JP2018506580A

JP2018506580A - 癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した方法

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Publication number: JP2018506580A
Application number: JP2017557261A
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Inventors: イルホハ
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Abstract

癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した癌予防または癌治療の方法に係り、該薬学的組成物及び方法を利用して、癌を効果的に予防したり治療したりすることができる。

Description

本発明は、癌を予防したり治療したりするための薬学的組成物、及びそれを利用した癌を予防したり治療したりする方法に関する。

癌免疫療法（cancer immunotherapy）は、体内免疫作用を利用して、癌を治療する方法をいう。癌細胞は、普通に免疫系によって検出される細胞表面分子、例えば、タンパク質または炭水化物を有する。癌免疫療法は、免疫系がこの抗原を標的に利用して、癌細胞を攻撃するように誘発することができる。抗癌免疫を活性化させる方法のうち一つが、免疫チェックポイント経路の遮断である。免疫チェックポイント経路は、自己寛容を維持し、損傷を引き起こす過度な免疫反応から組織を保護する細胞内信号伝逹経路をいう。一部免疫チェックポイントは、腫瘍細胞が免疫回避をもたらす主要メカニズムのうち一つである。従って、免疫チェックポイントの阻害または遮断は、Ｔ細胞活性化を増大させ、それにより、抗腫瘍免疫を強化することができる。

形質転換成長因子（ＴＧＦ：transforming growth factor）−βは、細胞の増殖及び分化、傷治癒、及び細胞外基質生産などを調節するシトキン（cytokine）である。ＴＧＦ−βファミリーは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーに属し、ＴＧＦ−βスーパーファミリーは、アクチビン（activin）、インヒビン（inhibin）、骨形成タンパク質及び抗ミュラー管（Mullerrian）ホルモンを含む。多様な癌の末期段階腫瘍内の腫瘍細胞及び間質細胞は、一般的に、ＴＧＦ−βを過発現する。ＴＧＦ−βは、新生血管生成、細胞運動の刺激、免疫系の阻害、及び腫瘍細胞と細胞外基質との相互作用増大を引き起こす。ＴＧＦ−β受容体は、セリン／トレオチンキナーゼ受容体であり、ＴＧＦ−β受容体１、ＴＧＦ−β受容体２及びＴＧＦ−β受容体３に分けられる。そのうち、ＴＧＦ−β受容体１は、アクチビンＡ受容体タイプＩＩ−類似キナーゼ（ＡＬＫ５：activin Ａ receptor type II-like kinase）とも呼ばれる。

従って、癌を効果的に予防したり治療したりするために、抗腫瘍免疫を向上させながら、ＴＧＦ−β信号伝逹経路を効率的に阻害することができる薬学的組成物が要求される。

本発明が解決しようとする課題は、ＴＧＦ−β信号伝逹経路を阻害する活性を有する化合物及びＴリンパ球活性化因子を含む、癌予防用または癌治療用の薬学的組成物を提供することである。

本発明が解決しようとする課題はまた、ＴＧＦ−β信号伝逹経路を阻害する活性を有する化合物及びＴリンパ球活性化因子を利用した癌予防または癌治療の方法を提供することである。

癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した癌予防または癌治療の方法は、癌を効果的に予防したり治療したりするのに利用される。

ＴＥＷ−７１９７と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる腫瘍の体積（ｍｍ^２）を示すグラフである。ＴＥＷ−７１９７と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる腫瘍の体積（ｍｍ^２）を示すグラフである。ＴＥＷ−７１９７と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる腫瘍の体積（ｍｍ^２）を示すグラフである。

一様相は、下記化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ；及びＴリンパ球活性化因子を含む、癌予防用または癌治療用の薬学的組成物を提供する：

前記化学式Ｉで、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮまたは−ＮＯ_２であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ａ^１及びＡ^２のうち一つは、Ｎであり、他の一つは、ＮＲ^１であり、ここで、Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
Ｘは、結合、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＮＲ^２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここで、ｐは、０または１であり、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＣＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＯ_２Ｒ^５または−（ＣＨ_２）_ｒ−（ＯＲ^３）_２であり、ここで、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合された窒素原子と共に、モノサイクリック環、例えば、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、ｒは、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５でもある。

前記アルキル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル、３級ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。該アルキル基は、例えば、１以上のアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。

前記シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルでもある。

前記ハロは、例えば、フッ素、塩素、ホウ素またはヨードでもある。

前記アルケニル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニルである。該アルケニル基は、例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。

