JP2018524347A - 血液がん及び固形腫瘍の治療のための併用療法 - Google Patents

血液がん及び固形腫瘍の治療のための併用療法 Download PDF

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Abstract

３−（５−アミノ−２−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン及びチェックポイント阻害剤の併用療法を使用する、血液がん及び固形腫瘍を治療、予防、及び／または管理するための方法が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１５年７月２日出願の米国特許仮出願第６２／１８８，４０４号、２０１５年１０月２３日出願の米国特許仮出願第６２／２４５，９１６号、２０１６年３月１４日出願の米国特許仮出願第６２／３０８，０５５号、及び２０１６年５月２４日出願の米国特許仮出願第６２／３４０，９７２号の優先権を主張するものであり、これらの全体を参照により本明細書に援用する。
１．分野
３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン及び少なくとも１つのチェックポイント阻害剤を含む併用療法を使用する、血液がん及び固形腫瘍を治療、予防、及び／または管理するための方法が本明細書で提供される。
２．背景
がんは、免疫系の著しい抑制を誘発し、宿主の免疫監視機構から逃れることができる。宿主免疫系の調節不全は、現在、がんの重要な特徴の１つであると考えられている（Ｈａｎａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６−６７４）。がんと宿主免疫系との相互作用については幅広く研究されており、がん治療のための数多くの種類の免疫療法が探究されている。
免疫療法の１つの種類は、Ｔ細胞の活性化及び増殖の制御に重要な役割を果たす特定のチェックポイントタンパク質を標的にする剤である。これらのタンパク質は、Ｔ細胞表面上の共受容体として機能し、Ｔ細胞活性化後のＴ細胞応答の調節を助けている（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２０１０，１６，３１１−３１７）。最も良く特徴付けられているチェックポイントタンパク質は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）とプログラム死１（ＰＤ−１）の２つであり、どちらもＴ細胞活性化の負の調節因子として機能する。Ｔ細胞が活性化すると、Ｔリンパ球上のＣＴＬＡ−４の発現が誘導され、これにより、Ｔ細胞の更なる活性化及び増殖が阻害される。更に、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＤ４（＋）及びＣＤ８（＋）エフェクター細胞を直接活性化し、抗腫瘍応答を引き起こすことができる（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００８，１３（ｓｕｐｐｌ ４），２−９）。前臨床モデルでは、多くの腫瘍型で抗ＣＴＬＡ−４抗体の抗腫瘍活性が示され、また、第ＩＩＩ相無作為化試験では、進行性黒色腫の患者において、抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブによる全生存期間の延長が実証された（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１０，３６３，７１１−７２３）。ＰＤ−１シグナル伝達は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能の促進及び自己免疫の防止に重要な役割を果たしている（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０１０，２３６，２１９−２４２）。ＰＤ−１及びそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２の過剰発現は、多数の種類のがんで確認されており、その過剰発現は、腫瘍ステージが進行していることと生存不良とに関係していた（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，６６，３３８１−３３８５；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４，３３６０−３３６５）。抗体によりＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド相互作用を遮断することで、種々のがんモデルにおいて、Ｔｒｅｇ機能を阻害し、宿主免疫応答を促進し、腫瘍成長を阻害することができる（Ｔｓｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００７，１１０，１８０−１８５；Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９，１２２９３−１２９９７）。抗ＰＤ−１抗体の早期臨床試験は、固形がん及び血液悪性腫瘍における有望な抗腫瘍活性を示した（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００８，１４，３０４４−３０５１；Ａｎｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１５，３７２，３１１−３１９）。
血液がんまたは血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、またはリンパ節を起源とし、それらを冒し、またはそれらに関与する悪性がんの一種である。これらのがんは、白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む。これらの特定種のがんは、造血前駆細胞から（多くの場合、骨髄中で）分化した異常成熟細胞型として発生し得、血流を介して急速に増殖し始め、次いで、多くの場合、他の器官及び組織に浸潤し得る。他のものは、リンパ組織内のリンパ芽球からの腫瘍形成を伴い得る。
リンパ腫の病因は、がん原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子に影響を与える、多数の遺伝子損傷の蓄積に関連する。リンパ腫形成の促進には、間質細胞、マクロファージ、制御性Ｔ細胞、及びリンパ節管系を含むリンパ節の微小環境が関与している。
以前はホジキン病と呼ばれていたホジキンリンパ腫（ＨＬ）は、胚中心または胚中心後のＢ細胞から生じる。ホジキンリンパ腫は、炎症性背景で少数の新生物性細胞（リード−スタンバーグ細胞及びその変形）を含有する独特の細胞組成を有する。ホジキンリンパ腫は、経済的先進国において、全リンパ腫の約１０％を占めるＢ細胞リンパ腫であり、米国では、毎年約９，０５０件の新規症例があり、ＨＬに起因する死亡例は約１，１５０件に上る。欧州における発生率は、１００，０００人あたり約２．４症例である。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、ホジキンリンパ腫を除くリンパ腫の一群と呼ばれることが多く、ホジキンリンパ腫よりも一般的である。リンパ腫の約９０％が非ホジキンリンパ腫である。ＮＨＬの一般的な亜型には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫などが含まれる。２０１５年には、非ホジキンリンパ腫の新規症例が７１，８５０件になると予想されており、米国で毎年、１９，７９０人が当該疾患で死亡すると推定される。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、北米及び欧州において最も一般的な白血病であり、発生率は年１００，０００人あたり４．０症例であり、診断時の中央年齢は７２歳である。ＣＬＬは、典型的に骨髄、血液及びリンパ系器官に散在している、特有のＣＤ１９＋、ＣＤ５＋、及びＣＤ２３＋表現型を有する成熟Ｂ細胞の蓄積からなる。
急性リンパ芽球性白血病は、急性リンパ性白血病または急性リンパ白血病（ＡＬＬ）としても知られ、白血病の急性形態である。ＡＬＬは、小児期に最も多く２〜５歳で好発し、老年期で別のピークがある。米国では毎年約６，０００症例が報告されている。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、急性骨髄性白血病または急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）としても知られ、骨髄中に蓄積し、正常な血液細胞の生産を妨げる異常な白血球の急速な成長を特徴とする、脊髄系統の血液細胞のがんである。ＡＭＬは、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、その発生率は年齢とともに上昇する。
慢性骨髄性（または骨髄または骨髄球性）白血病（ＣＭＬ）は、骨髄中における主に骨髄細胞の無秩序な成長増加及び当該細胞の血液中での蓄積を特徴とする、白血病の一形態である。西洋諸国では、全成人白血病の１５〜２０％を占め、全白血病（小児集団を含む）の１４％を占める。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、全血液細胞の生産が無効となる血液学的病状である。米国におけるＭＤＳの全発生率は、１００，０００人あたり約４症例と予想されており、毎年２０，０００〜３０，０００人もの人がＭＤＳと診断されている。ＭＤＳにはいくつかの異なる種類があり、疾患の進行及び重症度に応じて低リスクＭＤＳまたは高リスクＭＤＳに更に分類することができる。ＭＤＳの治療には、輸血、成長因子、化学療法、及び骨髄移植または幹細胞移植が含まれる。多くの治療によりＭＤＳは寛解状態にされ得るが、治療が失敗してＭＤＳが再発する可能性があり、治療後に利用できる選択肢は数少ない。
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、細胞が過剰に生産される骨髄の疾患群であり、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病に関連し、これらに進展し得る。
腫瘍は、新生物としても知られ、固形であるか、流体で満たされ得る異常な組織の塊である。固形腫瘍は、通常、嚢胞または液体領域を含有しない、異常な組織の塊である。固形腫瘍は、良性（非がん）の場合もあれば、悪性（がん）の場合もある。固形腫瘍の各種類は、その固形腫瘍を形成する細胞の種類によって名付けられる。固形腫瘍の例には、肉腫及び癌腫が挙げられる。
悪性ヘパトーマとしても知られる肝細胞癌（ＨＣＣ）は、肝臓の最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、原発性肝臓腫瘍の８０〜９０％を占める。ＨＣＣは、全世界で最も一般的かつ破壊的な悪性疾患の１つであり、世界で年間１００万を超える死亡原因となっている（Ｐａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．１９９９，４９，３３−６４；Ｂｒｕｉｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４，５，２１５−２１９）。様々な化学療法レジメンが利用可能であるが、化学療法は、従来より、ＨＣＣに対して有効な治療選択肢ではないと考えられている。全身化学療法の奏功率は１０％であり得、動脈内化学療法を使用した場合の奏効率は最大２０％である。
近年の免疫療法の進歩にもかかわらず、治療の失敗を減らし、抗がん剤への耐性の再発または発生を減少または排除する、血液がん及び固形腫瘍（ＨＣＣなど）の免疫療法に関する有効な治療に対する大きなアンメットメディカルニーズが残っている。
３．概要
治療上有効な量の次式の３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がん及び固形腫瘍を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で提供される。
Figure 2018524347
 化合物Ａは、例えば、米国特許第７，６３５，７００号及び米国特許出願公開第２０１２／０２３２１００号に記載されており、化合物Ａのアイソトポログは、例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１４／０３９４２１号及び米国特許出願公開第２０１４／０２２８３８２号に記載されている。これらの各開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
上記方法に関連して使用することができる医薬組成物、剤形、投薬レジメン、及びキットについても本明細書で提供される。
４．発明を実施するための形態
４．１ 図面の簡単な説明
同所性肝臓がんモデルにおける、化合物Ａと抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせによる抗腫瘍効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの効果を示す。
５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＬ−２分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＦＮγ分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＦＮγ分泌に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
混合リンパ球反応アッセイでのＩＦＮγ分泌に対する化合物Ａと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの効果を示す。
ＮＫ細胞の増殖に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
ＮＫＴ細胞の増殖に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖に対する化合物Ａとニボルマブの組み合わせの効果を示す。
化合物Ａとニボルマブまたは抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせのＪＨＨ４に対するＰＢＭＣ媒介性自然細胞傷害を示す。
ＣＬＬ細胞での免疫シナプスバイオアッセイにおける化合物Ａと抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせの効果を示す。
ＣＬＬ細胞での免疫シナプスバイオアッセイにおける化合物Ａと抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの効果を示す。
ＣＬＬ細胞での免疫シナプスバイオアッセイにおける化合物Ａと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせの効果を示す。
４．２ 定義
特許、出願、出願公報、及び他の公開物の全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野における通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において周知の化学上の原子価に関する標準規則に従って構築される。本明細書中において用語に関する定義が複数ある場合、別段の指示がない限り、本セクションの定義が優先される。本明細書で使用される見出しは、構造上の目的のために付するものであり、本明細書に記載される発明を限定するものでは一切ない。
本明細書で使用されるとき、「投与する」または「投与」は、経口、経粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達及び／または本明細書に記載されるか、当該技術分野において知られている物理的送達の任意の他の方法などによって、体外に存在する物質を患者内に物理的に送達する行為を指す。疾患、障害もしくは病態、またはその症状を治療する場合、当該物質の投与は、典型的に、当該疾患、障害もしくは病態またはその症状の発症後に実施される。疾患、障害もしくは病態、またはその症状を予防する場合、当該物質の投与は、典型的に、当該疾患、障害もしくは病態またはその症状の発症前に実施される。
本明細書で使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は、同じ意味で用いられる。本明細書で使用されるとき、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物であり得る。具体的な実施形態において、対象は、ヒトである。一実施形態において、対象は、本明細書に記載の疾患、障害または病態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）である。別の実施形態において、対象は、本明細書に記載の疾患、障害または病態を発症するリスクのある哺乳動物（例えば、ヒト）である。
「がん」及び「がん性」という用語は、無秩序な細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すか、当該状態を表すものである。
本明細書で使用される場合の血液がんは、血液由来の腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、及び白血病）を指す。
本明細書で使用される「腫瘍」及び「固形腫瘍」は、悪性または良性にかかわらない全ての病変及び新生物性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。他の例示的ながんについては、本明細書に別途記載される。「新生物性」は、本明細書で使用されるとき、異常な組織成長をもたらす、悪性または良性にかかわらない制御不能または無秩序な細胞成長の任意の形態を指す。したがって、「新生物性細胞」には、制御不能または無秩序な細胞成長を有する悪性細胞及び良性細胞が含まれる。
がんまたはがん関連疾患における改善は、完全奏功または部分奏効として特徴付けることができる。「完全奏効」は、先に異常であった任意のＸ線検査、骨髄、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常なモノクローナルタンパク質測定値の正常化を伴う、臨床的に検出可能な疾患の消失を指す。「部分奏効」は、新たな病変を伴わない、全ての測定可能な腫瘍量（すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数または腫瘍塊の測定体積または異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％の減少を指す。「治療」という用語は、完全奏功及び部分奏功の両方を意図する。
「肉腫」は、胚性結合組織のような物質で構成され、通常、線維状または均質な物質中に埋もれた緊密に詰まった細胞からなる固形腫瘍である。本明細書に記載される組成物及び方法を使用して治療、予防、及び／または管理され得る例示的な肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛上皮腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽細胞肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパ−細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢腫性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
「癌腫」は、周囲組織に浸潤して転移を引き起こす傾向のある、上皮細胞からなる悪性新生増殖を指す。本明細書に記載される組成物及び方法により治療され得る例示的な癌腫には、腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｍｏｎａｓ）、大腸癌、結腸直腸腺癌、小葉癌、肺癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、絨毛癌、膠様癌、子宮体癌、篩状癌、円柱状癌、円柱細胞癌、管癌、ゼラチン状癌、ゼリー状癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、クロムペッヘル癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、リンパ上皮性癌、鼻咽腔癌、乳頭状癌、腎臓の腎細胞癌、硬性癌、小細胞癌、球状細胞癌、扁平上皮癌、有棘細胞癌、血管拡張癌及び疣状癌が含まれる。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは当該疾患に伴う１つ以上の症状を軽減もしくは排除すること、または当該疾患自体の原因（複数可）を低減もしくは根絶することを意味する。「治療する」、「治療」及び「治療すること」はまた、１つ以上の療法の適用に起因する、本明細書に記載される疾患、障害または病態の進行、重症度、及び／または持続期間の低減または改善を指す。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、「予防すること」という用語は、特に本明細書に記載されるがん及び／または他の疾患のリスクのある患者に対して、症状の発生前に、他の追加の活性化合物とともに、またはなしで、本明細書で提供される化合物により治療すること、または当該化合物を投与することを指す。「予防」という用語は、特定の疾患の症状の阻害または低減を含む。特に、疾患の家族歴がある患者は、特定の実施形態において、予防レジメンの候補となる。加えて、症状の再発歴を有する患者もまた、予防の有力候補である。この点において、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と同じ意味で使用され得る。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「管理する」、「管理すること」及び「管理」という用語は、疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状の進行、拡散または悪化を妨げるか、遅延させることを指す。ある場合において、対象が予防薬または治療薬から得る有益な作用は、疾患または障害の治癒をもたらさない。特定の実施形態において、対象は、疾患、障害または病態の進行または悪化を防ぐことを目的として、当該疾患、障害もしくは病態またはその１つ以上の症状を「管理する」ために１つ以上の療法を受ける。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、化合物の「治療上有効な量」という用語は、投与したとき、治療対象の疾患の１つ以上の症状の発現を予防するか、ある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を指す。当該用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医が求めている、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起するのに十分な化合物の量を指す。更に、化合物の治療上有効な量とは、疾患の治療または管理において治療上の利益をもたらす、治療薬単独の量または他の療法と組み合わせた量を意味する。当該用語は、療法全体を改善する量、疾患の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する量、または別の治療薬の治療有効性を高める量を包含する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾患の症状を阻害もしくは低減する、または疾患の再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量とは、疾患の症状または疾患の再発の阻害または低減において予防上の利益をもたらす、治療薬単独の量または他の剤と組み合わせた量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を改善する量、または別の予防薬の予防有効性を高める量を包含し得る。
