KR20170123593A - 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents

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Abstract

암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이에 따르면, 암을 효과적으로 예방 또는 치료하는데 이용할 수 있다.

Description

암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법{Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer and method using thereof}
암을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
암 면역요법(cancer immunotherapy)는 체내 면역 작용을 이용하여 암을 치료하는 방법을 말한다. 암 세포는 흔히 면역계에 의해 검출될 수 있는 세포 표면 분자, 예를 들어 단백질 또는 탄수화물을 갖는다. 암 면역요법은 면역계가 이 항원들을 표적으로 이용하여 암 세포를 공격하도록 유발할 수 있다. 항암 면역을 활성화시키는 방법 중 하나가 면역 체크포인트 경로의 차단이다. 면역 체크포인트 경로는 자기-관용을 유지하고 손상을 야기하는 과도한 면역 반응으로부터 조직을 보호하는 세포내 신호전달 경로를 말한다. 일부 면역 체크포인트는 종양 세포가 면역 회피를 초래하는 주요 메카니즘 중 하나이다. 따라서, 면역 체크포인트의 저해 또는 차단은 T 세포 활성화를 증가시킬 수 있고, 이에 의해 항-종양 면역을 강화할 수 있다.
형질전환 성장 인자(transforming growth factor: TGF)-β는 세포 증식 및 분화, 상처 치유, 및 세포외 기질 생산 등을 조절하는 시토킨(cytokine)이다. TGF-β 패밀리는 TGF-β 수퍼패밀리에 속하고, TGF-β 수퍼패밀리는 액티빈(activin), 인히빈(inhibin), 골형성 단백질, 및 항-뮬러관(Mullerrian) 호르몬을 포함한다. 다양한 암의 말기 단계 종양 내의 종양 세포 및 간질 세포들은 일반적으로 TGF-β를 과발현한다. TGF-β는 신생혈관 생성, 세포 운동의 자극, 면역계의 저해, 및 종양 세포와 세포외 기질과의 상호작용 증가를 야기할 수 있다. TGF-β 수용체는 세린/트레오틴 키나제 수용체로서, TGF-β 수용체 1, TGF-β 수용체 2, 및 TGF-β 수용체 3으로 나뉜다. 그 중 TGF-β 수용체 1은 액티빈 A 수용체 타입 II-유사 키나제(activin A receptor type II-like kinase: ALK5)로도 불린다.
따라서, 암을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해, 항-종양 면역을 향상시키면서, TGF-β 신호전달 경로를 효율적으로 저해할 수 있는 약학적 조성물이 요구된다.
TGF-β 신호전달 경로를 저해하는 활성을 갖는 화합물 및 면역 체크포인트 경로 저해제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
TGF-β 신호전달 경로를 저해하는 활성을 갖는 화합물 및 면역 체크포인트 경로 저해제를 이용한 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및 면역 체크포인트 경로 저해제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
.
상기 화학식 I에서, Ra는 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬, OH, -O-C1 - 6알킬, -O-C1 - 6할로알킬, -O-C3 - 6시클로알킬, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, -NH-C1-6할로알킬, -NH-C3 - 6시클로알킬, -S-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6할로알킬, -S-C3 - 6시클로알킬, -CN, 또는 -NO2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A1 및 A2 중 하나는 N이고 다른 하나는 NR1이며, 여기에서 R1은 H, OH, C1 - 6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C3-6시클로알킬이고;
X는 결합, -(CH2)p-, -NR2-, -O- 또는 -S-이고, 여기에서 p는 0 또는 1이고, R2는 H 또는 C1-3알킬이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, -(CH2) q -OR3, -(CH2) q -NR3R4, -(CH2) q -SR3, -(CH2) q -NO2, -(CH2) q -CONHOH, -(CH2) q -CN, -(CH2) q -COR3, -(CH2) q -CO2R3, -(CH2) q -CONR3R4, -(CH2) q -테트라졸, -(CH2) q -CH=CH-CN, -(CH2) q -CH=CH-CO2R3, -(CH2) q -CH=CH-CONR3R4, -(CH2) q -CH=CH-테트라졸, -(CH2) q -NHCOR3, -(CH2) q -NHCO2R3, -(CH2) q -CONHSO2R3, -(CH2) q -NHSO2R3, -(CH2) q -C≡C-CN, -(CH2) q -C≡C-CO2R3, -(CH2) q -C≡C-CONR3R4, -(CH2) q -C≡C-테트라졸, -(CH2) q -SOR5, -(CH2) q -SO2R5, 또는 -(CH2) r -(OR3)2이고, 여기에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모노-시클릭 고리, 예를 들어 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진을 형성하고; R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; r은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
상기 알킬 기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실이다. 알킬기는 예를 들어, 하나 이상의 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록실, 술포, 머캅토, 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
상기 시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다.