前記アルキニル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。該アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパギル及び２−ブチニルでもある。該アルキニル基は、例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。

前記化合物は、下記化学式ＩＩの化合物でもある：

前記化学式ＩＩの化合物は、Ｎ−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロアニリンでもある。

前記化学式Ｉの化合物、例えば、化学式ＩＩの化合物は、ＴＧＦ−β受容体１（ＡＬＫ５）及び／またはアクチビン受容体タイプ−１Ｂ（ＡＣＶＲ１Ｂ：activin receptor type−１Ｂ、またはＡＬＫ−４）を選択的に抑制することができる。

前記薬学的に許容可能な塩は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性とを損傷させない塩でもある。前記塩は、例えば、無機酸塩、有機酸塩または金属塩でもある。該無機酸塩は、塩酸塩、ホウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩または二硫酸塩でもある。該有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、カムシル酸塩、エジシル酸塩、卜リクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゾ酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタム酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスパラギン酸塩でもある。該金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはカリウム塩でもある。

前記溶媒化物（solvate）は、溶質と溶媒分子との引力によって形成された化合物でもある。前記溶媒化物は、例えば、水和物（hydrate）でもある。

前記立体異性質体（stereoisomer）は、分子式及び構成原子の連結方法も同じであるが、原子間の空間的配置が異なるものをいう。前記立体異性質体は、前記化学式Ｉの化合物の部分立体異性質体または鏡像異性質体でもある。

前記Ｔリンパ球活性化因子は、Ｔ細胞の活性化を誘導する物質をいう。Ｔリンパ球活性化因子は、免疫チェックポイント（immune checkpoint）阻害剤、免疫刺激性物質、免疫抑制因子（immunosuppressive factor）の阻害剤、またはそれらの組み合わせでもある。

前記免疫チェックポイントは、Ｔ細胞信号を上昇させたり（共刺激物質）、Ｔ細胞信号を下降させたりする免疫系の物質をいう。該免疫チェックポイント物質は、免疫刺激物質または免疫抑制物質でもある。該免疫刺激物質は、Ｔ細胞の活性化を誘導する作用剤（agonist）でもある。該免疫刺激物質は、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２８、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ：inducible Ｔ cell co-stimulator）、またはそれらの組み合わせでもある。

前記免疫チェックポイントの阻害または遮断は、免疫寛容（immunologic tolerance）の阻害系または免疫系の活性化を意味する。該免疫チェックポイント遮断は、抗癌免疫反応の増大のために、Ｔ細胞を活性化させる全ての信号伝逹経路を含んでもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント物質を阻害または遮断させ、Ｔ細胞を活性化させる物質でもある。該免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞の阻害を解除する拮抗剤でもある。

前記Ｔリンパ球活性化因子は、プログラムされた細胞死滅タンパク質（ＰＤ１：programmed cell death protein １）、細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４：cytotoxic Ｔ-lymphocyte-associated antigen ４）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ：Ｂ and Ｔ lymphocyte attenuator）、キラー細胞免疫グロブリン類似受容体（ＫＩＲ：killer cell immunoglobulin-like receptor）、リンパ球活性化遺伝子（ＬＡＧ３：lymphocyte activation gene ３）、Ｔ細胞膜タンパク質（ＴＩＭ３：Ｔ cell membrane protein ３）、並びにアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ：adenosine Ａ２ａ receptor）からなる群から選択されたＴ細胞の受容体の信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりする作用剤でもある。ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３及びＡ２ａＲは、Ｔ細胞の阻害信号を伝達するＴ細胞の受容体である。従って、前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりすることにより、Ｔ細胞を活性化させることができる。

前記Ｔリンパ球活性化因子は、プログラムされた死滅リガンド１（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ１：programmed death−ligand １）、プログラムされた死滅リガンド２（ＰＤ−Ｌ２またはＰＤＬ２：programmed death−ligand ２）、分化クラスタ（ＣＤ：cluster of differentiation）８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ヘルペスウイルス導入媒介子（ＨＶＥＭ：herpesvirus entry mediator）及びガレクチン９（ＧＡＬ９：galectin ９）からなる群から選択された抗原提示細胞（ＡＰＣ：antigen-presenting cell）の表面タンパク質の信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりする作用剤でもある。ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、またはそれらの組み合わせは、ＡＰＣの表面タンパク質であり、それらは、Ｔ細胞の阻害信号を伝達するＴ細胞の受容体に結合することができる。従って、前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりすることにより、Ｔ細胞を活性化させることができる。