本明細書で使用されるとき、「療法」という用語は、所与の疾患、障害または病態の予防、管理、治療及び／または改善に使用することができる任意のプロトコル、方法及び／または剤を指す。特定の実施形態において、「療法（複数可）」という用語は、医療関係者などの当業者に知られている、所与の疾患、障害または病態の予防、管理、治療及び／または改善に有用な薬物療法、生物学的療法、支持療法、及び／または他の療法を指す。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される無毒性の酸から調製される塩を指す。好適な無毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸（ｅｔｈｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸が好適である。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒を更に含む化合物を意味する。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物である。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供される化合物の全てのエナンチオマー的／立体異性体的に純粋な化合物及びエナンチオマー的／立体異性体的に濃縮された化合物を包含する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９８重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約２重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９９重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約１重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、約５５重量％超の化合物の１つの立体異性体、約６０重量％超の化合物の１つの立体異性体、約７０重量％超または約８０重量％超の化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心を１つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「エナンチオマー的に濃縮された」という用語は、キラル中心を１つ有する化合物の立体異性体的に濃縮された組成物を意味する。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができる、ポリペプチドの免疫グロブリンクラスに該当するＢ細胞のポリペプチド産生物を意味する。本明細書で提供される抗体には、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣物、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、抗体複合体、一本鎖抗体、抗体誘導体、抗体類似体及びそのそれぞれの断片が含まれるが、これらに限定されない。また、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）も、このような抗体の全部または一部が免疫付与、組み換え技術、ｉｎ ｖｉｔｒｏ合成手段またはその他の方法によって作製されるかどうかにかかわらず、含まれる。
本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定された特定の値に対して許容される誤差を意味し、当該誤差は、その値がどのように測定または決定されたかに部分的に依存する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造のほうに重きが置かれることに留意されたい。更に、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、当該構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
本明細書で提供される実施形態の実施には、特に指定のない限り、当該技術分野の技術範囲内である、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術が採用され得る。これらの技術は、文献において十分に説明されている。参照するのに特に適した文献の例には、次のもの：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．）；Ｄ．Ｎ Ｇｌｏｖｅｒ，ｅｄ．（１９８５）ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆ＳＪ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ；Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６）Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｓｃｏｐｅｓ（１９８７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２ｄ ｅｄ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．）；及びＤ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ−ＩＶが挙げられる。
４．３ 化合物
４．３．１ 化合物Ａ
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法における使用に好適な化合物は、次式：
Figure 2018524347
 の構造を有する３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ａ）またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、多形体、もしくはアイソトポログである。
化合物Ａは、本明細書で提供される実施例に記載の方法または米国特許第７，６３５，７００号に記載の方法に従って調製することができる。当該特許の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。化合物はまた、本明細書の教示に基づいて、当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。
化合物Ａは、ＬＰＳ誘導性ｈＰＢＭＣ及びヒト全血において、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、及び他の炎症性サイトカインを著しく阻害する。ＴＮＦ−αは、急性炎症時に、マクロファージ及び単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の様々なシグナル伝達現象に関与しており、がんの病理学的役割を果たし得る。理論に制限されるものではないが、化合物Ａが発揮する生物学的作用の１つは、ＴＮＦ−α合成の減少である。化合物Ａは、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの分解を促進する。化合物Ａはまた、これらの条件下で、ＩＬ−１βを強力に阻害し、ＩＬ−１０を刺激する。
更に、理論に制限されるものではないが、化合物Ａは、Ｔ細胞の強力な共刺激因子であり、適切な条件下で用量依存的に細胞増殖を増加させる。
特定の実施形態において、理論に制限されるものではないが、化合物Ａが発揮する生物学的作用には、抗血管新生作用及び免疫調節作用が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、化合物Ａは、固体である。特定の実施形態において、化合物Ａは、水和である。特定の実施形態において、化合物Ａは、溶媒和である。特定の実施形態において、化合物Ａは、無水である。特定の実施形態において、化合物Ａは、非吸湿性である。
特定の実施形態において、化合物Ａは、非晶質である。特定の実施形態において、化合物Ａは、結晶質である。特定の実施形態において、化合物Ａは、米国特許出願公開第２０１２／０２３２１００−Ａ１号（その全体を参照により本明細書に援用する）に記載されている結晶形である。
化合物Ａの固体形態は、米国特許出願公開第２０１２／０２３２１００−Ａ１号の開示に記載されている方法に従って調製することができる。固体形態はまた、当業者に明らかな他の方法に従って調製することができる。
特定の実施形態において、化合物Ａは、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの塩酸塩、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。特定の実施形態において、塩酸塩は、固体である。特定の実施形態において、塩酸塩は、無水である。特定の実施形態において、塩酸塩は、非吸湿性である。特定の実施形態において、塩酸塩は、非晶質である。特定の実施形態において、塩酸塩は、結晶質である。特定の実施形態において、塩酸塩は、結晶形態Ａである。
化合物Ａの塩酸塩及びその固体形態は、米国特許出願公開第２０１２／０２３２１００−Ａ１号の開示に記載されている方法に従って調製することができる。塩酸塩、その固体形態はまた、当業者に明らかな他の方法に従って調製することもできる。
本明細書で提供される化合物Ａは、１つのキラル中心を含有するため、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物として存在し得る。本開示は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本明細書で提供される化合物Ａのエナンチオマーを当量または不等量で含む混合物を、本明細書で開示される方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができるか、またはキラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
いくつかの実施形態において、化合物Ａのアイソトポログが本明細書で提供される方法で投与される。化合物Ａは、１つ以上の原子において、不自然な比率の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよいし、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）などで同位体濃縮されてもよい。本明細書で使用されるとき、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を指す。また、「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を少なくとも１つ含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子についての各同位体の存在量を指す。放射性標識された化合物及び同位体濃縮された化合物は、治療薬、研究試薬（例えば、結合アッセイ試薬）、及び診断薬（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ造影剤）として有用である。化合物Ａの全ての同位体変形は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、化合物Ａのアイソトポログが本明細書で提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素１３、または窒素１５で濃縮された化合物Ａである。いくつかの実施形態において、化合物Ａの重水素アイソトポログが本明細書で提供される。化合物Ａ中の水素原子の１つ以上または全てを重水素で同位体濃縮することができる。化合物Ａの具体的なアイソトポログには、例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１４／０３９４２１号及び米国特許出願公開第２０１４／０２２８３８２号に記載のものが含まれる。
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造のほうに重きが置かれることに留意されたい。更に、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、当該構造または構造の一部は、その構造の全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
４．３．２ チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法に関連して、１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）が化合物Ａと組み合わせて使用される。一実施形態において、本明細書で提供される方法に関連して、１つのチェックポイント阻害剤が化合物Ａと組み合わせて使用される。別の実施形態において、本明細書で提供される方法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤が化合物Ａと組み合わせて使用される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される方法に関連して、３つ以上のチェックポイント阻害剤が化合物Ａと組み合わせて使用される。
本明細書で使用されるとき、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に減少、阻害、干渉または調節する分子を指す。特定の理論に限定されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。多数のチェックポイントタンパク質が知られており、例えば、ＣＴＬＡ−４及びそのリガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または抑制相互作用に関与すると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続時間及び幅を調節し、維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、抗体由来である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例には、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；同第６，２０７，１５７号；同第６，６８２，７３６号；同第６，９８４，７２０号；及び同第７，６０５，２３８号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない（これらの特許は全て、その全体が本明細書に援用される）。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、商品名ヤーボイ（商標）で上市されている。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例には、米国特許第７，４８８，８０２号；同第７，９４３，７４３号；同第８，００８，４４９号；同第８，１６８，７５７号；同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない（これらの特許及び特許出願は全て、その全体が本明細書に援用される）。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）またはペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、商品名オプジーボ（商標）で上市されている。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、商品名キイトルーダ（商標）で上市されている。更に別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ−０１１である。ＣＴ−０１１の単独投与は、再発時の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において応答を示さなかった。更に別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ−２２４である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態において、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態において、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、組み換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
特定の実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤のうちの２つ以上を含む（同一種類または異なる種類のチェックポイント阻害剤を含む）。更に、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される疾患及び当該技術分野において認識されている疾患の治療に適切であれば、本明細書に記載される第２の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。
４．４ 治療、予防及び／または管理の方法
本明細書に記載される併用療法を、それを必要とする対象に施すことを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で提供される。一態様において、本明細書に記載される併用療法を、それを必要とする対象に施すことを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療する方法である。別の態様において、本明細書に記載される併用療法を、それを必要とする対象に施すことを含む、血液がんまたは固形腫瘍を予防する方法である。更に別の態様において、本明細書に記載される併用療法を、それを必要とする対象に施すことを含む、血液がんまたは固形腫瘍を管理する方法である。
一実施形態において、治療上または予防上有効な量の次式の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療、予防、または管理する方法が本明細書で提供される。
Figure 2018524347
 一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブである。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のトレメリムマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のイピリムマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。更に別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。
一実施形態において、治療上または予防上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、治療上または予防上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量のペンブロリズマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブとしても知られる）。
一実施形態において、治療上または予防上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量のＭＥＤＩ４７３６と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２つのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から独立して選択される２つのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される。別の実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＰＤＬ３２８０Ａである。
本明細書に記載の方法から利益を受ける患者には、以前にがんの治療を受けたが、標準療法に不応性である患者が含まれ得る。このような場合、患者は、抗がん治療に不応性であるか、耐性を生じている可能性がある。患者は、少なくとも１つの抗がん療法に対して不応性であるか、反応しないがんを有し得る。患者にはまた、本明細書に記載の併用療法の適用による治療を以前に受けていない患者が含まれ得る。患者にはまた、当該疾患または病態を治療するために手術を受けた患者が含まれ得る。本明細書に記載される方法及び併用療法はまた、その適用前に手術を受けていない患者にも適応可能である。がん治療薬を現在服用している患者（例えば、同時の化学療法、免疫療法、生物学的製剤、またはホルモン療法）は、場合により、本明細書に記載の方法から除外され得る。
一実施形態において、本明細書に記載される方法は、限定するものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉、及び子宮のがんを含む、皮膚組織、器官、血液、及び血管のがんの治療、予防、及び／または管理に有用である。一実施形態において、がんには、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科系肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン抵抗性前立腺がん、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺がん、ホルモン不応性前立腺がん、化学療法不法性前立腺がん、甲状腺乳頭状癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。併用療法は、本明細書に記載される第２の活性薬剤を含み得る。特定の実施形態において、血液がんは、骨髄腫、リンパ腫または白血病である。特定の実施形態において、血液がんは、骨髄腫である。特定の実施形態において、血液がんは、リンパ腫である。特定の実施形態において、血液がんは、白血病である。
一実施形態において、血液がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一実施形態において、血液がんは、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫である。一実施形態において、Ｒ／Ｒ多発性骨髄腫を有する患者は、腎機能が損なわれている。一実施形態において、血液がんは、新たに診断された多発性骨髄腫である。一実施形態において、血液がんは、くすぶり型多発性骨髄腫である。
一実施形態において、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。一実施形態において、血液がんは、ＣＬＬである。一実施形態において、血液がんは、ＡＭＬである。一実施形態において、血液がんは、ＡＬＬである。一実施形態において、血液がんは、ＭＤＳである。一実施形態において、血液がんは、成人Ｔ細胞白血病である。
一実施形態において、血液がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小非切れ込み核細胞型リンパ腫、ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、脾辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、原発性中枢神経リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（例えば、鼻型）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、形質細胞腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ＣＢＣＬ）、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、血液がんは、ＨＬである。一実施形態において、血液がんは、ＮＨＬである。一実施形態において、血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を含む、低悪性度リンパ腫である。一実施形態において、血液がんは、リヒター形質転換である。一実施形態において、血液がんは、原発性中枢神経リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。一実施形態において、血液がんは、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一実施形態において、血液がんは、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。一実施形態において、血液がんは、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫である。一実施形態において、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、鼻型である。一実施形態において、血液がんは、成人Ｔ細胞リンパ腫である。
