答から組織を保護する細胞内シグナル伝達系を指す。免疫チェックポイントタンパク質は、免疫チェックポイントを制御し、且つ免疫細胞の分化、増殖、及び活性を阻害することができる細胞膜タンパク質である。詳細には、免疫チェックポイントタンパク質は、活性化Ｔ細胞で発現され、並びにＴ細胞の増殖、サイトカイン分泌、及び細胞傷害性を減少させ、且つＴ細胞の過剰な活性を阻害する機能を有する。いくつかの免疫チェックポイントは、腫瘍細胞が免疫回避を誘導する主な機構のうちの１つとして既知である。したがって、「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイントタンパク質を標的にし、且つ免疫チェックポイントを阻害又は遮断して、Ｔ細胞活性化を増加させ、それによって抗腫瘍免疫を増強し、且つ抗がん効果を示す。嘔吐及び脱毛などのより少数の副作用並びに典型的な細胞傷害性抗がん剤と比較してより大きい治療効果を有する利点に加えて、免疫チェックポイント阻害剤は、優れた記憶能力を有する免疫応答系を使用し、したがって、薬物投与が中止された後でさえも持続性の治療効果を有することが既知である。
[00140]詳細には、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４）、ＩｇＧ、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ－１）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ－２）、癌胎児性抗原細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、ガレクチン９（ＧＡＬ９）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種の免疫チェックポイントを標的にしてもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、従来の製造者又は同種のものから購入され、次いで使用されてもよいか、或いは既知の生産方法にしたがって調製され、次いで使用されてもよい。
[00141]本明細書で使用される場合、免疫チェックポイント阻害剤は、がん細胞のタンパク質に結合する抗体、例えば、モノクローナル抗体でもよく、且つ免疫チェックポイントを阻害して、Ｔ細胞ががん細胞を死滅させる応答を誘導してもよい。
[00142]ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＩＤＯ－１抗体、抗ＩＤＯ－２抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及びそれらの組合せのなかから選択されるいずれか１種でもよい。
[00143]詳細には、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＬＡＧ３抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00144]本明細書で使用される場合、用語「細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）」はＣＤ１５２とも呼ばれ、ＣＴＬＡ－４は、活性化Ｔ細胞の膜表面で発現される。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞のＣＤ８０（Ｂ７－１）及びＣＤ８６（Ｂ７－２）に結合して、Ｔ細胞の活性を阻害する。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）（登録商標））及びトレメリムマブでもよい。
[00145]本明細書で使用される場合、用語「プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）」は、ＣＤ２７４又はＢ７－Ｈ１とも呼ばれ、且つがん細胞の表面又は造血細胞に存在するタンパク質を指す。がん細胞の表面のＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞の表面のＰＤ－１に結合することができる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ（バベンチオ（ＢＡＢＥＮＣＩＯ）（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（ＩＭＦＩＮＺＩ）（登録商標））、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、及びＢＭＳ－９８６１８９でもよい。
[00146]本明細書で使用される場合、用語「プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）」は、ＣＤ２７９とも呼ばれ、且つ活性化Ｔ細胞の表面で発現されるタンパク質を指す。ＰＤ－１は、がん細胞の表面に存在するタンパク質であるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）と反応して、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）介在性及びＣＤ２８介在性Ｔ細胞活性化並びに成長因子及びサイトカインの産生を阻害し、それによって負のシグナル伝達を誘導する。ＰＤ－１阻害剤は、例えば、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（登録商標））、ＭＫ－３４７５、ニボルマブ（オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）（登録商標））、セミプリマブ（リブタヨ（ＬＩＢＴＡＹＯ）（登録商標））、ＪＴＸ－４０１４、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＩＮＣＭＧＡ０００１２、ＡＭＰ－２２４、及びＡＭＰ－５１４である。
[00147]本明細書で使用される場合、用語「リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）」はＣＤ２２３とも呼ばれ、ＬＡＧ３は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩに結合して、Ｔ細胞の増殖及び活性を阻害する。ＬＡＧ３阻害剤は、ＩＭＰ３２１、レラトリマブ、及びＧＳＫ２８３１７８１でもよい。
[00148]本発明のある実施形態では、各成分が単独で投与される場合と比較してがん細胞増殖を阻害する優れた効果を有する組合せである、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物が提供される。例えば、ナフトキノンベースの化合物は、表１の化合物Ｎｏ．２（ズンニオン；２，３，３－トリメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１］ベンゾフラン－４，５－ジオン）でもよく、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ３抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00149]「ズンニオン」は、ナフトキノンベースの化合物であり、且つ２種の構造体：アルファ－ズンニオン（２，３－ジヒドロ－２，３，３－トリメチルナフト［１，２－ｂ］フラン－４，９－ジオン）；及びズンニオン（２，３－ジヒドロ－２，３，３－トリメチルナフト［１，２－ｂ］フラン－４，５－ジオン）に分けられる。加えて、ズンニオンは、南アメリカに自生しているストレプトカーパス・ダニー（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉からか、又はいくつかの種類のカルセオラリア（Ｃａｌｃｅｏｌａｒｉａ）から得られる。これまで報告されたズンニオンの薬理作用によれば、ズンニオンは、ＮＱＯ１（ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノン酸化還元酵素１）酵素活性を増加させて、細胞内のＮＡＤ＋及び同種のものの増加を誘導すること、並びに補酵素としてＮＡＤ＋を使用する、サーチュイン１など、脱アセチル化酵素の活性化を通じた、抗がん剤によって引き起こされる小腸粘膜の損傷、及びアルコール、膵管内の胆石、若しくは同種のものによって引き起こされる急性膵炎又は同種のものの防止及び処置において有効であることが報告されている（Ｐａｎｄｉｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１５；４６７：６９７～７０３／Ｓｈｅｎら、Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７；７：３００６）。加えて、米国特許第９，０６６，９２２号は、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性疾患、又はミトコンドリア機能不全に関連する疾患を防止及び処置するためにズンニオンが使用されてもよいことを開示している。
