JP6511630B2 - 癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した方法 - Google Patents

癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した方法 Download PDF

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Description

本発明は、癌を予防したり治療したりするための薬学的組成物、及びそれを利用した癌を予防したり治療したりする方法に関する。
癌免疫療法(cancer immunotherapy)は、体内免疫作用を利用して、癌を治療する方法をいう。癌細胞は、普通に免疫系によって検出される細胞表面分子、例えば、タンパク質または炭水化物を有する。癌免疫療法は、免疫系がこの抗原を標的に利用して、癌細胞を攻撃するように誘発することができる。抗癌免疫を活性化させる方法のうち一つが、免疫チェックポイント経路の遮断である。免疫チェックポイント経路は、自己寛容を維持し、損傷を引き起こす過度な免疫反応から組織を保護する細胞内信号伝逹経路をいう。一部免疫チェックポイントは、腫瘍細胞が免疫回避をもたらす主要メカニズムのうち一つである。従って、免疫チェックポイントの阻害または遮断は、T細胞活性化を増大させ、それにより、抗腫瘍免疫を強化することができる。
形質転換成長因子(TGF:transforming growth factor)−βは、細胞の増殖及び分化、傷治癒、及び細胞外基質生産などを調節するシトキン(cytokine)である。TGF−βファミリーは、TGF−βスーパーファミリーに属し、TGF−βスーパーファミリーは、アクチビン(activin)、インヒビン(inhibin)、骨形成タンパク質及び抗ミュラー管(Mullerrian)ホルモンを含む。多様な癌の末期段階腫瘍内の腫瘍細胞及び間質細胞は、一般的に、TGF−βを過発現する。TGF−βは、新生血管生成、細胞運動の刺激、免疫系の阻害、及び腫瘍細胞と細胞外基質との相互作用増大を引き起こす。TGF−β受容体は、セリン/トレオチンキナーゼ受容体であり、TGF−β受容体1、TGF−β受容体2及びTGF−β受容体3に分けられる。そのうち、TGF−β受容体1は、アクチビンA受容体タイプII−類似キナーゼ(ALK5:activin A receptor type II-like kinase)とも呼ばれる。
従って、癌を効果的に予防したり治療したりするために、抗腫瘍免疫を向上させながら、TGF−β信号伝逹経路を効率的に阻害することができる薬学的組成物が要求される。
本発明が解決しようとする課題は、TGF−β信号伝逹経路を阻害する活性を有する化合物及びTリンパ球活性化因子を含む、癌予防用または癌治療用の薬学的組成物を提供することである。
本発明が解決しようとする課題はまた、TGF−β信号伝逹経路を阻害する活性を有する化合物及びTリンパ球活性化因子を利用した癌予防または癌治療の方法を提供することである。
癌予防用または癌治療用の薬学的組成物、及びそれを利用した癌予防または癌治療の方法は、癌を効果的に予防したり治療したりするのに利用される。
TEW−7197と、抗CTLA4抗体、抗PD−L1抗体または抗PD1抗体との組み合わせによる腫瘍の体積(mm)を示すグラフである。 TEW−7197と、抗CTLA4抗体、抗PD−L1抗体または抗PD1抗体との組み合わせによる腫瘍の体積(mm)を示すグラフである。 TEW−7197と、抗CTLA4抗体、抗PD−L1抗体または抗PD1抗体との組み合わせによる腫瘍の体積(mm)を示すグラフである。
一様相は、下記化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ;及びTリンパ球活性化因子を含む、癌予防用または癌治療用の薬学的組成物を提供する:
前記化学式Iで、Rは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−O−C3−6シクロアルキル、−NH、−NH−C1−6アルキル、−NH−C1−6ハロアルキル、−NH−C3−6シクロアルキル、−S−C1−6アルキル、−S−C1−6ハロアルキル、−S−C3−6シクロアルキル、−CNまたは−NOであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
及びAのうち一つは、Nであり、他の一つは、NRであり、ここで、Rは、H、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、
Xは、結合、−(CH−、−NR−、−O−または−S−であり、ここで、pは、0または1であり、Rは、HまたはC1−3アルキルであり、