상기 할로는 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
상기 알케닐 기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알케닐 기는 예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐이다. 알케닐 기는 예를 들어, 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록실, 술포, 머캅토, 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
상기 알키닐 기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알키닐 기는 예를 들어, 에티닐, 프로파길, 및 2-부티닐이다. 알키닐 기는 예를 들어, 알콕시, 시클로알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 머캅토, 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pat00002
.
상기 화학식 II의 화합물은 N-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린이다.
상기 화학식 I의 화합물 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 TGF-β 수용체 1(ALK5) 및/또는 액티빈 수용체 타입-1B(Activin receptor type-1B: ACVR1B, 또는 ALK-4)를 선택적으로 억제할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 염은 예를 들면 무기산염, 유기산염, 또는 금속염일 수 있다. 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캄실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 용매화물(solvate)은 용질과 용매 분자간의 인력에 의해 형성된 화합물일 수 있다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물(hydrate)일 수 있다.
상기 입체이성질체(stereoisomer)는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 것을 말한다. 상기 입체이성질체는 상기 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체일 수 있다.
면역 체크포인트 경로(immune checkpoint pathway)는 면역 관용을 유도하거나 면역계의 저해 경로를 유도하는 세포내 신호전달 경로를 말한다. 면역 체크포인트는 T 세포의 활성을 저해하는 신호전달 경로일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 저해(immune checkpoint blockade)는 면역 관용을 저해하거나 면역계를 활성화시키는 것일 수 있다. 면역 체크포인트 저해는 항종양 면역 반응을 증가시키기 위해 T 세포를 활성화시키는 모든 신호전달 경로를 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 저해제는 예를 들어 T 세포의 활성화를 유도하는 작용제 또는 T 세포 저해를 해제하는 작용제에 의해 수행될 수 있다.
상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 프로그램된 세포 사멸 단백질(programmed cell death protein 1: PD1), 세포독성 T-림프구-연관 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4: CTLA4), B 및 T 림프구 어테뉴에이터(B and T lymphocyte attenuator: BTLA), 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(killer cell immunoglobulin-like receptor: KIR), 림프구 활성화 유전자(lymphocyte activation gene 3: LAG3), T 세포 막 단백질(T cell membrane protein 3: TIM3), 및 아데노신 A2a 수용체(adenosine A2a receptor: A2aR)로 이루어진 군으로부터 선택된 T 세포의 수용체의 신호전달을 저해하거나 또는 발현을 감소시키는 작용제일 수 있다. PD1, CTLA4, BTLA, KIR, LAG3, TIM3, 및 A2aR는 T 세포의 저해 신호를 전달하는 T 세포의 수용체이다. 따라서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 PD1, CTLA4, BTLA, KIR, LAG3, TIM3, A2aR, 또는 이들의 조합의 신호전달을 저해하거나 또는 발현을 감소시킴으로써 T 세포를 활성화시킬 수 있다.