[00150]免疫原性細胞死誘導因子
[00151]本明細書で使用される場合、用語「免疫原性細胞死」は、オキサリプラチン、シクロホスファミド、パクリタキセル、及びドセタキセルなどの細胞増殖阻害剤、又は放射線治療及び光線力学的治療によって引き起こされる１つのタイプの細胞死を指す。免疫原性細胞死は典型的な細胞死と異なり、がん細胞の免疫原性細胞死は、樹状細胞の活性化及び特異的Ｔ細胞応答のその後の活性化を通じて有効な抗がん性免疫応答を誘導し得る。免疫原性細胞死を誘導する物質は免疫原性細胞死誘導因子と呼ばれる。免疫原性細胞死及び免疫原性細胞死誘導因子の詳細はＫｒｏｅｍｅｒら（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３１：５１～７２、２０１３）によくまとめられている。この文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
[00152]本発明による組成物において活性成分として使用される免疫原性細胞死誘導因子は、それぞれのがん特異的な分子標的を通じてがん細胞のみを攻撃する汎用抗がん剤及び／又は標的抗がん剤でもよい。詳細には、免疫原性細胞死誘導因子は、アントラサイクリンベースの抗がん剤、タキサンベースの抗がん剤、抗ＥＧＦＲ抗体、ＢＫチャネルアゴニスト、ボルテゾミブ、強心配糖体、シクロホスファミドベースの抗がん剤、ＧＡＤＤ３４／ＰＰ１阻害剤、ＬＶ－ｔＳＭＡＣ、麻疹ウイルス、又はオキサリプラチンでもよい。アントラサイクリンベースの抗がん剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピクサントロン、サバルビシン、又はバルルビシンでもよく、タキサンベースの抗がん剤は、パクリタキセル又はドセタキセルでもよく、抗ＥＧＦＲ抗体はセツキシマブでもよい。
[00153]より特定の例において、免疫原性細胞死誘導因子は、カペシタビン、５－フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、アドリアマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ロイコボリン、トリフルリジン、チピラシル、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、メクロレタミン、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、ペルツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ジナシクリブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00154]本発明の一実施形態では、各成分が単独で投与される場合と比較してがん細胞増殖を阻害する優れた効果を有する組合せである、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子を含む組成物が提供される。例えば、ナフトキノンベースの化合物は、表１の化合物Ｎｏ．２（ズンニオン）でもよく、免疫原性細胞死誘導因子は、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、パクリタキセル、イリノテカン、ロイコボリン、アドリアマイシン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ミトキサントロン、エベロリムス、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ジナシクリブ、レゴラフェニブ、アファチニブ、カルボプラチン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、ラパチニブ、ペメトレキセド、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00155]加えて、本発明の一実施形態では、がんを処置するためであり、且つナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子を含む、共投与のための組成物が提供される。
[00156]例えば、ナフトキノンベースの化合物は、表１の化合物Ｎｏ．２（ズンニオン）でもよい。
[00157]加えて、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＩＤＯ－１抗体、抗ＩＤＯ－２抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及びそれらの組合せのなかから選択されるいずれか１種でもよい。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ３抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00158]加えて、免疫原性細胞死誘導因子は、カペシタビン、５－フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、アドリアマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ロイコボリン、トリフルリジン、チピラシル、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、メクロレタミン、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、ペルツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ジナシクリブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。好ましくは、免疫原性細胞死誘導因子は、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、パクリタキセル、イリノテカン、ロイコボリン、アドリアマイシン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ミトキサントロン、エベロリムス、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ジナシクリブ、レゴラフェニブ、アファチニブ、カルボプラチン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよい。
[00159]本発明による組成物で防止又は処置されてもよいがんは、肝臓がん、胃がん、結腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部がん、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、小腸がん、直腸がん、肛門周囲がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、リンパ腺がん、膀胱がん、胆嚢がん、内分泌腺がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、腎臓又は尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種でもよいが、それらに限定されない。