は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH−OR、−(CH−NR、−(CH−SR、−(CH−NO、−(CH−CONHOH、−(CH−CN、−(CH−COR、−(CH−CO、−(CH−CONR、−(CH−テトラゾール、−(CH−CH=CH−CN、−(CH−CH=CH−CO、−(CH−CH=CH−CONR、−(CH−CH=CH−テトラゾール、−(CH−NHCOR、−(CH−NHCO、−(CH−CONHSO、−(CH−NHSO、−(CH−C≡C−CN、−(CH−C≡C−CO、−(CH−C≡C−CONR、−(CH−C≡C−テトラゾール、−(CH−SOR、−(CH−SOまたは−(CH−(ORであり、ここで、R及びRは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであるか、あるいはそれらが結合された窒素原子と共に、モノサイクリック環、例えば、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し、Rは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、qは、0、1、2、3または4であり、rは、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4または5でもある。
前記アルキル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2級ブチル、3級ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルである。該アルキル基は、例えば、1以上のアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。
前記シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルでもある。
前記ハロは、例えば、フッ素、塩素、ホウ素またはヨードでもある。
前記アルケニル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、イソプレニル、2−ブテニル及び2−ヘキセニルである。該アルケニル基は、例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。
前記アルキニル基は、直鎖であるか、あるいは分枝されている。該アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパギル及び2−ブチニルでもある。該アルキニル基は、例えば、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、またはそれらの組み合わせでも置換される。
前記化合物は、下記化学式IIの化合物でもある:
前記化学式IIの化合物は、N−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−5−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−フルオロアニリンでもある。
前記化学式Iの化合物、例えば、化学式IIの化合物は、TGF−β受容体1(ALK5)及び/またはアクチビン受容体タイプ−1B( ACVR1B:activin receptor type−1B、またはALK−4)を選択的に抑制することができる。
前記薬学的に許容可能な塩は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性とを損傷させない塩でもある。前記塩は、例えば、無機酸塩、有機酸塩または金属塩でもある。該無機酸塩は、塩酸塩、ホウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩または二硫酸塩でもある。該有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、カムシル酸塩、エジシル酸塩、卜リクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゾ酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、4−トルエンスルホン酸塩、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタム酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸塩またはアスパラギン酸塩でもある。該金属塩は、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはカリウム塩でもある。
前記溶媒化物(solvate)は、溶質と溶媒分子との引力によって形成された化合物でもある。前記溶媒化物は、例えば、水和物(hydrate)でもある。
前記立体異性質体(stereoisomer)は、分子式及び構成原子の連結方法も同じであるが、原子間の空間的配置が異なるものをいう。前記立体異性質体は、前記化学式Iの化合物の部分立体異性質体または鏡像異性質体でもある。
前記Tリンパ球活性化因子は、T細胞の活性化を誘導する物質をいう。Tリンパ球活性化因子は、免疫チェックポイント(immune checkpoint)阻害剤、免疫刺激性物質、免疫抑制因子(immunosuppressive factor)の阻害剤、またはそれらの組み合わせでもある。
前記免疫チェックポイントは、T細胞信号を上昇させたり(共刺激物質)、T細胞信号を下降させたりする免疫系の物質をいう。該免疫チェックポイント物質は、免疫刺激物質または免疫抑制物質でもある。該免疫刺激物質は、T細胞の活性化を誘導する作用剤(agonist)でもある。該免疫刺激物質は、CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、CD28、誘導性T細胞共刺激剤(ICOS:inducible T cell co-stimulator)、またはそれらの組み合わせでもある。