前記Ｔリンパ球活性化因子は、Ｔリンパ球の受容体を活性化させる作用剤でもある。前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＯＸ４０及びＣＤ２７からなる群から選択されたＴリンパ球の受容体の信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりする作用剤でもある。ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＯＸ４０及びＣＤ２７は、Ｔ細胞の活性化信号を伝達するＴ細胞の受容体であり、それらの信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりすることにより、Ｔ細胞を活性化させることができる。従って、前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりすることにより、Ｔ細胞を活性化させることができる。

前記免疫抑制因子は、抗癌免疫反応性を阻害したり遮断したりする分子をいう。免疫抑制因子は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β：transforming growth factor−β）、インターロイキン（ＩＬ：interleukin）−１０、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１：macrophage chemoattractive protein １としても知られる）、Ｆａｓ受容体（ＦａｓＲ）／リガンド（ＦａｓＬ）、細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４：cytotoxic Ｔ−lymphocyte antigen−４）、Ｂ７−相同体（homologue）１（Ｂ７−Ｈ１）、プログラムされた死滅リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、またはそれらの組み合わせでもある。免疫抑制因子の阻害剤は、Ｔ細胞の活性を誘導することができる。前記免疫抑制因子は、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８からなる群から選択されたいずれか一つ、または前記群から選択されたいずれか一つを調節する作用剤でもある。前記調節は、機能の抑制または活性化、あるいは発現の減少または増大でもある。ＴＧＦβ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８は、シトキンであり、シトキンの阻害は、Ｔ細胞を活性化させることができる。

前記作用剤は、ポリペプチド、糖、核酸、低分子化合物、またはそれらの組み合わせでもある。前記ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合断片でもある。前記用語「抗体（antibody）」は、用語「免疫グロブリン（Ｉｇ：immunoglobulin）」と相互交換的に使用される。完全な抗体は、２個の全長（full length）軽鎖、及び２個の全長重鎖を有する構造であり、それぞれの軽鎖は、重鎖と二硫化結合（ＳＳ−bond：disulfide bond）で結合する。該抗体は、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭでもある。前記用語「抗原結合断片（antigen-binding fragment）」は、免疫グロブリン全体構造に対するその断片であり、抗原が結合することができる部分を含むポリペプチドの一部をいう。該抗原結合断片は、例えば、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、ＦｖまたはｓｃＦｖでもある。前記抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体でもある。前記核酸は、例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ：microＲＮＡ）及び短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ：small interfering ＲＮＡ）でもある。

前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、またはそれらの組み合わせでもある。ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ１１０５、Bristol Myers Squibb）、ＭＥＤＩ４７３６（MedImmune、AstraZeneca）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Roche）及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Merck）である。ＰＤ１阻害剤の例は、ＡＭＰ−２２４（Amplimmune、GlaxoSmith Klein）、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０、Amplimmune、GlaxoSmith Klein）、ニボルマブ（nivolumab、Opdivo、Bristol Myers Squibb）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab、Keytruda、Merck）及びピジリズマブ（Pidilizumab、CureTech）である。ＣＴＬＡ４阻害剤の例は、イピリムマブ（ipilimumab、Yervoy、Bristol Myers Squibb）及びトレミリムマブ（tremelimumab、Pfizer）である。

前記癌は、固形癌または非固形癌でもある。該固形癌は、例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚など臓器に癌腫瘍が発生したことをいう。該非固形癌は、血液内で発生した癌であり、血液癌とも呼ばれる。前記癌は、癌腫（carcinoma）、肉腫（sarcoma）、造血細胞由来の癌、胚細胞腫瘍（germ cell tumor）または芽細胞種（blastoma）でもある。該癌腫は、上皮細胞（epithelial cells）由来の癌でもある。該肉腫は、各組織が骨髄外の間葉細胞（mesenchymal cell）に由来した細胞から発生したものことでもある結合組織（すなわち、骨、軟骨、脂肪及び神経）に由来する癌でもある。該造血細胞由来の癌は、骨髄を離れ、リンパ節及び血液で成熟する傾向がある造血細胞に由来する。該胚細胞腫瘍は、多能性細胞（pluripotent cell）に由来した癌でもある。前記多能性細胞は、精巣または卵巣に折々存在することができる。該芽細胞種は、未成熟前駆細胞または胚芽組織に由来する。前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺種、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞種、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群（ＭＤＳ：myelodysplastic syndromes）、骨髄線維症（myelofibrosis）、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄種、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されたものでもある。