特定の実施形態において、血液がんは、少なくとも１つの抗がん療法に対して薬剤耐性である。特定の実施形態において、血液がんは、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発性または不応性である。特定の実施形態において、血液がんは、２つの過去の抗がん療法に対して再発性または不応性（例えば、二重不応性）である。特定の実施形態において、血液がんは、転移性である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、リンパ腫を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＮＨＬは、中悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、または形質細胞腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＨＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＮＨＬは、中悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、または形質細胞腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＨＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＮＨＬは、中悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、または形質細胞腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＨＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＮＨＬは、中悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、または形質細胞腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＤＬＢＣＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＦＬは、再発性または不応性である。一実施形態において、ＦＬは、１または２つ以上の過去の療法に対して不応性である。一実施形態において、ＦＬは、２つの過去の療法に対して不応性（例えば、二重不応性ＦＬ）である。一実施形態において、ＦＬは、抗ＣＤ２０療法及び化学療法に対して不応性である。一実施形態において、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブである。一実施形態において、化学療法は、アルキル化剤である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＦＬは、再発性または不応性である。一実施形態において、ＦＬは、１または２つ以上の過去の療法に対して不応性である。一実施形態において、ＦＬは、２つの過去の療法に対して不応性（例えば、二重不応性ＦＬ）である。一実施形態において、ＦＬは、抗ＣＤ２０療法及び化学療法に対して不応性である。一実施形態において、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブである。一実施形態において、化学療法は、アルキル化剤である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＦＬは、再発性または不応性である。一実施形態において、ＦＬは、１または２つ以上の過去の療法に対して不応性である。一実施形態において、ＦＬは、２つの過去の療法に対して不応性（例えば、二重不応性ＦＬ）である。一実施形態において、ＦＬは、抗ＣＤ２０療法及び化学療法に対して不応性である。一実施形態において、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブである。一実施形態において、化学療法は、アルキル化剤である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＦＬは、再発性または不応性である。一実施形態において、ＦＬは、１または２つ以上の過去の療法に対して不応性である。一実施形態において、ＦＬは、２つの過去の療法に対して不応性（例えば、二重不応性ＦＬ）である。一実施形態において、ＦＬは、抗ＣＤ２０療法及び化学療法に対して不応性である。一実施形態において、抗ＣＤ２０療法は、リツキシマブである。一実施形態において、化学療法は、アルキル化剤である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＣＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＣＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＣＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、骨髄腫を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫（例えば、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、及び新たに診断された多発性骨髄腫）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫（例えば、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、及び新たに診断された多発性骨髄腫）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫（例えば、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、及び新たに診断された多発性骨髄腫）を治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫（例えば、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、及び新たに診断された多発性骨髄腫）を治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、白血病を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。ＭＤＳは、低リスクＭＤＳ（ＬＲ ＭＤＳ）であり得る。ＭＤＳは、高リスクＭＤＳ（ＨＲ ＭＤＳ）であり得る。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＭＤＳは、メチル化抑制剤（ＨＭＡ）での治療に耐性がある。一実施形態において、ＭＤＳは、ある療法による治療から発症したものである（例えば、治療誘発性）（ｔＭＤＳ）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＳを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＳを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＳを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＡＭＬは、Ｒ／Ｒ ＡＭＬ、三系統異形成ＡＭＬ（ＡＭＬ−ＴＬＤ）、または治療誘発性ＡＭＬ（ｔＡＭＬ）である。一実施形態において、患者は、ＨＭＡによる治療を受けたことがある。一実施形態において、患者は、ＨＭＡ不応性ＡＭＬである。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。すなわち、本明細書で提供される方法がＡＭＬに対する第一選択治療である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＭＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＭＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＭＬは、Ｒ／Ｒ ＣＭＬである。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、第２の活性薬剤と組み合わせて適用される。第２の活性薬剤は、本明細書に記載される抗がん剤であり得る。一実施形態において、第２の活性薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＭＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＭＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＭＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＡＬＬは、Ｒ／Ｒ ＡＬＬである。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＬＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＬＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＬＬは、Ｒ／Ｒ ＣＬＬである。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＬＬを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の活性薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＬＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤は、週１回投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のデュルバルマブ及びリツキシマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＬＬを治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、デュルバルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、リツキシマブは、本明細書に記載される量及び頻度で投与される（例えば、週１回）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。
更に、本明細書に記載される併用療法を使用して骨髄線維症を治療するための方法が本明細書で提供される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法の適用は、本明細書に記載の少なくとも１つチェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルを調節する。したがって、少なくとも１つのチェックポイントタンパク質の発現を決定する方法が本明細書で提供され、当該発現レベルの決定は、本明細書に記載の併用療法を適用する前、その間、及び／またはその後に実施される。本明細書に記載の併用療法を適用する前、その間、及び／またはその後に決定されるチェックポイントタンパク質の発現レベルは、互いに比較され得るか、標準対照と比較され得る。かかる比較は、適用された治療の有効性の決定に置き換えることができ、一実施形態において、所与のチェックポイントタンパク質の発現低下のレベルは、併用療法のより大きな有効性を示す。
特定の場合には、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載されるがん（例えば、血液がん（例えば、リンパ腫または白血病）、肉腫）の微少残存病変（ＭＲＤ）状態を減少または排除する。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、それを必要とする患者に適用され、当該適用は、ＭＲＤを減少または排除する。一実施形態において、併用療法は、化学療法の適用後に適用される。別の実施形態において、併用療法は、化学療法中に適用される。更に別の実施形態において、併用療法は、化学療法として適用される。
また、本明細書に記載される併用療法が、骨髄幹細胞移植（ＢＭＳＣＴ）などの幹細胞移植（ＳＣＴ）の前または後に適用される方法が本明細書で提供される。特定の場合には、移植前及び移植後と、本明細書に記載される併用療法の適用前及び適用後とに、かかる幹細胞に関するチェックポイントタンパク質の発現レベルが決定される。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＳＣＴの後（例えば、移植から１〜２４時間、１〜３日、１〜１０日、１〜３ヶ月、３〜６ヶ月、または６〜１２ヶ月後）に適用される。別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＳＣＴから１８０日以内に適用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法の適用は、患者における移植片対宿主病の発生を減少または排除する。別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法の適用は、ＳＣＴ後の免疫抑制療法に対する必要性を減少または排除する。
別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法の適用は、ドナーリンパ球輸注（ＤＬＩ）後に実施される。ＤＬＩを用いることで、ドナー対白血病（ＧＶＬ）反応を刺激し、これにより細胞の悪性クローンを根絶することができる。ＤＬＩは、アフェレーシス手順における（元のドナーからの）末梢リンパ球の採取物を使用し、ドナーは、通常、当該手順を２〜８回受ける。次いで、そのリンパ球を、直ちに、または凍結保存後に、患者に輸注する。ドナーリンパ球輸注は、化学療法を先に行わず、Ｔ細胞が枯渇しないという点で、同種骨髄移植とは異なる。Ｔ細胞の用量が定められたリンパ球輸注は、極めて大きなＧＶＬ作用を引き起こすことができ、同種骨髄移植を受けたレシピエントにおけるサルベージ免疫療法の有効形態であり得る。特定の実施形態において、ＤＬＩは、２回目の同種移植と比較したとき、治療に関連する罹病率及び死亡率を低下させる。
別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法の適用は、化学療法後のがん（例えば、血液がん（例えば、リンパ腫または白血病）、肉腫）の完全寛解（ＣＲ）を延長する。ＣＲは、本明細書に記載されるＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ、及びＣＬＬを含む血液がんに対して、本明細書に記載される併用療法を（場合により、本明細書に記載される第２の活性薬剤の共投与により）適用することによって、延長され得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法を使用する治療は、本明細書に記載のチェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ４０、Ｔｒｅｇ、ＣＤ２５、ＣＤ１２７、ＦｏｘＰ３）の発現レベルを決定するためのアッセイを使用して、モニタリングまたは決定される。このようなチェックポイントタンパク質の発現の決定は、本明細書に記載の併用療法による治療の前、その間、またはその完了後に実施され得る。発現は、例えば、フローサイトメトリーを含む、当該技術分野において周知の技術を使用して決定することができる。
特定の実施形態において、ＭＤＳは、少なくとも１つの抗がん療法に対して薬剤耐性である。特定の実施形態において、ＭＤＳは、少なくとも１つの抗がん療法に対して不応性である。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、再発性または難治性または高リスク急性骨髄性白血病の患者に対して、フルダラビン、カルボプラチン、及び／またはトポテカンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、予後不良カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病の患者に対して、リポソーム性ダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、固形腫瘍を治療または管理する方法が本明細書で提供される。併用療法は、本明細書に記載される第２の活性薬剤を含み得る。一実施形態において、固形腫瘍は、癌腫である。一実施形態において、固形腫瘍は、肉腫である。一実施形態において、固形腫瘍は、肝臓がん、膵臓がん、腎細胞がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、脳腫瘍、大腸がん、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、または頭部もしくは頸部がんである。一実施形態において、固形腫瘍は、神経膠腫、膠芽腫、原発性腺管癌、肺癌、結腸腺癌、大腸癌、肝細胞癌、結腸直腸腺癌、アミロイド症、神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、軟部組織肉腫、または強皮症である。
特定の実施形態において、固形腫瘍は、少なくとも１つの抗がん療法に対して薬剤耐性である。特定の実施形態において、固形腫瘍は、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発性または不応性である。特定の実施形態において、固形腫瘍は、転移性である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、ＨＣＣは、切除不能ＨＣＣである。一実施形態において、ＨＣＣは、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である。一実施形態において、患者は、ＨＣＣに対するいかなる全身療法も過去に受けたことがない。一実施形態において、患者は、ＨＣＣに対する療法を過去に受けたことがある。一実施形態において、患者は、過去の療法に対して進行または不耐性を示している。一実施形態において、過去の療法は、ソラフェニブによる治療である。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＣＣ（例えば、切除不能ＨＣＣ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＣＣ（例えば、切除不能ＨＣＣ）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、投与される（例えば、静脈内）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば、静脈内）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、卵巣がんは、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である。一実施形態において、患者は、卵巣がんに対するいかなる全身療法も過去に受けたことがない。一実施形態において、患者は、卵巣がんに対する療法を過去に受けたことがある。一実施形態において、患者は、過去の療法に対して進行または不耐性を示している。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、卵巣がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、投与される（例えば、静脈内）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば、静脈内）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、肺がんは、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である。一実施形態において、患者は、肺がんに対するいかなる全身療法も過去に受けたことがない。一実施形態において、患者は、肺がんに対する療法を過去に受けたことがある。一実施形態において、患者は、過去の療法に対して進行または不耐性を示している。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、投与される（例えば、静脈内）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば、静脈内）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、脳腫瘍は、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である。一実施形態において、患者は、脳腫瘍に対するいかなる全身療法も過去に受けたことがない。一実施形態において、患者は、脳腫瘍に対する療法を過去に受けたことがある。一実施形態において、患者は、過去の療法に対して進行または不耐性を示している。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）を治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、投与される（例えば、静脈内）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば、静脈内）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のチェックポイント阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、大腸がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、大腸がんは、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である。一実施形態において、患者は、大腸がんに対するいかなる全身療法も過去に受けたことがない。一実施形態において、患者は、大腸がんに対する療法を過去に受けたことがある。一実施形態において、患者は、過去の療法に対して進行または不耐性を示している。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、大腸がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）、ＣＰＩは、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）、投与される。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量のニボルマブと組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、大腸がんを治療または管理する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、２８日のサイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、２８日サイクルで月１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される量及び頻度で投与され（例えば、７日のサイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬し（例えば、化合物の投与なし／治療の中断））、ニボルマブは、本明細書に記載される量及び頻度（例えば、７日サイクルで週１回）で、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、投与される（例えば、静脈内）。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され（例えば、経口）、続いて２日間休薬し、ニボルマブは、２週に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される（例えば、静脈内）。一実施形態において、併用療法は、７日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。
本明細書で提供される方法の一実施形態において、患者は、血液がんまたは固形腫瘍に対する療法を過去に１、２、または３つ以上受けたことがある。一実施形態において、患者は、血液がんまたは固形腫瘍に対する療法を過去に１つ受けたことがある。一実施形態において、患者は、血液がんまたは固形腫瘍に対する療法を過去に２つ受けたことがある。一実施形態において、患者は、血液がんまたは固形腫瘍に対する療法を過去に３つ以上受けたことがある。一実施形態において、患者は、１、２、または３つ以上の過去の療法に対して進行または不耐性を示している。