상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 프로그램된 사멸-리간드 1(programmed death-ligand 1: PD-L1 또는 PDL1), 프로그램된 사멸-리간드 2(programmed death-ligand 2: PD-L2 또는 PDL2), 분화 클러스터(cluster of differentiation: CD)80, CD86, B7-H3, B7-H4, 헤르페스바이러스 도입 매개자(herpesvirus entry mediator: HVEM), 및 갈렉틴 9(galectin 9: GAL9)로 이루어진 군으로부터 선택된 항원-제시 세포(Antigen-presenting cell: APC)의 표면 단백질의 신호전달을 저해하거나 또는 발현을 감소시키는 작용제일 수 있다. PD-L1, PDL2, CD80, CD86, B7-H3, B7-H4, HVEM, GAL9, 또는 이들의 조합은 APC의 표면 단백질이고, 이들은 T 세포의 저해 신호를 전달하는 T 세포의 수용체에 결합할 수 있다. 따라서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 PD-L1, PDL2, CD80, CD86, B7-H3, B7-H4, HVEM, GAL9, 또는 이들의 조합의 신호전달을 저해하거나 또는 발현을 감소시킴으로써 T 세포를 활성화시킬 수 있다.
상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 T 림프구의 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 CD28, 유도성 T 세포 공자극제(inducible T cell co-stimulator: ICOS), CD137, OX40, 및 CD27로 이루어진 군으로부터 선택된 T 림프구의 수용체의 신호전달을 활성화하거나 또는 발현을 증가시키는 작용제일 수 있다. CD28, ICOS, CD137, OX40, 및 CD27는 T 세포의 활성화 신호를 전달하는 T 세포의 수용체이고, 이들의 신호전달을 활성화하거나 또는 발현을 증가시킴으로써 T 세포를 활성화시킬 수 있다. 따라서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 CD28, ICOS, CD137, OX40, CD27, 또는 이들의 조합의 신호전달을 활성화하거나 또는 발현을 증가시킴으로써 T 세포를 활성화시킬 수 있다.
상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 형질전환 성장 인자-β(transforming growth factor-β: TGF-β), 인터루킨(interleukin: IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, 및 IL18로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나, 또는 이를 조절하는 작용제일 수 있다. 상기 조절은 기능의 억제 또는 활성화, 또는 발현의 감소 또는 증가일 수 있다. TGFβ, 인터루킨(interleukin: IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, 및 IL-18은 시토킨이고, 이들 또는 이들을 조절하는 작용제는 T 세포를 활성화시킬 수 있다.
상기 작용제는 폴리펩티드, 당, 핵산, 저분자 화합물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 폴리펩티드는 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 상기 항체는 상기 용어 "항체(antibody)"는 용어 "면역글로불린(immunoglobulin: Ig)"과 상호 교환적으로 사용된다. 완전한 항체는 2개의 전장(full length) 경쇄 및 2개의 전장 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화 결합(disulfide bond: SS-bond)로 결합한다. 항체는 예를 들면, IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM일 수 있다. 상기 용어 "항원-결합 단편(antigen-binding fragment)"은 면역글로불린 전체 구조에 대한 그의 단편으로, 항원이 결합할 수 있는 부분을 포함하는 폴리펩티드의 일부를 말한다. 항원-결합 단편은 예를 들면, F(ab')2, Fab', Fab, Fv 또는 scFv일 수 있다. 상기 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체일 수 있다. 상기 핵산은 예를 들어, 마이크로RNA(microRNA: miRNA) 및 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA: siRNA) 일 수 있다.
상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 PD-L1 저해제, PD1 저해제, CTLA4 저해제, 또는 이들의 조합일 수 있다. PD-L1 저해제는 예를 들어, BMS-936559 (MDX1105, Bristol Myers Squibb), MEDI4736(MedImmune, AstraZeneca), MPDL3280A(Roche), 및 MSB0010718C(Merck)이다. PD1 저해제는 예를 들어, AMP-224(Amplimmune, GlaxoSmith Klein), AMP-514(MEDI0680, Amplimmune, GlaxoSmith Klein), 니볼루맙(nivolumab, Opdivo, Bristol Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab, Keytruda, Merck), 및 피딜리주맙(Pidilizumab, Cure Tech)이다. CTLA4 저해제는 예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab, Yervoy, Bristol Myers Squibb) 및 트레밀리무맙(tremelimumab, Pfizer)이다.