前記用語「予防」は、前記薬学的組成物の投与により、癌を抑制したり癌の発病を遅延させたりする全ての行為をいう。前記用語「治療」は、前記薬学的組成物の投与により、癌の症状が好転したり望ましく変更したりする全ての行為をいう。

前記薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。前記担体は、賦形剤、希釈剤または補助剤を含む意味で使用される。前記担体は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、生理食塩水、ＰＢＳのようなバッファ、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルからなる群から選択されたものでもある。前記組成物は、充填剤、抗体凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、風味剤、乳化剤、保存剤などを含んでもよい。

前記薬学的組成物は、通常の方法により、任意の剤形で準備することができる。前記組成物は、例えば、経口投与剤形（例：、粉末、錠剤（tablet）、カプセル、シロップ、丸薬（pill）、顆粒）または非経口剤形（例：注射剤）に剤形化される。また、前記組成物は、全身剤形または局所剤形にも製造される。

前記薬学的組成物は、単一組成物または個別的な組成物に準備することができる。例えば、前記化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせの組成物は、経口投与剤形の組成物であり、Ｔリンパ球活性化因子は、腹腔投与剤形の組成物でもある。

前記薬学的組成物は、前記化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子を有効量で含んでもよい。用語「有効量」は、予防または治療を必要とする個体に投与される場合、予防または治療の効果を示すのに十分な量をいう。前記有効な量は、当業者が、選択される細胞または個体により、適切に選択することができる。疾患の重症度、患者の年齢・体重・健康・性別、患者の薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、使用された組成物及び配合、または同時使用される薬物を含んだ要素、並びにその他医学分野に周知の要素によって決定される。前記有効量は、前記薬学的組成物当たり約０．５μｇないし約２ｇ、約１μｇないし約１ｇ、約１０μｇないし約５００ｍｇ、約１００μｇないし約１００ｍｇ、または約１ｍｇないし約５０ｍｇでもある。

前記薬学的組成物の投与量は、例えば、成人基準で、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。前記投与は、１日１回、１日多回、１ヵ月に１回ないし４回、または１年に１回ないし１２回投与される。

他の様相は、一様相による化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子を個体に投与する段階を含む個体の癌を予防したり治療したりする方法を提供する。

前記化学式Ｉの化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、免疫チェックポイント、Ｔリンパ球活性化因子、癌、予防、及び治療は、前述の通りである。

前記個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、牛、馬、豚、犬、羊、ヤギまたは猫でもある。前記個体は、癌を病んでいるか、病む可能性が大きかったりする個体でもある。

前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経皮（transdermal）、粘膜、鼻内（intranasal）、器官内（intratracheal）または皮下投与のような任意の手段によって個体に直接投与される。前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子は、全身的または局所的に投与され、単独、または他の薬学的活性化合物と共にも投与される。

前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子は、同時、個別的または順に投与される。

前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びＴリンパ球活性化因子の望ましい投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択される。前記投与量は、例えば、成人基準で、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇの範囲内でもある。前記投与は、１日１回、１日多回、１ヵ月に１回ないし４回、または１年に１回ないし１２回投与される。

ここで、実施例を詳細に参照し、その実施例を添付図面に例示し、全体を通じて、同様の参照番号は、同様の要素を示す。それについて、本実施形態は、異なる形態を有してもよく、本明細書に記載された説明に限定されると解釈されるものではない。従って、以下の実施形態は、図面を参照し、本明細書の態様について説明するために、以下で説明するのみである。本明細書で使用される場合、「および/または」という用語は、一つまたは複数の関連するリストされたアイテムの任意および全ての組み合わせを含む。

以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるものではない。

実施例１．黒色腫細胞を異種移植したマウスモデルでの抗腫瘍効果の確認
１．マウスモデル、及び薬物の準備
インビボ（in vivo）で抗腫瘍効果を確認するために、５週齢のメスＳＰＦＣ５７ＢＬ／６マウスを（株）コアテック（KOATECH Ｃｏ．）（韓国）から購入した。マウスを、約２２℃に温度調節された部屋で維持させ、餌と水とを自由に供給した。１週後、６週齢のマウス当たり、５ｘ１０^４細胞のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５^ＴＭ）を皮下注射した。黒色腫細胞株を移植した後、２週をさらに育てた８週齢のマウスモデルを実験に使用した。