前記免疫チェックポイントの阻害または遮断は、免疫寛容(immunologic tolerance)の阻害系または免疫系の活性化を意味する。該免疫チェックポイント遮断は、抗癌免疫反応の増大のために、T細胞を活性化させる全ての信号伝逹経路を含んでもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント物質を阻害または遮断させ、T細胞を活性化させる物質でもある。該免疫チェックポイント阻害剤は、T細胞の阻害を解除する拮抗剤でもある。
前記Tリンパ球活性化因子は、プログラムされた細胞死滅タンパク質(PD1:programmed cell death protein 1)、細胞毒性T−リンパ球関連抗原4(CTLA4:cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4)、Bリンパ球及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA:B and T lymphocyte attenuator)、キラー細胞免疫グロブリン類似受容体(KIR:killer cell immunoglobulin-like receptor)、リンパ球活性化遺伝子(LAG3:lymphocyte activation gene 3)、T細胞膜タンパク質(TIM3:T cell membrane protein 3)、並びにアデノシンA2a受容体(A2aR:adenosine A2a receptor)からなる群から選択されたT細胞の受容体の信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりする作用剤でもある。PD1、CTLA4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3及びA2aRは、T細胞の阻害信号を伝達するT細胞の受容体である。従って、前記Tリンパ球活性化因子は、PD1、CTLA4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりすることにより、T細胞を活性化させることができる。
前記Tリンパ球活性化因子は、プログラムされた死滅リガンド1(PD−L1またはPDL1:programmed death−ligand 1)、プログラムされた死滅リガンド2(PD−L2またはPDL2:programmed death−ligand 2)、分化クラスタ(CD:cluster of differentiation)80、CD86、B7−H3、B7−H4、ヘルペスウイルス導入媒介子(HVEM:herpesvirus entry mediator)及びガレクチン9(GAL9:galectin 9)からなる群から選択された抗原提示細胞(APC:antigen-presenting cell)の表面タンパク質の信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりする作用剤でもある。PD−L1、PDL2、CD80、CD86、B7−H3、B7−H4、HVEM、GAL9、またはそれらの組み合わせは、APCの表面タンパク質であり、それらは、T細胞の阻害信号を伝達するT細胞の受容体に結合することができる。従って、前記Tリンパ球活性化因子は、PD−L1、PDL2、CD80、CD86、B7−H3、B7−H4、HVEM、GAL9、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を阻害したり発現を減少させたりすることにより、T細胞を活性化させることができる。
前記Tリンパ球活性化因子は、Tリンパ球の受容体を活性化させる作用剤でもある。前記Tリンパ球活性化因子は、CD28、ICOS、CD137、OX40及びCD27からなる群から選択されたTリンパ球の受容体の信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりする作用剤でもある。CD28、ICOS、CD137、OX40及びCD27は、T細胞の活性化信号を伝達するT細胞の受容体であり、それらの信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりすることにより、T細胞を活性化させることができる。従って、前記Tリンパ球活性化因子は、CD28、ICOS、CD137、OX40、CD27、またはそれらの組み合わせの信号伝逹を活性化させたり発現を増大させたりすることにより、T細胞を活性化させることができる。
前記免疫抑制因子は、抗癌免疫反応性を阻害したり遮断したりする分子をいう。免疫抑制因子は、形質転換成長因子−β(TGF−β:transforming growth factor−β)、インターロイキン(IL:interleukin)−10、プロスタグランジンE2(PGE2)、CCL2(MCP−1:macrophage chemoattractive protein 1としても知られる)、Fas受容体(FasR)/リガンド(FasL)、細胞毒性T−リンパ球抗原4(CTLA−4:cytotoxic T−lymphocyte antigen−4)、B7−相同体(homologue)1(B7−H1)、プログラムされた死滅リガンド−1(PD−L1)、またはそれらの組み合わせでもある。免疫抑制因子の阻害剤は、T細胞の活性を誘導することができる。前記免疫抑制因子は、TGF−β、IL−1、IL−6、IL−10、IL−12及びIL−18からなる群から選択されたいずれか一つ、または前記群から選択されたいずれか一つを調節する作用剤でもある。前記調節は、機能の抑制または活性化、あるいは発現の減少または増大でもある。TGFβ、IL−1、IL−6、IL−10、IL−12及びIL−18は、シトキンであり、シトキンの阻害は、T細胞を活性化させることができる。
