KR20180023968A - 혈액암 및 충실성 종양의 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

혈액암 및 충실성 종양의 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

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애니타 간디
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 명세서에 제공된 것은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 및 관문 저해제의 병용 요법을 이용하여 혈액암 및 충실성 종양을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 방법이다.

Description

혈액암 및 충실성 종양의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서는 2015년 7월 2일에 출원된 미국 가출원 특허 62/188,404호, 2015년 10월 23일에 출원된 62/245,916호, 2016년 3월 14일에 출원된 62/308,055호, 및 2016년 5월 24일에 출원된 62/340,972호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌 전체는 본 명세서에 참고로서 포함된다.
1. 분야
본 명세서에 제공된 것은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 및 적어도 하나의 관문 저해제(checkpoint inhibitor)를 포함하는 병용 요법을 이용하여 혈액암 및 충실성 종양을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 방법이다.
2. 배경
암은 면역 시스템의 상당한 억제 및 숙주의 면역 감시 메커니즘으로부터 이탈하는 것을 포함할 수 있다. 숙주 면역 시스템의 조절장애는 현재 암의 중요한 한 가지 특징이라 여겨진다(Hanahan 등, Cell, 2011, 144, 646-674). 암과 숙주 면역 시스템 사이의 상호작용은 광범위하게 연구되어 왔으며 많은 유형의 면역 요법이 암 치료를 위해 조사되어 왔다.
면역 요법의 한 부류는 T 세포 활성화 및 증식을 조절하는데 중요한 역할을 담당하는 특정한 관문 단백질(checkpoint protein)을 표적으로 하는 물질이다. 이들 단백질은 T 세포 표면의 보조-수용체로서 기능하며 T 세포 활성화 이후 T 세포 반응의 조절을 돕는다(Wolchok 등, Cancer J., 2010, 16, 311-317). 가장 특징적인 두 가지 관문 단백질은 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4) 및 프로그램 세포사-1 (PD-1)이며, 둘다 T 세포 활성화의 음성 조절제로서 기능한다. T 세포 활성화는 T 림프구 상의 CTLA-4의 발현을 유도하여, 이를 통해 T 세포 활성화 및 증식을 더욱 저해한다. 게다가, 항-CTLA-4 항체는 CD4(+) 및 CD8(+) 이펙터 세포를 직접 활성화하고 항-종양 반응을 일으킬 수 있다(Wolchok 등, Oncologist, 2008, 13 (부록 4), 2-9). 전-임상 모델은 많은 종양 유형에서 항-CTLA-4 항체의 항-종양 활성을 나타냈고, 제III상 무작위 연구는 진행된 흑색종을 가진 환자에서 항-CTLA-4 항체 이필리무맙의 전반적인 생존 이익을 증명했다(Hodi 등, N. Engl. J. Med., 2010, 363, 711-723). PD-1 신호전달은 조절제 T 세포 (Treg) 기능을 촉진하고 자가-면역을 예방하는 중요한 역할을 담당한다(Francisco 등, Immunol. Rev., 2010, 236, 219-242). PD-1 및 이의 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 과-발현은 많은 유형의 암에서 발견되어 왔고 그러한 과-발현은 진행된 종양 단계 및 빈약한 생존과 연관성을 지니고 있었다(Thompson 등, Cancer Res., 2006, 66, 3381-3385; Hamanishi 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 3360-3365). 항체에 의한 PD-1/PD-1 리간드 상호작용의 차단은 Treg 기능을 저해하고, 숙주 면역 반응을 촉진하고, 다양한 암 모델에서 종양 성장을 저해할 수 있다(Tsushima 등, Blood, 2007, 110, 180-185; Iwai 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 12293-12997). 항-PD-1 항체의 초기-단계 임상 연구는 충실성 암 및 혈액의 악성종양에서 유망한 항-종양 활성을 나타내었다(Berger 등, Clin. Cancer Res., 2008, 14, 3044-3051; Ansell 등, N. Engl. J. Med., 2015, 372, 311-319).
혈액암 또는 혈액학적 악성종양은 혈액, 골수, 또는 림프절에서 발병하거나, 영향을 끼치거나 이들 부위를 포함하는 악성 암의 한 유형이다. 이들 암은 백혈병, 림프종, 및 골수종을 포함한다. 이들 특정 유형의 암은 조혈 전구체 세포(흔히 골수에서)로부터 분화된, 결함을 가진 성숙 세포 유형으로서 발생할 수 있고 혈류를 통해 빠르게 증식하기 시작하여 이후 대개의 경우 다른 장기 및 조직으로 침투할 수 있다. 다른 유형은 림프계 조직 내부로부터의 림프아세포로부터의 종양 형성을 포함할 수 있다.
림프종의 발병은 원발암-유전자 및 종양 억제 유전자에 영향을 주는 다수의 유전적 병변의 누적을 포함한다. 기질 세포, 대식 세포, 조절 T-세포, 및 림프절 맥관구조를 비롯한 림프절 미세환경은 림프종의 발생과 연관되어 왔다.
예전에는 호지킨(Hodgkin) 질환으로 불리던 호지킨 림프종(HL)은 배중심 또는 후-배중심(post-germinal center) B-세포로부터 발생한다. 호지킨 림프종은 고유한 세포 조성을 가지며, 염증성 바탕에 미량의 신생물 세포(리드-슈테른베르크(Reed-Sternberg) 세포 및 이의 변이체)를 보유한다. 호지킨 림프종은 경제적 선진국의 모든 림프종 중 대략 10%를 차지하는 B-세포 림프종이다. 매년 미국에서 HL로 인해 대략 9,050건의 신규 사례 및 약 1,150건의 사망이 발생한다. 유럽 내 발생율은 100,000명 중 대략 2.4건 가량이다.
대개 호지킨 림프종을 제외한 림프종의 군을 가리키는 비-호지킨 림프종(NHL)은 호지킨 림프종보다 더 흔하다. 림프종의 약 90%는 비-호지킨 림프종이다. NHL의 일반적인 아형은 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 등을 포함한다. 2015년에는 미국에서 매년 71,850건의 새로운 비-호지킨 림프종 사례가 발생하고 대략 19,790명의 사람들이 이 질병으로 사망할 것으로 예측되었다.
만성 림프구성 백혈병(CLL)은 북미와 유럽에서 가장 흔한 백혈병이며 매년 100,000명 중 4.0건이 발생하고 진단의 중간 연령은 72세이다. 이 질병은 고유한 CD19+, CD5+, 및 CD23+ 표현형을 가지는 성숙 B-세포가 전형적으로 골수, 혈액 및 림프계 장기 내에 무질서하게 누적되어 이루어진다.
급성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프계 백혈병(ALL)으로도 공지된 급성 림프모구 백혈병은 백혈병의 급성 형태이다. ALL는 아동기에 가장 흔하며 2-5세에 제일 많이 발생하고 노년기에 다시 많이 발생한다. 미국에서는 매년 약 6,000건이 보고된다.
급성 골수성 백혈병 또는 급성 비림프구성 백혈병(ANLL)으로도 공지된 급성 골수계 백혈병(AML)은 혈액 세포의 골수선의 암으로, 골수에 축적되며 정상 혈액 세포의 생산을 방해하는 비정상 백혈구의 빠른 성장을 특징으로 한다. AML는 성인에게 발생하는 가장 흔한 급성 백혈병이며, 연령에 따라 발생율이 높아진다.
만성 골수성(또는 골수계 또는 골수구성) 백혈병(CML)은 주로 골수에서 골수 세포의 증가된 및 조절되지 않은 성장 및 혈액에서 이들 세포의 누적을 특징으로 하는 백혈병의 한 형태이다. 서구 국가에서 이 질병은 모든 성인 백혈병의 15-20% 및 모든 백혈병의 14%를 이룬다.
골수형성이상 증후군(MDS)은 모든 혈액 세포가 비효과적으로 생산되는 혈액학적 의학적 용태이다. 미국 내 MDS의 전체 발생율은 대략 100,000명당 네 건 가량으로 추정되며, 매년 20,000명 내지 30,000명이 진단받는다. 질병의 진행 및 중증도에 따라 저위험 MDS 또는 고위험 MDS로 더욱 분류될 수 있는 몇몇 다양한 유형의 MDS가 존재한다. MDS의 치료는 혈액 수혈, 성장 인자, 화학 요법, 및 골수 이식 또는 줄기세포 이식을 포함한다. 많은 치료가 MDS에서 차도를 보일 수 있지만 치료 실패 및 가능한 MDS의 재발은 이후 치료에 매우 적은 선택권을 보유한다.
골수증식성 장애(MPD)는 과량의 세포가 생산되는 일군의 골수 질환이다. 이들은 골수형성이상 증후군 및 급성 골수계 백혈병과 연관되거나 이들 질환으로 진전할 수 있다.
신생물로도 공지된 종양은 고체 또는 유체로-채워질 수 있는 조직의 비정상적인 덩어리이다. 충실성 종양은 보통 낭종 또는 액체 부분을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 덩어리이다. 충실성 종양은 양성(암이 아님), 또는 악성(암)일 수 있다. 서로다른 유형의 충실성 종양은 이를 형성하는 세포 유형에 따라 명명된다. 충실성 종양의 예시는 육종 및 암종을 포함한다.
악성 간암으로도 공지된 간세포 암종(HCC)은 간의 가장 흔한 원발성 악성질환이며 원발성 간 종양의 80-90%를 구성한다. HCC는 세계적으로 가장 흔하며 치명적인 악성 질환 중 하나이며, 전세계에서 매년 백만건 이상의 사망 원인이다(Parkin 등, CA Cancer J. Clin. 1999, 49, 33-64; Bruix 등, Cancer Cell 2004, 5, 215-219). 비록 다양한 화학 요법 계획이 이용가능하지만, 전통적인, 화반응법은 HCC에 대한 효과적인 치료로 생각되지 않는다. 10%의 전신성 화학 요법 반응률을 볼 수 있으며, 동맥내 화학 요법을 이용하면 최대 20%의 반응률을 얻을 수 있다.
최근의 면역 요법 발달에도 불구하고, 치료 실패를 줄이고 재발 또는 항암제 내성을 감소시키거나 발생하지 못하게 하는 혈액암 및 충실성 종양(가령 HCC)을 위한 면역 요법을 포함하는 효과적인 치료에 대한 높은 미충족된 의학적인 수요가 존재한다.
3. 요약
본 명세서에 제공된 것은 혈액암 및 충실성 종양을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이며 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 하기 식의 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온("화합물 A"), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체(isotopologue)를,
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,
하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 투여하는 것을 포함한다. 화합물 A는 예컨대, 미국 특허 번호 7,635,700호 및 미국 공개 번호 2012/0232100호에 기술되어 있고, 화합물 A의 동위이성질체는, 예컨대, 국제 출원 공개번호 WO 2014/039421호 및 미국 공개번호 2014/0228382호에 기술되어 있으며, 이들 개시 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 상기-기술된 방법과 관련하여 사용될 수 있는 약제학적 조성물, 제형, 용법, 및 키트이다.
4. 상세한 설명
4.1 도면의 간단한 설명
도 1은 동소 간암 모델에서 화합물 A와 항-CTLA-4 항체의 조합의 항-종양 효과를 나타낸다.
도 2A는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙(nivolumab)의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2B는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2C는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-L1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2D는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2E는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2F는 제5일에 SEB-촉진된 PBMC 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-L1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 3A는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 3B는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 3C는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 3D는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IL-2 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-L1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 4A는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IFNγ 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 4B는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IFNγ 분비에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 4C는 혼합 림프구 반응 어세이에서 IFNγ 분비에 대한 화합물 A와 항-PD-L1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 5A는 NK 세포에서 증식에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 5B는 NKT 세포에서 증식에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 5C는 CD4+ T-세포에서 증식에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 5D는 CD8+ T-세포에서 증식에 대한 화합물 A와 니볼루맙의 조합의 효과를 나타낸다.
도 6은 JHH4를 겨냥한 화합물 A와 니볼루맙 또는 항-PD-L1 항체의 조합의 PBMC 매개 자연적인 세포독성을 나타낸다.
도 7A는 CLL 세포에서의 면역학적 시냅스 생체효능평가에서 화합물 A와 항-CTLA-4 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 7B는 CLL 세포에서의 면역학적 시냅스 생체효능평가에서 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
도 7C는 CLL 세포에서의 면역학적 시냅스 생체효능평가에서 화합물 A와 항-PD-L1 항체의 조합의 효과를 나타낸다.
4.2 정의
모든 특허, 출원, 공개출원 및 다른 공보는 그 전체가 참고로서 포함된다. 본 명세서에서 사용된 축약어는 화학 및 생물학 분야 내에서 이들이 갖는 통상적인 의미를 가진다. 본 명세서에 제시된 화학 구조 및 식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다. 본 명세서의 어느 한 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않은 한 해당 단락의 정의가 우선한다. 본 명세서에서 사용된 제목은 단지 구조화 목적을 위함이며 어떠한 경우에도 본 명세서에 기술된 발명을 제한하지 않는다.
본 명세서에서 사용된, "투여하다" 또는 "투여"는 물질을 신체의 외부에서 존재하는 상태로 환자 내에, 가령 경구로, 점막으로, 피내, 정맥내, 근육내 송달 및/또는 본 명세서에 기술된 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 물리적 송달 방법에 의해 물리적으로 송달하는 행위를 가리킨다. 질환, 장애 또는 용태, 또는 이의 증상이 치료되는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질환, 장애 또는 용태 또는 이의 증상의 개시 이후에 발생한다. 질환, 장애 또는 용태, 또는 이의 증상이 예방되는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질환, 장애 또는 용태 또는 이의 증상의 개시 전에 발생한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "개체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용된, 개체는 포유동물 가령 비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 쥐, 등) 또는 영장류(예컨대, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 특정한 구체예에서, 개체는 인간이다. 한 구체예에서, 개체는 본 명세서에 기술된 질환, 장애 또는 용태를 가지는 포유동물(예컨대, 인간)이다. 또다른 구체예에서, 개체는 본 명세서에 기술된 질환, 장애 또는 용태를 일으킬 위험을 갖는 포유동물(예컨대, 인간)이다.
용어 "암" 및 "암의"는 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물 내 생리학적 용태를 가리키거나 설명한다.
본 명세서에서 사용된 혈액암은 혈액-계열 종양(예컨대, 다발성 골수종, 림프종, 및 백혈병)을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "종양" 및 "충실성 종양"은 악성 또는 양성이든 모든 병변 및 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암세포 및 조직을 가리킨다. 다른 예시적인 암이 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다. 본 명세서에서 사용된 "신생물"은 악성 또는 양성이든, 비정상적인 조직 성장을 야기하는 임의의 형태의 이상조절 또는 조절이 되지 않는 세포 성장을 가리킨다. 따라서, "신생물 세포"는 이상조절 또는 조절이 되지 않는 세포 성장을 가지는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
암 또는 암-연관 질환의 향상은 완전한 또는 부분적인 관해를 특징으로 할 수 있다. "완전관해"는 임의의 사전 비정상 방사선 검사, 골수, 및 뇌척수액(CSF) 또는 이상 단클론 단백질 측정의 정상화를 이용하여 임상적으로 검출가능한 질환이 없는 것을 가리킨다. "부분관해"는 신규한 병변의 부재에서 모든 측정가능한 종양 총량(즉, 개체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 측정된 종양 덩어리의 부피 또는 비정상 단클론 단백질의 양)이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소하는 것을 가리킨다. 용어 "치료"는 완전한 및 부분적 관해를 모두 포함한다.
"육종"은 배아 결합 조직과 유사한 물질로 이루어진 충실성 종양이며 일반적으로 섬유성 또는 동종의 물질 내에 내포된 밀집된 세포로 이루어진다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법을 이용하여 치료, 예방 및/또는 관리될 수 있는 예시적인 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티(Abemethy) 육종, 지방질 육종, 지방육종, 포상 연조직 육종, 사기질모세포성 육종, 포도상구 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 빌름스(Wilms) 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉(Ewing) 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨성 육종, 특발성 다발성 색소침착 출혈성 육종, B 세포 면역아세포 육종, 림프종, T-세포 면역아세포 육종, 옌슨(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿠퍼(Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽세포종 육종, 방골육종, 망상적혈구 육종, 라우스(Rous) 육종, 장액낭성 육종, 활막 육종, 및 모세혈관확장성 육종을 포함한다.
"암종"은 주변 조직에 침투하고 전이를 일으키는 경향을 가진 상피 세포로 이루어진 악성 신생물을 가리킨다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 선암종, 대장 암종, 대장 선암종, 소엽 암종, 폐암종, 폐포상피 암종, 기저 세포 암종, 세기관폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지 암종, 대뇌양 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 도관 암종, 교질양 암종, 교질 암종, 거세포 암종, 거대세포 암종, 샘암종, 혈액성 암종, 간세포 암종, 허들(Hurthle) 세포 암종, 크롬페처(Krompecher) 암종, 쿨치츠키(Kulchitzky)-세포 암종, 대-세포 암종, 림프상피성 암종, 비인두 암종, 갑상선유두 암종, 신장의 신세포 암종, 경성 암종, 소-세포 암종, 구상 세포 암종, 편평 암종, 편평세포 암종, 모세혈관 확장성 암종, 및 사마귀모양 암종을 포함한다.
달리 명시되지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환, 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 경감 또는 폐기; 또는 질환의 원인(들) 그 자체를 경감 또는 근절하는 것을 가리킨다. "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 또한 하나 이상의 요법을 투여한 결과 본 명세서에 기술된 질환, 장애 또는 용태의 진행, 중증도, 및/또는 지속을 감소 또는 개선하는 것을 가리킨다.