担体として、７ｍｌの３７％胃酸、２．０ｇのＮａＣｌ、３．２ｇのペプシン（Sigma−Aldrich）及び蒸溜水を混合し、１，０００ｍｌの人工胃液を準備した。投与薬物として、Ｎ−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（以下、「ＴＥＷ−７１９７」とする）（Syngene、インド）を担体に溶解させ、２．５ｍｇ／ｍｌのＴＥＷ−７１９７溶液を準備した。

また、他の投与薬物として、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ANR therapeutics co., Ltd.依頼して製造、宿主細胞：ＨＥＫ２９３Ｆ）、抗ＰＤ１モノクローナルハムスター抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ００３３−２）、抗ＣＴＬＡ４モノクローナルハムスター抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ０１３１）、ヒトＩｇＧ（Thermo Scientific、Ｃａｔ．Ｎｏ．３１１５４）及びモノクローナルハムスターＩｇＧ（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ００９１）を準備した。

２．マウスモデルへの薬物投与、及び投与された薬物による体重変化の測定
１．で準備したマウスモデルに、２．５ｍｇ／ｍｌのＴＥＷ−７１９７溶液を２５ｍｇ／体重ｋｇの用量で、１週間の間、連続して５日間１日１回経口投与し、その後、２日間はＴＥＷ−７１９７溶液を投与しなかった。抗体を、マウス当たり１００μｇの用量で、２日に１回腹腔注射で投与した。ＴＥＷ−７１９７のための対照群として、担体投与群を利用した。抗体のための対照群として、ヒトＩｇＧ投与群及びハムスターＩｇＧ投与群を利用した。

前記マウスモデルに投与された薬物を、下記表１に示した。

薬物を投与した日（０日目）から２日間隔で、１１日目までマウスの体重を測定した。薬物投与によるマウスの体重変化（％）（平均（％）±標準偏差）を下記表２に示した。

前記表２に示されているように、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＴＥＷ−７１９７、及びそれらの組み合わせの投与によるマウスの有意体重変化は、ほぼなかった。

３．マウスモデルでの薬物腫瘍阻害効果の確認
２．に記載されているように、薬物を投与した。最後の薬物投与後の２０分に、マウスを犠牲にし、マウスから腫瘍を切除した。腫瘍の体積をカリパスで測定し、腫瘍の体積を下記式１を利用して算出した：

０日目最初腫瘍体積（Ｖ_０）と、薬物投与後に算出された腫瘍体積（Ｖ_ｔ）との差を計算し、腫瘍体積の変化（Δｔ＝Ｖ_ｔ−Ｖ_０）を算出した。算出された腫瘍体積から、薬物投与による腫瘍阻害率（％）を算出した。算出された結果を下記表３に示した。

前記表３に示されているように、１１日目における抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びＴＥＷ−７１９７の投与群（７群）は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体投与群（４群）及びＴＥＷ−７１９７投与群（１０群）に比べ、それぞれ約２．５倍及び約１．９倍以上腫瘍阻害率が高かった。１１日目における抗ＰＤ１抗体及びＴＥＷ−７１９７の投与群（８群）は、抗ＰＤ１抗体投与群（５群）及びＴＥＷ−７１９７投与群（１０群）に比べ、それぞれ約３．５倍及び約１．３倍以上腫瘍阻害率が高かった。１１日目における抗ＣＴＬＡ４抗体及びＴＥＷ−７１９７の投与群（９群）は、抗ＣＴＬＡ４抗体投与群（６群）及びＴＥＷ−７１９７投与群（１０群）に比べ、それぞれ約３．２倍及び約１．３倍以上腫瘍阻害率が高かった。

従って、免疫チェックポイント経路阻害剤である抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体と、ＴＧＦ−β受容体の阻害剤であるＴＥＷ−７１９７との組み合わせは、それぞれの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体及びＴＥＷ−７１９７に比べ、有意的に腫瘍を阻害するということを確認した。

４．マウスモデルでの薬物の組み合わせによる相乗的効果の確認
免疫チェックポイント経路阻害剤と、ＴＧＦ−β受容体の阻害剤との組み合わせにより、相乗的に腫瘍を阻害するか否かということを確認した。

具体的には、１．に記載されているように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを準備し、マウス当たり１ｘ１０^４細胞のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５ＴＭ）を皮下注射した。群別平均腫瘍サイズが約２６．０ｍｍ^３に逹したときから薬物を投与した。

１．に記載されているように、薬物として、ＴＥＷ−７１９７、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体、ヒトＩｇＧ、ハムスターＩｇＧを準備した。