一実施形態において、患者は、血液がんまたは固形腫瘍に対するいかなる療法も過去に受けたことがない。
一実施形態において、患者は、過去の療法を受けた後に、微少残存病変（ＭＲＤ）を有している。一実施形態において、患者のＭＲＤレベルは、患者がその過去の療法に対して再発性または不応性になるリスクが高いことを示す。一実施形態において、患者の微少残存病変のレベルは、参照レベルより高い。一実施形態において、患者の微少残存病変のレベルは、１０００細胞中１よりも高い。
一実施形態において、患者は、同種移植を受けたことがある。
一実施形態において、患者は、小児または若年成人の患者である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法は、治療上または予防上有効な量の第２の薬剤を投与することを更に含む。第２の薬剤は、化合物Ａ及びチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される（例えば、三剤療法）。
一実施形態において、治療上または予防上有効な量の次式の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療、予防、または管理する方法が本明細書で提供される。
Figure 2018524347
 一実施形態において、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）及び第２の薬剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態において、第２の薬剤は、１）抗ＣＤ３８抗体、２）抗ＣＤ１９抗体、３）抗ＣＤ３３抗体、４）抗ＣＤ２０抗体、５）ＦＬＴ−３阻害剤、もしくは６）メチル化抑制剤、またはこれらの組み合わせである。
一実施形態において、第２の薬剤は、抗ＣＤ３８抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。
一実施形態において、第２の薬剤は、抗ＣＤ１９抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、ブリナツモマブである。
一実施形態において、第２の薬剤は、抗ＣＤ３３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、抗体−薬物複合体である。一実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ社製）である。一実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、二重特異性Ｔ細胞誘導剤である。一実施形態において、抗ＣＤ３３抗体は、ＡＭＧ３３０（Ａｍｇｅｎ社製）である。
一実施形態において、第２の薬剤は、抗ＣＤ２０抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、リツキシマブである。
一実施形態において、第２の薬剤は、ＦＬＴ−３阻害剤である。一実施形態において、ＦＬＴ−３阻害剤は、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、またはキザルチニブである。一実施形態において、ＦＬＴ−３阻害剤は、ミドスタウリンである。一実施形態において、ＦＬＴ−３阻害剤は、ギルテリチニブである。一実施形態において、ＦＬＴ−３阻害剤は、キザルチニブである。
一実施形態において、第２の薬剤は、メチル化抑制剤である。一実施形態において、メチル化抑制剤は、グアデシタビン（ＳＧＩ−１１０）、アザシチジン、またはデシチビン（ｄｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）である。一実施形態において、メチル化抑制剤は、グアデシタビンである。一実施形態において、メチル化抑制剤は、アザシチジンである。一実施形態において、メチル化抑制剤は、デシチビンである。
一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、急性リンパ芽球性白血病を治療するために、ブリナツモマブと組み合わせて適用される。一実施形態において、ＡＭＬは、小児急性リンパ芽球性白血病である。一実施形態において、ＡＭＬは、成人急性リンパ芽球性白血病である。
一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＡＭＬを治療するために、ＦＬＴ−３阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、またはキザルチニブ）と組み合わせて投与される。
一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＡＭＬを治療するために、メチル化抑制剤（例えば、グアデシタビン、アザシチジン、またはデシチビン）と組み合わせて投与される。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＭＤＳを治療するために、メチル化抑制剤（例えば、グアデシタビン、アザシチジン、またはデシチビン）と組み合わせて投与される。
一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＡＭＬを治療するために、抗ＣＤ３３抗体（例えば、ＳＧＮ−ＣＤ３３ＡまたはＡＭＧ３３０）と組み合わせて投与される。一実施形態において、患者は、ＡＭＬに対する療法を過去に受けたことがない。一実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＡＭＬの第一選択療法として使用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、アミロイド症の患者に対して、メルファラン及びデキサメタゾンとともに適用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法及びステロイドがアミロイド症の患者に適用され得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、局所進行性または転移性移行上皮膀胱がんの患者に対して、ゲムシタビン及びシスプラチナムとともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、次の第２の活性成分：再発性もしくは進行性脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫の小児患者に対するテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳがんに対するセレコキシブ、エトポシド及びシクロホスファミド；再発性もしくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性膠芽腫の患者に対するテモダール；再発性膠芽腫の患者に対するイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者に対するカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に対するプロカルバジン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発性多形性膠芽腫の患者に対するシクロホスファミド；高グレード再発性悪性神経膠腫に対するＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；退形成性星細胞腫に対するテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽腫、退形成性星細胞腫または退形成性乏突起膠腫に対するトポテカンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、転移性乳がんの患者に対して、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン調節剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、及び／またはＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、神経内分泌腫瘍の患者にテモゾロミドとともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、再発性または転移性の頭部または頸部がんの患者に対して、ゲムシタビンとともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、膵臓がんの患者に対して、ゲムシタビンとともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、結腸がんの患者に対して、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスチン、タキソール、及び／またはタキソテールと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、難治性大腸がんの患者、または結腸もしくは直腸腺癌の第一選択療法が失敗した患者もしくは成果不良の患者に対して、カペシタビン及び／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、デュークスＣ＆Ｄ大腸がんの患者または転移性大腸がんに対する治療を過去に受けたことがある患者に対して、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、難治性大腸がんの患者に対して、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、難治性大腸がんの患者または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に対して、カペシタビン及びイリノテカンとともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に対して、単独で、またはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと組み合わせて適用され、あるいは、原発性または転移性肝臓がんの患者に対して、単独で、またはシスプラチン及びチオテパと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、カポジ肉腫の患者に対して、ＰＥＧ化インターフェロンアルファと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、非小細胞肺がんの患者に対して、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、非小細胞肺がんの患者に対して、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、カルボ／ＶＰ１６及び放射線療法による治療を過去に受けたことがある非小細胞肺がんの患者に対して、ドキセタキソール（ｄｏｘｅｔａｘｏｌ）とともに適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、非小細胞肺がんの患者に対して、カルボプラチン及び／もしくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル及び／もしくは胸部放射線療法と組み合わせて、適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期非小細胞肺がん患者に対して、タキソテールと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、小細胞肺がんの患者に対して、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、リンパ腫及び他の血液がんの患者に対して、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、限定するものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは難治性低悪性度濾胞性リンパ腫を含む、様々な種類のリンパ腫の患者に対して、単独で、またはビンブラスチンもしくはフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の黒色腫の患者に対して、タキソテール、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）及び／またはダカルバジンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、悪性中皮腫、または胸膜移植もしくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うＩＩＩＢ期非小細胞肺がんの患者に対して、単独で、またはビノレルビンと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の多発性骨髄腫の患者に対して、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート（ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ）、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート（ｐａｌｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、再発性または難治性多発性骨髄腫の患者に対して、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、難治性卵巣がんまたは再発性卵巣がんなどの様々な種類または病期の卵巣がんの患者に対して、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の前立腺がんの患者に対して、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン（ｄｅｎｄｅｒｏｎ）またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の腎細胞がんの患者に対して、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、セレブレックス（登録商標）、またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の婦人科系がん、子宮体がんまたは軟部組織肉腫がんの患者に対して、ＩＦＮ、セレブレックス（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、及び／またはスリンダクと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、様々な種類または病期の固形腫瘍の患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン（ａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、強皮症または皮膚血管炎の患者に対して、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて適用される。
本明細書に記載される併用療法を患者（例えば、ヒト）に適用することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん薬または抗がん剤の用量を増加させる方法も本明細書に包含される。本方法による利益を受け得る患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、大腸、またはこれらの組み合わせの特定のがんを治療するための抗がん薬に伴う有害作用を被る可能性のある患者である。本明細書に記載される併用療法の適用は、特定の実施形態において、その適用がなければ抗がん薬の量を制限するような重症度である有害作用を軽減または低減させる。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、患者への抗がん薬の投与に伴う有害作用が発生する前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、または約２〜約２５ｍｇの範囲の量で、毎日、経口投与される。特定の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、限定するものではないが、好中球減少症または血小板減少症などの抗がん薬に伴う有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、望ましくない血管新生を伴うか、それを特徴とする疾患及び障害を有する患者に対して、限定するものではないが、抗がん薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドを含む更なる活性成分と組み合わせて投与される。
上述の治療、予防、及び／または管理する方法は、本明細書に記載されるサイクル療法を使用して適用される本明細書に記載の併用療法を含み得る。
４．５ 併用療法の適用
本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される疾患または障害を有する患者に療法を適用する順序についての制限なく、適用される。したがって、一実施形態において、第１の療法（例えば、化合物Ａ）は、対象に対して、第２の療法（例えば、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤）を適用する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に適用することができる。このような適用は、本明細書に記載されるサイクル投与を使用して実施することができる。三剤療法もまた本明細書で意図される（例えば、本明細書に記載される第２の化合物もしくはチェックポイント阻害剤の追加、本明細書に記載される第２の治療薬の追加または本明細書に記載される別の併用療法の追加）。
本明細書に記載される併用療法の成分の投与は、上述したように、同じ投与経路または異なる投与経路によって、同時または連続的に行うことができる。特定の活性薬剤について採用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解されることなく経口投与できるかどうか）及び治療対象のがんに依存する。
特定の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または徐放製剤により、投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、経口投与される。
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日、約１ｍｇ〜約３ｍｇ／日、または約２ｍｇ〜約５ｍｇ／日の量で投与される。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、約１ｍｇ〜約５ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、約１ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、約２ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、約３ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約４ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約５ｍｇ／日の量で投与される。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２８日間連続して１日１回投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続く２日間は投与されない。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続く７日間は投与されない。
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びチェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、同一経路を使用して投与してもよいし、異なる経路を使用して投与してもよい。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びチェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、同時に投与してもよいし、連続的に投与してもよい。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びチェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つの医薬組成物として投与してもよいし、別個の組成物として投与してもよい。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるチェックポイント阻害剤は、当業者に一般的に知られている経路及び用量に従って投与することができる。
本明細書に記載される併用療法にて使用するための本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約０．００５〜約２，０００ｍｇ／日、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、７５０ｍｇ〜約２２５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１８００ｍｇの量で投与される。
本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、または約２５００ｍｇの治療上有効な量で投与され得る。特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、約１０００、１２５０、１５００、１７５０、または２０００ｍｇの治療上有効な量で投与される。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ／日、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の量で投与され得る。別の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、約１００、２５０、５００、１，０００、１，５００、または２，０００ｍｇ／日の量で投与されるデュルバルマブである。一実施形態において、デュルバルマブは、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、放射線療法（例えば、病巣部照射野放射線療法（ＩＦＲＴ））を受けている患者に対して併用適用される。
本明細書で提供される方法の一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブであり、静脈内投与される。一実施形態において、ニボルマブは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに投与される。一実施形態において、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに投与される。一実施形態において、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに投与される。
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１日１回（ＱＤ）で投与されてもよいし、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割して投与されてもよい。更に、投与は、連続的（すなわち、連続した日数の間で毎日または毎日）であってもよいし、断続的、例えば、サイクル（すなわち、休薬する日、週または月を含む）であってもよい。