달리 명시되지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 특히 본 명세서에 기술된 암 및/또는 다른 장애의 위험을 가진 환자에게 증상이 개시되기 전에 다른 추가적인 활성 화합물과 함께 또는 없이, 본 명세서에 제공된 화합물을 처리 또는 투여하는 것을 가리킨다. 용어 "예방"은 특정 질환의 증상을 저해 또는 감소시키는 것을 포함한다. 특히 어떤 질환의 가족력을 가진 환자는 특정 구체예의 예방적 용법을 위한 후보다. 또한, 증상의 재발 이력을 가진 환자가 또한 예방을 위한 가능한 후보다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 명시되지 않은 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 심화를 예방 또는 늦추는 것을 가리킨다. 특정한 경우에, 개체가 예방 또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과는 질환 또는 장애의 치유를 야기하지 않는다. 특정한 구체예에서, 개체는 질환, 장애 또는 용태, 또는 이들의 하나 이상의 증상을 "관리"하기 위해, 그래서 질환, 장애 또는 용태의 진행 또는 심화를 막기 위해 하나 이상의 요법을 투여받는다.
달리 명시되지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 용어 화합물의 "치료적으로 효과적인 양"은 투여된 경우, 치료되는 질환의 하나 이상의 증상의 발달을 방지, 또는 어느 정도까지 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 가리킨다. 상기 용어는 또한 연구자, 수의사, 의학 박사, 또는 임상의가 얻고자 하는 생물학적 분자(예컨대, 단백질, 효소, RNA, 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적인 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 가리킨다. 게다가, 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 단독으로 또는 다른 요법과 병행으로, 질환의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 상기 용어는 전반적인 치료를 향상, 질환의 증상 또는 원인을 감소 또는 방지, 또는 또다른 치료제의 치료적 효능을 개선하는 양을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 명시되지 않은 한, 화합물의 "예방적으로 효과적인 양"은 질환의 증상을 저해 또는 감소시키거나 질환의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적으로 효과적인 양은 단독으로 또는 다른 물질과 병행으로, 질환의 증상 또는 질환의 재발을 저해 또는 감소시키는데 있어서 치료적 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적으로 효과적인 양"은 전반적인 예방을 향상하거나 또다른 예방 물질의 예방적 효능을 개선하는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "요법"은 소정의 질환, 장애 또는 용태의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에서 사용될 수 있는 임의의 프로토콜, 방법 및/또는 물질을 가리킨다. 특정한 구체예에서, 용어 "요법들" 및 "요법"은 의학 전문가와 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 소정의 질환, 장애 또는 용태의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에서 유용한 약물 요법, 생물학적 요법, 지원 요법, 및/또는 다른 요법을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 명시되지 않은 한, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 비롯한 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 염을 가리킨다. 적절한 무독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포어설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 퓨마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등과 같지만 이에 제한되지 않는 무기 및 유기산을 포함한다. 한 구체예에서, 염산, 브로민화수소산, 인산, 및 황산이 적절하다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 명시되지 않은 한, 용어 "용매화물"은 추가로 비-공유적인 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 명시되지 않은 한, 용어 "입체이성질체"는 본 명세서에 제공된 모든 거울상이성질체/입체이성질체로 순수한 및 거울상이성질체/입체이성질체로 농축된 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 및 달리 지정되지 않는 한, 용어 "입체이성질체로 순수한"은 화합물의 한 가지 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 가지지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체로 순수한 조성물은 해당 화합물의 반대편 거울상이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체로 순수한 화합물은 화합물의 중량으로 약 80%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 20% 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 90%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 10% 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 95%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 5% 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 97%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 3% 미만의 다른 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 98%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 2% 미만의 다른 입체이성질체 또는 화합물의 중량으로 약 99%을 초과하는 하나의 입체이성질체 및 화합물의 중량으로 약 1% 미만의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 및 달리 지정되지 않는 한, 용어 "입체이성질체로 농축된"은 화합물의 중량으로 약 55%을 초과하는 하나의 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 60%을 초과하는 하나의 입체이성질체, 화합물의 중량으로 약 70%을 초과하는, 또는 중량으로 약 80%을 초과하는 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 및 달리 지정되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 거울상이성질체로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체로 농축된"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 거울상이성질체로 농축된 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 달리 명시되지 않은 한, 용어 "항체"는 특정한 분자 항원에 결합할 수 있는 폴리펩티드의 면역글로불린 클래스 내의 B 세포의 폴리펩티드 산물을 의미한다. 본 명세서에 제공된 항체는, 단클론 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체, 항체 모방체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합, 항체 접합체, 단일 사슬 항체, 항체 유도체, 항체 유사체 및 이들 각각의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한 포함된 것은, 그러한 항체가 면역화를 통해, 재조합 기술을 통해, 시험관 내 합성 수단을 이용하여, 또는 달리, 전체 또는 부분적으로 생산되는지와 상관없이, 항체의 면역학적 단편(예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 scFv)이다.
본 명세서에서 사용된, 달리 명시되지 않은 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 측정된 특정 수치에 대한 허용되는 오차를 의미하며, 이는 상기 수치가 어떻게 측정되거나 결정되었는지에 부분적으로 의존한다. 특정한 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정한 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 수치 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
만약 도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치가 부여되는 것이 감안되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들면, 실선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 상기 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 제공된 구체예의 실시는 달리 지정되지 않는 한, 당해 분야의 숙련가의 기술에 속하는 분자생물학, 미생물학, 및 면역학의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 그러한 기술은 전부 문헌에 설명되어 있다. 참고를 위해 특히 적절한 문헌의 예시는 다음을 포함한다: Sambrook 등 (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual (2판); D.N Glover, 편찬 (1985) DNA Cloning, Volumes I 및 II; M.J. Gait, 편찬 (1984) Oligonucleotide Synthesis; B.D. Hames & SJ. Higgins, 편찬 (1984) Nucleic Acid Hybridization; B.D. Hames & S.J. Higgins, 편찬 (1984) Transcription and Translation; R.I. Freshney, 편찬 (1986) Animal Cell Culture; Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Scopes (1987) Protein Purification: Principles and Practice (2판; Springer Verlag, N.Y.); 및 D.M. Weir 및 C. C. Blackwell, 편찬 (1986) Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV.
4.3 화합물
4.3.1 화합물 A
일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기에 적절한 화합물은 하기 식의 구조를 가지는 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 (화합물 A):
Figure pct00002
,
또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물(clathrate), 다형체, 또는 동위이성질체이다.
화합물 A는 본 명세서에 제공된 실시예에 기술된 방법에 따라 또는 미국 특허 번호 7,635,700호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 개시는 본 명세서에서 그 전체가 참고로서 포함된다. 화합물은 또한 본 명세서의 교시를 기반으로 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 방법에 따라 합성될 수 있다.
화합물 A는 LPS-촉진된 hPBMC 및 인간 전혈에서 TNF-α, IL-1β, 및 다른 염증성 사이토킨을 현저하게 저해한다. TNF-α는 급성 염증 도중 대식 세포 및 단핵구에 의해 생산되는 염증성 사이토킨이다. TNF-α는 세포 내 다양한 범위의 신호전달 현상을 책임진다. TNF-α는 암에서 병리적 역할을 수행할 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 화합물 A에 의해 부과되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 화합물 A는 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다. 화합물 A는 또한 IL-1 β를 강하게 저해하고 이러한 조건 하에서 IL-10을 촉진한다.
추가로, 이론에 제한되지 않고, 화합물 A는 T 세포의 강력한 보조-촉진인자이며 적절한 조건 하에서 용량 의존적인 방식으로 세포 증식을 증가시킨다.
특정한 구체예에서, 이론에 제한되지 않고, 화합물 A에 의해 부과되는 생물학적 효과는 항-혈관형성 및 면역 조절 효과를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정한 구체예에서, 화합물 A는 고체이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 수화물이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 용매화물이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 무수물이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 비흡습성이다.
특정한 구체예에서, 화합물 A는 무정형이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 결정형이다. 특정한 구체예에서, 화합물 A는 미국 공개번호 2012/0232100-A1호에 기술된 결정형 형태이며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참고로서 포함된다.
화합물 A의 고체 형태는 미국 공개번호 2012/0232100-A1호의 개시에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 형태는 또한 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정한 구체예에서, 화합물 A는 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온의 염화수소산염, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물, 또는 다형체이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 고체이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 무수물이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 비흡습성이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 무정형이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 결정형이다. 특정한 구체예에서, 염화수소산염은 결정형 형태 A이다.
화합물 A의 염화수소산염 및 이의 고체 형태는 미국 공개번호 2012/0232100-A1호의 개시에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 형태의 염화수소산염은 또한 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 A는 하나의 키랄 중심을 내포하며, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시는 그러한 화합물의 입체이성질체로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 동등한 또는 동등하지 않은 양의 본 명세서에 제공된 화합물 A의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물이 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술 가령 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제를 이용하여 분해될 수 있다. 예를 들면, Jacques, J., 등,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., 등,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, 편찬, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)을 참조하라.
일부 구체예에서, 화합물 A의 동위이성질체가 본 명세서에 제공된 방법으로 투여된다. 화합물 A는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자적 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 황 35 (35S), 또는 탄소-14 (14C)처럼 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있거나, 또는 듀테륨 (2H), 탄소-13 (13C), 또는 질소-15 (15N)처럼 동위원소로 농축될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "동위이성질체"는 동위원소로 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소로 농축된"은 원자의 자연적인 동위원소 조성이 아닌 동위원소 조성을 가지는 원자를 가리킨다. "동위원소로 농축된"은 또한 원자의 자연적인 동위원소 조성이 아닌 동위원소 조성을 가지는 적어도 하나의 원자를 내포하는 화합물을 가리킬 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 소정의 원자에 있어서 존재하는 각각의 동위원소의 양을 가리킨다. 방사성표지된 및 동위원소로 농축된 화합물은 치료제, 연구 시약, 예컨대, 결합 어세이 시약, 및 진단제, 예컨대, 생체 내 영상화제로서 유용하다. 화합물 A의 모든 동위원소 종류는, 방사성이든 아니든, 본 명세서에 제공된 구체예의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 화합물 A의 동위이성질체이며, 예를 들면, 상기 동위이성질체는 듀테륨, 탄소-13, 또는 질소-15 농축된 화합물 A이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 화합물 A의 듀테륨 동위이성질체이다. 화합물 A 내 하나 이상의 또는 모든 수소 원자는 듀테륨으로 동위원소 농축될 수 있다. 화합물 A의 특정한 동위이성질체는, 예컨대, 국제 출원 공개번호 WO 2014/039421호 및 미국 공개번호 2014/0228382호에 기술된 것들을 포함한다.
만약 도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 존재하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치가 부여되는 것이 감안되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들면, 실선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 상기 구조 또는 구조의 일부는 해당 구조의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
4.3.2 관문 저해제(CPI)
일부 구체예에서, 하나 이상의 관문 저해제(들)가 본 명세서에 제공된 방법과 연관된 화합물 A와 병용된다. 한 구체예에서, 하나의 관문 저해제가 본 명세서에 제공된 방법과 연관된 화합물 A와 병용된다. 다른 구체예에서, 두 가지 관문 저해제가 본 명세서에 제공된 방법과 연관된 화합물 A와 병용된다. 또다른 구체예에서, 세 가지 이상의 관문 저해제가 본 명세서에 제공된 방법과 연관된 화합물 A와 병용된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "면역 관문 저해제" 또는 "관문 저해제"는 하나 이상의 관문 단백질을 완전히 또는 부분적으로 감소, 저해, 방해 또는 조율하는 분자를 가리킨다. 특정 이론에 제한되지 않고, 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 수많은 관문 단백질, 가령 CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD-1와 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2가 공지되어 있다(Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). 이들 단백질은 T-세포 반응의 보조-촉진적 또는 저해적 상호작용을 책임지는 것으로 보인다. 면역 관문 단백질은 자기-관용을 조절하고 유지하며 생리학적 면역 반응의 지속 및 강도를 조절하는 것으로 보인다. 면역 관문 저해제는 항체를 포함하거나 항체로부터 유래한다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 CTLA-4 저해제이다. 한 구체예에서, CTLA-4 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예시는 미국 특허 번호: 5,811,097호; 5,811,097호; 5,855,887호; 6,051,227호; 6,207,157호; 6,682,736호; 6,984,720호; 및 7,605,238호에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌은 모두 그 전체가 본 명세서에서 포함된다. 한 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(tremelimumab)(또한 티실리무맙(ticilimumab) 또는 CP-675,206로도 공지됨)이다. 또다른 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(ipilimumab)(또한 MDX-010 또는 MDX-101로도 공지됨)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 전부 인간인 단클론 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 Yervoy™으로 시판된다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-1/PD-L1 저해제이다. PD-1/PD-L1 저해제의 예시는 미국 특허 번호 7,488,802호; 7,943,743호; 8,008,449호; 8,168,757호; 8,217,149호, 및 PCT 특허 출원 공개번호. WO2003042402호, WO2008156712호, WO2010089411호, WO2010036959호, WO2011066342호, WO2011159877호, WO2011082400호, 및 WO2011161699호에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌은 모두 그 전체가 본 명세서에서 포함된다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-1 저해제이다. 한 구체예에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab)(또한 ONO-4538, BMS-936558, 또는 MDX1106로도 공지됨) 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(또한 MK-3475, SCH 900475, 또는 람브롤리주맙(lambrolizumab)으로도 공지됨)이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단클론 항체이며, 상표명 Opdivo™으로 시판된다. 또다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간화된 단클론 IgG4 항체이며 상표명 Keytruda™으로 시판된다. 또다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 CT-011, 인간화된 항체이다. CT-011의 단독 투여는 급성 골수성 백혈병(AML)의 재발 치료에서 반응을 보이는데 실패했다. 또다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-L1 저해제이다. 한 구체예에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(더발루맙(durvalumab))이다. 또다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(또한 MDX-1105-01로도 공지됨)이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-L2 저해제이다. 한 구체예에서, PD-L2 저해제는 항-PD-L2 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 저해제이다. 한 구체예에서, LAG-3 저해제는 IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질이다(Brignone 등, J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). 또다른 구체예에서, LAG-3 저해제는 BMS-986016이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 B7 저해제이다. 한 구체예에서, B7 저해제는 B7-H3 저해제 또는 B7-H4 저해제이다. 한 구체예에서, B7-H3 저해제는 MGA271, 항-B7-H3 항체(Loo 등, Clin. Cancer Res., 2012, 3834)이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 TIM3 (T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 저해제이다(Fourcade 등, J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi 등, J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
한 구체예에서, 관문 저해제는 OX40 (CD134) 작용제이다. 한 구체예에서, 관문 저해제는 항-OX40 항체이다. 한 구체예에서, 항-OX40 항체는 항-OX-40이다. 또다른 구체예에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 GITR 작용제이다. 한 구체예에서, 관문 저해제는 항-GITR 항체이다. 한 구체예에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 CD137 작용제이다. 한 구체예에서, 관문 저해제는 항-CD137 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙(urelumab)이다. 또다른 구체예에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 CD40 작용제이다. 한 구체예에서, 관문 저해제는 항-CD40 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 재조합 인간 인터류킨-15 (rhIL-15)이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 IDO 저해제이다. 한 구체예에서, IDO 저해제는 INCB024360이다. 또다른 구체예에서, IDO 저해제는 인독시모드(indoximod)이다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 병용 요법은 본 명세서에 기술된 둘 이상의 관문 저해제를 포함한다(동일한 또는 상이한 클래스의 관문 저해제를 포함). 게다가, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 본 명세서에 기술되고 당해 분야에서 이해되는 질환을 치료하기 위해 적절한 경우 본 명세서에 기술된 바와 같은 이차 활성 제제와 함께 사용될 수 있다.
4.4 처리, 예방 및/또는 관리 방법
본 명세서에 제공된 것은 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이다. 한 양태는 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료하는 방법이다. 또다른 양태는 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 예방하는 방법이다. 또다른 양태는 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적 또는 예방적 유효량의 다음 식의 화합물 A:
Figure pct00003
,
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료하는 방법이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 CTLA-4 저해제이다. 한 구체예에서, CTLA-4 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 한 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙이다. 한 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 또다른 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 트레멜리무맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 이필리무맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-1 저해제이다. 한 구체예에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 또다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 또다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 펨브롤리주맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 관문 저해제는 PD-L1 저해제이다. 한 구체예에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 또다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙(atezolizumab)으로도 공지됨)이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양의 MEDI4736과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 두 가지 관문 저해제와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로부터 독립적으로 선택되는 두 가지 관문 저해제와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체와 함께 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-L1 항체와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙이다. 한 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙이다. 한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 또는 MPDL3280A이다.