前記作用剤は、ポリペプチド、糖、核酸、低分子化合物、またはそれらの組み合わせでもある。前記ポリペプチドは、抗体またはその抗原結合断片でもある。前記用語「抗体(antibody)」は、用語「免疫グロブリン(Ig:immunoglobulin)」と相互交換的に使用される。完全な抗体は、2個の全長(full length)軽鎖、及び2個の全長重鎖を有する構造であり、それぞれの軽鎖は、重鎖と二硫化結合( SS−bond:disulfide bond)で結合する。該抗体は、例えば、IgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMでもある。前記用語「抗原結合断片(antigen-binding fragment)」は、免疫グロブリン全体構造に対するその断片であり、抗原が結合することができる部分を含むポリペプチドの一部をいう。該抗原結合断片は、例えば、F(ab’)、Fab’、Fab、FvまたはscFvでもある。前記抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体でもある。前記核酸は、例えば、マイクロRNA(miRNA:microRNA)及び短い干渉RNA(siRNA:small interfering RNA)でもある。
前記Tリンパ球活性化因子は、PD−L1阻害剤、PD1阻害剤、CTLA4阻害剤、またはそれらの組み合わせでもある。PD−L1阻害剤の例は、BMS−936559(MDX1105、Bristol Myers Squibb)、MEDI4736(MedImmune、AstraZeneca)、MPDL3280A(Roche)及びMSB0010718C(Merck)である。PD1阻害剤の例は、AMP−224(Amplimmune、GlaxoSmith Klein)、AMP−514(MEDI0680、Amplimmune、GlaxoSmith Klein)、ニボルマブ(nivolumab、Opdivo、Bristol Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Pembrolizumab、Keytruda、Merck)及びピジリズマブ(Pidilizumab、CureTech)である。CTLA4阻害剤の例は、イピリムマブ(ipilimumab、Yervoy、Bristol Myers Squibb)及びトレミリムマブ(tremelimumab、Pfizer)である。
前記癌は、固形癌または非固形癌でもある。該固形癌は、例えば、肝臓、肺、乳房、皮膚など臓器に癌腫瘍が発生したことをいう。該非固形癌は、血液内で発生した癌であり、血液癌とも呼ばれる。前記癌は、癌腫(carcinoma)、肉腫(sarcoma)、造血細胞由来の癌、胚細胞腫瘍(germ cell tumor)または芽細胞(blastoma)でもある。該癌腫は、上皮細胞(epithelial cells)由来の癌でもある。該肉腫は、各組織が骨髄外の間葉細胞(mesenchymal cell)に由来した細胞から発生したものことでもある結合組織(すなわち、骨、軟骨、脂肪及び神経)に由来する癌でもある。該造血細胞由来の癌は、骨髄を離れ、リンパ節及び血液で成熟する傾向がある造血細胞に由来する。該胚細胞腫瘍は、多能性細胞(pluripotent cell)に由来した癌でもある。前記多能性細胞は、精巣または卵巣に折々存在することができる。該芽細胞は、未成熟前駆細胞または胚芽組織に由来する。前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群(MDS:myelodysplastic syndromes)、骨髄線維症(myelofibrosis)、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されたものでもある。
前記用語「予防」は、前記薬学的組成物の投与により、癌を抑制したり癌の発病を遅延させたりする全ての行為をいう。前記用語「治療」は、前記薬学的組成物の投与により、癌の症状が好転したり望ましく変更したりする全ての行為をいう。
前記薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。前記担体は、賦形剤、希釈剤または補助剤を含む意味で使用される。前記担体は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、生理食塩水、PBSのようなバッファ、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルからなる群から選択されたものでもある。前記組成物は、充填剤、抗体凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、風味剤、乳化剤、保存剤などを含んでもよい。