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログの投与経路は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与経路にかかわらない。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、経口（ＰＯ）投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、静脈内（ＩＶ）投与される。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、経口投与または静脈内投与され、第２の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または徐放製剤により、適用され得る。一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及び本明細書で提供されるチェックポイント阻害剤は、同じ投与方法、例えば、経口またはＩＶにより投与される。別の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、１つの投与方法（例えば、ＰＯ）によって投与されるのに対し、本明細書で提供されるチェックポイント阻害剤は、別の投与方法（例えば、ＩＶ）によって投与される。
４．６ 第２の活性薬剤との組み合わせ
特定の実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びチェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて投与され得る。このような療法は、本明細書中、「三剤療法」と呼ばれる。
「組み合わせて」という用語は、この文脈で使用される場合、本明細書に記載される併用療法を、本明細書に記載される１つ以上の第２の活性薬剤（例えば、予防薬及び／または治療薬）とともに使用することを含む。本明細書に記載される併用療法と組み合わせた第２の活性薬剤の投与は、疾患または障害を有する患者に適用される療法のいずれかの順序を制限するものではない。したがって、第１の療法及び第２の療法は、上述のように適用することができ、１つ以上の第２の活性薬剤は、併用療法のいずれかの薬剤を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
第２の活性薬剤の投与は、各成分（例えば、化合物Ａまたは本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤）を含む本明細書に記載される併用療法の投与経路にかかわらない。特定の第２の活性薬剤について採用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解されることなく経口投与できるかどうか）、治療対象のがん、及び患者の耐性に依存する。
第２の活性薬剤は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または徐放製剤）により、投与することができる。特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、経口またはＩＶにより投与される。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、本明細書に記載される併用治療薬とともに製剤化される。このような製剤には、本明細書に記載のものが含まれ、本明細書に記載されるキットの構成成分として提供され得る。
このような第２の薬剤の例には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；ａｃｅ−１１；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムルビシン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ハーセプチン；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；ラパチニブ；レトロゾール；リュープロレリン酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ロミデプシン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ＰＤＡ−００１などの幹細胞治療；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
他の例には、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシぺノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態発生タンパク質１；抗アンドロゲン（前立腺癌）；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス制御剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂ−ＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミ類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノライド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニン分解酵素；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻）；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；セネッセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性型血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンジクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、第２の活性薬剤は、イブルチニブ、ベンダムスチン、またはリツキシマブ（ＣＤ２０特異的キメラマウス／ヒトモノクローナル抗体）である。
特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＥＰＯ、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、またはこれらの組み合わせである。
一実施形態において、第２の活性薬剤は、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で、静脈内または皮下投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、治療対象または管理対象の疾患タイプ、疾患の重症度及び病期、ならびに患者に同時に投与される任意選択の追加の活性薬剤の量に依存する。
第２の活性薬剤は、本明細書に記載されるサイクル療法を使用して投与することができる。
一実施形態において、第２の活性薬剤は、リツキシマブであり、３７５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与することができる。一実施形態において、リツキシマブは、サイクル１（例えば、第１のサイクル）の１日目及び８日目に、３７５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される。別の実施形態において、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２が、週１回（例えば、サイクル１の２、８、１５、及び２２日目）、及び後続する各サイクル（例えば、２〜５サイクル）の１日目に投与される。リツキシマブは、更に、２８日サイクルの各追加サイクルの１日目に、５００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与することができる。このような実施形態において、リツキシマブは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１サイクルにわたって、任意に合計１〜５サイクルで投与することができる。本明細書に記載される第２の活性薬剤は、確立されたプロトコルに従って投与され得る（例えば、市販の組成物）。
特定の実施形態において、第２の活性薬剤がＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯである場合、これらの第２の活性薬剤は、４週または６週サイクル中、約５日間、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で、皮下投与される。特定の実施形態において、第２の活性薬剤がＧＭ−ＣＳＦである場合、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間かけて静脈内投与され得るか、約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下投与され得る。特定の実施形態において、第２の活性薬剤がＧ−ＣＳＦである場合、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量が皮下投与され得、総顆粒球数の上昇に応じて調節され得る。Ｇ−ＣＳＦの維持用量は、約３００ｍｃｇ（小柄な患者）または４８０ｍｃｇの量で、皮下投与され得る。特定の実施形態において、第２の活性薬剤がＥＰＯである場合、１０，０００単位の量で週３回皮下投与することができる。
４．７ サイクル療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の成分（例えば、化合物Ａ及び本明細書に記載されるＣＰＩ）は、患者に対して、周期的に投与される。別の実施形態において、第２の活性薬剤は、本明細書で提供される併用療法とともにサイクル投与で共投与される。サイクル療法は、一定期間にわたる活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬、またこの一連の投与を繰り返すことを含む。サイクル療法は、所定の継続期間にわたって、各活性薬剤（例えば、化合物Ａ、本明細書に記載されるＣＰＩ、及び／または本明細書に記載される第２の薬剤）について、独立して実施することができる。特定の実施形態において、各活性薬剤のサイクル投与は、対象に投与される１つ以上の活性薬剤に応じて決定される。一実施形態において、化合物Ａまたは本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与は、各薬剤の投与日（複数可）または継続期間を固定する。別の実施形態において、化合物Ａまたは本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の投与は、第２の活性薬剤の投与日（複数可）または継続期間を固定する。
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、本明細書に記載されるＣＰＩ、及び／または本明細書に記載される第２の活性薬剤は、休薬期間なく連続して投与される（例えば、毎日、毎週、毎月）。サイクル療法は、１つ以上の療法に対する耐性の発生を低下させ、療法のうちの１つの副作用を回避もしくは低減し、かつ／または治療もしくは治療薬の有効性を改善することができる。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される併用療法の成分として、２８日サイクルで、２８日間連続して１日１回投与される。このような併用療法は、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、本明細書に記載されるＣＰＩを１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与することを含む。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続いて７日間休薬する（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）。このような併用療法は、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、本明細書に記載されるＣＰＩを１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与することを含む。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約１２ヶ月）。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びかかる組み合わせの本明細書に記載されるＣＰＩは、本明細書に記載される濃度または量で存在し得る。一実施形態において、併用療法は、各サイクルの少なくとも１日に投与される第２の活性薬剤と組み合わせて、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを２８日サイクルで２１日間連続して投与し、ＣＰＩを各サイクルの少なくとも１日（例えば、サイクル１の１日目）に投与することを含む。特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、サイクル療法中に、１日１回、週１回、または月１回投与され得る。別の実施形態において、第２の活性薬剤は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせて、週１回投与される。
一実施形態において、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログは、本明細書に記載される併用療法の成分として、７日サイクルで、７日間連続して１日１回投与される。このような併用療法は、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、本明細書に記載されるＣＰＩを１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与することを含む。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続いて２日間休薬する（例えば、化合物の投与なし／治療の中断）。このような併用療法は、化合物Ａを投与する前、それと同時、またはその後に、本明細書に記載されるＣＰＩを１日以上（例えば、サイクル１の１日目に）投与することを含む。一実施形態において、併用療法は、２８日の１〜１３サイクルにわたって適用される（例えば、約３ヶ月）。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログ、及びかかる組み合わせの本明細書に記載されるＣＰＩは、本明細書に記載される濃度または量で存在し得る。一実施形態において、併用療法は、各サイクルの少なくとも１日に投与される第２の活性薬剤と組み合わせて、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを７日サイクルで５日間連続して投与し、ＣＰＩを各サイクルの少なくとも１日（例えば、サイクル１の１日目）に投与することを含む。特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、サイクル療法中に、１日１回、週１回、または月１回投与され得る。別の実施形態において、第２の活性薬剤は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせて、週１回投与される。
本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、本明細書に記載される併用療法の一部として、独立して、１日１回（ＱＤ）で投与されてもよいし、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割して投与されてもよい。更に、投与は、連続的（すなわち、連続した日数の間で毎日または毎日）であってもよいし、断続的、例えば、サイクル（すなわち、休薬する日、週、または月を含む）であってもよい。本明細書で使用されるとき、「毎日（ｄａｉｌｙ）」という用語は、治療薬が、例えば、一定期間にわたって、各日１回または２回以上投与されることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、少なくとも１０日〜５２週間の中断しない期間にわたって、治療薬が毎日投与されることを意味することが意図される。「断続的」または「断続的に」という用語は、本明細書で使用されるとき、規則的または不規則的な間隔で、中断及び開始することを意味することが意図される。例えば、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物の断続的投与は、週に１〜６日間、サイクルでの投与（例えば、２〜８週間連続した毎日の投与、次いで、最大１週間の投与なしの休薬期間）、または隔日の投与で適用することができる。「サイクル」という用語は、本明細書で使用されるとき、治療薬が毎日または連続的に投与されるが、休薬期間を伴うことを意味することが意図される。
いくつかの実施形態において、投与の頻度は、ほぼ毎日の投与〜〜ほぼ毎月の投与の範囲内である。特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日２回投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日３回投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間にわたって投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、１週間、２週間、３週間、または４週間にわたって、投与される。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、１週間、投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、２週間、投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、３週間、投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するための化合物は、１日１回、４週間、投与される。
本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤は、本明細書に記載される併用療法の一部として、独立して、１日１回（ＱＤ）で投与されてもよいし、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日用量に分割して投与されてもよい。更に、投与は、連続的（すなわち、連続した日数の間で毎日または毎日）であってもよいし、断続的、例えば、サイクル（すなわち、休薬する日、週または月を含む）であってもよい。本明細書で使用されるとき、「毎日（ｄａｉｌｙ）」という用語は、治療薬が、例えば、一定期間にわたって、各日１回または２回以上投与されることを意味することが意図される。「毎月」という用語は、治療薬が、１ヶ月または約４週ごとに１回、投与サイクル数に等しい中断しない期間にわたって投与されることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、少なくとも１０日〜５２週間の中断しない期間にわたって、治療薬が毎日投与されることを意味することが意図される。「断続的」または「断続的に」という用語は、本明細書で使用されるとき、規則的または不規則的な間隔で、中断及び開始することを意味することが意図される。例えば、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤の断続的投与は、週に１〜６日間、サイクルでの投与（例えば、２〜８週間連続した毎日の投与、次いで、最大１週間の投与なしの休薬期間）、または隔日の投与で適用することができる。例えば、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤の断続的投与は、月１回、サイクルでの投与（例えば、２〜１２サイクルにわたる毎月の投与）で適用することができる。
いくつかの実施形態において、投与の頻度は、ほぼ毎日の投与〜ほぼ毎月の投与の範囲内である。特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤は、月１回投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤は、月２回投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤は、月３回投与される。更に別の実施形態において、本明細書に記載される併用療法にて使用するためのチェックポイント阻害剤は、月４回（例えば、毎週）投与される。
４．８ 医薬組成物
一実施形態において、医薬組成物及び製剤が本明細書で提供され、これらは、（１）化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体、（２）チェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは（３）これらの混合物を含む。別の実施形態において、医薬組成物及び製剤は、１つ以上の賦形剤を更に含む。
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物及び製剤はまた、１つ以上の更なる活性成分を含む。任意選択の第２の活性成分または更なる活性成分の例は、本明細書に別途記載される。
本明細書で提供される単一単位製剤は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、膣、頬側、または直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、局所投与（例えば、点眼薬または他の点眼剤）、経皮投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に適したものである。剤形の例には、錠剤；キャプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性または非水性液状懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液状乳濁液）、液剤及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与または粘膜投与に適した液状製剤；患者への非経口投与に適した液状製剤；局所投与に適した点眼薬または他の点眼剤；及び再構成することで患者への非経口投与に適した液状製剤を提供することができる無菌固形剤（例えば、結晶性または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される製剤の組成、形状、及び種類は、その用途に応じて変わり得る。例えば、疾患の急性期治療で使用される製剤は、同疾患の長期治療で使用される製剤よりも１つ以上の活性成分をより多くの量で含有し得る。同様に、非経口製剤は、同疾患を治療するために使用される経口製剤よりも１つ以上の活性成分をより少ない量で含有し得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
特定の賦形剤が本明細書で提供される医薬組成物または製剤への組み込みに適しているかどうかは、限定するものではないが、投与経路を含む様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口製剤は、非経口製剤での使用に適さない賦形剤を含有し得る。特定の賦形剤の適合性はまた、製剤中の特定の活性成分にも依存する。例えば、いくつかの活性成分は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、または水に暴露された場合、分解が促進され得る。１級または２級アミンを含む活性成分は、こうした加速的分解の影響を特に受けやすい。したがって、ラクトースが存在する場合、ラクトースをわずかしか含有しない医薬組成物及び剤形が本明細書に包含される。本明細書で使用されるとき、「ラクトース不含」という用語は、ラクトースが存在する場合、そのラクトースの存在量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるほどではないことを意味する。
本明細書で提供されるラクトース不含組成物は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５ ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含み得る。特定の実施形態において、ラクトース不含組成物は、薬学的に適合性のある薬学的に許容される量で、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ラクトース不含製剤は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に、一部の化合物の分解が水により促進され得るため、活性成分を含む無水の医薬組成物及び製剤が本明細書に包含される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、長期保存をシミレーションする手段として、製剤の保管期間または経時安定性などの特徴を決定するために、薬学分野にて広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。事実、水と熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、製剤に対する水の影響は、製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送、及び使用時に水分及び／または湿気に通常遭遇することから、極めて重要であり得る。