[00160]本発明の別の態様は、活性成分としてナフトキノンベースの化合物を含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物であって、ナフトキノンベースの化合物が、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つと組み合わせて使用される、医薬組成物を提供する。言い換えれば、ナフトキノンベースの化合物は、がんを防止又は処置するために免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子と組み合わせた使用のために利用されてもよい。
[00161]ここで、ナフトキノンベースの化合物の説明のために、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、前述の説明を参照する。
[00162]詳細には、がんを防止又は処置する目的で、ナフトキノンベースの化合物は、ナフトキノンベースの化合物が、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つと混合されている組合せ薬の形態で使用されてもよいか、又はナフトキノンベースの化合物並びに免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つが、製剤化されており、同時又は順次投与される形態で使用されてもよい。
[00163]例えば、ナフトキノンベースの化合物は、経口投与のための投薬形態でもよく、且つ１週間に１回～１週間に７回、１週間に２回～１週間に５回、又は１週間に３回投与されてもよい。ここで、ナフトキノンベースの化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用されてもよく、それは、腹腔内投与のための投薬形態であり、免疫チェックポイント阻害剤は、毎日、２、３、４、５、若しくは６日の間隔で、又は１週間に１回～１週間に３回投与されてもよい。加えて、ナフトキノンベースの化合物は、免疫原性細胞死誘導因子と組み合わせて使用されてもよく、それは、腹腔内投与又は経口投与のための投薬形態であり、免疫原性細胞死誘導因子は、毎日、２、３、４、５、若しくは６日の間隔で、又は１週間に１回～１週間に３回投与されてもよい。ナフトキノンベースの化合物は、それぞれの物質のスケジュールにしたがって免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子とは独立的に投与されてもよい。
[00164]加えて、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、単回投薬量に基づいて、１：０．００１～５００：０．１～１，０００の重量比で、１：０．００１～３００：０．１～５００の重量比で、又は１：０．００１～０．１：０．２～５の重量比で共投与されてもよい。例えば、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤は、１，０００：１～１：１０、５００：１～１：１、２５０：１～５：１、２００：１～２．５：１、又は１００：１の重量比で共投与されてもよい。加えて、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子は、５：１～１：５、３：１～１：３、２：１～１：２、３：２～２：３、又は１：０．００１～０．００１：１の重量比で共投与されてもよい。
[00165]本発明による、がんを防止又は処置するための医薬組成物は、経口投与のための投薬形態で調製され、且つ経口的に投与されてもよい。経口投与のための投薬形態の例は、錠剤、丸剤、硬／軟カプセル剤、液体薬、懸濁液、乳化剤、シロップ剤、顆粒、及びエリキシル剤を含み、そのような投薬形態は、活性成分に加えて、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン）及び滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム若しくはカルシウム塩、並びに／又はポリエチレングリコール）を含む。錠剤はまた、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤を含んでもよく、且つデンプン、寒天、及びアルギン酸若しくはそのナトリウム塩などの崩壊剤又は発泡性混合物、並びに／或いは吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を任意選択で含んでもよい。
[00166]加えて、本発明による、がんを防止又は処置するための医薬組成物は非経口的に投与されてもよく、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、又は胸腔内注射を注射するための方法により実施される。ここで、非経口投与のための投薬形態へと製剤化されるために、活性成分としてのナフトキノンベースの化合物、及び安定剤又は緩衝剤を含む医薬組成物は、水と混合されて、溶液又は懸濁液が調製されてもよく、それは、アンプル又はバイアル単位投与形態で調製されてもよい。組成物は滅菌されてもよく、並びに／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化促進剤、若しくは塩及び／若しくは浸透圧を調節するための緩衝剤、及び他の治療的に有用な物質などのアジュバントを含んでもよい。加えて、組成物は、混合、顆粒化、又はコーティングなどの従来の方法にしたがって製剤化されてもよい。同じ方法で、ナフトキノンベースの化合物並びに免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子は、一緒に又は別々に製剤化されても、同時又は順次投与されてもよい。
[00167]本発明のさらに別の態様において、がんを防止又は処置するための方法であって、ナフトキノンベースの化合物、並びに免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
[00168]詳細には、医薬組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫チェックポイント阻害剤を含んでもよい。加えて、医薬組成物は、ナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子を含んでもよい。さらに、医薬組成物は、ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子を含んでもよい。
[00169]ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、免疫原性細胞死誘導因子、及び投与は、上述の通りである。
[00170]用語「防止」は、医薬組成物の投与を通じてがんの発症を阻害するか、又はがんの発症を遅延させる任意の作用を指す。用語「処置」は、医薬組成物の投与を通じてがんの症状を改善するか、又は有利に変化させる任意の作用を指す。
[00171]本発明による医薬組成物は、それらに限定されないが、結腸直腸がん、乳がん、腎がん、皮膚がん（黒色腫）、肝臓がん、及び肺がんからなる群から選択されるいずれかの１種又は複数種のがんを処置するためでもよい。
[00172]より詳細には、がんが結腸直腸がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＰＤ－１抗体及び／若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体、並びにレゴラフェニブの組合せ、又は免疫原性細胞死誘導因子としてのオキサリプラチン及び５－フルオロウラシルの組合せ薬の使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00173]がんが乳がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＰＤ－１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体、及び免疫原性細胞死誘導因子としてのミトキサントロン又はラパチニブの組合せの使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00174]がんが腎がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＰＤ－１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体、及び免疫原性細胞死誘導因子としてのエベロリムス、ソラフェニブ、又はビスツセルチブの組合せの使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00175]がんが皮膚がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、及び免疫原性細胞死誘導因子としてのパクリタキセル、レゴラフェニブ、ビスツセルチブ、又はエベロリムスの組合せの使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00176]がんが肝臓がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＣＴＬＡ４抗体、及び免疫原性細胞死誘導因子としてのソラフェニブ又はエベロリムスの組合せの使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00177]がんが肺がんであるとき、例えば、ナフトキノンベースの化合物としてのズンニオン、免疫チェックポイント阻害剤としての抗ＰＤ－１抗体の組合せ、並びに免疫原性細胞死誘導因子としてのカルボプラチン及びペメトレキセドの組合せ薬の使用は、腫瘍成長阻害率に対して注目すべき効果を引き出し得る。