前記薬学的組成物は、通常の方法により、任意の剤形で準備することができる。前記組成物は、例えば、経口投与剤形(例:、粉末、錠剤(tablet)、カプセル、シロップ、丸薬(pill)、顆粒)または非経口剤形(例:注射剤)に剤形化される。また、前記組成物は、全身剤形または局所剤形にも製造される。
前記薬学的組成物は、単一組成物または個別的な組成物に準備することができる。例えば、前記化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせの組成物は、経口投与剤形の組成物であり、Tリンパ球活性化因子は、腹腔投与剤形の組成物でもある。
前記薬学的組成物は、前記化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子を有効量で含んでもよい。用語「有効量」は、予防または治療を必要とする個体に投与される場合、予防または治療の効果を示すのに十分な量をいう。前記有効な量は、当業者が、選択される細胞または個体により、適切に選択することができる。疾患の重症度、患者の年齢・体重・健康・性別、患者の薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、使用された組成物及び配合、または同時使用される薬物を含んだ要素、並びにその他医学分野に周知の要素によって決定される。前記有効量は、前記薬学的組成物当たり約0.5μgないし約2g、約1μgないし約1g、約10μgないし約500mg、約100μgないし約100mg、または約1mgないし約50mgでもある。
前記薬学的組成物の投与量は、例えば、成人基準で、約0.001mg/kgないし約100mg/kg、約0.01mg/kgないし約10mg/kg、または約0.1mg/kgないし約1mg/kgの範囲内である。前記投与は、1日1回、1日多回、1ヵ月に1回ないし4回、または1年に1回ないし12回投与される。
他の様相は、一様相による化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子を個体に投与する段階を含む個体の癌を予防したり治療したりする方法を提供する。
前記化学式Iの化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、免疫チェックポイント、Tリンパ球活性化因子、癌、予防、及び治療は、前述の通りである。
前記個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、牛、馬、豚、犬、羊、ヤギまたは猫でもある。前記個体は、癌を病んでいるか、病む可能性が大きかったりする個体でもある。
前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経皮(transdermal)、粘膜、鼻内(intranasal)、器官内(intratracheal)または皮下投与のような任意の手段によって個体に直接投与される。前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子は、全身的または局所的に投与され、単独、または他の薬学的活性化合物と共にも投与される。
前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子は、同時、個別的または順に投与される。
前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、立体異性質体、またはそれらの組み合わせ、及びTリンパ球活性化因子の望ましい投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択される。前記投与量は、例えば、成人基準で、約0.001mg/kgないし約100mg/kg、約0.01mg/kgないし約10mg/kg、または約0.1mg/kgないし約1mg/kgの範囲内でもある。前記投与は、1日1回、1日多回、1ヵ月に1回ないし4回、または1年に1回ないし12回投与される。
ここで、実施例を詳細に参照し、その実施例を添付図面に例示し、全体を通じて、同様の参照番号は、同様の要素を示す。それについて、本実施形態は、異なる形態を有してもよく、本明細書に記載された説明に限定されると解釈されるものではない。従って、以下の実施形態は、図面を参照し、本明細書の態様について説明するために、以下で説明するのみである。本明細書で使用される場合、「および/または」という用語は、一つまたは複数の関連するリストされたアイテムの任意および全ての組み合わせを含む。
以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるものではない。
実施例1.黒色腫細胞を異種移植したマウスモデルでの抗腫瘍効果の確認
1.マウスモデル、及び薬物の準備
インビボ(in vivo)で抗腫瘍効果を確認するために、5週齢のメスSPF C57BL/6マウスを(株)コアテック(KOATECH Co.)(韓国)から購入した。マウスを、約22℃に温度調節された部屋で維持させ、餌と水とを自由に供給した。1週後、6週齢のマウス当たり、5x10細胞のB16F10黒色腫細胞株(ATCC、CRL−6475TM)を皮下注射した。黒色腫細胞株を移植した後、2週をさらに育てた8週齢のマウスモデルを実験に使用した。