본 명세서에 기술된 방법으로부터 이익을 얻는 환자는 이전에 암치료를 받은 바 있으나 표준 요법에 대해 비-반응성인 환자를 포함할 수 있다. 그러한 경우에 환자는 비-반응성일 수 있거나 또는 항-암 치료에 대한 내성이 생겼을 수 있다. 환자는 적어도 하나의 항암 요법에 대해 암 불응성 또는 달리 비-반응성일 수 있다. 환자는 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법을 투여함에 의해 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 포함할 수 있다. 환자는 또한 문제의 질환 또는 용태를 치료하기 위한 시도로서 수술을 받은 적이 있는 환자를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법 및 병용 요법은 또한 투여 이전에 수술 받은 적이 없는 환자에게 적용할 수 있다. 현재 암 치료(예컨대, 동시적인 화학 요법, 면역 요법, 생물제제, 또는 호르몬 요법)를 위한 제제를 투여받는 환자는, 특정한 경우에, 본 명세서에 기술된 방법에서 제외될 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 방법은 피부 조직, 장기, 혈액, 및 혈관의 암, 가령, 이에 제한되지 않지만, 방광, 뼈, 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 안구, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후, 및 자궁의 암을 치료, 예방, 및/또는 관리하기 위해 유용하다. 한 구체예에서, 암은 진행된 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 뇌수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌 줄기 신경교종, 불량 예후 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 미분화 성상세포종, 미분화 핍지교종, 신경내분비계 종양, 직장 선암종, 두크스(Dukes) C & D 대장암, 절제불가능 대장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 저등급 소포성 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 유출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액성 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관염, 랑게르한스(Langerhans) 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제불가능 간세포 암종, 발덴스트롬(Waldenstrom) 매크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 저등급 골수종, 나팔관 암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-비민감성 전립선암, 화학 요법-비민감성 전립선암, 갑상선유두 갑상선 암종, 소포성 갑상선 암종, 갑상선수질 암종, 및 평활근종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 병용 요법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 이차 활성 제제를 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 골수종, 림프종 또는 백혈병이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 골수종이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 림프종이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 백혈병이다.
한 구체예에서, 혈액암은 다발성 골수종(MM)이다. 한 구체예에서, 혈액암은 재발성/불응성(R/R) 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, R/R 다발성 골수종을 가지는 환자는 손상된 신장 기능을 지닌다. 한 구체예에서, 혈액암은 신규하게 진단된 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 혈액암은 무증상 다발성 골수종이다.
한 구체예에서, 혈액암은 급성 골수계 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유모세포 백혈병, 골수이형성, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 골수형성이상 증후군(MDS), 인간 백혈병 바이러스-유형 1 (HTLV-1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프모구 백혈병이다. 한 구체예에서, 혈액암은 CLL이다. 한 구체예에서, 혈액암은 AML이다. 한 구체예에서, 혈액암은 ALL이다. 한 구체예에서, 혈액암은 MDS이다. 한 구체예에서, 혈액암은 성인 T-세포 백혈병이다.
한 구체예에서, 혈액암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), B-세포 면역아세포 림프종, 소형 비-분할 세포 림프종, 인간 백혈병 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), AIDS-연관성 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프구성 림프종, T-세포/조직구 농축 거대 B-세포 림프종, 형질전환 림프종, 원발성 종격(흉선) 거대 B-세포 림프종(PMBCL), 비장 변연부 림프종, 리히터(Richter) 형질전환, 원발성 CNS 림프종(PCNSL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), NK/T-세포 림프종(예컨대, 비강 유형), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 형질세포종, 피부 B-세포 림프종(CBCL), 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 거대 B-세포 림프종이다. 한 구체예에서, 혈액암은 HL이다. 한 구체예에서, 혈액암은 NHL이다. 한 구체예에서, 혈액암은 저등급 림프종 가령, 예를 들면, DLBCL, 소포성 림프종, 또는 변연부 림프종(MZL)이다. 한 구체예에서, 혈액암은 리히터 형질전환이다. 한 구체예에서, 혈액암은 원발성 CNS 림프종(PCNSL)이다. 한 구체예에서, 혈액암은 원발성 종격 거대 B-세포 림프종(PMBCL)이다. 한 구체예에서, 혈액암은 말초 T-세포 림프종(PTCL)이다. 한 구체예에서, 혈액암은 NK/T-세포 림프종이다. 한 구체예에서, NK/T-세포 림프종은 비강 유형이다. 한 구체예에서, 혈액암은 성인 T-세포 림프종이다.
특정한 구체예에서, 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 대해 약물 저항성이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 적어도 하나의 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 두 가지 이전 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성(예컨대, 이중 불응성)이다. 특정한 구체예에서, 혈액암은 전이성이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프종을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 림프종은 B-세포 림프종이다. 한 구체예에서, 림프종은 T-세포 림프종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호지킨 림프종(HL)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비-호지킨 림프종(NHL)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, NHL은 고위험 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 저등급 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 피부 T 세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 소포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 또는 형질세포종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 NHL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, NHL은 고위험 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 저등급 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 피부 T 세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 소포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 또는 형질세포종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 NHL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, NHL은 고위험 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 저등급 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 피부 T 세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 소포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 또는 형질세포종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 NHL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, NHL은 고위험 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 저등급 NHL이다. 한 구체예에서, NHL은 피부 T 세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 소포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 또는 형질세포종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DLBCL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DLBCL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 DLBCL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소포성 림프종(FL)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, FL은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 하나, 둘 이상의 이전 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 두 가지 이전 요법에 대해 불응성(예컨대, 이중 불응성 FL)이다. 한 구체예에서, FL은 항-CD20 요법 및 화학 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, 항-CD20 요법은 리툭시맙이다. 한 구체예에서, 화학 요법은 알킬화제이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 FL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, FL은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 하나, 둘 이상의 이전 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 두 가지 이전 요법에 대해 불응성(예컨대, 이중 불응성 FL)이다. 한 구체예에서, FL은 항-CD20 요법 및 화학 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, 항-CD20 요법은 리툭시맙이다. 한 구체예에서, 화학 요법은 알킬화제이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 FL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, FL은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 하나, 둘 이상의 이전 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 두 가지 이전 요법에 대해 불응성(예컨대, 이중 불응성 FL)이다. 한 구체예에서, FL은 항-CD20 요법 및 화학 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, 항-CD20 요법은 리툭시맙이다. 한 구체예에서, 화학 요법은 알킬화제이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 FL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, FL은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 하나, 둘 이상의 이전 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, FL은 두 가지 이전 요법에 대해 불응성(예컨대, 이중 불응성 FL)이다. 한 구체예에서, FL은 항-CD20 요법 및 화학 요법에 대해 불응성이다. 한 구체예에서, 항-CD20 요법은 리툭시맙이다. 한 구체예에서, 화학 요법은 알킬화제이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 외투세포 림프종(MCL)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MCL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MCL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MCL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종, 불응성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 및 신규하게 진단된 다발성 골수종)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 무증상 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 신규하게 진단된 다발성 골수종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종, 불응성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 및 신규하게 진단된 다발성 골수종)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 무증상 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 신규하게 진단된 다발성 골수종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종, 불응성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 및 신규하게 진단된 다발성 골수종)을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 무증상 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 신규하게 진단된 다발성 골수종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 골수종(예컨대, 재발성 다발성 골수종, 불응성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 및 신규하게 진단된 다발성 골수종)을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 무증상 다발성 골수종이다. 한 구체예에서, 다발성 골수종은 신규하게 진단된 다발성 골수종이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 백혈병을 치료 또는 관리하는 방법이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수형성이상 증후군(MDS)을 치료 또는 관리하는 방법이다. MDS는 저위험 MDS(LR MDS)일 수 있다. MDS는 고위험 MDS(HR MDS)일 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, MDS는 저메틸화제(HMA)를 이용한 치료에 대해 저항성이다. 한 구체예에서 MDS는 요법을 이용한 치료로부터 발생된(tMDS), 예컨대, 요법 유도된 것이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MDS를 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MDS를 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MDS를 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 AML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, AML은 R/R AML, 범혈구(trilineage) 이형성 AML(AML-TLD), 또는 요법 유도된 AML(tAML)이다. 한 구체예에서, 환자는 HMA를 이용한 치료를 받아왔다. 한 구체예에서, 환자는 HMA 불응성 AML을 가진다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없으며, 즉, 본 명세서에 제공된 방법이 AML에 대한 1차 치료이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 AML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 AML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 AML을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 AML을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 한 구체예에서, AML은 재발성 또는 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, CML은 R/R CML이다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 이차 활성 제제와 함께 투여된다. 이차 활성 제제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 항암제일 수 있다. 한 구체예에서, 이차 활성 제제는 티로신 키나아제 저해제(TKI)이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CML을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CML을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CML을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, ALL은 R/R ALL이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CLL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, CLL은 R/R CLL이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CLL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CLL을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 활성 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CLL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 이차 제제는 매주 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 더발루맙 및 리툭시맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CLL을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 더발루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여되고, 리툭시맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 매주) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 장애(MPD)를 치료 또는 관리하는 방법이다.
추가로 본 명세서에 제공된 것은 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이용하여 골수섬유증을 치료하기 위한 방법이다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 투여는 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 관문 단백질(예컨대, PD-L1)의 발현 수준을 조율한다. 따라서, 본 명세서에 제공된 것은 발현 수준의 측정이 본 명세서에 기술된 병용 요법의 투여 전, 도중, 및/또는 후에 수행된 경우, 적어도 관문 단백질의 발현을 측정하는 방법이다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 투여 전, 도중, 및/또는 후에 측정된 관문 단백질 발현 수준은 서로 또는 표준 대조와 비교될 수 있다. 그러한 비교는 한 구체예에서 소정의 관문 단백질의 감소된 발현 수준이 병용 요법의 더 나은 효과성을 시사하는 경우 투여된 치료의 효과성의 측정으로 변환될 수 있다.
특정한 경우에 본 명세서에 기술된 병용 요법은 최소 잔존 질환(MRD) 상태의 본 명세서에 기술된 암 (예컨대, 혈액암 (예컨대, 림프종 또는 백혈병), 육종)을 감소시키거나 없앤다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 여기서 상기 투여는 MRD를 감소시키거나 없앤다. 한 구체예에서, 병용 요법은 화학 요법의 투여 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 병용 요법은 화학 요법의 투여 도중에 투여된다. 또다른 구체예에서, 병용 요법은 화학 요법제로서 투여된다.
또한 본 명세서에 제공된 것은 본 명세서에 기술된 병용 요법이 줄기세포 이식(SCT) 가령 골수 줄기세포 이식(BMSCT) 전 또는 후에 투여되는 방법이다. 특정한 경우에, 관문 단백질의 발현 수준은 그러한 줄기세포 이식 전 및 후 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법을 이용한 투여 전 및 후에 대해 측정된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 SCT 후에(예컨대, 이식 후 1-24시간, 1-3일, 1-10일, 1-3달, 3-6달, 또는 6-12달에) 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 SCT의 180일 이내에 투여된다. 특정한 구체예에서 본 명세서에 기술된 병용 요법의 투여는 환자에서 이식편 대 숙주질환을 감소시키거나 발생하지 못하게 한다. 또다른 구체예에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 투여는 SCT 후 면역억제 요법에 대한 필요성을 감소시키거나 없앤다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법의 투여는 공여자 림프구 주입술(DLI) 후에 수행된다. DLI는 공여자-대-백혈병(GVL) 반응을 촉진하기 위해 사용될 수 있고 따라서 세포의 악성 클론을 제거한다. DLI는 분리반출 절차 도중 (본래의 공여자로부터의) 말초 림프구 집합을 이용하며; 공여자는 일반적으로 2 내지 8가지 절차를 거친다. 림프구는 이후 즉시 또는 동결 저장 후에 환자에게 주입된다. 공여자 림프구 주입술은 화학 요법이 선행되지 않으며 T 세포가 손상되지 않는다는 점에서 동종이계 골수 이식과 상이하다 규정된 T-세포 용량을 이용하는 림프구 주입은 충분한 GVL 효과를 야기할 수 있고 동종이계 골수 이식 수용자의 구제 면역 요법의 효과적인 형태일 수 있다. 특정한 구체예에서 DLI는 두 번째 동종이계 이식과 비교할 때 치료-연관성 이환율 및 사망률을 낮춘다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법의 투여는 화학 요법 후 암(예컨대, 혈액암(예컨대, 림프종 또는 백혈병), 육종)의 완전한 차도(CR)를 오래 지속시킨다. CR은 본 명세서에 기술된 바와 같은 MDS, AML, ALL, CML, 및 CLL을 비롯한 혈액암을 위한 본 명세서에 기술된 병용 요법(및 임의로 본 명세서에 기술된 이차 활성 제제의 공투여와 함께)을 투여함으로써 지속될 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이용한 치료는 본 명세서에 기술된 관문 단백질(예컨대, PD-L1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4, OX40, Treg, CD25, CD127, FoxP3)의 발현 수준을 측정하기 위한 어세이를 이용하여 관찰 또는 측정될 수 있다. 그러한 관문 단백질의 발현 측정은 본 명세서에 기술된 병용 요법을 이용한 치료 완료 전, 도중, 또는 후에 수행될 수 있다. 발현은 당해 분야에 공지된 기술, 가령 예를 들면 유세포-분석을 이용하여 측정될 수 있다.
특정한 구체예에서, MDS는 적어도 하나의 항암 요법에 대해 약물 저항성이다. 특정한 구체예에서, MDS는 적어도 하나의 항암 요법에 대해 불응성이다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 불응성 또는 재발성 또는 고-위험 급성 골수성 백혈병을 가진 환자에게 플루다라빈, 카르보플라틴, 및/또는 토포테칸과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 불리한 핵형 급성 골수아구성 백혈병을 가진 환자에게 리포솜 다우노루비신, 토포테칸 및/또는 시타라빈과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 충실성 종양을 치료 또는 관리하는 방법이다. 병용 요법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 이차 활성 제제를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 충실성 종양은 암종이다. 한 구체예에서, 충실성 종양은 육종이다. 한 구체예에서, 충실성 종양은 간암, 췌장암, 신장세포암, 폐암, 피부암, 갑상선암, 뇌종양, 대장암, 방광암, 유방암, 난소암, 또는 머리 또는 목의 암이다. 한 구체예에서, 충실성 종양은 신경교종, 교모세포종, 원발성 유관 암종, 폐암종, 결장 선암종, 대장 암종, 간세포 암종, 대장 선암종, 아밀로이드증, 신경내분비계 종양, 카포시 육종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종(예컨대, 전이성 흑색종), 연조직 육종, 또는 피부경화증이다.
특정한 구체예에서, 충실성 종양은 적어도 하나의 항암 요법에 대해 약물 저항성이다. 특정한 구체예에서, 충실성 종양은 적어도 하나의 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다. 특정한 구체예에서, 충실성 종양은 전이성이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간세포 암종(HCC)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, HCC는 절제불가능 HCC이다. 한 구체예에서, HCC는 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발 및 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 HCC에 대한 전신 요법을 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 HCC에 대한 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다. 한 구체예에서, 이전의 치료는 소라페닙을 이용한 치료이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCC(예컨대, 절제불가능 HCC)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCC(예컨대, 절제불가능 HCC)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2mg 용량으로 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg 용량으로 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 난소암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 난소암은 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발 및 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 난소암에 대한 전신 요법을 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 난소암에 대한 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 난소암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 난소암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2mg 용량으로 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg 용량으로 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐암(예컨대, 비-소세포 폐암)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 폐암은 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발 및 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 폐암에 대한 전신 요법을 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 폐암에 대한 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐암(예컨대, 비-소세포 폐암)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐암(예컨대, 비-소세포 폐암)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2mg 용량으로 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg 용량으로 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌종양(예컨대, 신경교종)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 뇌종양은 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발 및 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 뇌종양에 대한 전신 요법을 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 뇌종양에 대한 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌종양(예컨대, 신경교종)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌종양(예컨대, 신경교종)을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2mg 용량으로 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg 용량으로 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 관문 저해제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대장암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 대장암은 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발 및 불응성이다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 대장암에 대한 전신 요법을 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 대장암에 대한 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대장암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지); CPI는 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 니볼루맙과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대장암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 28일 주기로 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 28일 주기로 매달) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로 투여되며(예컨대, 7일 주기로 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지)); 니볼루맙은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양 및 빈도로(예컨대, 7일 주기로 매주) 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2mg 용량으로 (예컨대, 경구로) 투여된 이후 2일간 휴지되며; 및 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg 용량으로 (예컨대, 정맥 내로) 투여된다. 한 구체예에서, 병용 요법은 7일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다.
본 명세서에 제공된 방법의 한 구체예에서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 한 가지, 두 가지, 세 가지, 또는 그 이상의 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 한 가지 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 두 가지 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 세 가지, 또는 그 이상의 치료를 받았다. 한 구체예에서, 환자는 한 가지, 두 가지, 세 가지, 또는 그 이상의 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였다.
한 구체예에서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 치료를 받은 적이 없다.
한 구체예에서, 환자는 이전의 치료를 받은 후에 최소 잔존 질환(MRD)을 가진다. 한 구체예에서, 환자 내 MRD 수준은 환자가 이전의 요법에 대해 재발성 또는 불응성이 될 높은 위험을 가짐을 시사한다. 한 구체예에서, 환자 내 최소 잔존 질환의 수준은 기준 수준보다 더 높다. 한 구체예에서, 환자 내 최소 잔존 질환의 수준은 1000개 세포 내 1개보다 더 높다.
한 구체예에서, 환자는 동종이식술을 받았다.
한 구체예에서, 환자는 소아 또는 젊은 성인 환자이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법은 추가로 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 이차 제제를 투여하는 것을 포함한다. 이차 제제는 화합물 A 및 관문 저해제와 함께 투여된다(예컨대, 삼중 요법).