[00178]本発明による医薬組成物は、治療有効量又は薬学的有効量で患者に投与されてもよい。
[00179]ここで、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、標的疾患の防止又は処置において有効な化合物又は組成物の量であり、並びに医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で疾患を処置するのに十分であり、且つ副作用を引き起こさない量を指す。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路、排泄率、処置期間、組合せ、又は同時に使用される薬物を含む要因、及び医学分野において周知の他の要因にしたがって決定されてもよい。
[00180]対象は、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、又はネコなどの哺乳動物であり得る。対象は、肝臓がん、胃がん、結腸がん、乳がん、若しくは肺がんなどのがんを患う患者、又はがんを患う可能性が高い対象であり得る。
[00181]本発明のさらなる別の態様において、がんを防止又は処置するための医薬組成物を調製するためである組成物の使用であって、組成物が、ナフトキノンベースの化合物並びに免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを含む、使用が提供される。
[00182]本発明のその上さらなる別の態様は、がんを防止又は処置するためである組成物の使用であって、組成物が、ナフトキノンベースの化合物並びに免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを含む、使用を提供する。
[00183]ナフトキノンベースの化合物、免疫チェックポイント阻害剤、及び免疫原性細胞死誘導因子は、上述の通りである。
[00184]以下、本発明が、以下の実施例を参照して詳細に説明される。ここで、以下の実施例は、本発明を例示的に説明するためだけのものであり、本発明の内容は、以下の実施例によって限定されない。
[00185]実施例１．腫瘍増殖評価
[00186]実施例１．１．腫瘍移植動物モデルの用意及び評価方法
[00187]実験において使用されたマウスは全て、恒温（２２℃～２６℃）及び恒湿（５５％～６０％）の無菌の動物室内で飼育し、典型的な固形飼料（Ｓａｍｔａｋｏ Ｉｎｃ．、韓国）及び水を十分に供給しながら１週間順化させ、次いで使用した。実験は全て、圓光大学校のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの実験動物ケア及び倫理規則に従って、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を得た後に実施した。
[00188]７週齢ＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６マウスを使用し、マウスがん細胞をＰＢＳ０．２ｍＬと混合した後３０分以内に、１ｍＬインスリンシリンジを使用して皮下接種した。各がんの種類の動物モデルについての情報が以下の表３に示される。
Figure 2023533187000029
[00190]がん細胞株を皮下移植した後、がんのサイズが５０～１００ｍｍ３に到達すると薬物の投与を開始した。接種後に発生した腫瘍の体積（ｍｍ３）を、キャリパーを使用して３日間隔で測定し、長さ×幅／２の式を使用して計算を実施し、次いでその結果を比較した。
[00191]実施例１．２．各薬物の単独投与及び共投与による腫瘍増殖の評価
[00192]以下の構造式により表されるズンニオン（２，３，３－トリメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１］ベンゾフラン－４，５－ジオン）を、ナフトキノンベースの化合物（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３、２４２．２７４ｇ／ｍｏｌ）として使用した。
Figure 2023533187000030
[00193]さらに、以下の表４～３４に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施し、次いで実施例１．１に記載された腫瘍増殖評価方法に従って腫瘍体積を測定し、腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ（％）＝（Ｖｃ－Ｖｔ）／Ｖｃ×１００（％）；Ｖｃ：対照の腫瘍体積、Ｖｔ：実験群の腫瘍体積）を腫瘍体積に基づいて計算し、その結果が各表及び図１～３１に示される。
Figure 2023533187000031
Figure 2023533187000032
Figure 2023533187000033
Figure 2023533187000034
Figure 2023533187000035
Figure 2023533187000036
Figure 2023533187000037
Figure 2023533187000038
Figure 2023533187000039
Figure 2023533187000040
Figure 2023533187000041
Figure 2023533187000042
Figure 2023533187000043
Figure 2023533187000044
Figure 2023533187000045
Figure 2023533187000046
Figure 2023533187000047
Figure 2023533187000048
Figure 2023533187000049
Figure 2023533187000050
Figure 2023533187000051
Figure 2023533187000052
Figure 2023533187000053
Figure 2023533187000054
Figure 2023533187000055
Figure 2023533187000056
Figure 2023533187000057
Figure 2023533187000058
Figure 2023533187000059
Figure 2023533187000060
Figure 2023533187000061
[00225]表４～３４及び図１～３１を参照すると、ナフトキノンベースの化合物が免疫チェックポイント阻害剤及び／又は免疫原性細胞死誘導因子と組み合わせて投与されると、がん細胞増殖を阻害する効果が、各物質が単独で投与された場合と比較して著しく優れていることが確認された。
[00226]実施例２．腫瘍転移の分析
[00227]実施例２．１．腫瘍転移動物モデルの用意及び腫瘍転移分析方法
[00228]ルシフェラーゼを過剰発現するマウス乳がん細胞株として４Ｔ１－Ｌｕｃ（２．５×１０６細胞）を、ＢＡＬＢ／ｃマウスの乳房脂肪体に移植し、がんのサイズが１５０～２００ｍｍ３に到達すると、腫瘍を外科的切除により除去した。腫瘍除去工程の翌日から薬物の投与を開始し、腫瘍除去工程後３日目から１週間の間隔で光子放出量を測定することにより、がん転移の度合を測定した。