상기 암은 고형암 또는 비고형암일 수 있다. 고형암은 예를 들어 간, 폐, 유방, 피부 등 장기에 암 종양이 발생한 것을 말한다. 비고형암은 혈액 내에서 발생한 암이고, 혈액암으로도 불린다. 상기 암은 암종 (carcinoma), 육종(sarcoma), 조혈세포 유래의 암, 배세포 종양(germ cell tumor), 또는 모세포종(blastoma)일 수 있다. 암종은 상피세포(epithelial cells) 유래의 암일 수 있다. 육종은 각 조직이 골수 밖의 중간엽 세포(mesenchymal cell)에서 유래된 세포로부터 발생된 것일 수 있는 결합 조직(즉, 뼈, 연골, 지방, 및 신경)으로부터 유래된 암일 수 있다. 조혈세포 유래의 암은 골수를 떠나 림프절 및 혈액에서 성숙하는 경향이 있는 조혈 세포로부터 유래할 수 있다. 배세포 종양은 다능성 세포(pluripotent cell)로부터 유래된 암일 수 있다. 상기 다능성 세포는 정소 또는 난소에 종종 존재할 수 있다. 모세포종은 미성숙 전구 세포 또는 배아 조직으로부터 유래할 수 있다. 상기 암은 흑색종, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 육종, 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제하거나 암의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 버퍼, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 과립), 또는 비경구 제형(예, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 개별적인 조성물로 준비될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 조성물은 경구 투여 제형의 조성물이고, 면역 체크포인트 경로 저해제는 복강 투여 제형의 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및 면역 체크포인트 경로 저해제를 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 2일 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및
면역 체크포인트 경로 저해제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 면역 체크포인트, 면역 체크포인트 경로 저해제, 암, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 암을 앓거나 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합, 및 면역 체크포인트 경로 저해제는 예를 들면, 경구, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal) 또는 피하 투여와 같은, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합, 및 면역 체크포인트 경로 저해제는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합, 및 면역 체크포인트 경로 저해제는 동시, 개별, 또는 순차로 투여될 수 있다.
상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합, 및 면역 체크포인트 경로 저해제의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 2일 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
일 양상에 따른 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 암 예방 또는 치료 방법에 따르면, 암을 효과적으로 예방 또는 치료하는데 이용할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 TEW-7197과, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD1 항체의 조합에 따른 종양의 부피(㎣)를 나타내는 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 흑색종 세포를 이종이식한 마우스 모델에서 항-종양 효과의 확인
1. 마우스 모델 및 약물의 준비
인 비보(in vivo)에서 항-종양 효과를 확인하기 위해, 5 주령의 암컷 SPF C57BL/6 마우스를 (주)코아텍(KOATECH Co.)(한국)으로부터 구입하였다. 마우스를 약 22℃로 온도-조절된 방에서 유지시키고 먹이와 물을 자유롭게 공급하였다. 1주 후, 6 주령의 마우스 당 5x104 세포의 B16F10 흑색종 세포주(ATCC, CRL-6475™)를 피하 주사하였다. 흑색종 세포주를 이식한 후 2주를 더 키운 8주령의 마우스 모델을 실험에 사용하였다.
담체로서, 7 ㎖의 37% 위산, 2.0 g의 NaCl, 3.2 g의 펩신(Sigma-Aldrich), 및 증류수를 혼합하여 1000 ㎖의 인공 위액을 준비하였다. 투여 약물로서, N-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린(이하, 'TEW-7197'이라고 함)(Syngene, India)을 담체에 용해시켜 2.5 ㎎/㎖의 TEW-7197 용액을 준비하였다.
또한, 다른 투여 약물로서, 항-PD-L1 모노클로날 항체((주)에이앤알쎄라퓨틱스에 의뢰하여 제조함, 숙주 세포: HEK293F), 항-PD1 모노클로날 햄스터 항체(BioXCell, Cat. No. BE0033-2), 항-CTLA4 모노클로날 햄스터 항체(BioXCell, Cat. No. BE0131), 인간 IgG(Thermo Scientific, Cat. No.31154), 및 모노클로날 햄스터 IgG(BioXCell, Cat. No. BE0091)를 준비하였다.