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적 또는 예방적 유효량의 다음 식의 화합물 A:
Figure pct00004
,
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법이다. 한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를, 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 관문 저해제(들) 및 이차 제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료하는 방법이다. 한 구체예에서, 이차 제제는 1) 항-CD38 항체, 2) 항-CD19 항체, 3) 항-CD33 항체, 4) 항-CD20 항체, 5) FLT-3 저해제, 또는 6) 저메틸화제, 또는 이들의 조합이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 항-CD38 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙(isatuximab)이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 항-CD19 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD19 항체는 블리나투모맙(blinatumomab)이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 항-CD33 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD33 항체는 항체-약물 접합체이다. 한 구체예에서, 항-CD33 항체는 SGN-CD33A(제조사는 SeattleGenetics)이다. 한 구체예에서, 항-CD33 항체는 이중특이적 T-세포 관여체이다. 한 구체예에서, 항-CD33 항체는 AMG 330(제조사는 Amgen)이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 항-CD20 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD19 항체는 리툭시맙이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 FLT-3 저해제이다. 한 구체예에서, FLT-3 저해제는 미도스타우린(midostaurin), 길테리티닙(gilteritinib), 또는 퀴자티닙(quizartinib)이다. 한 구체예에서, FLT-3 저해제는 미도스타우린이다. 한 구체예에서, FLT-3 저해제는 길테리티닙이다. 한 구체예에서, FLT-3 저해제는 퀴자티닙이다.
한 구체예에서, 이차 제제는 저메틸화제이다. 한 구체예에서, 저메틸화제는 과데시타빈(guadecitabine)(SGI-110), 아자시티딘(azacytidine), 또는 데시티빈(decitibine)이다. 한 구체예에서, 저메틸화제는 과데시타빈이다. 한 구체예에서, 저메틸화제는 아자시티딘이다. 한 구체예에서, 저메틸화제는 데시티빈이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 급성 림프모구 백혈병을 치료하기 위해 블리나투모맙과 함께 투여된다. 한 구체예에서, AML은 소아 급성 림프모구 백혈병이다. 한 구체예에서, AML은 성인 급성 림프모구 백혈병이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 AML을 치료하기 위해 FLT-3 저해제(예컨대, 미도스타우린, 길테리티닙, 또는 퀴자티닙)와 함께 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 AML을 치료하기 위해 저메틸화제(예컨대, 과데시타빈, 아자시티딘, 또는 데시티빈)와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 MDS를 치료하기 위해 저메틸화제(예컨대, 과데시타빈, 아자시티딘, 또는 데시티빈)와 함께 투여된다.
한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 AML을 치료하기 위해 항-CD33 항체(예컨대, SGN-CD33A 또는 AMG 330)와 함께 투여된다. 한 구체예에서, 환자는 이전에 AML에 대한 치료를 받은 적이 없다. 한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 방법은 AML에 대한 1차 치료로서 사용된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 아밀로이드증을 가진 환자에게 멜팔란 및 덱사메타손과 함께 투여된다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법 및 스테로이드는 아밀로이드증을 가진 환자에게 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 국부적으로 진행된 또는 전이성 이행세포 방광암을 가진 환자에게 젬시타빈 및 시스플라틴과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다음과 같은 이차 활성 성분과 함께 투여된다: 재발성 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경모세포종을 가진 소아 환자에게 테모졸로미드; 재발성 또는 진행성 CNS 암에 대해 셀레콕십, 에토포시드 및 사이클로포스파미드; 재발성 또는 진행성 뇌수막종, 악성 뇌수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 재발성 뇌종양, 또는 신규하게 진단된 다형성 교모세포종을 가진 환자에게 테모다르(temodar); 재발성 교모세포종을 가진 환자에게 이리노테칸; 뇌 줄기 신경교종을 가진 소아 환자에게 카르보플라틴; 진행성 악성 신경교종을 가진 소아 환자에게 프로카르바진; 불량한 예후 악성 뇌 종양, 신규하게 진단된 또는 재발성 다형성 교모세포종을 가진 환자에게 사이클로포스파미드; 고위험 재발성 악성 신경교종에 대해 글리아델(Gliadel)®; 미분화 성상세포종에 대해 테모졸로미드 및 타목시펜; 또는 신경교종, 교모세포종, 미분화 성상세포종 또는 미분화 핍지교종에 대해 토포테칸.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 전이성 유방암을 가진 환자에게 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 탁산, 아브락산, 라파티닙, 헤르셉틴, 아로마타제 저해제, 선택적 에스트로겐 조절인자, 에스트로겐 수용체 길항제, 및/또는 PLX3397(플렉시콘(Plexxikon))과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 신경내분비계 종양을 가진 환자에게 테모졸로미드와 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 재발성 또는 전이성 머리 또는 목의 암을 가진 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 췌장암을 가진 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 결장암을 가진 환자에게 ARISA®, 아바스타틴, 탁솔, 및/또는 탁소텔과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 불응성 대장암을 가지는 환자 또는 1차 치료에 실패했거나 결장 또는 직장 선암종에서 불량한 치료성과를 가지는 환자에게 카페시타빈 및/또는 PLX4032(플렉시콘)과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 두크스 C & D 대장암을 가지는 환자 또는 전이성 대장암에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있는 환자에게 플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 불응성 대장암을 가지는 환자에게 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 CPT-11과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 불응성 대장암을 가진 환자 또는 절제불가능 또는 전이성 대장 암종을 가지는 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 단독으로 또는 절제불가능 또는 전이성 간세포 암종을 가지는 환자에게는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 함께; 또는 원발성 또는 전이성 간암을 가지는 환자에게는 시스플라틴 및 티오테파와 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 카포시 육종을 가지는 환자에게 페길화 인터페론 알파와 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 젬시타빈, 아브락산, 엘로티닙, 제프티닙, 및/또는 이리노테칸과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 카르보플라틴 및 이리노테칸과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 카르보/VP 16 및 방사선요법으로 이전에 치료받은 적이 있는 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 독세탁솔(doxetaxol)과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 카르보플라틴 및/또는 탁소텔과 함께, 또는 카르보플라틴, 파클리탁셀 및/또는 흉부 방사선요법과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 단계 IIIB 또는 IV 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 탁소텔과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 소세포 폐암을 가지는 환자에게 오블리메르센(게나센스(Genasense)®)과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 림프종 및 다른 혈액암을 가지는 환자에게 ABT-737(Abbott Laboratories) 및/또는 오바토클락스(GX15-070)와 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 재발성 또는 불응성 저위험 소포성 림프종을 비롯하지만 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 림프종을 가지는 환자에게 단독으로 또는 이차 활성 성분 가령 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 흑색종을 가지는 환자에게 탁소텔, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032(플렉시콘) 및/또는 다카르바진과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 늑막반(pleural implant) 또는 악성 흉막 유출 중피종 증후군을 가지는 악성 중피종, 또는 단계 IIIB 비-소세포 폐암을 가지는 환자에게 단독으로 또는 비노렐빈과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종을 가지는 환자에게 덱사메타손, 졸드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부설판, 사이클로포스파미드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕십, 삼산화비소, PEG INTRON-A, 빈크리스틴, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 가지는 환자에게 독소루비신(독실(Doxil)®), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®)과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 난소암 가령 복막 암종, 유두상 장액성 암종, 불응성 난소암 또는 재발성 난소암을 가지는 환자에게, 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 전립선암을 가지는 환자에게, 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸 더하기 젬시타빈, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕십, 탁소텔, 간시클로버, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 엠시트(Emcyt), 덴드레온 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 신장세포암을 가지는 환자에게, 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 쎄레브렉스(Celebrex)®, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종의 암을 가지는 환자에게 IFN, COX-2 저해제 가령 쎄레브렉스®, 및/또는 설린닥(sulindac)과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 다양한 유형 또는 단계의 충실성 종양을 가지는 환자에게 쎄레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 피부경화증 또는 피부 혈관염을 가지는 환자에게 쎄레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
또한 본 명세서에 포함된 것은 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항-암 약물 또는 항암제의 투여량을 증가시키는 방법이며, 이는 환자(예컨대, 인간)에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법으로 이익을 얻을 수 있는 환자는 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 대장의 특정한 암, 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 항-암 약물과 연관된 역효과로 고통받을 수 있는 이들이다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 투여는, 특정 구체예에서, 그렇지 않을 경우 항-암 약물의 양을 제한하게 될 심각성을 가지는 역효과를 경감 또는 감소시킨다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 환자에 대한 항-암 약물의 투여와 연관된 역효과가 발생하기 전, 도중, 또는 후에 경구로 및 매일 약 0.1 내지 약 150 mg, 약 1 내지 약 50 mg, 또는 약 2 내지 약 25 mg의 양으로 투여된다. 특정한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 백혈구 감소증 또는 혈소판감소증과 같지만 이에 제한되지 않는 항-암 약물과 연관된 역효과를 방지하기 위해 특정 제제 가령 헤파린, 아스피린, 쿠마딘, 또는 G-CSF와 함께 투여된다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 원치않는 혈관형성과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 가지는 환자에게 항-암 약물, 항-염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 추가적인 활성 성분과 함께 투여된다.
본 명세서에 기술된 치료, 예방, 및/또는 관리 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 순환 요법을 이용하여 투여되는 본 명세서에 기술된 병용 요법을 포함할 수 있다.
4.5 병용 요법의 투여
본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애를 가지는 환자에게 요법이 투여되는 순서에 제한 없이 투여된다. 따라서, 한 구체예에서, 일차 요법(예컨대, 화합물 A)은 개체에 대한 이차 요법(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같은 관문 저해제)을 투여하기 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 동시에, 또는 후(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 투여될 수 있다. 그러한 투여는 본 명세서에 기술된 바와 같은 순환 투여를 이용하여 수행될 수 있다. 삼중 요법이 본 명세서에서 또한 고려된다(예컨대, 본 명세서에 기술된 바와 같은 이차 화합물 또는 관문 저해제의 부가, 본 명세서에 기술된 이차 치료제의 부가 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 또다른 병용 요법의 부가).
본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 성분의 투여는 동일한 또는 상이한 경로의 투여에 의해 상기 기술된 바와 같이 동시적으로 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정한 활성 제제를 위해 사용된 투여의 특정한 경로의 적합성은 활성 제제 그 자체(예컨대, 경구로 투여되어 혈액으로 들어가기 전에 분해되지 않을 수 있는지 여부) 및 치료되는 암에 의존할 수 있다.
특정한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 경구로, 비경구적으로, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피로, 설하로, 근육내, 직장으로, 구강을 통해, 비강내, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 송달을 통해, 피하로, 지방질내, 관절내, 척추강내, 또는 서방출 투여 형태로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 경구로 투여된다.
화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 하루에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 하루에 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 25 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 10 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 5 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 3 mg, 또는 하루에 약 2 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 하루에 약 1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 하루에 약 1 mg의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 하루에 약 2 mg의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 하루에 약 3 mg의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 4 mg의 양으로 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 5 mg의 양으로 투여된다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기로 연속적인 28일 동안 매일 한 번 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일 동안 투여되지 않는다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 28일 주기에서 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일 동안 투여되지 않는다.
화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 동일한 경로를 이용하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 동시에 또는 순서대로 투여될 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하나의 약제학적 조성물로서 또는 개별 조성물로서 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 관문 저해제는 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 경로 및 투여량에 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 관문 저해제는 하루에 약 0.005 내지 약 2,000 mg, 하루에 약 0.005 내지 약 1,000 mg, 하루에 약 0.01 내지 약 500 mg, 하루에 약 0.01 내지 약 250 mg, 하루에 약 0.01 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg, 하루에 약 1 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.01 내지 약 50 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 50 mg, 하루에 약 0.5 내지 약 50 mg, 하루에 약 1 내지 약 50 mg, 하루에 약 0.02 내지 약 25 mg, 하루에 약 0.05 내지 약 10 mg의 양으로 투여될 수 있다. 한 구체예에서 본 명세서에 기술된 관문 저해제는약 500 mg 내지 약 2500 mg, 750 mg 내지 약 2250 mg, 1000 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1800 mg의 양으로 투여된다.
본 명세서에 기술된 관문 저해제는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 약 2500 mg의 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서 관문 저해제는 약 1000, 1250, 1500, 1750, 또는 2000 mg의 치료적으로 효과적인 양으로 투여된다.
한 구체예에서 관문 저해제는 PD-L1 저해제이다. 한 구체예에서 PD-L1 저해제는 더발루맙이다. 더발루맙은 하루에 1 mg 내지 약 2,000 mg, 하루에 약 100 mg 내지 약 2,000 mg, 하루에 약 250 mg 내지 약 2,000 mg, 하루에 약 500 mg 내지 약 2,000 mg, 하루에 1 mg 내지 약 1,500 mg, 하루에 약 100 mg 내지 약 1,500 mg, 하루에 약 250 mg 내지 약 1,500 mg, 하루에 약 500 mg 내지 약 1,500 mg, 하루에 1 mg 내지 약 1,000 mg, 하루에 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 하루에 약 250 mg 내지 약 1,000 mg, 하루에 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 하루에 약 250 mg 내지 약 750 mg, 또는 하루에 약 400 mg 내지 약 600 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서 관문 저해제는 하루에 약 100, 250, 500, 1,000, 1,500, 또는 2,000 mg의 양으로 투여되는 더발루맙이다. 한 구체예에서, 더발루맙은 약 50 mg/mL의 농도로 투여된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법은 방사선 요법(예컨대, 국소 침범 영역 방사선 요법(IFRT))을 받는 환자에게 공-투여된다.
본 명세서에 제공된 방법의 한 구체예에서, 관문 저해제는 니볼루맙이며, 이는 정맥내로 투여된다. 한 구체예에서, 니볼루맙은 매 2주 마다 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 니볼루맙은 매 2주 마다 약 3 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 니볼루맙은 매 2주 마다 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하루 한 번(QD), 또는 하루 용량을 여러 번에 나누어 가령 하루 두 번(BID), 하루 세 번(TID), 및 하루 네 번(QID) 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속된 날동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예컨대, 주기적(즉, 수일, 수주, 또는 수달의 약물의 휴지기를 포함)일 수 있다.
화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체의 투여 경로는 본 명세서에 기술된 바와 같은 관문 저해제의 투여 경로와 독립적이다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 경구로(PO) 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 정맥내로(IV) 투여된다. 특정한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 경구로 또는 정맥내로 투여되고, 이차 요법은 경구로, 비경구적으로, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피로, 설하로, 근육내, 직장으로, 구강을 통해, 비강내, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 송달을 통해, 피하로, 지방질내, 관절내, 척추강내, 또는 서방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 본 명세서에 제공된 관문 저해제는 동일한 투여 방식으로, 예컨대, 경구로 또는 IV에 의해 투여된다. 또다른 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 한 가지 투여 방식으로, 예컨대, PO에 의해 투여되는 반면 본 명세서에 제공된 관문 저해제는 또다른 투여 방식으로, 예컨대, IV에 의해 투여된다.
4.6 이차 활성 제제와의 병용
특정한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하나 이상의 이차 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 그러한 요법은 본 명세서에서 "삼중 요법"으로 지칭된다.
이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "병용"은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 이차 활성 제제(예컨대, 예방 및/또는 치료제)와 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 사용을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법과 함께 이차 활성 제제의 투여는 질환 또는 장애를 가지는 환자에게 투여되는 임의의 요법의 순서를 제한하지 않는다. 따라서, 일차 요법 및 이차 요법은 상기 제시된 바와 같이 투여될 수 있고 하나 이상의 이차 활성 제제는 병용 요법의 제제를 투여하기 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 동시에, 또는 후(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 투여될 수 있다.
이차 활성 제제의 투여는 각각의 성분(예컨대, 화합물 A 또는 본 명세서에 기술된 관문 저해제)을 포함하는 본 명세서에 기술된 병용 요법을 위한 투여 경로와 독립적이다. 특정한 이차 활성 제제를 위해 사용된 투여의 특정한 경로의 적합성은 활성 제제 그 자체(예컨대, 혈액으로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 암, 및 환자 내성에 의존할 수 있다.
이차 활성 제제는 경구로, 비경구적으로, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피로, 설하로, 근육내, 직장으로, 구강을 통해, 비강내, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 송달을 통해, 피하로, 지방질내, 관절내, 척추강내, 또는 서방출 투여 형태로 투여될 수 있다). 특정한 구체예에서 이차 활성 제제는 경구 또는 IV에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 이차 활성 제제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법과 함께 배합된다. 그러한 제형은 본 명세서에 제시된 것들을 포함하고 본 명세서에 기술된 키트의 성분으로서 공급될 수 있다.
그러한 이차 제제의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아브락산; 에이스-11; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염화수소산염; 아크로닌; 아도제레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암루비신; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펠린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조페다; 비칼루타미드; 비산트렌 염화수소산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염화수소산염; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕십 (COX-2 저해제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염화수소산염; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염화수소산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염화수소산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염화수소산염; 에르불로졸; 에소루비신 염화수소산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염화수소산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염화수소산염; 헤르셉틴; 하이드록시우레아; 이다루비신 염화수소산염; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 염화수소산염; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염화수소산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 염화수소산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로르에타민 염화수소산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 염화수소산염; 미코페놀 산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로잔트론 염화수소산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염화수소산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염화수소산염; 피라조푸린; 리보프린; 로미뎁신; 사핀골; 사핀골 염화수소산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 염화수소산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 줄기세포 처리 가령 PDA-001; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페너; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소텔; 테가푸르; 텔로잔트론 염화수소산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염화수소산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈에피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 염화수소산염.
다른 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도제레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절제; 아퓨린 산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; b-FGF 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 저해제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 콘아제닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시로스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀님 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸어; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리트; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 염화수소산염; 포르페니멕스; 포름에스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라틴 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯; 이마티닙(예컨대, GLEEVEC®), 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벵가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해제; 기질 금속단백분해효소 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오닌 가수분해 효소; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모막 생식샘 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+마이코박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리돈 산; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 옥사이드 조절인자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (GENASENSE®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론 산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 염화수소산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제; 단백질 A-계 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 저해제; 단백질 키나아제 C 저해제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오시드 인산화제 저해제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 리텔립틴 탈메틸화물; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 저해제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베놀; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스 산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테리드; 티로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식굴-유래 성장 저해제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빙살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코릅; 및 지노스타틴 스티말라머. 한 구체예에서, 이차 활성 제제는 이브루티닙, 벤다무스틴, 또는 리툭시맙(CD20 특이적 키메라 쥐/인간 단클론 항체)이다.