[00229]実施例２．２．各薬物の単独投与及び共投与による腫瘍転移の評価
[00230]以下の表３５に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施した後、実施例２．１に記載された腫瘍転移評価方法に従って１７日目に光子放出量（倍）を測定し、その結果が表３５及び図３２に示される。
Figure 2023533187000062
[00232]表３５及び図３２を参照すると、ナフトキノンベースの化合物が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されるか、又はナフトキノンベースの化合物及び免疫原性細胞死誘導因子、さらに免疫チェックポイント阻害剤、つまり、３つの物質が共投与されると、がん細胞転移が、各物質が単独で投与された場合と比較して著しく低減することが確認された。
[00233]実施例３．生存率の分析
[00234]実施例３．１．生存率分析方法
[00235]がん細胞株の皮下移植後、毎日各群で死亡したマウスの数を記録することにより生存率を測定した。全ての群における全てのマウスの死亡又は対照における全てのマウスの死亡まで、生存率の測定を実施した。生存率を使用して生存曲線を得ることにより平均生存日数を計算した。
[00236]実施例３．２．各薬物の単独投与及び共投与による生存率の分析
[00237]以下の表３６及び３７に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施した後、実施例３．１に記載された生存率分析方法に従って生存率及び平均生存日数を計算し、その結果が表３６及び３７並びに図３３及び３４にそれぞれ示される。
Figure 2023533187000063
Figure 2023533187000064
[00240]表３６及び３７並びに図３３及び３４を参照すると、ナフトキノンベースの化合物が単独で投与されると、マウスの生存率を増大させる効果はわずかであるが、ナフトキノンベースの化合物が免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子と組み合わせて投与されると、マウスの生存率及び生存日数の平均数が著しく増大することが分かる。
[00241]実施例４．遺伝子操作マウスモデル（ＧＥＭＭ）を使用する腫瘍増殖評価
[00242]実施例４．１．自然発症非小細胞肺がんのモデル構築、及び薬物投与
[00243]条件付きＫ－Ｒａｓ活性化変異－遺伝子操作マウス及び条件付きｐ５３変異－遺伝子操作マウスの交雑によりＲａｓ活性化及びｐ５３変異を有する、条件付き変異体マウス（ＫｒａｓＬＳＬ－Ｇ１２Ｄ／＋；Ｔｒｐ５３ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘマウス）を構築し、次いでＣｒｅ遺伝子が導入されたアデノウイルス（Ａｄ５－ＣＭＶ－Ｃｒｅ；２．５×１０７ＰＦＵ／感染単位）の、肺への気管内注入を実施することにより、自然発症非小細胞肺がんのモデルを誘導した。アデノウイルスベクターを使用するＣｒｅタンパク質発現の誘導から１２週後、マウスの肺におけるがんの発生をマイクロＣＴ画像化により確認し、試験群を、対照、ズンニオン（４０ｍｇ／ｋｇ）投与群、カルボプラチン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群、カルボプラチン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）＋ズンニオン（４０ｍｇ／ｋｇ）投与群、抗ＰＤ－１抗体（２００μｇ／匹）投与群、抗ＰＤ－１抗体（２００μｇ／匹）＋ズンニオン（４０ｍｇ／ｋｇ）投与群、カルボプラチン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）＋抗ＰＤ－１抗体（２００μｇ／匹）投与群、及びカルボプラチン（２５ｍｇ／ｋｇ）＋パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）＋抗ＰＤ－１抗体（２００μｇ／匹）＋ズンニオン（４０ｍｇ／ｋｇ）投与群に設定し、次いで薬物の投与を開始した（表３８を参照のこと）。
[00244]実施例４．２．各薬物の単独投与及び共投与による腫瘍増殖の分析
[00245]以下の表３８及び図３５に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施した後、薬物投与前と比較した各群の腫瘍成長率を、マイクロＣＴ画像化により６週目に測定し、その結果を表３９にまとめた。
Figure 2023533187000065
Figure 2023533187000066
[00248]実施例５．抗がん剤の投与による免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の分析
[00249]実施例５．１．免疫チェックポイント阻害剤の投与による有害反応の分析
[00250]免疫チェックポイント阻害剤は、既存の細胞傷害性抗がん剤と比較して穏やかな有害反応を引き起こすことが知られているが、致死性又は持続性の機能障害をまれに引き起こすおそれがある。したがって、以下の表４０及び図３６に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施し、次いで各臓器における有害反応を分析し、その結果が図３７～４０にそれぞれ示される。
Figure 2023533187000067
[00252]図３７～４０を参照すると、免疫チェックポイント阻害剤の投与により誘導される有害反応に対応する心肥大（図３７）、肝炎（図３８）、肺炎（図３９）、及び汎血球減少（図４０）の場合、そのような有害反応の発症率が、ナフトキノンベースの化合物の単独投与又は共投与により著しく低減することが分かる。
[00253]実施例５．２．免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子の投与による有害反応の分析
[00254]各種免疫関連有害反応に伴う、免疫チェックポイント阻害剤及び既存の化学抗がん剤の投与による各臓器における有害反応を分析した。以下の表４１及び図４１に列挙される投与スケジュールに従って各薬物の単独投与又は共投与を実施した後、各臓器における有害反応を分析し、その結果が図４２～４６にそれぞれ示される。ここで、既存の化学抗がん剤については、副作用を最小限にするため、低用量抗がん剤が定期的に投与されるメトロノミック抗がん療法（メトロノミック処置）を実施した。
Figure 2023533187000068
[00256]図４２～４６を参照すると、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫原性細胞死誘導因子の投与により誘導される有害反応に対応する心不全（図４２）、卵巣サイズの減少（図４３）、肺炎（図４４）、腎炎（図４５）、及び汎血球減少（図４６）の場合、そのような有害反応の発症率が、ナフトキノンベースの化合物の共投与により著しく低減することが分かる。
[00257]実施例６．腫瘍細胞の免疫原性細胞死の分析
[00258]実施例６．１．免疫原性細胞死分析方法
[00259]カルレティキュリンは、免疫原性細胞死過程における最も重要な分子のうちの１つである。カルレティキュリンが腫瘍細胞の膜に出現すると、樹状細胞を含む貪食細胞に対する強いシグナルが発生して、貪食細胞に死に際の腫瘍細胞を攻撃させることができる。これは、免疫細胞にとって最も重要な「イートミー」シグナルである。免疫原性細胞死が、本発明において使用された抗がん剤により誘導されたか否かを、抗がん剤による処置後の、がん細胞の表面に発現されたカルレティキュリンの量的変化により評価した。腫瘍から単離された単一の細胞を、一次抗体としての抗カルレティキュリン抗体とともに（１：５０の比）、４℃で３０分間インキュベートし、次いでＰＢＳで２回洗浄した。洗浄後、細胞を、二次抗体としてのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抗ヤギＩｇＧ抗体（１：５００の比）で染色し、次いで固定溶液で固定し、細胞の表面に発現されたカルレティキュリン（ｅｃｔｏ－ＣＲＴ）のレベルを、フローサイトメーターを使用して観察した。カルレティキュリンの発現が、対照と比較して２０％以上増大した場合を、免疫原性細胞死が誘導されたものと考えた。
Figure 2023533187000069