2. 마우스 모델에 약물의 투여 및 투여된 약물에 의한 체중 변화의 측정
1.에서 준비된 마우스 모델에 2.5 ㎎/㎖의 TEW-7197 용액을 25 ㎎/체중 ㎏의 용량으로 1주일 중 연속하여 5일 동안 1일 1회 경구 투여하고, 그 후 2일 동안에는 TEW-7197 용액을 투여하지 않았다. 항체를 마우스 당 100 ㎍의 용량으로 2일에 1회 복강 주사로 투여하였다. TEW-7197를 위한 대조군으로 담체 투여군을 이용하였다. 항체를 위한 대조군으로 인간 IgG 투여군 및 햄스터 IgG 투여군을 이용하였다.
상기 마우스 모델에 투여된 약물을 하기 표 1에 나타내었다.
군 (6 마리/군) 투여 약물
1 담체
2 인간 IgG
3 햄스터 IgG
4 항-PD-L1 항체
5 항-PD1 항체
6 항-CTLA4 항체
7 항-PD-L1 항체 + TEW-7197
8 항-PD1 항체 + TEW-7197
9 항-CTLA4 항체 + TEW-7197
10 TEW-7197
약물을 투여한 날(0일째)부터 2일 간격으로 11일째(11일째)까지 마우스의 체중을 측정하였다. 약물 투여에 의한 마우스의 체중 변화(%)(평균(%) ± 표준 편차)를 하기 표 2에 나타냈다.
Figure pat00003
t-TEST: ** p<0.01 (vs 인간 IgG 투여군)
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 항-PD-L1 항체, 항-PD1 항체, 항-CTLA4 항체, TEW-7197, 및 이들의 조합의 투여에 의한 마우스의 유의한 체중 변화는 거의 없었다.
3. 마우스 모델에서 약물의 종양 저해 효과의 확인
2.에 기재된 바와 같이, 약물을 투여하였다. 마지막 약물 투여 후 20분에 마우스를 희생시키고, 마우스로부터 종양을 절제하였다. 종양의 부피를 캘리퍼로 측정하고, 종양의 부피를 하기 식 1을 이용하여 산출하였다:
(식 1)
종양의 부피(㎣) = [길이(mm) x 너비(mm) x 높이(mm)]/2
0일째 최초 종양 부피(V0)와 약물 투여 후 산출된 종양 부피(Vt)의 차이를 계산하여 종양 부피의 변화(Δt=Vt-V0)를 산출하였다. 산출된 종양 부피로부터 약물 투여에 의한 종양 저해율(%)을 산출하였다. 산출된 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00004
t-TEST: * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 (vs 담체 투여군, 인간 IgG 투여군, 또는 햄스터 IgG 투여군), †: Δt=Vt-V0, 및 ‡: 종양 저해율(%)(vs 담체 투여군, 인간 IgG 투여군, 또는 햄스터 IgG 투여군)
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 11일째에 항-PD-L1 항체 및 TEW-7197의 투여군(7군)은 항-PD-L1 항체 투여군(4군) 및 TEW-7197 투여군(10군)에 비해 각각 약 2.5배 및 약 1.9배 이상 종양 저해율이 높았다. 11일째에 항-PD1 항체 및 TEW-7197의 투여군(8군)은 항-PD1 항체 투여군(5군) 및 TEW-7197 투여군(10군)에 비해 각각 약 3.5배 및 약 1.3배 이상 종양 저해율이 높았다. 11일째에 항-CTLA4 항체 및 TEW-7197의 투여군(9군)은 항-CTLA4 항체 투여군(6군) 및 TEW-7197 투여군(10군)에 비해 각각 약 3.2배 및 약 1.3배 이상 종양 저해율이 높았다.
따라서, 면역 체크포인트 경로 저해제인 항-PD-L1 항체, 항-PD1 항체, 및 항-CTLA4 항체와, TGF-β 수용체의 저해제인 TEW-7197의 조합은 각각에 비해 유의하고 종양을 저해함을 확인하였다.
4. 마우스 모델에서 약물의 조합에 의한 상승적 효과의 확인
면역 체크포인트 경로 저해제와 TGF-β 수용체의 저해제의 조합에 의해 상승적으로 종양을 저해하는지 확인하였다.