특정한 구체예에서, 이차 활성 제제는 오블리메르센(GENASENSE®), GM-CSF, G-CSF, SCF, EPO, 탁소텔, 이리노테칸, 다카르바진, 트랜스레티논산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시플로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 저해제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 조합이다.
한 구체예에서, 이차 활성 제제는 정맥내 또는 피하로 및 하루 한 번 또는 두 번씩 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 이차 활성 제제의 특정한 양은 사용되는 특정 물질, 치료되거나 관리되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가적인 활성 제제의 양에 의존할 수 있다.
이차 활성 제제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 순환 요법을 이용하여 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 이차 활성 제제는 리툭시맙이고 375 mg/m2의 농도로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 농도로 1주기(예컨대, 첫 번째 주기)의 제1 및 8일에 투여된다 또다른 구체예에서, 리툭시맙은 375 mg/m2로 매 주 한 번(예컨대, 1주기의 제2, 8, 15, 및 22일) 및 각각의 연속되는 주기(예컨대, 2-5주기)의 첫 날에 투여된다. 리툭시맙은 추가로 28-일 주기에서 매 추가적인 주기의 첫 날에 500 mg/m2의 농도로 투여될 수 있다. 그러한 구체예에서, 리툭시맙은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11주기에 걸쳐 및 임의로 1-5회의 총 주기 사이에 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 이차 활성 제제는 확립된 프로토콜에 따라(예컨대, 시판되는 조성물) 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 이차 활성 제제가 GM-CSF, G-CSF, SCF 또는 EPO인 경우, 그러한 이차 활성 제제는 피하로 넷 또는 여섯 주 주기에서 약 닷새 동안 약 1 내지 약 750 mg/m2/일, 약 25 내지 약 500 mg/m2/일, 약 50 내지 약 250 mg/m2/일, 또는 약 50 내지 약 200 mg/m2/일 범위의 양으로 투여된다. 특정한 구체예에서, 이차 활성 제제가 GM-CSF인 경우, 이는 약 60 내지 약 500 mcg/m2 의 양으로 정맥내로 2시간에 걸쳐 또는 5 내지 약 12 mcg/m2/일로 피하로 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 이차 활성 제제가 G-CSF인 경우, 이는 처음에는 약 1 mcg/kg/일의 양으로 피하로 투여될 수 있고 총 과립구 수의 상승에 따라 조정될 수 있다. G-CSF의 유지 용량이 약 300(어린 환자에서) 또는 480 mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 이차 활성 제제가 EPO인 경우, 이는 피하로 10,000 유닛의 양으로 한 주에 3번 투여될 수 있다.
4.7 순환 요법
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법의 성분들(예컨대, 화합물 A 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 CPI)은 환자에게 주기적으로 투여된다. 또다른 구체예에서, 이차 활성 제제는 순환 투여 방식으로 본 명세서에 제공된 병용 요법과 함께 공-투여된다. 순환 요법은 일정 시간 동안 활성 물질을 투여하고, 이후 일정 시간 동안 휴지하고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 순환 요법은 예정된 지속 기간 동안 각각의 활성 물질 (예컨대, 화합물 A, 본 명세서에 기술된 CPI, 및/또는 본 명세서에 기술된 이차 제제)에 대해 독립적으로 수행될 수 있다. 특정한 구체예에서, 각각의 활성 물질의 순환 투여는 개체에게 투여되는 하나 이상의 활성 물질에 의존적이다. 한 구체예에서, 화합물 A 또는 본 명세서에 기술된 관문 저해제의 투여는 각각의 물질을 투여하는 날(들) 또는 지속기간을 고정한다. 또다른 구체예에서, 화합물 A 또는 본 명세서에 기술된 관문 저해제의 투여는 이차 활성 제제를 투여하는 날(들) 또는 지속기간을 고정한다.
일부 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 본 명세서에 기술된 CPI, 및/또는 본 명세서에 기술된 이차 활성 제제는 휴지 기간 없이 연속적으로(예컨대, 매일, 매주, 매달) 투여된다. 순환 요법은 하나 이상의 요법에 대한 내성 발달을 감소시키고, 한 가지 요법의 부작용을 방지, 또는 감소시키며, 및/또는 치료제 또는 요법제의 효능을 향상시킬 수 있다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 성분들로서 28일 주기로 연속적인 28일 동안 매일 한 번 투여된다. 그러한 병용 요법은 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 본 명세서에 기술된 바와 같은 CPI의 투여를 포함한다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 28일 주기에서 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일간 휴지된다(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지). 그러한 병용 요법은 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 본 명세서에 기술된 바와 같은 CPI의 투여를 포함한다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 12달)로 투여된다. 그러한 병용의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 본 명세서에 기술된 CPI는 본 명세서에 제시된 바와 같은 농도 또는 양으로 존재할 수 있다. 한 구체예에서 병용 요법은 28일 주기의 연속적인 21일에 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를 투여하고 각각의 주기 중 적어도 하루(예컨대, 1주기의 제1일)에 CPI를, 각각의 주기 중 적어도 하루에 투여되는 이차 활성 제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 이차 활성 제제는 순환 요법 도중 매일 한 번, 매주 한 번, 또는 매달 한 번 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, 이차 활성 제제는 본 명세서에 기술된 병용 요법과 함께 매주 한 번 투여된다.
한 구체예에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 병용 요법의 성분들로서 7일 주기로 연속적인 7일 동안 매일 한 차례 투여된다. 그러한 병용 요법은 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 본 명세서에 기술된 바와 같은 CPI의 투여를 포함한다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지된다(예컨대, 화합물 비투여/치료 중지). 그러한 병용 요법은 화합물 A의 투여 전, 도중, 또는 후에 하루 이상(예컨대, 1주기의 제1일에) 본 명세서에 기술된 바와 같은 CPI의 투여를 포함한다. 한 구체예에서, 병용 요법은 28일의 1 내지 13주기(예컨대, 약 3달)로 투여된다. 그러한 병용의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체, 및 본 명세서에 기술된 CPI는 본 명세서에 제시된 바와 같은 농도 또는 양으로 존재할 수 있다. 한 구체예에서 병용 요법은 7일 주기의 연속적인 5일에 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를 투여하고 각각의 주기 중 적어도 하루(예컨대, 1주기의 제1일)에 CPI를, 각각의 주기 중 적어도 하루에 투여되는 이차 활성 제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체예에서, 이차 활성 제제는 순환 요법 도중 매일 한 번, 매주 한 번, 또는 매달 한 번 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, 이차 활성 제제는 본 명세서에 기술된 병용 요법과 함께 매주 한 번 투여된다.
본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 독립적으로 병용 요법의 일부로서 매일 한 번(QD), 또는 하루 용량을 여러 번에 나누어 가령 하루 두 번(BID), 하루 세 번(TID), 및 하루 네 번(QID) 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속된 날동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예컨대, 주기적(즉, 수일, 수주, 또는 수달의 약물의 휴지기를 포함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "매일"은 치료제가 각각의 날에 한 번 또는 한 번 이상, 예를 들면, 일정 시간 동안 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "연속적인"은 치료제가 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단되고 시작하는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물의 간헐적인 투여는 일주일에 하루 내지 엿새 동안 투여되는, 주기적 투여(예컨대, 연속적인 둘 내지 팔 주 동안 매일 투여한 후, 최대 한 주 동안 투여하지 않고 휴지), 또는 격일 투여일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "순환"은 치료제가 매일 또는 연속적으로 그러나 휴지기를 가지고 투여되는 것을 의미하도록 의도된다.
일부 구체예에서, 투여의 빈도는 약 매일 용량 내지 약 매달 용량의 범위 내에 있다. 특정한 구체예에서, 투여는 하루 한 번, 하루 두 번, 하루 세 번, 하루 네 번, 격일간 한 번, 한 주에 두 번, 매주 한 번, 두 주마다 한 번, 세 주마다 한 번, 또는 네 주마다 한 번이다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 하루 한 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 하루 두 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 하루 세 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 하루 네 번 투여된다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 하루 내지 여섯 달, 한 주 내지 세 달, 한 주 내지 네 주, 한 주 내지 세 주, 또는 한 주 내지 두 주 동안 하루 한 번 투여된다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 한 주, 두 주, 세 주, 또는 네 주 동안 하루 한 번 투여된다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 한 주 동안 하루 한 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 두 주 동안 하루 한 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 세 주 동안 하루 한 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물은 네 주 동안 하루 한 번 투여된다.
본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제는 독립적으로 병용 요법의 일부로서 매일 한 번(QD), 또는 하루 용량을 여러 번에 나누어 가령 하루 두 번(BID), 하루 세 번(TID), 및 하루 네 번(QID) 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속된 날동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예컨대, 주기적(즉, 수일, 수주, 또는 수달의 약물의 휴지기를 포함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "매일"은 치료제가 각각의 날에 한 번 또는 한 번 이상, 예를 들면, 일정 시간 동안 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "매달"은 치료제가 투여의 주기 수와 동일한 중단되지 않는 일정한 기간 동안 매달 한 번 또는 약 4주마다 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "연속적인"은 치료제가 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단되고 시작하는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제의 간헐적인 투여는 일주일에 하루 내지 엿새 동안 투여되는, 주기적 투여(예컨대, 연속적인 둘 내지 팔 주 동안 매일 투여한 후, 최대 한 주 동안 투여하지 않고 휴지), 또는 격일 투여일 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제의 간헐적인 투여는 매달 한 번 투여되는, 주기적 투여(예컨대, 둘 내지 열둘 주기 동안 매달 투여)일 수 있다.
일부 구체예에서, 투여의 빈도는 약 매일 용량 내지 약 매달 용량의 범위 내에 있다. 특정한 구체예에서, 투여는 하루 한 번, 하루 두 번, 하루 세 번, 하루 네 번, 격일간 한 번, 한 주에 두 번, 매주 한 번, 두 주마다 한 번, 세 주마다 한 번, 또는 네 주마다 한 번이다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제는 한 달에 한 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제는 한 달에 두 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제는 한 달에 세 번 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법에서 사용하기 위한 관문 저해제는 한 달에 네 번(예컨대, 매주) 투여된다.
4.8 약제학적 조성물
한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 다음을 포함하는 약제학적 조성물 및 제형이다: (1) 화합물 A, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물, 또는 다형체; (2) 및 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 (3) 이들의 혼합물. 또다른 구체예에서, 약제학적 조성물 및 제형은 추가로 하나 이상의 부형제를 포함한다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제형은 또한 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함한다. 임의의 이차적인, 또는 추가적인, 활성 성분의 예시가 본 명세서의 다른 곳에 개시된다.
본 명세서에 제공된 단일 단위 제형은 환자에게 경구, 점막(예컨대, 비강, 설하, 질, 구강, 또는 직장), 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 국소(예컨대, 점안액 또는 다른 안내 제제), 경피, 또는 피부흡수를 통해 투여하기에 적절하다. 제형의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 정제; 당의정; 캅셀, 가령 연질 탄성 젤라틴 캅셀; 사셰(cachet); 트로키(troche); 로젠지; 분산제; 좌약; 분말; 에어로졸(예컨대, 비강 분사 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적절한 액체 제형, 가령 현탁액(예컨대, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유형 에멀젼, 또는 유중수형 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭서(elixir); 환자에게 비경구 투여하기에 적절한 액체 제형; 국소 투여하기에 적절한 점안액 또는 다른 안내 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기 위해 적절한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체(예컨대, 결정형 또는 무정형 고체).
본 명세서에 제공된 제형의 조성, 형태, 및 유형은 이들의 용도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 질환의 빠른 치료에 사용되는 제형은 동일한 질환의 장기 치료에서 사용되는 제형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 제형보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing, Easton PA (1990)을 참조하라.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 제형 내에 특정한 부형제를 투입하는 것이 적절한지 여부는 다양한 요인, 가령, 이에 제한되지 않지만, 투여의 경로에 의존한다. 예를 들면, 경구 제형 가령 정제는 비경구 제형에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 제형 내 특정한 활성 성분에 의존할 수 있다. 예를 들면, 일부 활성 성분의 분해는 일부 부형제 가령 락토스에 의해, 또는 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 그러한 가속화된 분해에 취약하다. 결과적으로, 본 명세서에 포함된 것은 락토스가 존재하는 경우 소량을 함유하는 약제학적 조성물 및 제형이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "무-락토스"는 락토스가 존재하는 경우 존재하는 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 충분하지 않은 것을 의미한다.
본 명세서에 제공된 무-락토스 조성물은 예를 들면, 미국 약전 (USP) 25 NF20 (2002)에 나열된 부형제를 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 활택제를 약제학적으로 적합하며 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 특정한 구체예에서, 무-락토스 제형은 활성 성분, 마이크로결정형 셀룰로오스, 예비-젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 명세서에 추가로 포함된 것은 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 제형이며, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들면, 물의 부가(예컨대, 5%)는 약제학 분야에서 저장-기한 또는 시간에 따른 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 저장을 촉진하는 수단으로서 널리 허용된다. 예컨대, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2판, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80를 참조하라. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제형화에 있어서 물의 영향은 수분 및/또는 습도가 제조, 취급, 포장, 저장, 배송, 및 제형의 사용 동안 흔히 고려되기 때문에 매우 중요할 수 있다.
본 명세서에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 제형은 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및/또는 저장 도중 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우, 락토스를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분은 바람직하게는 무수성이다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 명세서에 제공된 것은 적절한 배합 키트 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 물질을 이용하여 포장된 무수 조성물이다. 적절한 포장의 예시는 차단 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예컨대, 바이알), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 포함된 것은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 제형이다. 본 명세서에서 "안정화제"로 지칭되는 그러한 화합물은 항산화제 가령 아스코르브산, pH 완충액, 또는 염 완충액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 제형 내 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 이것이 투여될 경로와 같으나 이에 제한되지 않는 요인에 따라 달라질 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 A, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물, 또는 다형체를 약 0.10 내지 약 1000 mg, 약 0.10 내지 약 500 mg, 약 0.10 내지 약 200 mg, 약 0.10 내지 약 150 mg, 약 0.10 내지 약 100 mg, 약 0.10 내지 약 50 mg, 약 0.5 내지 약 10 mg, 또는 약 1 내지 약 5 mg 범위의 양으로 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 A, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물, 또는 다형체를, 약 0.1, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 12.5, 약 15, 약 17.5, 약 20, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 또는 약 200 mg의 양으로 포함한다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 관문 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약 1 내지 약 1000 mg, 약 10 내지 약 800 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 700 mg, 약 100 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 또는 약 350 내지 약 450 mg 범위의 양으로 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 화합물 A, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물, 또는 다형체를 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 또는 약 1000 mg의 양으로 포함한다.
4.8.1 경구 제형
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 경구 투여를 위해 적절한 약제학적 조성물은 개별 제형으로서 제형화되며, 이의 예시는 정제(예컨대, 씹어먹을 수 있는 정제), 당의정, 캅셀, 및 액체(예컨대, 가향된 시럽)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러한 제형은 소정의 양의 활성 성분을 함유하며 제약업의 몇몇 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing, Easton PA (1990)을 참조하라.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 경구 제형은 통상적인 약제학적 화합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 함께 긴밀한 혼합물로 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에서 사용하기에 적절한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 제형(예컨대, 분말, 정제, 캅셀, 및 당의정)에서 사용하기에 적절한 부형제의 예시는 전분, 당, 마이크로-결정형 셀룰로오스, 희석제, 과립화 물질, 활택제, 결합제, 및 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캅셀은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태로 나타나며, 이러한 경우에 고체 부형제가 사용된다. 요망되는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 제형은 제약업의 몇몇 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 구체예에서, 약제학적 조성물 및 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하게 및 긴밀하게 혼합하고, 이후 산물을 필요한 경우 요망되는 모습으로 형성함으로써 제조된다.
특정한 구체예에서, 정제는 압축 또는 주조성형에 의해 제조된다. 특정한 구체예에서, 압축된 정제는 임의로 부형제와 혼합된 자유-유동 형태의, 예컨대, 분말 또는 과립인 활성 성분을 적절한 기계에서 압축하여 제조된다. 특정한 구체예에서, 주조성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 주조성형하여 제조된다.
본 명세서에 제공된 경구 제형에서 사용될 수 있는 부형제의 예시는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 활택제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제형에서 사용하기에 적절한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 자연적인 및 합성 검 가령 아카시아, 알긴산 나트륨 , 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예컨대, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예컨대, 번호 2208, 2906, 2910), 마이크로결정형 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
마이크로결정형 셀룰로오스의 적절한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정한 결합제는 마이크로결정형 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다(예컨대, AVICEL RC-581). 적절한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 Starch 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제형에서 사용하기에 적절한 충전제의 예시는 탈크, 칼슘 카르보네이트(예컨대, 과립 또는 분말), 마이크로결정형 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 내 결합제 또는 충전제는 약제학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 약 99 중량 백분율로 나타난다.