本明細書で提供される無水の医薬組成物及び製剤は、無水または低水分含有の成分と、低水分または低湿度の条件とを用いて調製することができる。ラクトースと、一級または二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む、医薬組成物及び製剤は、好ましくは、製造、包装、及び／または保管の間に水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水とする。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管されるべきである。したがって、特定の実施形態において、水への暴露を防止する材料を使用して包装された、好適な製剤キット中に含めることができる無水組成物が本明細書で提供される。好適な包装の例には、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分の分解される速度を低下させる１つ以上の化合物を含む、医薬組成物及び剤形が本明細書に包含される。本明細書において「安定剤」と呼ばれるこのような化合物には、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同じく、製剤中の活性成分の量及び特定の種類は、限定するものではないが、患者に対する投与の経路などの要因に応じて変わり得る。
特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、化合物Ａまたはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、約０．１０〜約１０００ｍｇ、約０．１０〜約５００ｍｇ、約０．１０〜約２００ｍｇ、約０．１０〜約１５０ｍｇ、約０．１０〜約１００ｍｇ、約０．１０〜約５０ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、または約１〜約５ｍｇの範囲の量で含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、約０．１、約１、約２、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１２．５、約１５、約１７．５、約２０、約２５、約５０、約１００、約１５０、または約２００ｍｇの量で含む。
特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、チェックポイント阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、約１〜約１０００ｍｇ、約１０〜約８００ｍｇ、約５０〜約６００ｍｇ、約１００〜約７００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇ、約３００〜約５００ｍｇ、約２００〜約４００ｍｇ、または約３５０〜約４５０ｍｇの量で含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、化合物Ａ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体を、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、または約１０００ｍｇの量で含む。
４．８．１ 経口製剤
特定の実施形態において、本明細書で提供される経口投与に適した医薬組成物は、個別の剤形として製剤化され、その剤形の例としては、錠剤（例えば、チュアブル錠）、キャプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば、風味をつけたシロップ剤）が挙げられるが、これらに限定されない。かかる製剤は、所定の量の活性成分を含有し、いくつかの周知の薬学的方法によって調製することができる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
特定の実施形態において、本明細書で提供される経口製剤は、従来の薬剤配合技術に従って、活性成分を少なくとも１つの賦形剤と混合して緊密な混合物にすることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。例えば、経口液剤またはエアゾール剤の製剤での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固形経口製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びキャプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤及びカプセル剤が、その投与の容易性から最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固形の賦形剤が使用される。所望により、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。このような製剤は、いくつかの周知の薬学的方法によって調製することができる。特定の実施形態において、医薬組成物及び製剤は、活性成分を液体担体、微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に混合し、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の形態に形成することによって調製される。
特定の実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって調製される。特定の実施形態において、圧縮錠は、任意に賦形剤と混合した、易流動性形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒）を好適な機械で圧縮することによって調製される。特定の実施形態において、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
本明細書で提供される経口製剤で使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物及び製剤での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
微結晶セルロースの好適な形態には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ（Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ））、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１）との混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物及び製剤での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレーツ、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤は、当該医薬組成物または製剤中に約５０〜約９９重量％で存在する。
崩壊剤は、水性環境に暴露されたときに崩壊する能力を錠剤に付与するために、本明細書で提供される組成物で使用される。崩壊剤を多く含有しすぎる錠剤は、保管中に分解するおそれがあり、一方、崩壊剤が少なすぎる錠剤は、所望の速度または所望の条件下で分解しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変更するほど過度に多量でも少量でもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書で提供される固形経口製剤を形成する必要がある。崩壊剤の使用量は、製剤の種類に基づいて変化する。特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
本明細書で提供される医薬組成物及び製剤での使用に好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物及び製剤での使用に好適な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更なる滑沢剤には、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ））、合成シリカの凝固エアゾール（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．（Ｐｌａｎｏ，ＴＸ））、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（パイロジェニック二酸化ケイ素、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、滑沢剤は、仮に使用される場合、組み込み対象の医薬組成物または製剤の約１重量％未満の量で使用される。
４．８．２ 遅延放出製剤
特定の実施形態において、本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段または送達デバイスによって投与される。例としては、限定するものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各特許は、その全体が参照により本明細書に援用される。特定の実施形態において、かかる製剤は、１つ以上の活性成分の徐放または制御放出を提供するために使用され、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供する。経口投与に好適な単一単位製剤が本明細書に包含され、限定するものではないが、制御放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びキャプレットが含まれる。
全ての制御放出型医薬製品は、薬物療法を、制御対応されていない医薬製品によって達成されるものと比較して改善するという共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少量の薬剤物質を使用して最小限の時間で病態を治癒または制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の減少、及び患者コンプライアンスの向上が含まれる。更に、制御放出製剤を使用することで、作用の開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を与えることができ、これにより、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
ほとんどの制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物（活性成分）を放出し、その後、このレベルの治療上または予防上の効果を長期間にわたって維持する他の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝されて体内から排出される薬物の量を補う速度で製剤から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定するものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的な条件もしくは化合物を含む、種々の条件によって刺激することができる。
４．８．３ 非経口製剤
非経口製剤は、限定するものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む、種々の経路によって患者に投与することができる。当該投与では、典型的に、汚染物質に対する患者の自然防御能を回避するために、好ましくは、非経口製剤を無菌にするか、患者への投与前に非経口製剤を滅菌することができる。非経口製剤の例には、容易に注射可能な溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクル中に容易に溶解または懸濁可能な乾燥製品、容易に注射可能な懸濁液、及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される非経口製剤を提供するために使用できる好適なビヒクルのいくつかには、ＵＳＰ注射用水；水性ビヒクル（限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液など）；水混和性ビヒクル（限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど）；ならびに非水性ビヒクル（限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で開示される１つ以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物も本明細書で提供される非経口製剤に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書で提供される化合物の溶解性を増加させることができる。例えば、米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。当該開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
４．８．４ 局所及び粘膜用製剤
本明細書で提供される局所及び粘膜用製剤には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の点眼剤、または当業者に知られている他の形態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０＆１９９０）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、含嗽剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。
本明細書に包含される局所及び粘膜用製剤を提供するために使用できる好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の物質は、所与の医薬組成物または製剤を適用する特定の組織によって決定される。この点を考慮に入れると、特定の実施形態において、無毒性かつ薬学的に許容される液剤、乳剤またはゲル剤を形成するための賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、流動パラフィン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。所望により、保湿剤または湿潤剤も医薬組成物及び製剤に添加することができる。かかる成分の更なる例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０＆１９９０）に認めることができる。
１つ以上の活性成分の送達を改善するために、医薬組成物または製剤のｐＨを調節してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調節して、送達を改善することもできる。送達を改善するために、ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または製剤に添加し、１つ以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変更することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、当該製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、また送達促進剤または浸透促進剤として作用し得る。結果として得られる組成物の特性を更に調節するに、活性成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を使用することができる。
４．８．５ キット
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、患者に対して、同時に、または同じ投与経路によって投与されない。したがって、医師が使用する場合に、患者に対する適切な量の活性成分の投与を容易にし得るキットが本明細書に包含される。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、本明細書で提供される化合物の製剤を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、追加の活性成分を更に含む。追加の活性成分の例には、本明細書に別途開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、活性成分の投与に使用されるデバイスを更に含む。かかるデバイスの例には、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、移植用の細胞または血液、及び１つ以上の活性成分の投与に使用することができる薬学的に許容されるビヒクルを更に含む。例えば、活性成分が固体形態で提供され、非経口投与用に再構成する必要がある場合、キットは、活性成分を溶解し、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容されるビヒクルの例には、ＵＳＰ注射用水；水性ビヒクル（限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液及び加乳酸リンゲル注射液など）；水混和性ビヒクル（限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど）；ならびに非水性ビヒクル（限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の実施例は、別途詳述される場合を除き、当業者に知られ、慣用である標準的な技術を使用して実施される。実施例は、単なる例示であることが意図される。
５．１ 同所性ＨＣＣモデル
チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａの効果を同所性ＨＣＣモデルで調べた。６〜７週齢の雄のＢＡＬＢ／ｃまたはＳＣＩＤマウスの左肝葉の被膜下領域に、マウス肝臓がん細胞株（ＢＮＬ−１ＭＥＡ）の細胞を約２×１０５個注入することによって、同所性ＨＣＣモデルを確立した。
５．１．１ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの薬物処置及び有効性／安全性評価
薬物処置の７２時間後に、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイにより細胞生存率を測定し、フローサイトメトリー（ｓｕｂ−Ｇ１フラクション分析）によりアポトーシスの程度を測定する。
５．１．２ Ｉｎ Ｖｉｖｏでの薬物処置及び有効性／安全性評価
腫瘍移植から６日後、マウスを異なる処置群に無作為化した。化合物Ａ単独、チェックポイント阻害剤単独、及びチェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａによる処置から２２日後に、次式：体積［ｍｍ３］＝［幅］２×長さ×０．５を使用して、腫瘍体積を測定した。
血液データ及び血液生化学データを確認するために、薬物処置から２２日後に心臓穿刺により血液試料を得た。血液データは、血液自動分析器（Ｍｅｄｏｎｉｃ ＣＡ６２０ ＶＥＴ，Ｂｏｕｌｅ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＢ（Ｓｗｅｄｅｎ））によって測定した。血液生化学データは、乾式化学自動分析システム（Ｓｐｏｔｃｈｅｍ ＳＰ−４４１０；Ｋｙｏｔｏ Ｄａｉｉｃｈｉ−ｋａｇａｋｕ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ））によって測定した。
５．１．３ 腫瘍アポトーシス及び血管新生
薬物処置終了時に、ホルマリン固定パラフィン包理腫瘍試料を採取する。腫瘍アポトーシス（ＴＵＮＥＬアッセイ、ＤｅａｄＥｎｄ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ＴＵＮＥＬ Ｓｙｓｔｅｍ）及び腫瘍血管新生（ＣＤ３１免疫組織化学染色）の分析のために、５μｍ厚の切片スライドを準備する。
次式を用いて、血管正常化指数（ＶＮＩ）を算出する。ＶＮＩ＝ＭＶＤ×（密度α−ＳＭＡ／密度コラーゲンＩＶ）
ＭＶＤ（微小血管密度）は、ＣＤ３１抗体によるＩＨＣ染色によって決定される。密度α−ＳＭＡ及び密度コラーゲンＩＶは、それぞれ対応する抗体によるＩＨＣ染色によって決定される。
５．１．４ 腫瘍浸潤リンパ球の単離／定量及び細胞内染色
腫瘍組織を小片に切断した後、これを、コラゲナーゼＩ型（０．０５ｍｇ／ｍｌ）、コラゲナーゼＩＶ型（０．０５ｍｇ／ｍｌ）、ヒアルロニダーゼ（０．０２５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＮａｓｅ（０．０１ｍｇ／ｍｌ）及び大豆トリプシン阻害剤（１ｍｇ／ｍｌ）（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）を含有するＨＢＳＳとともに１５分間インキュベーションした。ＴＩＬについては、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度勾配を使用して回収し、フローサイトメトリーによるリンパ球サブ集団分析を行った（ＦＡＣＳｃａｎ Ｃａｌｉｂｅｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）；データはＣＥＬＬＱｅｓｔ Ｐｒｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して処理した）。マウスＣＤ３（クローン１４５−２Ｃ１１）、ＣＤ４（クローンＧＫ１．５）、ＣＤ８（クローン５３−６．７）、またはＰａｎ−ＮＫ（クローンＤＸ５）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を認識する特異的抗体での二重染色によって、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、またはＮＫＴ細胞を決定した。
インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＦｏｘＰ３、グランザイムＢ、及びパーフォリンを含む細胞内分子の染色を実施して、細胞傷害性ＣＤ８＋リンパ球の活性化状態を決定した。製造者のプロトコル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に従って、表面マーカー染色後に細胞を固定し、透過処理し、次いで、それぞれアロフィコシアニン結合抗ＩＦＮ−γ（クローンＸＭＧ１．２）、抗ＦｏｘＰ３（クローンＭＦ２３）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、抗グランザイムＢ（クローンＮＧＺＢ）、または抗パーフォリン（ｅＢｉｏＯＭＡＫ−Ｄ）抗体で染色した。
５．１．５ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの脾細胞のナチュラルキラー細胞傷害活性
乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）が使用される。２ｘ１０４個のＹＡＣ−１細胞をエフェクター細胞とともに、０．１、１及び１０のエフェクター細胞／標的細胞比で、３７℃、５％ＣＯ２で、１９５分間インキュベートする。溶解された標的細胞が放出するＬＤＨを比色計によって定量する（ＯＤ値４９０ｎｍ）。培地単独または２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００との混合物のいずれか中で標的細胞をインキュベートして、ＬＤＨの自発的放出及び最大放出のそれぞれを決定する。次式：細胞傷害性率＝［（実験によるＬＤＨ放出−エフェクター及び標的による自発的ＬＤＨ放出）／（最大ＬＤＨ放出−自発的ＬＤＨ放出）］×１００を用いて特異的溶解のパーセンテージを算出する。
５．１．６ 関連する細胞内免疫エフェクター及びサイトカインの枯渇