担体として、7mlの37%胃酸、2.0gのNaCl、3.2gのペプシン(Sigma−Aldrich)及び蒸溜水を混合し、1,000mlの人工胃液を準備した。投与薬物として、N−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−5−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−フルオロアニリン(以下、「TEW−7197」とする)(Syngene、インド)を担体に溶解させ、2.5mg/mlのTEW−7197溶液を準備した。
また、他の投与薬物として、抗PD−L1モノクローナル抗体(ANR therapeutics co., Ltd.依頼して製造、宿主細胞:HEK293F)、抗PD1モノクローナルハムスター抗体(BioXCell、Cat.No.BE0033−2)、抗CTLA4モノクローナルハムスター抗体(BioXCell、Cat.No.BE0131)、ヒトIgG(Thermo Scientific、Cat.No.31154)及びモノクローナルハムスターIgG(BioXCell、Cat.No.BE0091)を準備した。
2.マウスモデルへの薬物投与、及び投与された薬物による体重変化の測定
1.で準備したマウスモデルに、2.5mg/mlのTEW−7197溶液を25mg/体重kgの用量で、1週間の間、連続して5日間1日1回経口投与し、その後、2日間はTEW−7197溶液を投与しなかった。抗体を、マウス当たり100μgの用量で、2日に1回腹腔注射で投与した。TEW−7197のための対照群として、担体投与群を利用した。抗体のための対照群として、ヒトIgG投与群及びハムスターIgG投与群を利用した。
前記マウスモデルに投与された薬物を、下記表1に示した。
薬物を投与した日(0日目)から2日間隔で、11日目までマウスの体重を測定した。薬物投与によるマウスの体重変化(%)(平均(%)±標準偏差)を下記表2に示した。

前記表2に示されているように、抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、TEW−7197、及びそれらの組み合わせの投与によるマウスの有意体重変化は、ほぼなかった。
3.マウスモデルでの薬物腫瘍阻害効果の確認
2.に記載されているように、薬物を投与した。最後の薬物投与後の20分に、マウスを犠牲にし、マウスから腫瘍を切除した。腫瘍の体積をカリパスで測定し、腫瘍の体積を下記式1を利用して算出した:
0日目最初腫瘍体積(V)と、薬物投与後に算出された腫瘍体積(V)との差を計算し、腫瘍体積の変化(Δt=V−V)を算出した。算出された腫瘍体積から、薬物投与による腫瘍阻害率(%)を算出した。算出された結果を下記表3に示した。
前記表3に示されているように、11日目における抗PD−L1抗体及びTEW−7197の投与群(7群)は、抗PD−L1抗体投与群(4群)及びTEW−7197投与群(10群)に比べ、それぞれ約2.5倍及び約1.9倍以上腫瘍阻害率が高かった。11日目における抗PD1抗体及びTEW−7197の投与群(8群)は、抗PD1抗体投与群(5群)及びTEW−7197投与群(10群)に比べ、それぞれ約3.5倍及び約1.3倍以上腫瘍阻害率が高かった。11日目における抗CTLA4抗体及びTEW−7197の投与群(9群)は、抗CTLA4抗体投与群(6群)及びTEW−7197投与群(10群)に比べ、それぞれ約3.2倍及び約1.3倍以上腫瘍阻害率が高かった。
従って、免疫チェックポイント経路阻害剤である抗PD−L1抗体、抗PD1抗体及び抗CTLA4抗体と、TGF−β受容体の阻害剤であるTEW−7197との組み合わせは、それぞれの抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体及びTEW−7197に比べ、有意的に腫瘍を阻害するということを確認した。
4.マウスモデルでの薬物の組み合わせによる相乗的効果の確認
免疫チェックポイント経路阻害剤と、TGF−β受容体の阻害剤との組み合わせにより、相乗的に腫瘍を阻害するか否かということを確認した。
具体的には、1.に記載されているように、C57BL/6マウスを準備し、マウス当たり1x10細胞のB16F10黒色腫細胞株(ATCC、CRL−6475TM)を皮下注射した。群別平均腫瘍サイズが約26.0mmに逹したときから薬物を投与した。
1.に記載されているように、薬物として、TEW−7197、抗CTLA4抗体、抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、ヒトIgG、ハムスターIgGを準備した。
準備されたマウスに、TEW−7197溶液を10mg/体重kgの用量で、1週間の間連続して5日間1日1回経口投与し、その後、2日間はTEW−7197溶液を投与しなかった。抗体を、マウス当たり100μgの用量で、2日に1回腹腔注射で投与した。陰性対照群として、TEW−7197に対して担体を投与し、抗体に対して、ヒトIgGまたはハムスターIgGを投与した。薬物投与開始日から11日後、腫瘍の体積をカリパスで測定し、腫瘍の体積を3.に記載されているように算出した。
TEW−7197と、抗CTLA4抗体、抗PD−L1抗体または抗PD1抗体との組み合わせによる腫瘍の体積を、図1Aないし図1Cに示した。
図1Aに図示されているように、抗CTLA4抗体投与群、TEW−7197投与群及び抗CTLA4抗体と、TEW−7197との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約14.5%、約10.1%及び約27.1%減少した。