붕해제는 본 명세서에 제공된 조성물에서 수성 환경에 노출될 경우 붕해되는 능력을 정제에 제공하기 위해 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 요망되는 속도로 또는 요망되는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변형시키는 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 본 명세서에 제공된 고체 경구 제형을 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라진다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 백분율 또는 약 1 내지 약 5 중량 백분율의 붕해제를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제형에서 사용하기에 적절한 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카르보네이트, 마이크로결정형 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴류, 다른 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제형에서 사용하기에 적절한 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물 오일, 가벼운 광물 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소 식물성 오일(예컨대, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 아가, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가적인 활택제는 실로이드 실리카겔(AEROSIL200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD), 합성 실리카의 응고 에어로졸(Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL(발열성 이산화규소, Cabot Co. Boston 소재, MA), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 만일 사용되는 경우, 활택제는 이들이 포함된 약제학적 조성물 또는 제형의 약 1 중량 백분율 미만의 양으로 사용된다.
4.8.2 서방출 제형
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 활성 성분은 제어 방출 수단 또는 송달 장치에 의해 투여된다. 예시는 미국 특허 번호: 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호; 4,008,719호, 5,674,533호, 5,059,595호, 5,591,767호, 5,120,548호, 5,073,543호, 5,639,476호, 5,354,556호, 및 5,733,566호에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다. 특정한 구체예에서, 그러한 제형은 하나 이상의 활성 성분의 지연 또는 제어-방출을 제공하기 위해 사용되며, 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 고분자 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중층 코팅제, 미소입자, 리포좀, 미소구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 요망되는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공한다. 본 명세서에 포함된 것은 경구 투여를 위해 적절한 단일 단위 제형, 가령, 이에 제한되지 않지만, 제어-방출을 위해 적합화된 정제, 캅셀, 젤라틴 캡슐, 및 당의정이다.
모든 제어-방출성 약제학적 제품은 비-제어 제품에 의해 성취되는 것보다 약물 요법을 향상하는 공통적인 목표를 갖는다. 바람직하게는, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최소의 시간 내에 용태를 치료 또는 조절하기 위해 사용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 제어-방출 제형의 장점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 이행을 포함한다. 또한, 제어-방출 제형은 작용의 개시 시간 또는 다른 특징, 가령 약물의 혈액 수준에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예컨대, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형은 처음에는 요망되는 치료적 효과를 즉각적으로 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 방출하고, 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 연장된 기간에 걸쳐 유지하는 약물의 다른 양을 점진적이고 지속적으로 방출하도록 고안된다. 신체에서 이러한 약물의 불변 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되고 신체에서 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물과 같지만, 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.
4.8.3 비경구 제형
비경구 제형은 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내와 같지만, 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여가 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형은 바람직하게는 무균이거나 환자에게 투여되기 전에 살균될 수 있다. 비경구 제형의 예시는 주사용 용액, 주사를 위해 약제학적으로 허용되는 비히클 내에 즉각 용해되거나 분산되기 위한 건조 제품, 주사용 현탁액, 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 비경구 제형에서 사용될 수 있는 일부 적절한 비히클은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 첨가 링거 주사액; 수-혼합성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.
본 명세서에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해성을 증가시키는 화합물이 또한 본 명세서에 제공된 비경구 제형에 포함될 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체가 본 명세서에 제공된 화합물의 용해성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 번호 5,134,127호를 참조하라, 상기 개시는 본 명세서에서 그 전체가 참고로서 포함된다.
4.8.4 국소 및 점막 투여 제형
본 명세서에 제공된 국소 및 점막 투여 제형은 분사제, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안액 또는 다른 안내 제제, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판 및 18판, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4판, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)를 참조하라. 구강 내 점막 조직을 치료하기 위해 적절한 제형은 가글액 또는 경구 겔로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 포함된 국소 및 점막 제형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제(예컨대, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 소정의 약제학적 조성물 또는 제형이 적용될 특정한 조직에 의존적이다. 이를 감안할 때, 특정한 구체예에서, 부형제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물 오일, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않으며 무독성이며 약제학적으로 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성한다. 가습제 또는 습윤제가 또한 요망되는 경우 약제학적 조성물 및 제형에 부가될 수 있다. 그러한 성분의 추가적인 예시는, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판 및 18판, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물 또는 제형의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 송달을 향상하기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장성이 송달을 향상하기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 개조하여 송달을 향상하도록 약제학적 조성물 또는 제형에 부가될 수 있다. 이러한 측면에서, 스테아레이트는 제형의 지질 비히클로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증진 또는 침투-증진제로서 기능할 수 있다. 활성 성분의 서로 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 더욱 조정하기 위해 사용될 수 있다.
4.8.5 키트
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 동일한 시간에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되지 않는다. 그러므로, 본 명세서에 포함된 것은 의학적인 전문가에 의해 사용될 경우, 적절한 양의 활성 성분을 환자에게 간단히 투여할 수 있게 하는 키트이다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 키트는 본 명세서에 제공된 화합물의 제형을 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 키트는 또한 추가적인 활성 성분을 포함한다. 추가적인 활성 성분의 예시는 본 명세서의 다른 곳에 개시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 키트는 또한 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 포함한다. 그러한 장치의 예시는 주사기, 드립백, 패치 및 흡입기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
특정한 구체예에서, 본 명세서에 제공된 키트는 또한 이식을 위한 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 예를 들면, 만일 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적절한 무-입자 무균 용액을 형성할 수 있는 적절한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 첨가 링거 주사액; 수-혼합성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 가령 이에 제한되지 않지만, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.
5. 실시예
하기 실시예는 달리 자세히 기술되지 않은 한, 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되고 일상적인 표준 기술을 이용하여 수행된다. 실시예는 단지 예시할 목적으로 의도된다.
5.1 동소 HCC 모델
관문 저해제와 병용된 화합물 A의 효과를 동소 HCC 모델로 살펴보았다. 동소 HCC 모델은 약 2 X 105개의 쥐의 간암 세포주(BNL-1MEA) 세포를 6-7주령의 수컷 BALB/c 또는 SCID 마우스의 왼쪽 간엽의 피막-하에 주사하여 설치하였다.
5.1.1 시험관 내 약물 치료 및 효능/안전성 평가
세포 생존능은 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5 디페닐테트라졸륨 브로마이드) 어세이로 측정하고 아폽토시스 정도는 약물 처리 72시간 후에 유세포 분석(하위-G1 분획 분석)으로 측정한다.
5.1.2 생체 내 약물 치료 및 효능/안전성 평가
마우스는 종양 이식 후 제6일에 무작위로 상이한 처리군으로 나누었다. 종양 부피를 화합물 A를 단독으로, 관문 저해제를 단독으로, 및 화합물 A를 관문 저해제와 함께 처리한 22일 후에 다음 식을 이용하여 측정하였다: 부피 [mm3] = [너비]2 x 길이 x 0.5.
혈액 샘플을 약물 처리 22일 후에 심장 천자를 통해 수득하여 혈액학 및 혈액 생화학 데이터를 확인하였다. 혈액학 데이터를 자동 혈액학 분석기(Medonic CA620 VET, Boule Medical AB, Sweden)로 측정하였다. 혈액 생화학 데이터를 자동 건조-화학 분석기 시스템(Spotchem SP-4410; Kyoto Daiichi-kagaku, Kyoto, Japan)으로 측정하였다.
5.1.3 종양 아폽토시스 및 혈관형성
포르말린-고정, 파라핀-포매된 종양 샘플을 약물 처리 마지막에 수집한다. 5-μm 두께 절편의 슬라이드를 종양 아폽토시스(TUNEL 어세이, DeadEnd Fluorometric TUNEL System) 및 종양 혈관형성(CD31 면역조직화학적 염색)의 분석을 위해 제조한다.
혈관 정규화 지수(vascular normalization index, VNI)는 다음 식을 이용하여 산출한다: VNI = MVD × (밀도 α-SMA / 밀도 콜라겐 IV).
MVD(미세혈관 밀도)는 CD31 항체를 이용한 IHC 염색으로 측정한다. 밀도 α-SMA 및 밀도 콜라겐 IV는 각각의 항체를 이용한 IHC 염색으로 측정한다.
5.1.4 종양-침투 림프구 및 세포-내 염색의 단리/정량화
종양 조직을 소형 조각으로 자르고, 이후 콜라겐분해효소 유형 I(0.05 mg/ml), 콜라겐분해효소 유형 IV(0.05 mg/ml), 히알루로니다제(0.025 mg/ml), DNA 가수분해효소(0.01 mg/ml) 및 대두 트립신 저해제(1 mg/ml) (출처는 모두 Sigma-Aldrich)를 함유하는 HBSS로 15분간 배양하였다. TIL를 Ficoll-Paque 구배를 이용하여 회수하고 유세포 분석기에 의해 림프구 하위집단을 분석하였다(FACScan Caliber, Becton Dickinson; 데이터는 CELLQest Pro Software, BD Biosciences Pharmingen을 이용하여 처리하였다). CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, 또는 NKT 세포는 쥐의 CD3 (클론 145-2C11), CD4 (클론 GK1.5), CD8 (클론 53-6.7), 또는 Pan-NK (클론 DX5)(BD Biosciences Pharmingen)를 인식하는 특이적 항체를 이용한 이중 염색에 의해 측정하였다.
인터페론-γ (IFN-γ), FoxP3, 그랜자임 B, 및 퍼포린을 비롯한 세포내 분자의 염색은 세포독성 CD8+ 림프구의 활성화 상태를 측정하기 위해 수행하였다. 표면 마커 염색 후 세포를 고정하고 제조사의 프로토콜(BD Biosciences Pharmingen)에 따라 침투가 용이하게 만들고, 이후 각각 알로피코시아닌-공액결합된 항-IFN-γ (클론 XMG1.2), 항-FoxP3 (클론 MF23) (BD Biosciences Pharmingen), 항-그랜자임 B (클론 NGZB), 또는 항-퍼포린 (eBioOMAK-D) 항체로 염색하였다.
5.1.5 시험관 내 비장세포의 자연 살해 세포용해 활성
락테이트 탈수소화효소(LDH) 어세이(Promega)를 사용한다. 2x104 YAC-1 세포를 이펙터 세포와 함께 0.1, 1 및 10의 이펙터 세포/표적 세포 비율로 195분 동안 37℃에서, 5% CO2로 배양한다. 용해된 표적 세포에 의해 방출된 LDH를 비색법(490nm에서의 OD 수치)에 의해 정량한다. 표적 세포를 배양 배지 단독 또는 2% Triton X-100의 혼합물 내에 배양하여 각각 자발적 및 최대 LDH 방출을 측정한다. 구체적인 용해 백분율을 다음 식에 의해 산출한다: 백분율 세포독성 = [(이펙터 및 표적에 의한 실험상 LDH 방출 - 자발적 LDH 방출)/(최대 LDH 방출 - 자발적 LDH 방출)] × 100.
5.1.6 적절한 세포 면역 이펙터 및 사이토킨의 고갈
화합물 A 및 관문 저해제의 항-종양 효능에 있어서 세포 면역 이펙터 및 사이토킨의 역할을 평가하기 위해, 항-CD8 (클론 53-6.72), 또는 이소형 대조 (클론 2A3 또는 HRPN) (출처는 모두 BioXCell, West Lebanon, NH)를 각각 복강 내 주사하여 CD8+ T 세포 세포를 고갈시킨다. 항체 처리 투여량은 종양 이식 후 제5일에 0.5 mg, 및 이후 제8, 11, 14, 및 17일에 0.25 mg이다. CD8+ 세포의 고갈은 유세포 분석기에 의해 확인한다.
5.1.7 사이토킨 어세이
TIL로부터의 여섯 종류의 사이토킨(IL-2, IL-4, IL-10, IL-17, IFN-γ 및 TNF-α) 및 실험 약물 처리 22일 후 마우스로부터의 혈청 샘플을 Procarta® Cytokine Assay Plex Kits (Affymetrix, Inc. Santa Clara, CA, USA)를 이용하여 제조사의 설명에 따라 정량한다. 수집된 모든 샘플은 즉시 -70℃에 저장하고 실험할 때까지 계속 저장한다. 그 후에 Luminex 장비, LABScan 100 (Luminex Corporation. Austin, USA)를 이용하여 플레이트를 분석한다.
5.1.8 화합물 A의 약동학 연구
화합물 A로 처리한 동물로부터의 혈액 샘플을 특정한 시점(예컨대, 기초선, 처리 후 0.5, 2, 4, 8, 및 24시간; 시점당 2마리 마우스)에 직접 심장 천자에 의해 수집한다. 샘플을 2-8℃의 온도에서, 3,000 rpm으로, 5분간 원심분리하고 이후 즉시 얼음에 배치한다. 150 μL의 혈장 분취액을 동일한 부피의 쇠렌센(Sorensen) 완충액을 함유하는 표지된 튜브에 옮기고 잘 혼합한다.
5.1.9 PDL1 및 PDL2의 시험관 내 과발현
안정한 형질주입을 위해, BNL-MEA1 세포를 제조사의 설명에 따라 최적화한 Lipofectamine 2000 형질주입 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 pCMV6- mPDL1-Myc-DDK 벡터(MR203953; Origene Technologies, Rockville, MD), pCMV6-mPDL2-Myc-DDK 벡터(MR222499; Origene Technologies) 또는 빈 벡터(pCMV6 벡터; Origene Technologies, Rockville, MD)로 형질주입시켰다.
형질주입된 세포를 3주 동안 G418(500 μg/ml; Sigma, St Louis, MO, USA)로 선별하였다(배지를 매 3일마다 바꿔주었다). G418-저항성 콜로니를 선택하여 성장/증폭시켜 안정한 세포주를 얻었다. PDL1 또는 PDL2의 발현을 웨스턴 블롯 및 면역형광 어세이로 확인하였다.
5.1.10 병용의 효과
화합물 A와 항-CTLA-4 항체(Bristol-Myers Squibb)의 병용의 항-종양 효과를 동소 간암 모델에서 시험하였고 결과는 도 1에 나타난다. 화합물 A는 항-CTLA-4 처리와 함께 종양 부피의 측면에서 상당한 상승적 항-종양 효능을 나타내었다.
화합물 A 및 항-CTLA-4 항체로 병용 처리된 마우스에서 TIL의 패턴을 측정하였다. TIL 변화의 어떠한 특정 패턴도 화합물 A 및 항-CTLA-4 항체 사이의 항-종양 상승효과와 연관되는 것으로 발견되지 않았다.
충실성 암에서의 이전 연구는 PD-L1을 과-발현하는 종양이 항-PD1 요법에 더 잘 반응할 수 있음을 시사하였다. PD-L1 또는 PD-L2를 BNL-MEA 암 세포주 내에 형질주입시키고 PD-L1 또는 PD-L2를 안정하게 과-발현하는 클론을 선별하였다. PD-L1 또는 PD-L2의 과-발현은 BNL-MEA 세포의 성장 특성에 크게 영향을 주지 않았다. 항-PD1 처리는 PD-L1-과발현 종양의 성장을 더 현저하게 억제하였다.
5.2 5일간 SEB-촉진된 PBMC 어세이
한 예시적인 연구에서, PBMC 세포를 화합물 A로 1시간 동안 전처리하고, 이후 SEB/CPI를 5일 동안, IL-2 엘리사를 제5일에 부가하였다. 결과는 도 2A(화합물 A와 니볼루맙의 병용), 도 2B(화합물 A와 BioLegend사의 시판 항-PD-1 항체 대용체의 병용), 및 도 2C(화합물 A와 BioLegend사의 시판 항-PD-L1 항체 대용체의 병용)에 나타난다. 관문 저해제와 병용된 화합물 A는 IL-2 분비를 상승적으로 강화하였고 시험관 내 T 세포를 활성화한다.
또다른 예시적인 연구에서, 화합물 A 처리한 건강한 공여자로부터의 PBMC를 10 pg/ml의 SEB(ThermoFisher Scientific)로 촉진하고 이후 니볼루맙(Blue Door Pharma로부터 입수), 항-PD1(항-인간 CD279 클론 EH12.2H7, BioLegend로부터 입수, Cat#329926, lot B194623), 및 항-PD-L1(항-인간 CD274(B7-H1) 클론 29E.2A3, BioLegend로부터 입수, Cat#329716, lot B197650) 차단 항체를 부가하였다. 배양 5일 후, 상청액을 수집하고 IL-2에 대한 ELISA(BD Biosciences)를 이용하여 분비되는 IL-2를 검사하였다.
40 nM 화합물 A와 1 ng/ml 내지 100 μg/ml로 적정된 니볼루맙(Nivo)의 병용은 0.1-100 μg/ml의 니볼루맙 단일 제제에 비교할 때 상승적 IL-2 분비를 나타내었다(도 2D). 추가적으로, 화합물 A(40 nM)와 1 ng/ml 내지 100 μg/ml의 시판 항-PD-L1 또는 항-PD-1 차단 항체의 병용은 1 μg/ml 초과의 항-PD-1(도 2E) 또는 10 μg/ml 초과의 항-PD-L1 항체(도 2F) 농도에서 상승적 IL-2 분비를 나타내었다.
5.3 혼합 림프구 반응(MLR) 어세이
한 예시적인 연구에서, 단핵구를 Easy Sep 키트(StemCell Technologies)를 이용하여 연층으로부터 단리하고 10% FBS, IL-4, 및 GM-CSF로 보충한 RPMI에서 7일간 배양하였다. 제7일에, CD4+ T 세포를 Easy Sep 키트 (StemCell Technologies)를 이용하여 백혈구농축물로부터 단리하고 10:1 비율을 이용하여 단핵구-유래 DC (MDC)와 공동-배양하였다. 분비된 IL-2를 48시간에 ELISA로 정량하고 IFNγ를 제5일에 측정하였다. 실험 전반에 걸쳐, 표면 마커 발현을 유세포 분석기로 측정하였다. 결과가 도 3A(IL-2, 10 nM 화합물 A), 도 3B(IL-2, 100 nM 화합물 A), 및 도 4A(IFNγ, 100 nM)에 나타난다. 화합물 A와 니볼루맙의 병용은 혼합 림프구 반응에서 IL-2 및 IFNγ 분비를 증진시켰다.