化合物Ａ及びチェックポイント阻害剤の抗腫瘍有効性における、細胞内の免疫エフェクター及びサイトカインの役割を評価するために、それぞれ抗ＣＤ８（クローン５３−６．７２）またはアイソタイプコントロール（クローン２Ａ３またはＨＲＰＮ）（全てＢｉｏＸＣｅｌｌ製（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ））の腹腔内注射によって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞を枯渇させる。抗体処置量は、腫瘍移植後、５日目に０．５ｍｇ、次いで、８、１１、１４、及び１７日目に０．２５ｍｇとする。ＣＤ８＋細胞の枯渇は、フローサイトメトリーにより確認する。
５．１．７ サイトカインアッセイ
試験薬による処置から２２日後のマウスから得たＴＩＬ及び血清試料由来の６つのサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−α）について、Ｐｒｏｃａｒｔａ（登録商標）サイトカインアッセイＰｌｅｘキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ））を製造者の説明書に従って使用して定量する。採取した試料は全て直ちに−７０℃で保存し、試験まで保管しておく。その後、プレートをＬｕｍｉｎｅｘ機器ＬＡＢＳｃａｎ１００（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｕｓｔｉｎ，ＵＳＡ））を使用して分析する。
５．１．８ 化合物Ａの薬物動態学的試験
化合物Ａで処置した動物からの血液試料を、特定の時点（例えば、ベースライン、処置後０．５、２、４、８、及び２４時間；１時点につきマウス２匹）で、直接心臓穿刺により採取する。試料を２〜８℃の温度、３，０００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、次いで、直ちに氷上に置く。等量のＳｏｒｅｎｓｅｎ緩衝液を入れたラベル付きチューブに血漿のアリコート１５０μＬを移し、よく混合する。
５．１．９ Ｉｎ ＶｉｔｒｏにおけるＰＤＬ１及びＰＤＬ２の過剰発現
安定トランスフェクションのために、ＢＮＬ−ＭＥＡ１細胞にｐＣＭＶ６−ｍＰＤＬ１−Ｍｙｃ−ＤＤＫベクター（ＭＲ２０３９５３；Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））、ｐＣＭＶ６−ｍＰＤＬ２−Ｍｙｃ−ＤＤＫベクター（ＭＲ２２２４９９；Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または空ベクター（ｐＣＭＶ６ベクター；Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））を、製造者の説明書に従って最適化したリポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ））を使用して、トランスフェクトした。
トランスフェクトした細胞をＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））により３週間かけて選択した（培地は３日ごとに交換した）。Ｇ４１８耐性コロニーを選択し、成長／増殖させ、安定した細胞株を得た。ＰＤＬ１またはＰＤＬ２の発現をウェスタンブロット及び免疫蛍光アッセイによって確認した。
５．１．１０ 組み合わせの効果
化合物Ａと抗ＣＴＬＡ−４抗体（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）との組み合わせによる抗腫瘍効果を同所性肝臓がんモデルで試験した。その結果を図１に示す。化合物Ａは、腫瘍体積の点で、抗ＣＴＬＡ−４処置との有意性のある相乗的な抗腫瘍有効性を示した。
化合物Ａと抗ＣＴＬＡ−４抗体の組み合わせで処置したマウスのＴＩＬパターンを測定した。化合物Ａと抗ＣＴＬＡ−４抗体の抗腫瘍相乗効果に関連したＴＩＬパターンの特定の変化は認められなかった。
これまでの固形がん試験により、ＰＤ−Ｌ１を過剰発現している腫瘍は、抗ＰＤ１療法に良好に応答し得ることが示唆されている。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２をＢＮＬ−ＭＥＡがん細胞株にトランスフェクトし、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を安定に過剰発現したクローンを選択した。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の過剰発現は、ＢＮＬ−ＭＥＡ細胞の成長特徴に有意な影響を与えなかった。抗ＰＤ−１処置は、ＰＤ−Ｌ１過剰発現腫瘍の成長をより顕著に抑制した。
５．２ ５日のＳＥＢ刺激ＰＢＭＣアッセイ
例示的な一試験において、化合物ＡでＰＢＭＣ細胞を１時間前処理し、次いで、ＳＥＢ／ＣＰＩを５日間添加し、５日目にＩＬ−２のＥＬＩＳＡを行った。その結果について、図２Ａ（ニボルマブと組み合わせた化合物Ａ）、図２Ｂ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから市販されている代用の抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた化合物Ａ）、及び図２Ｃ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから市販されている代用の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた化合物Ａ）に示す。チェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＩＬ−２分泌を相乗的に高め、Ｔ細胞を活性化する。
別の例示的な試験において、健康なドナーから得たＰＢＭＣを化合物Ａで処理し、１０ｐｇ／ｍｌのＳＥＢ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で刺激し、続いて、ニボルマブ（Ｂｌｕｅ Ｄｏｏｒ Ｐｈａｒｍａから入手）、抗ＰＤ１遮断抗体（抗ヒトＣＤ２７９クローンＥＨ１２．２Ｈ７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手、Ｃａｔ＃３２９９２６、ロットＢ１９４６２３）、及び抗ＰＤ−Ｌ１遮断抗体（抗ヒトＣＤ２７４（Ｂ７−Ｈ１）クローン２９Ｅ．２Ａ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手、Ｃａｔ＃３２９７１６、ロットＢ１９７６５０）を添加した。５日のインキュベーション後、上清を回収し、ＩＬ−２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のＥＬＩＳＡを使用して分泌されたＩＬ−２を調べた。
４０ｎＭの化合物Ａと１ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌの用量で設定したニボルマブ（Ｎｉｖｏ）との組み合わせは、０．１〜１００μｇ／ｍｌのいずれかのニボルマブ単剤と比較して、相乗的なＩＬ−２分泌を示した（図２Ｄ）。更に、市販の抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１遮断抗体１ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌと合わせた化合物Ａ（４０ｎＭ）は、１μｇ／ｍｌを超える抗ＰＤ−１の濃度（図２Ｅ）または１０μｇ／ｍｌを超える抗ＰＤ−Ｌ１抗体の濃度（図２Ｆ）で、相乗的なＩＬ−２分泌を示した。
５．３ 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ
例示的な一試験において、Ｅａｓｙ Ｓｅｐキット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して軟膜から単球を単離し、１０％ＦＢＳ、ＩＬ−４、及びＧＭ−ＣＳＦを添加したＲＰＭＩ中で７日間培養した。７日目に、Ｅａｓｙ Ｓｅｐキット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してロイコパックからＣＤ４＋Ｔ細胞を単離し、単球由来ＤＣ（ＭＤＣ）と１０：１の比を用いて共培養した。分泌されたＩＬ−２を４８時間の時点でＥＬＩＳＡにより定量し、ＩＦＮγを５日目に測定した。実験全体を通して、表面マーカー発現は、フローサイトメトリーで決定した。結果を図３Ａ（ＩＬ−２、１０ｎＭの化合物Ａ）、図３Ｂ（ＩＬ−２、１００ｎＭの化合物Ａ）、及び図４Ａ（ＩＦＮγ、１００ｎＭ）に示す。ニボルマブと組み合わせた化合物Ａは、混合リンパ球反応において、ＩＬ−２及びＩＦＮγ分泌を増大させた。
別の例示的な試験において、健康なドナーの軟膜から単球を単離し（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦのカクテルを含有する培地で７日間培養することによって単球が樹状細胞（ＤＣ）に分化するまで、単球を５００Ｕ／ｍｌのＩＬ−４及び２５０Ｕ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）とともに７日間培養した。７日目に、異なる健康なドナー由来のＣＤ４＋Ｔ細胞をロイコパックから単離した（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。ＤＣとＴ細胞を１：１０の比で混合し、化合物Ａ及びニボルマブ（Ｂｌｕｅ Ｄｏｏｒ Ｐｈａｒｍａから入手）または抗ＰＤ−Ｌ１（抗ヒトＣＤ２７４（Ｂ７−Ｈ１）クローン２９Ｅ．２Ａ３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手、Ｃａｔ＃３２９７１６、ロットＢ１９７６５０）とともに５日間共培養した。４８時間時点でのＩＬ−２ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と、５日目でのＩＦＮγ ＥＬＩＳＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のために上清を回収した。実験期間全体を通したＣＤ１４、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ８３、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１の表面発現マーカーについてのフローサイトメトリー解析のために、単球、ＤＣ、Ｔ細胞、及び混合リンパ球を染色した。
化合物Ａと０．０１〜１０μｇ／ｍｌの用量で設定したニボルマブまたは抗ＰＤＬ−１との組み合わせは、いずれの単剤と比較して、ニボルマブ併用では０．０１〜１０μｇ／ｍｌの濃度で（図３Ｃ）、抗ＰＤ−Ｌ１併用では１〜１０μｇ／ｍｌの濃度で（図３Ｄ）、相乗的なＩＬ−２分泌をもたらした。更に、ＩＦＮγ分泌も、０．１〜１０μｇ／ｍｌのニボルマブ（図４Ｂ）または０．１〜１０μｇ／ｍｌの抗ＰＤ−Ｌ１（図４Ｃ）と組み合わせた化合物Ａとの５日の共培養後、相乗的に増加した。理論上の相加性は、それぞれの単剤処理の平均を合計することによって算出した。
５．４ リンパ球増殖アッセイ
化合物Ａとニボルマブの組み合わせから生じる免疫活性化について更に調査するために、ＮＫ、ＮＫＴ、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を含む免疫細胞サブセットの増殖を調べた。健康な志願者から得たＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）標識し、これを化合物Ａ及びニボルマブの組み合わせまたは単剤で処理し、可溶性抗ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により６日間刺激した。細胞を回収し、フローサイトメトリーを実施してＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、及びＣＤ５６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の表面発現についてアッセイした。死細胞は、生／死固定可能染色（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により除外した。フローサイトメトリーの前に、ＣｏｕｎｔＢｒｉｇｈｔビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加して、細胞絶対数の変化を調べた。
フローサイトメトリープロファイルから得た細胞絶対数の解析は、化合物Ａとニボルマブとの組み合わせがＮＫ（図５Ａ）、ＮＫＴ（図５Ｂ）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（図５Ｄ）の増殖を増大させたのに対し、ＣＤ４＋Ｔ細胞（図５Ｃ）は増大しなかったことを示した。
５．５ ＪＨＨ４に対するＰＢＭＣ媒介性自然細胞傷害
ＨＣＣ腫瘍細胞の免疫媒介性殺傷に対する化合物Ａ＋チェックポイント遮断の効果を本試験で評価する。健康な志願者から得たＰＢＭＣを１０ｐｇ／ｍｌのＳＥＢで５日間刺激した。標的細胞（ＪＨＨ４、ＰＤ−Ｌ１陽性ＨＣＣ細胞株）をＣＦＳＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した後、化合物Ａ単独または免疫チェックポイント分子との併用で処理したＳＥＢ刺激ＰＢＭＣと共培養した。共培養から４時間後、細胞を洗浄し、アネキシンＶ／ＴｏＰｒｏ−３（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色した後、フローサイトメトリーでＨＣＣ細胞のアポトーシスを解析した。
ＨＣＣ細胞株ＪＨＨ４のＰＢＭＣ媒介性細胞殺傷は、１〜１０μｇ／ｍｌのニボルマブ（ｐ＜０．０５）または１μｇ／ｍｌの抗ＰＤ−Ｌ１（ｐ＜０．０５）と合わせた５０ｎＭの化合物Ａを用いた処理により、有意に増大した（図６）。
５．６ ＣＬＬ細胞での免疫シナプスバイオアッセイ
免疫シナプスバイオアッセイを使用して、化合物Ａ処理後のＴ細胞と標的ＣＬＬ腫瘍細胞との相互作用を調べた（腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における抗腫瘍Ｔ細胞応答モデリング）。免疫シナプスにおける共シグナル伝達複合体の発現を測定した。
結果：複合体アッセイ及び共焦点イメージングを使用して、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞とスーパー抗原（抗原提示細胞ＡＰＣとして作用）を適用した自己由来ＣＬＬ腫瘍細胞との間の免疫シナプスにおける細胞間複合体相互作用及びＦアクチン重合を可視化した。病期及びＩｇＶＨ変異状態を含む疾患異質性を表す未治療ＣＬＬ患者（ｎ＝４０）から末梢血を得た。精製したＣＬＬ細胞とＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を化合物Ａ（０．０１〜１μＭで２４時間）で処理すると、ビヒクル処理細胞と比較して、腫瘍細胞を認識するＴ細胞の数（複合体形成率（％））が劇的に増大し、Ｆアクチン免疫シナプスの形成（領域の大きさ、μｍ２）が増加した（Ｐ＜．０１）。とりわけ、化合物Ａでの処理は、Ｔ細胞を多数の腫瘍細胞シナプス相互作用に関与するように誘導し、そのなかでも回復したＣＤ８＋Ｔ細胞溶解シナプスでの相互作用がより顕著であった。この免疫調節活性は、全ＣＬＬ患者試料及び試験した薬物濃度で検出された。更に、Ｔ細胞：ＡＰＣ複合体ごとのＦアクチンの全蛍光強度によって測定したシナプス強度は、化合物Ａにより有意に増加した（Ｐ＜．０１）。このシグナル伝達データは、化合物Ａが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と、Ｆアクチンに富む細胞骨格層との間のシグナル伝達複合体の組み立てを制御する機能性Ｔ細胞シナプスを誘導するという証拠を提供するものである。Ｔ細胞のＡＰＣ認識後、共シグナル伝達受容体は、免疫シナプスに共局在し、ＴＣＲシグナル伝達と協同してＴ細胞活性化及びエフェクター機能を促進し（共刺激受容体）、または抑制する（共抑制受容体または「免疫チェックポイント」受容体）。定量的画像解析試験では、化合物ＡによるＴ細胞シナプス活性の回復には、用量依存的（Ｐ＜．０１）である、誘導性共刺激因子（ＩＣＯＳ）のシナプスへの動員増加が伴うことが示された。化合物Ａによる処理はまた、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍細胞とのシナプスにおいて、ＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１の免疫チェックポイントタンパク質の極性発現を増加させた。観察された共抑制受容体の上方制御は、化合物Ａを抗ＣＴＬＡ−４（図７Ａ）、抗ＰＤ−１（図７Ｂ）、または抗ＰＤ−Ｌ１（図７Ｃ）遮断抗体と組み合わせることにつながるものである。結果は、当該組み合わせが、これらの免疫療法を単独で使用した場合に比べて、Ｔ細胞のシナプス活性を増加させることを示している（ｐ値）。
これらの結果は、自己由来ＣＬＬ腫瘍細胞に対するＴ細胞免疫シナプスシグナル伝達を化合物Ａが活性化できることを示している。これらの結果はまた、化合物ＡによるＴ細胞の活性化が、シナプス部位での共刺激受容体ＩＣＯＳならびに共抑制チェックポイントＣＴＬＡ−４及びＰＤ−１の発現増大と関連することも示している。当該データは、化合物Ａの療法に抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１または抗ＣＴＬＡ−４の免疫チェックポイント阻害剤を加えて、免疫抑制腫瘍細胞に対するＴ細胞活性をより最適に刺激することによって、この制御性フィードバックの抑制を利用することができることを示している。
５．７ 臨床試験（リンパ腫及び白血病）
再発性／難治性リンパ腫または白血病の被験者における、化合物Ａ及びチェックポイント阻害剤を含む併用療法の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための第１／２相オープンラベル多施設試験を実施する。
本試験は、本明細書に記載される適応症に対する、化合物Ａ及びチェックポイント阻害剤を使用する併用療法の有効性を調べるものである。本試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の医薬品の臨床試験の実施に関する基準（ＧＣＰ）に準拠して実施される。
本試験は、多施設オープンラベル第１／２相試験であり、選択された白血病の亜型（ＡＭＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＬＬを含む）と、リンパ腫の亜型（ＤＬＢＣＬ、ＨＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、形質転換した大細胞型リンパ腫、ＣＬＬ／ＳＬＬ、及びＭＺＬを含む）における、化合物Ａと組み合わせて投与されるデュルバルマブの安全性、忍容性、ＰＫ、Ｐｄ、及び予備的な有効性を評価する。本試験は、例えば、リツキシマブを含む他の抗がん剤と組み合わせた併用療法の試験を含む。
根拠：腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、多くの種類のがんの成長を制御する能力を有する。ほとんどの腫瘍は、ＴＩＬによる浸潤を示すが、腫瘍は、抑制分子の発現を介して局所微小環境を調節する。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、ＴＩＬ細胞表面受容体とこれらの抑制リガンドとの結合は、免疫応答不全を引き起こす可能性があり、Ｔ細胞の疲弊を招き、腫瘍進行を促進するおそれがある。がんが免疫系によって認識され、ある状況によっては免疫系が腫瘍を制御し、または排除することさえできることは、次第に認識されてきている。これらの抑制受容体を遮断する新規モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、多数の腫瘍種に対する有意な臨床活性を示している。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）、ＰＤ−１、及びＰＤ−Ｌ１などの免疫チェックポイント阻害剤による遮断は、黒色腫及び腎細胞癌などの従来の免疫応答性腫瘍だけでなく、非小細胞肺がん及び前立腺がんにおいても臨床活性を示している。ペンブロリズマブ及びニボルマブはいずれもＰＤ−１遮断抗体であり、ペンブロリズマブは黒色腫に対して、ニボルマブは黒色腫及び扁平上皮非小細胞肺がんに対して、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から初めて承認を得た抗ＰＤ−１経路ファミリーのチェックポイント阻害剤である。ペンブロリズマブとニボルマブはいずれも、転移性黒色腫の治療に対して、欧州委員会の承認を得ている。欧州委員会はまた、以前に治療された進行性扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療に対してもニボルマブを承認している。ニボルマブは、日本で、黒色腫の治療に対して承認されている。
リンパ腫及び白血病は、多数の組織学を包含している。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の既知の発現パターン、入手可能な前臨床データ、及び再発難治性古典的ホジキンリンパ腫におけるニボルマブまたはペンブロリズマブを利用した最近の臨床データ、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のそれぞれにおけるピジリズマブ単独またはリツキシマブとの併用に関する初期の有望なデータに基づくと、デュルバルマブなどのチェックポイント阻害剤は、多数の適応症において活性を有することが想定されており、更に、ニボルマブ単剤療法は、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ及びＴ細胞リンパ腫において抗腫瘍活性を示している。
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）は、免疫応答の制御に重要な役割を果たしている。ＰＤ−１受容体は、受容体リガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とともに、主にＴ細胞受容体のシグナルを下方制御することによって、免疫系を制御するように機能する。腫瘍細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上のＰＤ−１に結合して、Ｔ細胞活性の下方制御をもたらし、腫瘍細胞が免疫応答を回避することを可能にする。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に基づくと、ＰＤ−Ｌ１とその受容体との間の相互作用を遮断する抗体は、ＰＤ−Ｌ１依存性免疫抑制作用を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害活性を改善することができる。腫瘍浸潤リンパ球、より具体的には細胞傷害性Ｔ細胞のレベルは、結腸直腸、黒色腫、及び肺を含む多数のがんで、予後改善との相関を示している。これらの知見に基づくと、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を治療に使用すれば、多数のがん形態において、抗腫瘍免疫応答を増大させることができると思われる。
治療期間。被験者は、適格性の確認後、治療を始める。その後の全ての訪問に関して、試験１日目の訪問については±２日の実施期間、また予定された中間試験訪問（例えば、１８、１５、２２日目の訪問）については±１日の実施期間が認められる。化合物Ａの投与を受ける被験者は、２つの２１日の治療期間の間に少なくとも７日の休薬を設ける必要があるため、±２日の訪問期間を適用する場合には、この点を考慮に入れなければならない。各サイクルの１日目から４８時間以内にアセスメントが実施される場合、安全性に関する検査及び身体検査を１日目に繰り返す必要はない。治療サイクルは、２８日の期間である。以下の評価を行う。
・有害事象アセスメント／特に関心のある有害事象（ＳＰＭを含む）
・併用薬／併用処置の評価
・リンパ節、脾臓及び肝臓の評価を含む身体検査を行う。リンパ節、脾臓及び／または肝臓の肥大に関する記録は、原資料及びＣＲＦに記載されるものとする。
・体重を測定する。
・体表面積（リツキシマブまたはベンダムスチンの施設での実施につき必要に応じて）
・バイタルサインには、血圧、脈拍、及び体温が含まれる。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスのスコアを付ける。
治療終了治療終了時（ＥＯＴ）評価は、何らかの理由で治療から脱落した被験者に対して、永続的に治療を中止する決断を下してから可能な限り早い段階で実施する。以下の評価を行う。
・有害事象アセスメント／特に関心のある有害事象（ＳＰＭを含む）
・併用薬／併用処置の評価