구체적으로, 1.에 기재된 바와 같이 C57BL/6 마우스를 준비하고, 마우스 당 1x104 세포의 B16F10 흑색종 세포주(ATCC, CRL-6475™)를 피하 주사하였다. 군 별 평균 종양 크기가 약 26.0 ㎣에 도달한 때부터 약물을 투여하였다.
1.에 기재된 바와 같이, 약물로서 TEW-7197, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD1 항체, 인간 IgG, 햄스터 IgG를 준비하였다.
준비된 마우스에 TEW-7197 용액을 10 ㎎/체중 ㎏의 용량으로 1주일 중 연속하여 5일 동안 1일 1회 경구 투여하고, 그 후 2일 동안에는 TEW-7197 용액을 투여하지 않았다. 항체를 마우스 당 100 ㎍의 용량으로 2일에 1회 복강 주사로 투여하였다. 음성 대조군에서, TEW-7197에 대해 담체를 투여하고, 항체에 대해 인간 IgG 또는 햄스터 IgG를 투여하였다. 약물 투여 개시일로부터 11일 후, 종양의 부피를 캘리퍼로 측정하고, 종양의 부피를 3.에 기재된 바와 같이 산출하였다.
TEW-7197와, 항-CTLA4 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-PD1 항체의 조합에 따른 종양의 부피를 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다.
도 1a에 나타난 바와 같이, 항-CTLA4 항체 투여군, TEW-7197 투여군, 및 항-CTLA4 항체와 TEW-7197의 조합 투역군의 종양 부피는 음성 대조군의 종양 부피에 에 비해 각각 약 14.5%, 약 10.1%, 및 약 27.1% 감소하였다.
도 1b에 나타난 바와 같이, 항-PD-L1 항체 투여군, TEW-7197 투여군, 및 항-PD-L1 항체와 TEW-7197의 조합 투역군의 종양 부피는 음성 대조군의 종양 부피에 에 비해 각각 약 15.0%, 약 9.2%, 및 약 28.8% 감소하였다.
또한, 도 1c에 나타난 바와 같이, 항-PD1 항체 투여군, TEW-7197 투여군, 및 항-PD1 항체와 TEW-7197의 조합 투역군의 종양 부피는 음성 대조군의 종양 부피에 에 비해 각각 약 9.6%, 약 8.1%, 및 약 23.3% 감소하였다.
따라서, 면역 체크포인트 경로 저해제인 항-PD-L1 항체, 항-PD1 항체, 및 항-CTLA4 항체와, TGF-β 수용체의 저해제인 TEW-7197의 조합은 각각에 비해 종양 저해에 상승적인 효과를 갖는 것을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합:
    [화학식 II]
    Figure pat00005
    ; 및
    프로그램된 사멸-리간드 1(programmed death-ligand 1: PD-L1) 저해제, 세포 사멸 단백질(programmed cell death protein 1: PD1) 저해제, 및 세포독성 T-림프구-연관 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4: CTLA4) 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 면역 체크포인트 경로 저해제를 포함하는,
    암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 CD28, 유도성 T 세포 공자극제(inducible T cell co-stimulator: ICOS), CD137, OX40, 및 CD27로 이루어진 군으로부터 선택된 T 림프구의 수용체의 신호전달을 활성화시키거나 또는 발현을 증가시키는 작용제인 것인 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 형질전환 성장 인자-β(transforming growth factor-β: TGFβ), 인터루킨(interleukin: IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, 및 IL18로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나, 또는 이를 조절하는 작용제인 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 폴리펩티드, 핵산, 저분자 화합물, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 폴리펩티드는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 것인 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 면역 체크포인트 경로 저해제는 항-PD-L1 항체, 항-PD1 항체, 및 항-CTLA4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 흑색종, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 육종, 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 개별적인 조성물인 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 1의 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및
    PD-L1 저해제, PD1 저해제, 및 CTLA4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 면역 체크포인트 경로 저해제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    상기 개체는 인간을 제외한 포유동물인 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 투여는 동시, 개별, 또는 순차로 투여하는 것인 방법.

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