또다른 예시적인 연구에서, 단핵구를 건강한 공여자 연층(Stem Cell Technologies)으로부터 단리하고 500 U/ml IL-4 및 250 U/ml GM-CSF (R&D Systems)와 함께 7일간 단핵구가 수지상 세포(DC)로 분화될 때까지 IL-4 및 GM-CSF의 칵테일을 함유하는 배지로 배양함으로써 7일간 배양하였다. 제7일에, 상이한 건강한 공여자로부터의 CD4+ T 세포를 백혈구농축물(Stem Cell Technologies)로부터 단리하였다. DC 및 T 세포를 1:10의 비율로 혼합하고 화합물 A 및 니볼루맙(Blue Door Pharma로부터 입수) 또는 항-PD-L1(항-인간 CD274 (B7-H1) 클론 29E.2A3, BioLegend로부터 입수, Cat#329716, lot B197650)와 함께 5일간 공동-배양하였다. 48시간에 IL-2 ELISA(R&D Systems) 및 제5일에 IFNγ ELISA(Thermo Fisher Scientific)를 위해 상청액을 수확하였다. 단핵구, DC, T 세포, 및 혼합 림프구를 실험 기간 전반에 걸쳐 CD14, HLA-DR, CD80, CD86, CD83, CD40, CD3, PD-1, PD-L1 표면 발현 마커의 유세포 측정 분석을 위해 염색하였다.
화합물 A와 0.01-10 μg/ml로 적정된 니볼루맙 또는 항-PDL-1의 병용은 0.01-10 μg/ml 니볼루맙 조합(도 3C) 및 1-10 μg/ml 항-PD-L1 (도 3D) 농도의 단일 제제와 비교할 때 상승적 IL-2 분비를 나타내었다. 추가적으로, IFNγ 분비는 화합물 A와 0.1-10 μg/ml 니볼루맙(도 4B) 또는 0.1-10 μg/ml 항-PD-L1 (도 4C)의 병용에서 공동-배양 5일 후 상승적으로 증가하였다. 각각의 단일 제제 처리의 중간값을 더해 이론적 가산도를 산출하였다.
5.4 림프구 증식 어세이
화합물 A 및 니볼루맙 병용으로부터 생성되는 면역 활성화를 더욱 연구하기 위해, NK, NKT, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 비롯한 면역 세포 하위 집합의 증식을 검사하였다. 건강한 자원자로부터의 CellTrace Violet (Thermo Fisher) 표지된 PBMC를 화합물 A 및 니볼루맙 조합으로 또는 단일 제제로 처리하고, 가용성 항-CD3/CD28(Stem Cell Technologies)로 6일간 촉진하였다. 세포를 수집하고 유세포 분석을 수행하여 CD3, CD4, CD8, 및 CD56(BD Biosciences)의 표면 발현을 분석하였다. 죽은 세포를생/사 고정 염색(ThermoFisher Scientific)에 의해 배제시켰다. 유세포 분석을 하기 전에, CountBright 비드(Thermo Fisher Scientific)를 부가하여 절대 세포수 변화를 검사하였다.
유세포 측정 프로파일로부터의 절대 세포수 분석은 화합물 A와 니볼루맙의 병용이 NK(도 5A), NKT(도 5B) 및 CD8+ T-세포(도 5D)에서 증식을 증진했으나, CD4+ T-세포(도 5C)는 그렇지 않았음을 나타내었다.
5.5 JHH4를 겨냥한 PBMC 매개 자연 세포독성
HCC 종양 세포의 면역-매개 살해에 대한 화합물 A 더하기 관문 차단의 효과를 이 연구로 평가하였다. 건강한 자원자로부터의 PBMC를 10 pg/ml의 SEB로 5일간 촉진하였다. 표적 세포(JHH4, PD-L1 양성 HCC 세포주)를 화합물 A를 단독으로 또는 면역 관문 분자와 함께 처리한 SEB-촉진된 PBMC와 공동-배양하기 전에 CFSE(ThermoFisher Scientific)로 표지하였다 공동-배양 네 시간 후에, 세포를 세척하고 Annexin V/ToPro-3(ThermoFisher Scientific)으로 염색한 후 HCC 세포의 아폽토시스 분석을 위해 유세포 분석하였다.
HCC 세포주 JHH4의 PBMC-매개 세포 살해는 1-10 μg/ml 니볼루맙 (p<0.05) 또는 1μg/ml 항-PD-L1 (p<0.05)와 병용된 50 nM 화합물 A로의 처리에 의해 상당히 강화되었다(도 6).
5.6 CLL 세포에서 면역학적 시냅스 생체효능평가
면역학적 시냅스 생체효능평가를 사용하여 화합물 A 처리 후 표적 CLL 종양 세포와 T 세포의 상호작용을 검사하였다(종양 미세환경(TME)에서 항-종양 T 세포 반응을 모델링). 면역 시냅스에서 보조-신호전달 복합체의 발현을 측정하였다.
결과: 접합 어세이 및 공초점 영상화를 사용하여 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 수퍼항원(항원-제시 세포, APC로 작용)으로 자극한 자가 CLL 종양 세포 사이의 면역 시냅스에서 세포내 접합체 상호작용 및 F-액틴 중합을 시각화하였다. 질환 이질성 포함 단계 및 IgVH 돌연변이 상태를 대표하는 처리하지 않은 CLL 환자(n=40)로부터 말초 혈액을 수득하였다. 정제된 CLL 세포 및 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 둘다의 화합물 A(0.01 - 1 μM로 24h 동안)를 이용한 처리는 종양 세포를 인식하는 T 세포(% 접합 형성)의 수를 극적으로 강화하였고 비히클 처리된 세포에 비해 F-액틴 면역 시냅스의 형성(면적 크기, μm2)을 증가시켰다(P<.01). 특히, 화합물 A 처리는 회복된 CD8+ T 세포 용해성 시냅스에서 더 현저했던 복수의 종양 세포 시냅스 상호작용에 T 세포가 관여하도록 유도했다. 이러한 면역조절 활성을 모든 CLL 환자 샘플 및 약물 농도 시험에 걸쳐서 검출하였다. 또한, T 세포당 F-액틴:APC 접합체의 총 형광 강도로 측정되는 시냅스 강도는 화합물 A를 이용하여 상당히 증가하였다(P<.01). 이러한 신호전달 데이터는 화합물 A가 T 세포 수용체 (TCR) 및 F-액틴 농축 세포골격층 사이의 신호전달 복합체의 조립을 제어하는 기능적 T 세포 시냅스를 유도한다는 증거를 제공한다. APC의 T 세포 인식 다음으로, 보조-신호전달 수용체는 면역 시냅스에 공동-배치되어 TCR 신호전달로 하여금 T 세포 활성화 및 이펙터 기능을 촉진(보조-자극 수용체) 또는 저해(보조-저해제 또는 '면역 관문' 수용체)하도록 협력한다. 정량적 영상 분석 연구는 화합물 A를 이용한 T 세포 시냅스 활성의 회복이 유도성 보조-촉진인자(ICOS)가 용량-의존적인 시냅스로 증가 동원됨으로써 달성되었음을 밝혔다(P<.01). 화합물 A 처리는 또한 PD-L1+ 종양 세포와의 시냅스에서 CTLA-4 및 PD-1 면역 관문 단백질의 편광 발현을 증가시켰다. 관찰된 보조-저해 수용체의 상승조절은 화합물 A와 항-CTLA-4(도 7A), 항-PD-1(도 7B), 또는 항-PD-L1(도 7C) 차단 항체의 조합을 야기했다. 결과는 병용이 이들 면역 요법을 단독으로 이용하는 것과 비교할 때 T 세포 시냅스 활성을 증가시켰음을 보여준다(p 수치).
결과는 화합물 A가 자가 CLL 종양 세포를 겨냥한 T 세포 면역 시냅스 신호전달을 활성화할 수 있음을 보여준다. 결과는 또한 화합물 A의 T 세포 활성화가 시냅스 부위에서 보조-자극 수용체 ICOS 및 보조-저해 관문 CTLA-4 및 PD-1의 강화된 발현과 연관됨을 보여준다. 데이터는 면역억제성 종양 세포를 겨냥한 T 세포 활성을 더욱 최적으로 촉진하기 위해 화합물 A 요법에 항-PD-L1, 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 면역 관문 저해제를 더함으로써 이러한 조절성 피드백 저해를 이용할 수 있음을 보여준다.
5.7 임상 연구(림프종 및 백혈병)
재발성/불응성 림프종 또는 백혈병을 가지는 개체에서 화합물 A 및 관문 저해제를 포함하는 병용 요법의 효능, 안전성, 및 용인성을 평가하기 위한 1/2상 개방 레이블 다센터 연구를 수행한다.
연구는 본 명세서에 기술된 적응증에 있어서 화합물 A 및 관문 저해제를 이용한 병용 요법의 효능을 검사할 것이다. 연구는 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonisation, ICH) 의약품임상시험관리기준(Good Clinical Practices, GCP)을 준수하여 수행될 것이다.
이것은 AML, CML, ALL, 및 CLL을 비롯한 백혈병의 선택적 하위유형 및 DLBCL, HL, FL, MCL, 형질전환 대세포 림프종, CLL/SLL, 및 MZL을 비롯한 립프종의 하위유형에서 화합물 A와 병용으로 제공된 더발루맙의 안전성, 용인성, PK, Pd, 및 예비 효능을 평가하는 다센터, 개방 레이블, 1/2상 연구이다. 본 연구는 예를 들면 리툭시맙을 비롯한 다른 항암제와 조합되는 병용 요법의 시험을 포함할 것이다.
근거: 종양-침투 림프구(TIL)는 많은 유형의 암의 성장을 제어하는 능력을 가진다. 대부분의 종양은 TIL에 의한 침투를 보이나, 종양은 저해 분자를 발현하여 국부 미세환경을 조율한다. 어떠한 특정 이론에도 기대지 않고, TIL 세포-표면 수용체와 이들 저해 리간드의 연합은 이상 면역 반응을 야기할 수 있고, T-세포 고갈을 초래하여, 종양 진행을 촉진할 수 있다. 암이 면역 시스템에 의해 인식되고, 일부 조건 하에서는 면역 시스템이 종양을 제어하거나 심지어 제거할 수 있음이 점차 이해되고 있다. 이들 저해 수용체를 차단하는 신규한 단클론 항체(mAbs)는 수많은 종양 유형에 걸쳐 중요한 임상적 활성을 보여왔다.
면역-관문 저해제 가령 세포독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA-4), PD-1, 및 PD-L1의 차단은 통상적인 면역-반응성 종양 가령 흑색종 및 신장 세포 암종은 물론 비-소세포 폐암 및 전립선암에서도 임상적 활성을 보여왔다. 펨브롤리주맙 및 니볼루맙은 둘다 PD-1 블록 항체이며 관문 저해제의 항-PD-1 경로 패밀리에서는 처음으로 미국식약청(FDA)으로부터 펨브롤리주맙은 흑색종에 대해 및 니볼루맙은 흑색종 및 편평 비-소세포 폐암에 대해 승인을 받았다. 펨브롤리주맙 및 니볼루맙은 둘다 전이성 흑색종의 치료에 대해 유럽연합 집행위원회(European Commission)의 규제 승인을 받았다. 유럽연합 집행위원회는 또한 니볼루맙을 진행된 사전 치료된 편평 NSCLC의 치료에 대해 승인했다. 니볼루맙은 일본에서 흑색종의 치료에 대해 승인을 받았다.
림프종 및 백혈병은 복합적인 조직학을 포함한다. 어떠한 특정 이론에도 기대지 않고 관문 저해제 가령 더발루맙은 PD-L1/PD-1의 공지된 발현 패턴, 이용가능한 전임상 데이터, 및 재발된 불응성 전통적인 호지킨 림프종에서 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 이용한 최근 임상 데이터 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 또는 소포성 림프종(FL)에서 각각 피딜리주맙의 단독 또는 리툭시맙과의 병용의 촉망되는 초기 데이터를 기초로 복수의 적응증에 활성을 가진다고 여겨지며; 또한 니볼루맙 단일요법은 DLBCL, FL 및 T-세포 림프종에서 항종양 활성을 보였다.
프로그램 세포사-1(PD-1)은 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 담당한다. PD-1 수용체는, 수용체 리간드 PD-L1 및 PD-L2와 함께, 주로 T-세포 수용체의 신호를 하향 조절하여 면역 시스템을 조절하도록 기능한다. 종양 세포 상에 발현된 PD-L1은 T-세포 상의 PD-1과 결합하고 이는 T-세포 활성의 하향-조절을 유도하고 종양 세포가 면역 반응에서 도망치게 허용한다.
시험관 내 연구를 기초로, PD-L1 및 이의 수용체 사이의 상호작용을 차단하는 항체는 PD-L1-의존성 면역억제 효과를 완화시키고 항종양 T-세포의 세포독성 활성을 증진할 수 있다. 종양-침투 림프구, 및 더 구체적으로는 세포독성 T-세포의 수준은 대장암, 흑색종, 및 폐암을 비롯한 수많은 암에서 향상된 예후와 연관되어 왔다. 이러한 발견들을 기초로, 항-PD-L1 항체는 복수 형태의 암에서 항종양 면역 반응을 증진하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
치료 기간. 개체는 적합성을 확인한 후에 치료를 시작한다. 모든 이후 방문에 있어서, 연구 제1일을 위한 방문의 경우 ±2일 및 예정된 중간 연구 방문(예컨대, 제18, 15, 22일 방문)의 경우 ±1의 관리 시간대가 허용된다. 화합물 A를 받는 개체는 두 번의 21-일 치료 기간 사이에 적어도 7-일의 휴지를 가져야 하며 그러므로 ±2일의 방문 시간대를 적용할 때 이를 고려해야 한다. 만약 평가가 각각의 주기의 제1일의 48시간 이내에 수행되는 경우, 안전성 실험 및 신체 검사를 제1일에 반복할 필요가 없다. 치료 주기는 28일간 지속된다. 다음의 평가가 수행된다:
* 부작용 평가/특별한 관심의 부작용(SPM 포함).
* 동반되는 의약/절차 평가.
* 림프절, 비장 및 간의 평가를 비롯한 신체 검사가 수행된다. 림프절, 비장 및/또는 간의 어떠한 크기 증가의 증거도 원천 서류 및 CRF에 기록되어야 한다.
* 체중이 측정된다.
* 신체 표면적(리툭시맙 또는 벤다무스틴에 있어서 해당 국가의 관행에 따라 필요시).
* 활력 징후는 혈압, 맥박, 및 신체 온도를 포함한다.
* ECOG 성능 상태가 기록된다.
치료 완료. 치료 완료(EOT) 평가는 어떠한 이유로든 치료를 중단하게 된 개체에 대하여 영구히 치료를 중단하는 결정을 내린 직후 가능한한 빨리 수행된다. 다음의 평가가 수행된다:
* 부작용 평가/특별한 관심의 부작용(SPM 포함).
* 동반되는 의약/절차 평가.
* 림프절, 비장 및 간의 평가를 비롯한 신체 검사가 수행된다. 림프절, 비장 및/또는 간의 어떠한 크기 증가의 증거도 원천 서류 및 CRF에 기록되어야 한다.
* 체중이 측정된다.
* 활력 징후는 혈압, 맥박, 및 신체 온도를 포함한다.
* ECOG 성능 상태가 기록된다.
* 12-유도 심전도가 기록된다.
효능 평가. 림프종에 있어서, 치료에 대한 질환 반응은 영상화 및 실험 연구 및 임상 발견의 주의깊은 검토를 비롯한 루가노 분류(Lugano Classification)에 의해 결정된다. 통합된 PET-CT는 FDG-친화(avid) 림프종(예컨대, DLBCL, HL, FL, MCL, 형질전환 대세포 림프종)의 반응 평가에 바람직한 반면, 전용 CT 스캔 단독은 FDG 비-친화 및 가변 FDG-친화 조직학(예컨대, CLL/SLL, MZL)에 바람직하다.
최소 잔존 질환(다중변수 유세포 분석에 의한 순환 CLL 세포에 대한 면역 표현형 검사)(CLL) 만일 편차가 있는 CBC가 정상 한계에 대한 WBC의 정규화를 나타내고 림프구 증가의 증거가 없는 경우, 말초 혈액 샘플(14일 이내)을 수득하여 다중변수 유세포분석에 의해 말초 혈액 내 CLL의 MRD 상태를 측정한다. 연구의 한 섹션에서, 개체는 다음을 받는다:
* 1 부터 13주기(즉, 12달)의 제1일에 더발루맙(IV) 주입;
* 제1일부터 제21일까지(각 날짜 포함) 화합물 A를 매일 한 번(PO): 저등급 NHL(즉, FL 또는 MZL)에서는 1부터 13주기까지 또는 고위험 NHL(예컨대, DLBCL)에서는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 또는 임의의 다른 이유로 인한 중지가 있을 때까지; 및
* 1주기의 제2, 8, 15 및 22일에 및 2부터 5주기까지 제1일에 리툭시맙(IV) 주입.
모든 치료 주기는 28일이다. 더발루맙 주입은 하나 이상의 시험적 치료가 제공되어야 하는 날(예컨대, 1부터 13주기까지의 제1일)에 임의의 다른 IP 전에 투여되고, 및 이후 화합물 A 투여 및 리툭시맙 주입이 각각 이어지는 것이 권장된다.