・リンパ節、脾臓及び肝臓の評価を含む身体検査を行う。リンパ節、脾臓及び／または肝臓の肥大に関する記録は、原資料及びＣＲＦに記載されるものとする。
・体重を測定する。
・バイタルサインには、血圧、脈拍、及び体温が含まれる。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスのスコアを付ける。
・１２誘導心電図を記録する。
有効性評価。リンパ腫に関して、治療に対する疾患応答は、画像検査及び臨床検査及び臨床所見の慎重な検討を含め、ルガノ分類によって決定する。ＦＤＧ集積リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ、ＨＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、形質転換大細胞型リンパ腫）の応答アセスメントには、一体型ＰＥＴ−ＣＴが好ましいのに対し、ＦＤＧ非集積及び可変ＦＤＧ集積組織（例えば、ＣＬＬ／ＳＬＬ、ＭＺＬ）には専用ＣＴスキャンのみが好ましい。
微少残存病変（マルチパラメーターフローサイトメトリーによる循環ＣＬＬ細胞についての血液の免疫表現型検査）（ＣＬＬ）。分画検査を含むＣＢＣがＷＢＣの正常値までの正常化を示し、リンパ球増加の証拠がない場合、末梢血試料を採取して（１４日以内）、マルチパラメーターフローサイトメトリーにより末梢血中のＣＬＬのＭＲＤ状態を決定する。本試験のあるセクションにおいて、被験者は、以下の投与を受ける。
・サイクル１〜１３（すなわち、１２ヶ月）の１日目におけるデュルバルマブ（ＩＶ）注入；
・低悪性度ＮＨＬ（すなわち、ＦＬまたはＭＺＬ）の場合、サイクル１〜１３、または中悪性度ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の場合、増悪、容認できない毒性、もしくは何らかの他の理由による中止までにおける１日目〜２１日目（２１日目を含む）の１日１回の化合物Ａ（ＰＯ）；ならびに
・サイクル１の２、８、１５及び２２日目及びサイクル２〜５の１日目におけるリツキシマブ（ＩＶ）注入
全ての治療サイクルは、２８日である。デュルバルマブ注入は、２つ以上の試験的治療を行う必要がある日（例えば、サイクル１〜１３の１日目）には、その日の他のあらゆるＩＰよりも先に実施し、次いで、化合物Ａ投与及びリツキシマブ注入をそれぞれ行うことが推奨される。
最初の被験者３名のコホートは、様々な用量レベルで治療する。ＤＬＴ観察期間中（すなわち、最初のＩＰ投与の時点からサイクル２の完了まで）に、ある用量レベルで、最初の被験者３名のコホートにおいて１つのＤＬＴが生じた場合、このコホートに最大６名の被験者を登録する。ＤＬＴがない場合であっても、ＳＲＣが推奨するのであれば、化合物Ａ及び／またはリツキシマブと組み合わせたデュルバルマブの安全性または治療効果を（用量レベルに応じて）適切に評価するために、更なる被験者を用量コホート内で評価してもよい。用量レベル１がＮＴＤであることが判明したら、次の用量レベルを探索することができる。
表１：用量決定：Ａ群の用量レベル
Figure 2018524347
有効性分析。用量確認パート及び用量拡大パートでは、各治療群について異なる組織コホートにより治療有効性を評価する。有効性分析は、特定の治療群及び対象組織コホートについて、用量確認パート及び用量拡大パートの両方からのデータを合わせることによって、実施する。有効性分析は、同様に、用量確認パート及び用量拡大パートについても別々に実施される。
リンパ腫被験者の場合、治療効果判定は、悪性リンパ腫のＩＷＧ治療効果判定基準（ルガノ分類）（Ｃｈｅｓｏｎ ２０１４）に基づく。全奏効率（ＯＲＲ）は、ＣＲまたはＰＲの最良効果を有する被験者のパーセントとして定義する。奏効期間（ＤｏＲ）は、応答者のみに関する最初の奏効（ＣＲまたはＰＲ）からの時間として定義する。ＣＬＬ被験者の場合、治療効果判定は、ＣＬＬの診断及び治療に関するＩＷＣＬＬガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ，２００８）（（Ｈａｌｌｅｋ，２０１２）及び（Ｈａｌｌｅｋ，２０１３）に改訂）に基づく。全奏効率（ＯＲＲ）は、ＣＲ、ＣＲｉ、ｎＰＲ、ＰＲ、またはＰＲＬの最良効果を有する被験者のパーセントとして定義する。奏効期間（ＤｏＲ）は、応答者のみに関する最初の奏効（ＣＲ、ＣＲｉ、ｎＰＲ、ＰＲ、またはＰＲＬ）から増悪または死亡までの時間として定義する。
デュルバルマブ治療中と全体有効性評価期間中の最良効果に基づく奏効率については、各治療群の対象組織コホートごとに集約する。
奏効のあった被験者の場合、奏効期間は、被験者が無増悪であることがわかった最終日に打ち切られる。奏効期間は、カプラン・マイヤー法を使用して解析する。各治療群及び対象組織コホートに関する奏効期間の中央値を両側信頼区間とともに提供する。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、最初のＩＰ投与から全体有効性評価期間中に最初に記録された何らかの理由による増悪または死亡までの時間として算出する。両側９５％ＣＬを含むＰＦＳ中央値を、同一治療群内の各組織コホートについて提供する。
安全性分析。安全性分析には、安全性集団に全ての被験者を含める。試験薬への暴露は、試験薬投与の継続期間、総投与量、及び投与の減量を含め、各治療群及び組織コホートについて集約する。有害事象、バイタルサイン測定値、臨床検査測定値、身体検査及び併用薬は、治療群及び組織コホートごとに集約する。
有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）に従ってコード付けされ、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥを使用して分類される。ＡＥの発生率は、器官別大分類及び基本語を用いて表にまとめる。ＡＥの発生はまた、それぞれの器官別大分類及び基本語の範囲内で、重症度ごとに表にまとめる。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードによるＡＥの集約には、被験者に対して特定の関心のある各基本語及び有害事象の最も重大なグレードを使用する。集約すべきＡＥのサブセットには、ＡＥＳＩ、ＳＡＥ、治療との関連が疑われるＡＥ、及び試験薬投与の中止原因となるＡＥが含まれる。
対応する属性のある全てのＡＥは、副題付きリストで示す。死亡または治療中止につながるＡＥ、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３以上に分類される事象、治療との関連が疑われる事象、及びＳＡＥも同様に副題付きリストで別個に示す。
臨床検査データは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥの重症度グレードに従ってグレードを付ける。治療期間中に観察された最悪の重症度グレードの頻度は、各治療群及び組織コホートについて、ベースライン状態ごとにクロス集計で示す。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥスケールが存在しない変数については、治療前及び治療期間中における、正常範囲を下回る値、正常範囲内の値、及び正常範囲を上回る値を有する被験者の頻度を治療及び組織コホートごとに集約する。ベースラインからの変化は、ベースライン後の各訪問時に治療群及び組織コホートごとに記述的に要約する。
５．８ 臨床試験（ＨＣＣ）
切除不能肝細胞癌（ＨＣＣ）の被験者における、ニボルマブと組み合わせた化合物Ａの安全性、忍容性、及び予備的な有効性を評価するための第１／２相多施設オープンラベル用量決定試験を実施する。
本試験は、切除不能肝細胞癌（ＨＣＣ）の被験者における、ニボルマブと組み合わせた化合物Ａの第１／２相用量漸増拡大臨床試験であり、被験者は、切除不能ＨＣＣに対する２つを超えない全身療法を過去に受けた後に増悪したか、それらに不耐性となったか、あるいは全身療法を受けたことがない者である。
被験者は、全身療法を過去に受けたことがないか、受けていても２つ以下である。本試験の用量漸増パートは、改変を加えた用量漸増（３＋３）デザインを使用して、ニボルマブと組み合わせた化合物Ａの１以上の用量レベルを探索するものであり、第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）が決定されたら、引き続き拡大パートを行う。
本試験は、ＲＰ２Ｄを特定するために２つの用量レベルを探索するように設計されるものであり、不耐量（ＮＴＤ）または最大耐量（ＭＴＤ）まで段階的に拡大する必要はない。化合物Ａは、まず、７日のうち５日間連続して（毎週５日間投与／２日間休薬）、各２８日サイクルの１〜５日目、８〜１２日目、１５〜１９日目及び２２〜２６日目に経口投与される。化合物Ａの１日あたりの試験開始用量は、２．０ｍｇであり、次の用量レベル（４．０ｍｇ）は、所定の用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価に基づいて評価するようにする。本試験は、４．０ｍｇ以下の用量レベルでＲＰ２Ｄを特定することを意図しているが、安全性検討委員会（ＳＲＣ）の裁量で中間の用量レベルまたはより高い用量レベルを評価してもよい。化合物Ａの中用量または高用量レベルへの用量漸増は、先に確立した耐性用量レベルの５０％を超えないものとする。必要に応じて、毒性、薬物動態（ＰＫ）プロファイル及びＰＤの結果に基づいた、より少量の用量増加を評価してもよい。ニボルマブは、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週ごとに静脈内（ＩＶ）投与される。ニボルマブと組み合わせた化合物Ａの投与のためのＲＰ２Ｄが決定されたら、拡大（第２相）を開始する。
改変を加えた３＋３用量漸増デザインを使用して、当該組み合わせの初期毒性を特定する。最大６名の被験者を１つの用量レベルに同時に登録する。新しい被験者をどの用量レベルに登録するかという判断は、登録済みの評価可能な被験者の数、ＤＬＴを経験した被験者の数、及び登録したものの被験者の新規登録時に現在のコホートにおける毒性が未だ評価されていない被験者の数に基づく。
サイクル１でコホート中の評価可能な被験者最大６名のうち２名以上がＤＬＴを経験する場合、その用量を不耐量（ＮＴＤ）とみなすことができる。用量漸増中に、高用量レベル、中用量レベルの評価を行うか、ＲＰ２Ｄ用量（または該当する場合はＮＴＤ）の確定をするか判断は、所与の用量コホートに関する全ての入手可能な臨床データ、ＰＫ、薬力学（ＰＤ）及び臨床検査安全性データの検討に基づいて、安全性検討委員会（ＳＲＣ）が決定する。
ＳＲＣの構成は、ＳＲＣ手順書に定義され、少なくとも実施施設の全ての治験責任医師（ＰＩ）及びメディカルモニター及び安全性担当医師を含む。
評価不可能な被験者は、ＳＲＣの裁量で入れ替えられる。
用量漸増パート（第１相）の完了後、最大３０名の追加被験者を拡大パート（第２相）に登録する。無益性分析は以下のとおり実施する。治療を受けた最初の１４名の被験者において、被験者１４名のうちいかなる応答者も観察されない場合には、拡大コホートへの登録は無益性により中止する。被験者１４名の評価中にも登録を継続する。１４名中１名以上が応答する場合（完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ））には、合計約３０名の被験者を第２相部分に登録する。ＳＲＣは、試験中、引き続き安全性データを定期的に検討し、試験継続及び用量変更に関する勧告を適宜行う。
主要アウトカム指標：固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に基づいた試験責任医師の治療効果アセスメントによる完全奏効（ＣＲ）と部分奏効（ＰＲ）の合計発生率
群の説明：２週ごとのニボルマブ３ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）投与と併用で、化合物Ａを２．０ｍｇから開始し、７日のうち５日経口投与する。コホートは、第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）までの用量レベルにつき最大６名の被験者とする。
群の説明：化合物Ａを第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）で７日のうち５日経口投与し、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを２週ごとに静脈内（ＩＶ）投与する。
上記から、例示を目的に特定の実施形態について本明細書で説明してきたが、本明細書で提供されるものの趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることを理解されたい。上記で引用される参照文献は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (71)

  1. 治療上または予防上有効な量の次式の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはアイソトポログを、治療上または予防上有効な量の１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、血液がんまたは固形腫瘍を治療、予防、または管理する方法。
    Figure 2018524347
  2. 血液がんを治療、予防、または管理する方法である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記血液がんが、骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記血液がんが多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記多発性骨髄腫が、再発性もしくは難治性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、または新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記血液がんがＣＬＬである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記血液がんがＡＭＬである、請求項６に記載の方法。
  9. 前記血液がんがＡＬＬである、請求項６に記載の方法。
  10. 前記血液がんがＭＤＳである、請求項６に記載の方法。
  11. 前記血液がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小非切れ込み核細胞型リンパ腫、ヒトリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、脾辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、原発性中枢神経リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、形質細胞腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ＣＢＣＬ）、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２に記載の方法。
  12. 前記血液がんがＮＨＬである、請求項１１に記載の方法。
  13. 固形腫瘍を治療、予防、または管理する方法である、請求項１に記載の方法。
  14. 前記固形腫瘍が肉腫である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記固形腫瘍が、肝臓がん、膵臓がん、腎細胞がん、肺がん、皮膚がん、甲状腺がん、脳腫瘍、大腸がん、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、または頭部もしくは頸部がんである、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記固形腫瘍が、神経膠腫、膠芽腫、原発性腺管癌、肺癌、結腸腺癌、大腸癌、肝細胞癌、結腸直腸腺癌、アミロイド症、神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、軟部組織肉腫または強皮症である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記固形腫瘍がＨＣＣである、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記ＨＣＣが切除不能ＨＣＣである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記血液がんまたは固形腫瘍が、新たに診断されたもの、再発性、難治性、または再発・難治性である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記患者が、前記血液がんまたは固形腫瘍に対するいかなる療法も過去に受けたことがない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記患者が、前記血液がんまたは固形腫瘍に対する療法を過去に１、２、または３つ以上受けたことがある、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記患者が、１、２、または３つ以上の過去の療法に対して進行または不耐性を示している、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記患者が、過去の療法を受けた後に、微少残存病変（ＭＲＤ）を有している、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記患者の前記微少残存病変のレベルが、参照レベルより高い、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者の前記微少残存病変のレベルが、１０００細胞中１よりも高い、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記患者が、同種移植を受けたことがある、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記患者が、小児または若年成人の患者である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 化合物Ａが、１つのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＣＴＬＡ−４阻害剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記抗ＣＴＬＡ−４抗体がトレメリムマブまたはイピリムマブである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記ＰＤ−１阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＭＥＤＩ４７３６またはＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項３７に記載の方法。
  39. 化合物Ａが、２つのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 化合物Ａが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から独立して選択される２つのチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項３９に記載の方法。
  41. 化合物Ａが、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与される、請求項３９に記載の方法。
  42. 化合物Ａが、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、トレメリムマブまたはイピリムマブである、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブである、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約１ｍｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  49. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約２ｍｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  50. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約３ｍｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  51. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約４ｍｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  52. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約５ｍｇの用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
  53. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、２８日サイクルで、２８日間連続して１日１回投与される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、２８日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続く２日間は投与されない、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、２８日サイクルで、２１日間連続して１日１回投与され、続く７日間は投与されない、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記チェックポイント阻害剤がニボルマブである、請求項１７または１８に記載の方法。
  57. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回投与され、続く２日間は投与されず、ニボルマブが、２週に１回投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. 化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１以上の７日サイクルで、５日間連続して１日１回、約２ｍｇの用量で投与され、続く２日間は投与されず、ニボルマブが、２週に１回、約３ｍｇの用量で投与される、請求項５７に記載の方法。
  59. 治療上または予防上有効な量の第２の薬剤を投与することを更に含み、前記第２の薬剤は、１）抗ＣＤ３８抗体、２）抗ＣＤ１９抗体、３）抗ＣＤ３３抗体、４）抗ＣＤ２０抗体、５）ＦＬＴ−３阻害剤、もしくは６）メチル化抑制剤、またはこれらの組み合わせである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記第２の薬剤が抗ＣＤ３８抗体である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記抗ＣＤ３８抗体がイサツキシマブである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記第２の薬剤が抗ＣＤ１９抗体である、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記抗ＣＤ１９抗体がブリナツモマブである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記第２の薬剤が抗ＣＤ３３抗体である、請求項５９に記載の方法。
  65. 前記抗ＣＤ３３抗体がＳＧＮ−ＣＤ３３ＡまたはＡＭＧ３３０である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記第２の薬剤が抗ＣＤ２０抗体である、請求項５９に記載の方法。
  67. 前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記第２の薬剤がＦＬＴ−３阻害剤である、請求項５９に記載の方法。
  69. 前記ＦＬＴ−３阻害剤がミドスタウリン、ギルテリチニブ、またはキザルチニブである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記第２の薬剤がメチル化抑制剤である、請求項５９に記載の方法。
  71. 前記メチル化抑制剤がＳＧＩ−１１０、アザシチジン、またはデシチビンである、請求項７０に記載の方法。
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