[00261]表４２を参照すると、各種癌腫の細胞表面におけるカルレティキュリンの発現率が、本発明において使用された抗がん剤により増大することが確認された。したがって、免疫原性細胞死が、本発明において使用された各種抗がん剤により誘導されることが分かる。

Claims (17)

  1. ナフトキノンベースの化合物；並びに
    免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つ
    を、活性成分として含む、がんを防止又は処置するための医薬組成物。
  2. 前記ナフトキノンベースの化合物、前記免疫チェックポイント阻害剤、及び前記免疫原性細胞死誘導因子を、活性成分として含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ナフトキノンベースの化合物が、前記免疫チェックポイント阻害剤及び前記免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つと混合されている複合投薬形態の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記ナフトキノンベースの化合物並びに前記免疫チェックポイント阻害剤及び前記免疫原性細胞死誘導因子のなかから選択される少なくとも１つが、それぞれ製剤化されており、同時又は順次投与される形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記ナフトキノンベースの化合物が経口的に投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤及び前記免疫原性細胞死誘導因子が、静脈内、経口的、又は腹腔内に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物の単回投薬量に基づいて、前記ナフトキノンベースの化合物及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、１：０．００１～１：０．１の重量比で共投与され、前記ナフトキノンベースの化合物及び前記免疫原性細胞死誘導因子が、１：０．２～１：５の重量比で共投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、２つの異なる種類の免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記免疫原性細胞死誘導因子が、２つの異なる種類の免疫原性細胞死誘導因子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記ナフトキノンベースの化合物が、化学式１～５により表される化合物のなかから選択される少なくとも１つ、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、又はその異性体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物：
    Figure 2023533187000070
    化学式１及び２中、
    Ｒ１～Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｎ－アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、或いはそれぞれ置換若しくは非置換二重結合又はＣ３～Ｃ６環構造体でもよく、それは、それらのうちの２個の置換基を互いに結合することにより形成され、前記Ｃ３～Ｃ６環構造体は、飽和構造体又は部分若しくは完全不飽和構造体でもよく、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；
    Ｒ７～Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アシル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｎ－アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、又はそれらのうちの２個の置換基を互いに結合することにより形成される、それぞれ置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６環構造体でもよく、前記Ｃ３～Ｃ６環構造体は、飽和構造体又は部分若しくは完全不飽和構造体でもよく、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’であり、ここでＲ’は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｙは、Ｃ、Ｓ、Ｎ、又はＯであり、ここでＹがＳ又はＯであるとき、Ｒ５及びＲ６はいかなる置換基でもなく、ＹがＮであるとき、Ｒ５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６はいかなる置換基でもなく；
    ｍは、０又は１であり、ｍが０であるとき、ｍ個の隣接する炭素原子は、互いに直接結合されて、環状構造体を形成し；ｎは、０～１０の整数であり、
    Figure 2023533187000071
    化学式３中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＣＮ、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、又は－ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、或いはＲ１及びＲ２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールの環状構造体又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；
    ここでＲ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ６～Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換ＮＲ’’１Ｒ’’２であり；ここでＲ’’１及びＲ’’２は、それぞれ独立的に水素若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ’’１及びＲ’’２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールの環状構造体を形成してもよく；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ９アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－５員～１０員ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－３員～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＯＲ’３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’４）、－ＣＳＮＲ’３Ｒ’４、化学式３により表される前記化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａ、又は化学式３により表される前記化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；
    ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシ、又は－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換３員～１０員ヘテロシクロアルキルの環状構造体、又は置換若しくは非置換５員～１０員ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；
    Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ’’３はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ここで前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、３員～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５員～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種であり；
    ただし、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立的にＣ６～Ｃ１０アリールである構造体は除外され、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ独立的にＣ６～Ｃ１０アリールである構造体は除外され、Ｒ３が上記で定義された前記構造体を有するときＲ４が水素、メチル、ハロゲン置換メチル、又はピペリジニルメチルである構造体は除外され、Ｒ５がフェニルである構造体は除外され；
    ｍ及びｍ’は、それぞれ独立的に１～４の自然数であり；
    ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種であり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立的にＣＨ又はＮであり；
    ｎは、０又は１であり、ｎが０であるとき、ｎ個の隣接する炭素原子は、互いに直接結合されて、環状構造体を形成し、
    Figure 2023533187000072
    化学式４中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＮＯ２、－ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、－ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＣＮ、－ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、－ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、－ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、又は－ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、或いはＲ１及びＲ２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールの環状構造体又は置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；
    ここでＲ’１及びＲ’２は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ８ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’’１Ｒ’’２）ｍ’－Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換ＮＲ’’１Ｒ’’２であり；ここでＲ’’１及びＲ’’２は、それぞれ独立的に水素若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであり、又はＲ’’１及びＲ’’２は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールの環状構造体を形成してもよく；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケン、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＮＲ’３Ｒ’４、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－ＯＲ’３、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ’３、－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、－ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３Ｒ’４、－ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、化学式４により表される前記化合物が「Ａ」であるとき－ＣＨ２Ａ、又は化学式４により表される前記化合物が「Ａ」であるとき－Ａであり；
    ここでＲ’３及びＲ’４は、それぞれ独立的に水素、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリール、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ４～Ｃ１０アリールオキシ、置換若しくは非置換－（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ－Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリール、又は－ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’’３であり、或いはＲ’３及びＲ’４は、互いに結合されて、置換若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造体又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造体を形成してもよく；
    Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立的に水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであり；Ｒ’’’３はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ここで前記置換基は、ヒドロキシ、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１０アリール、及びＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択される１種又は複数種でもよく；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立的にＣＨ又はＮであり；
    ｍ及びｍ’は、それぞれ独立的に１～４の自然数であり；
    ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳのなかから選択される１種又は複数種であり、
    Figure 2023533187000073
    化学式５中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群からそれぞれ独立的に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のうちの少なくとも２種は、窒素、酸素、及び硫黄原子のなかから選択されるヘテロ原子であり、ただし、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ炭素原子であるとき、Ｘ３及びＸ４は同時に窒素原子ではなく；
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、及び－ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１種又は複数種であり；
    Ｒ２は、存在しないか、又は水素、酸素、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記アルキルは、Ｃ６～１０アリールで置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、存在しないか、又は水素、酸素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクリル、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１２、－ＮＲ９Ｒ１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群から選択され、ここで前記アルキルが置換されているとき、前記置換基は、ハロ、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び－ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、存在しないか、又は水素、酸素、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択され、ここで前記アルキルが置換されているとき、前記置換基は、ハロ、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されていてもよく；
    Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群からそれぞれ独立的に選択され；
    Ｒ７及びＲ１２は、それぞれアルキルであり；
    Ｒ１１は、ヘテロシクリル又は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ１５は、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ６～１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、又は－ＮＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４は、水素、アルキル、非置換又はハロ置換Ｃ６～１０アリール、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群からそれぞれ独立的に選択され；
    Ｒ８は、それぞれアルキルオキシであり；
    ここで前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を有する線状若しくは分岐状アルキル又は３～７個の炭素原子を有する環状アルキルでもよく、前記ヘテロシクリルは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子をその環内に有する３員～７員複素環式基であり、前記Ｃ６～１０アリールが置換されているとき、前記置換基は、それぞれハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロ置換アルキル、及びアルキルオキシからなる群から選択される１種又は複数種であり、
    Figure 2023533187000074
    は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４に応じて単結合又は二重結合であり、
    ただし、Ｘ１及びＸ４がそれぞれ炭素原子であり、且つＸ２及びＸ３がそれぞれ窒素原子であるとき、Ｒ２及びＲ４のうちの１種は、アルキル、アリール、又はヘテロシクリルではなく、ここでＲ２がアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであるとき、Ｒ４は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ではない。
  10. 化学式１により表される前記化合物が、化学式１－３により表される化合物である、請求項９に記載の医薬組成物。
    Figure 2023533187000075
    （化学式１－３中、
    前記式中のＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、請求項９に記載の化学式１に定義された通りである。）
  11. 前記ナフトキノンベースの化合物がズンニオン（２，３，３－トリメチル－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１］ベンゾフラン－４，５－ジオン）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、ＯＸ４０、ＩｇＧ、ＩＤＯ－１、ＩＤＯ－２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＴＬＡ、ＯＸ４０Ｌ、ＴＩＭ３、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種の免疫チェックポイントを標的にする、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；抗ＬＡＧ３抗体、その抗原結合性断片、又はそのバリアント；及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記免疫原性細胞死誘導因子が、カペシタビン、５－フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、アドリアマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ロイコボリン、トリフルリジン、チピラシル、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、メクロレタミン、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、ペルツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ジナシクリブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. ズンニオン；
    抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＩＤＯ－１抗体、抗ＩＤＯ－２抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種の免疫チェックポイント阻害剤；並びに
    カペシタビン、５－フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、アドリアマイシン、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ロイコボリン、トリフルリジン、チピラシル、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、メクロレタミン、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アフリベルセプト、ペルツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ジナシクリブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、アベマシクリブ、ビスツセルチブ、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種の免疫原性細胞死誘導因子
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 前記がんが、肝臓がん、胃がん、結腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部がん、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、小腸がん、直腸がん、肛門周囲がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、リンパ腺がん、膀胱がん、胆嚢がん、内分泌腺がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、腎臓又は尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、及びそれらの組合せからなる群から選択されるいずれか１種である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. がんを防止又は処置するための組成物の使用であって、前記組成物が、ナフトキノンベースの化合物、並びに免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導因子のなかから選択される少なくとも１つを含む、使用。
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