図1Bに示されているように、抗PD−L1抗体投与群、TEW−7197投与群及び抗PD−L1抗体と、TEW−7197との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約15.0%、約9.2%及び約28.8%減少した。
また、図1Cに示されているように、抗PD1抗体投与群、TEW−7197投与群及び抗PD1抗体と、TEW−7197との組み合わせ投与群の腫瘍体積は、陰性対照群の腫瘍体積に比べ、それぞれ約9.6%、約8.1%及び約23.3%減少した。
従って、免疫チェックポイント経路阻害剤である抗PD−L1抗体、抗PD1抗体及び抗CTLA4抗体と、TGF−β受容体の阻害剤であるTEW−7197との組み合わせは、それぞれの抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体及びTEW−7197に比べ、腫瘍阻害に相乗的な効果を有するということを確認した。
本明細書に記載された実施形態は、説明的な意味でのみ考慮されるものであり、限定的な目的で考慮されるものではないということが理解されなければならない。各実施形態内の特徴または態様の説明は、典型的には、他の類似した特徴、または他の実施形態の態様に利用可能であると見なされる。
図面を参照し、一つまたは複数の実施形態について説明したが、定義された本発明の概念の精神および範囲から外れることなく、形式および詳細なさまざまな変更を行うことができるということは、特許請求の範囲によって定義される。

Claims (11)

  1. 下記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせと、
    抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、またはそれらの組み合わせである、Tリンパ球活性化因子と、
    を含む癌予防用または癌治療用の薬学的組成物:

  2. 前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群(MDS)、骨髄線維症、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の薬学的組成物。
  3. 前記薬学的組成物は、単一組成物または個別的な組成物であることを特徴とする請求項1に記載の薬学的組成物。
  4. 下記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせと、
    抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、またはそれらの組み合わせであるTリンパ球活性化因子と、をヒト以外の哺乳動物である個体に投与する段階を含む、前記個体の癌を予防または治療する方法:

  5. 前記投与は、同時、個別的または順に投与することを特徴とする請求項に記載の方法。
  6. 下記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせを含む、癌予防用または癌治療用の医薬であって、
    抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、またはそれらの組み合わせであるTリンパ球活性化因子と組み合わせて投与される、前記医薬:

  7. 前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群(MDS)、骨髄線維症、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項に記載の医薬。
  8. 前記投与において、前記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせと、前記Tリンパ球活性化因子とは、同時、個別的または順に投与される、請求項に記載の医薬。
  9. 抗PD−L1抗体、抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、またはそれらの組み合わせであるTリンパ球活性化因子を含む、癌予防用または癌治療用の医薬であって、
    下記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、前記医薬:

  10. 前記癌は、黒色腫、脳脊髄腫瘍、頭頚部癌、肺癌、乳癌、胸腺、中皮腫、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌、胆道癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、生殖細胞、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、リンパ腫、骨髄形成異常症侯群(MDS)、骨髄線維症、急性白血病、慢性白血病、多発性骨髄、肉腫及び皮膚癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項に記載の医薬。
  11. 前記投与において、前記化学式IIの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、もしくは立体異性体、またはそれらの組み合わせと、前記Tリンパ球活性化因子とは、同時、個別的または順に投与される、請求項に記載の医薬。
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