3 개체의 초기 코호트는 다양한 용량 수준으로 처리된다. DLT 관찰 기간(즉, 첫 IP 투여 시점부터 2주기의 완료까지)의 용량 수준에서 첫 3-개체 코호트에서 하나의 DLT가 발생하는 경우, 이 코호트는 최대 6 개체까지 영입한다. DLT가 부재하는 경우라도, SRC에 의해 화합물 A 및/또는 리툭시맙과 (용량 수준에 따라) 병용된 더발루맙의 안전성 또는 치료 효과를 적절히 평가하도록 권장되는 경우 추가적인 개체가 한 용량 코호트 내에서 평가될 수 있다. 제1 용량 수준이 NTD인 것으로 발견되면, 다음 용량 수준이 조사될 수 있다.
표 1: 용량 확인: 계열(Arm) A 용량 수준
용량 수준 더발루맙 (mg) 화합물 A (mg) 리툭시맙 (mg/m2)
-1B 1500 10 375
-1A 1500 10 -
1 (시작) 1500 20 -
2 1500 20 375
일정(28일 주기) 1-13주기의 제1일 제1-21일에 매일 한 번
FL 또는 MZL에서 최대 12달
악성 조직학에서 최대 질환 진행까지		 1주기에 매주(제2, 8, 15, 22일) 및 2-5주기의 제1일
효능 분석. 용량 확인 부분과 용량 확장 부분에서, 치료 효능은 각각의 치료 계열에 대한 서로다른 조직학 코호트에 의해 평가된다. 효능 분석은 특정한 치료 계열 및 개체 조직학 코호트에 대해 용량 확인 부분 및 용량 확장 부분 둘다로부터의 데이터를 조합함으로써 수행된다. 효능 분석은 또한 용량 확인 부분 및 용량 확장 부분에 대해 물론 개별적으로 수행된다.
림프종 개체에 있어서, 반응 평가는 악성 림프종에 대한 IWG 반응 기준(루가노 분류)을 기준으로 이루어진다(Cheson 2014). 전반적인 반응률(ORR)은 CR 또는 PR의 최고 반응을 가지는 개체의 백분율로서 정의된다. 반응의 지속(DoR)은 반응자에 있어서 최초 반응(CR 또는 PR)으로부터의 시간으로만 정의된다. CLL 개체에 있어서, 반응 평가는 CLL의 진단 및 치료를 위한 IWCLL 가이드라인(Hallek, 2008), 이의 개정판(Hallek, 2012) 및 (Hallek, 2013)을 기초로 이루어진다. 전반적인 반응률(ORR)은 CR, CRi, nPR, PR, 또는 PRL의 최고 반응을 가지는 개체의 백분율로서 정의된다. 반응의 지속(DoR)은 반응자에 있어서 최초 반응(CR, CRi, nPR, PR, 또는 PRL)으로부터 질환 진행 또는 사망까지의 시간으로만 정의된다.
더발루맙 치료 뿐만 아니라 전체 효능 평가 기간 동안 최고의 반응을 기초로 한 반응률은 각각의 처리 계열에 대한 개체 조직학 코호트에 의해 요약된다.
반응하는 개체에 있어서, 반응의 지속은 개체가 진행이 없는 것으로 공지받은 마지막 날에 검사된다. 반응의 지속은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 분석된다. 이중-측면 신뢰성 주기와 함께 중간 반응 지속이 각각의 처리 계열 및 개체 조직학 코호트에 대해 제공된다.
진행-없는 생존(PFS)은 전체 효능 평가 기간 동안 최초의 IP 투여로부터 첫 번째 기록된 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 산출된다. 2-측면 95% CL을 포함하는 중간 PFS는 동일한 치료 계열을 가지는 각각의 조직학 코호트에 대해 제공된다.
안전성 분석. 안전성 분석은 안전성 집단 내의 모든 개체를 포함한다. 시험 산물 노출은 각각의 치료 계열 및 조직학 코호트에 대해 시험 산물의 지속, 투여된 총 용량, 및 투여량 감소를 포함하여 요약된다. 부작용, 활력 징후 측정, 임상적 실험실 측정, 신체 검사 및 동반되는 의약은 치료 계열 및 조직학 코호트에 의해 요약된다.
부작용은 약물 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities, MedDRA)에 따라 부호화되고 NCI CTCAE를 이용하여 분류된다. AE의 발생률은 기관계 분류 및 바람직한 명칭에 의해 도표화된다. AE의 발생은 또한 각각의 기관계 분류 및 바람직한 명칭 내에서 심각성에 의해 도표화된다. 각각의 바람직한 명칭의 가장 심각한 등급 및 개체에게 있어서 특별한 관심의 부작용은 NCI CTCAE 등급에 의한 AE의 요약을 위해 이용된다. 요약되는 AE의 하위집합은 AESI, SAE, 의심가는 치료-연관성 AE, 및 시험 산물의 중지로 생성된 AE를 포함한다.
상응하는 특성을 가지는 모든 AE는 연구대상별 목록으로 제시된다. 사망 또는 치료 중단을 초래하는 AE, NCI CTCAE 등급 3이상으로 분류되는 부작용, 의심가는 치료-연관성 부작용, 및 SAE가 또한 별도의 연구대상별 목록으로 제시된다.
실험실 데이터는 NCI CTCAE 중증도 등급에 따라 등급화된다. 치료 도중 관찰된 가장 심각한 등급의 빈도가 각각의 치료 계열 및 조직학 코호트에 대한 기초선 상태에 의한 교차-도표로 제시된다. NCI CTCAE 등급이 존재하지 않는 변수에 있어서, 치료전 또는 치료 도중의 정상 범위 미만, 이내, 및 초과의 수치를 가지는 개체의 빈도가 치료 및 조직학 코호트에 의해 요약된다. 기초선으로부터의 변화가 치료 계열 및 조직학 코호트에 의한 각각의 사후-기초선 방문에서 기술적으로 요약된다.
5.8 임상 연구(HCC)
절제불가능 간세포 암종 (HCC)을 가지는 개체에서 니볼루맙과 병용되는 화합물 A의 안전성, 용인성, 및 예비 효능을 평가하기 위한 1/2상, 다센터, 개방-레이블, 용량 확인 연구가 수행된다.
이 연구는 절제불가능 HCC을 위한 2가지 이하의 전신 요법을 받은 후 진행되었거나 요법에 저항성인, 또는 전신 요법을 미경험한, 절제불가능 간세포 암종(HCC)을 가지는 개체에서 니볼루맙과 병용되는 화합물 A의 1/2상 용량 증가 및 확장 임상 연구이다.
개체는 2가지 이하의 전신 요법을 받았거나 전혀 받지 않았다. 연구의 용량 증가 부분은 개량된 용량 증가(3+3) 설계를 이용하여 니볼루맙과 병용되는 화합물 A의 1 이상의 용량 수준을 조사하고, 이어서 권장 2단계 용량(RP2D)이 확인되면 확장 부분을 진행한다.
연구는 RP2D를 확인하기 위해 두 가지 용량 수준을 조사하도록 고안되며, 미용인 용량(NTD) 또는 최대 용인 용량(MTD)까지 상승될 필요는 없다. 화합물 A는 처음에 7일 중 연속되는 5일 동안(매주 5일 투여/2일 휴지) 각각의 28-일 주기의 제1 내지 5일, 제8 내지 12일, 제15 내지 19일 및 제22 내지 26일에 경구 투여된다. 조사되는 화합물 A의 출발하는 일일 용량은 2.0 mg이고, 하나의 후속 용량 수준(4.0 mg)이 선-규정된 용량 제한 독성(DLT)의 평가를 기초로 평가되도록 계획된다. 연구는 4.0 mg 용량 수준 또는 그 미만에서 RP2D를 확인하도록 의도되지만, 중간 용량 수준, 또는 더 높은 용량 수준이 안전성 검토 위원회(Safety Review Committee, SRC)의 재량에 따라 평가될 수 있다. 화합물 A의 중간 또는 더 높은 용량 수준으로의 용량 증가는 기존의 확립된 용인되는 용량 수준의 50%를 초과하면 안된다. 필요한 경우, 독성, 약동학(PK) 프로파일 및 PD 발견을 기초로 하는 더 작은 용량 증가분이 평가될 수 있다. 니볼루맙은 매 2주 마다 약 3.0 mg/kg의 용량으로 정맥내(IV) 투여된다. 일단 니볼루맙과 병용되는 화합물 A의 투여를 위한 RP2D가 정해지면, 확장(2상)이 시작된다.
변형된 3+3 용량 증가 설계가 병용의 초기 독성을 확인하기 위해 사용된다. 최대 여섯 개체가 한 용량 수준에 동시에 영입된다. 어떤 용량 수준에 새 개체를 넣을지에 대한 결정은 영입되는 평가가능한 개체의 수, DLT를 경험하는 개체의 수, 및 영입되지만 새 개체의 영입 시점에 아직 현재 코호트 내에서 독성을 평가할 수 없는 개체의 수를 기초로 한다.
만일 코호트 내 최대 평가가능한 6 개체 중 2 이상이 1주기에서 DLT를 경험하는 경우, 용량은 비용인 용량(NTD)으로 간주될 수 있다. 용량 증가 도중에, 더 높은 용량 수준, 중간 용량 수준을 평가할 것인지, 아니면 RP2D 용량(또는 적용가능한 경우, NTD)를 규정할지에 대한 결정은 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해, 모든 이용가능한 임상 데이터, PK, 약력학(PD) 및 소정의 용량 코호트에 대한 실험실 안전성 데이터를 기초로 하여 결정된다.
SRC의 구성은 SRC 헌장에 정의되며 활동 지역의 최소한 모든 일차 연구자(PI) 및 의학적인 관찰 및 안전 의료진을 포함한다.
평가할 수 없는 개체는 SRC의 재량에 따라 대체된다.
용량 증가 부분(1단계)이 완료된 후에, 최대 30의 추가적인 개체가 확장 부분에 영입된다(2단계). 무효 분석은 다음과 같이 수행된다. 치료되는 첫 14 개체에서, 만일 14 개체 중 어떤 반응자도 관찰되지 않는 경우에는 확장 코호트를 위한 영입이 무효를 위해 중지된다. 14 개체의 평가 동안 영입은 계속 된다. 만일 14 중에서 ≥≥ 1 개체가 반응하는 경우(완전관해(CR) 또는 부분관해 (PR)),이후 대략 30 총 개체가 2단계 부분에 영입된다. SRC는 연구 전반에 걸쳐 정기적으로 안전성 데이터를 지속적으로 검토하며 적절한 경우에 연구 진행 및 용량 변형에 대한 권고를 만든다.
일차 결과 측정: 완전관해(CR) + 부분관해(PR)의 조합된 발생, 충실성 종양 내 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1에 의한 반응의 연구자 평가에 의함.
계열 설명: 화합물 A는 경구로 5/7일에 2.0 mg로 출발하고 니볼루맙은 정맥내(IV)로 3 mg/kg로 매 2주마다 투여한다. 권장 2단계 용량(RP2D)까지 용량 수준당 최대 6 개체의 코호트.
계열 설명: 화합물 A는 경구로 5/7일에 권장 2단계 용량(RP2D)으로 및 니볼루맙은 정맥내(IV)로 3 mg/kg로 매 2주마다 투여한다.
전술된 내용으로부터, 비록 특정한 구체예가 예시의 목적을 위해 본 명세서에 기술되었지만, 다양한 변형이 본 명세서에 제공된 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 이해될 것이다. 상기 언급된 모든 참고문헌은 본 명세서에 그 전체가 참고로서 포함된다.

Claims (71)

  1. 치료적 또는 예방적 유효량의 다음 식의 화합물 A:
    Figure pct00005
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 동위이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 관문 저해제(들)와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액암 또는 충실성 종양을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 방법은 혈액암을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 혈액암은 골수종, 림프종 또는 백혈병인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 혈액암은 다발성 골수종(MM)인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 또는 신규하게 진단된 다발성 골수종인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 혈액암은 급성 골수계 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유모세포 백혈병, 골수이형성, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 골수형성이상 증후군(MDS), 인간 백혈병 바이러스-유형 1 (HTLV-1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프모구 백혈병인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 혈액암은 CLL인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 혈액암은 AML인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 혈액암은 ALL인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 혈액암은 MDS인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 혈액암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), B-세포 면역아세포 림프종, 소형 비-분할 세포 림프종, 인간 백혈병 바이러스-유형 1(HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종(HL), 비-호지킨 림프종(NHL), AIDS-연관성 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프구성 림프종, T-세포/조직구 농축 거대 B-세포 림프종, 형질전환 림프종, 원발성 종격 거대 B-세포 림프종(PMBCL), 비장 변연부 림프종, 리히터(Richter) 형질전환, 원발성 CNS 림프종(PCNSL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), NK/T-세포 림프종, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 형질세포종, 피부 B-세포 림프종(CBCL), 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 거대 B-세포 림프종인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 혈액암은 NHL인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 방법은 충실성 종양을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 충실성 종양은 육종인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 충실성 종양은 간암, 췌장암, 신장세포암, 폐암, 피부암, 갑상선암, 뇌종양, 대장암, 방광암, 유방암, 난소암, 또는 머리 또는 목의 암인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 충실성 종양은 신경교종, 교모세포종, 원발성 유관 암종, 폐암종, 결장 선암종, 대장 암종, 간세포 암종, 대장 선암종, 아밀로이드증, 신경내분비계 종양, 카포시 육종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 연조직 육종, 또는 피부경화증인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 충실성 종양은 HCC인 방법.
  18. 제17항에 있어서, HCC는 절제불가능한 HCC인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암 또는 충실성 종양은 신규하게 진단된, 재발성, 불응성, 또는 재발성 및 불응성인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 치료를 받은 적이 없는 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 혈액암 또는 충실성 종양에 대한 한 가지, 두 가지, 세 가지, 또는 그 이상의 치료를 받았던 방법.
  22. 제21항에 있어서, 환자는 한 가지, 두 가지, 세 가지, 또는 그 이상의 이전 치료에 대해 진행 또는 불내증을 보였던 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어, 환자는 이전의 치료를 받은 후에 최소 잔존 질환(MRD)을 가지는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 환자 내 최소 잔존 질환의 수준은 기준 수준보다 더 높은 방법.
  25. 제23항에 있어서, 환자 내 최소 잔존 질환의 수준은 1000개 세포 내 1개보다 더 높은 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 동종이식술을 받았던 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 소아 또는 젊은 성인 환자인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 하나의 관문 저해제와 함께 투여되는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 관문 저해제는 CTLA-4 저해제인 방법.
  30. 제29항에 있어서, CTLA-4 저해제는 항-CTLA-4 항체인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙인 방법.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 관문 저해제는 PD-1 저해제인 방법.
  33. 제32항에 있어서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙인 방법.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 관문 저해제는 PD-L1 저해제인 방법.
  37. 제36항에 있어서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 또는 MPDL3280A인 방법.
  39. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 두 개의 관문 저해제와 함께 투여되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물 A는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로부터 독립적으로 선택되는 두 가지 관문 저해제와 함께 투여되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 화합물 A는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체와 함께 투여되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 화합물 A는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-L1 항체와 함께 투여되는 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙인 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙인 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 또는 MPDL3280A인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구로 투여되는 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여되는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 1 mg의 양으로 투여되는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 2 mg의 양으로 투여되는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 3 mg의 양으로 투여되는 방법.
  51. 제47항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 4 mg의 양으로 투여되는 방법.
  52. 제47항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 약 5 mg의 양으로 투여되는 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 28일 주기로 연속적인 28일 동안 매일 한번 투여되는 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 28일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일 동안 투여되지 않는 방법.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 28일 주기에서 연속적인 21일 동안 매일 한 번 투여된 이후 7일 동안 투여되지 않는 방법.
  56. 제17항 또는 제18항에 있어서, 관문 저해제는 니볼루맙인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물은 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 투여된 이후 2일간 휴지되며; 니볼루맙은 2주 마다 한 번 투여되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물은 한 회 이상의 7일 주기에서 연속적인 5일 동안 매일 한 번 약 2 mg의 용량으로 투여된 이후 2일간 휴지되며; 니볼루맙은 2주 마다 한 번 약 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 이차 제제를 더욱 포함하고, 여기서 이차 제제는 1) 항-CD38 항체, 2) 항-CD19 항체, 3) 항-CD33 항체, 4) 항-CD20 항체, 5) FLT-3 저해제, 또는 6) 저메틸화제, 또는 이들의 조합인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 이차 제제는 항-CD38 항체인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 항-CD38 항체는 이사툭시맙(isatuximab)인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 이차 제제는 항-CD19 항체인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 항-CD19 항체는 블리나투모맙(blinatumomab)인 방법.
  64. 제59항에 있어서, 이차 제제는 항-CD33 항체인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 항-CD33 항체는 SGN-CD33A 또는 AMG 330인 방법.
  66. 제59항에 있어서, 이차 제제는 항-CD20 항체인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 항-CD20 항체는 리툭시맙인 방법.
  68. 제59항에 있어서, 이차 제제는 FLT-3 저해제인 방법.
  69. 제68항에 있어서, FLT-3 저해제는 미도스타우린(midostaurin), 길테리티닙(gilteritinib), 또는 퀴자티닙(quizartinib)인 방법.
  70. 제59항에 있어서, 이차 제제는 저메틸화제인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 저메틸화제는 SGI-110, 아자시티딘, 또는 데시티빈인 방법.
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