準備されたマウスに、ＴＥＷ−７１９７溶液を１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で、１週間の間連続して５日間１日１回経口投与し、その後、２日間はＴＥＷ−７１９７溶液を投与しなかった。抗体を、マウス当たり１００μｇの用量で、２日に１回腹腔注射で投与した。陰性対照群として、ＴＥＷ−７１９７に対して担体を投与し、抗体に対して、ヒトＩｇＧまたはハムスターＩｇＧを投与した。薬物投与開始日から１１日後、腫瘍の体積をカリパスで測定し、腫瘍の体積を３．に記載されているように算出した。

ＴＥＷ−７１９７と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる腫瘍の体積を、図１Ａないし図１Ｃに示した。

図１Ａに図示されているように、抗ＣＴＬＡ４抗体投与群、ＴＥＷ−７１９７投与群及び抗ＣＴＬＡ４抗体と、ＴＥＷ−７１９７との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約１４．５％、約１０．１％及び約２７．１％減少した。

図１Ｂに示されているように、抗ＰＤ−Ｌ１抗体投与群、ＴＥＷ−７１９７投与群及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、ＴＥＷ−７１９７との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約１５．０％、約９．２％及び約２８．８％減少した。

また、図１Ｃに示されているように、抗ＰＤ１抗体投与群、ＴＥＷ−７１９７投与群及び抗ＰＤ１抗体と、ＴＥＷ−７１９７との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約９．６％、約８．１％及び約２３．３％減少した。

従って、免疫チェックポイント経路阻害剤である抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体と、ＴＧＦ−β受容体の阻害剤であるＴＥＷ−７１９７との組み合わせは、それぞれの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体及びＴＥＷ−７１９７に比べ、腫瘍阻害に相乗的な効果を有するということを確認した。

本明細書に記載された実施形態は、説明的な意味でのみ考慮されるものであり、限定的な目的で考慮されるものではないということが理解されなければならない。各実施形態内の特徴または態様の説明は、典型的には、他の類似した特徴、または他の実施形態の態様に利用可能であると見なされる。

図面を参照し、一つまたは複数の実施形態について説明したが、定義された本発明の概念の精神および範囲から外れることなく、形式および詳細なさまざまな変更を行うことができるということは、特許請求の範囲によって定義される。

Claims

下記化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ：

前記化学式Ｉで、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＮまたは−ＮＯ_２であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ａ^１及びＡ^２のうち一つは、Ｎであり、他の一つは、ＮＲ^１であり、ここで、Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、
Ｘは、結合、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＮＲ^２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここで、ｐは、０または１であり、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＣＯＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ≡Ｃ−テトラゾール、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＳＯ_２Ｒ^５または−（ＣＨ_２）_ｒ−（ＯＲ^３）_２であり、ここで、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合された窒素原子と共に、モノサイクリック環、例えば、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、ｒは、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である化合物と、
Ｔリンパ球活性化因子と、を含む癌予防用または癌治療用の薬学的組成物。
前記化学式Ｉの化合物は、下記化学式ＩＩの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物：

。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激物質、免疫抑制因子の阻害剤、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、プログラムされた細胞死滅タンパク質（ＰＤ１）、細胞毒性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー細胞免疫グロブリン類似受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子（ＬＡＧ３）、Ｔ細胞膜タンパク質（ＴＩＭ３）、並びにアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）からなる群から選択されたＴリンパ球の受容体の信号伝逹を阻害したり発現を減少させる作用剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、プログラムされた死滅リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラムされた死滅リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、分化クラスタ（ＣＤ）８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ヘルペスウイルス導入媒介子（ＨＶＥＭ）及びガレクチン９（ＧＡＬ９）からなる群から選択された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面タンパク質の信号伝逹を阻害したり発現を減少させる作用剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＣＤ２８、誘導性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ）、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、及びＣＤ２７からなる群から選択されたＴリンパ球の受容体の信号伝逹を活性化させたり、発現を増大させたりする作用剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８からなる群から選択されたいずれか一つ、またはそれを調節する作用剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記作用剤は、ポリペプチド、核酸、低分子化合物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項４ないし７のうちいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合断片であることを特徴とする請求項８に記載の薬学的組成物。
前記Ｔリンパ球活性化因子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺種、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞種、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄種、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、単一組成物または個別的な組成物であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせと、
Ｔリンパ球活性化因子と、を個体に投与する段階を含む個体の癌を予防したり治療したりする方法。
前記投与は、同時、個別的または順に投与することを特徴とする請求項１３に記載の方法。