CN107935994A

CN107935994A - 3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代喹唑啉‑3(4h)‑基)哌啶‑2,6‑二酮的合成

Info

Publication number: CN107935994A
Application number: CN201810004591.8A
Authority: CN
Inventors: 亚历山大·L·卢切尔曼; 本杰明·M·科恩; 阿纳苏亚·乔杜里; 马修·M·克雷莱茵; 威廉·W·莱昂; 汉华·曼
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2013-05-01
Filing date: 2014-04-30
Publication date: 2018-04-20
Also published as: US9067912B2; MX2015015073A; CY1119525T1; ES2645944T3; JP2019069958A; SI2991976T1; NZ628322A; KR20160003228A; TW201536766A; US9266858B2; EP2991976A1; RU2015151359A; EP2991976B1; CA2910971A1; RS56565B1; MX363652B; AU2014260011A1; US20150274694A1; HRP20171535T1; PT2991976T

Abstract

本文提供3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代喹唑啉‑3(4H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其可药用盐，及其制备方法。

Description

3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的合成

本申请是申请日为2014年04月30日、申请号为201480038438.7、名称为“3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的合成”的发明申请的分案。

I.相关申请的交叉引用

本申请要求2013年5月1日提交的美国临时申请No.61/818,254的优先权的权益，将其公开内容全文并入本文作为参考。

II.发明领域

本文提供3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的制备方法。

III.背景技术

许多类型的癌症与新血管的形成(一种称为血管生成的过程)有关。已经阐明了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。这些机制中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

多种其他疾病和病症也与不期望的血管生成有关，或以不期望的血管生成为特征。例如，增强或不受调控的血管生成与许多疾病或医学病症有关，其包括但不限于眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红(角的新血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病和病症的实例包括，但不限于：糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织形成、关节炎、和增殖性玻璃体视网膜病变。

某些4-氧代喹唑啉化合物，包括3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮已经被报道能够控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生，并且用于治疗和预防多种疾病和病症。参见美国专利No.7,635,700，将其公开内容全文并入本文作为参考。

一种用于合成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的方法已经描述在美国专利No.7,635,700中。仍然需要制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的有效且可规模化方法。

IV.发明简述

本文特别地提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的安全的、有效的、成本有效的和/或容易可规模化的方法。

本文提供的方法通常涉及:(a)在适于形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的条件下使2-氨基-6-硝基苯甲酸反应；(b)在适于形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的条件下使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮反应；和(c)在适于形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的条件下还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。

本文还提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。

本文进一步提供一种制备N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮以形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤。

V.详细说明

除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。将本文提及的所有出版物和专利的全文并入本文作为参考。

A.定义

为了便于理解本文所公开的内容，如下定义大量术语。

一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

术语“烷基”指直链或支链的饱和的一价烃基，其中烷基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。例如，C_1-6烷基指1至6个碳原子的直链饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的一价烃基.在一些实施方案中，烷基为具有1至20(C_1-20)、1至15(C_1-15)、1至10(C_1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。如本文使用的直链C_1-6和支链_C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基(包括异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括异构形式)和己基(包括异构形式)。

术语“烯基”指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中1-5个、在另一个实施方案中含有1个碳-碳双键，其中烯基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。术语“烯基”包括具有如本领域普通技术人员了解的“顺式”或“反式”构型或其混合物，或者“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如，C_2-6烯基指2-6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3-6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案中，烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙-1-基、丙-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“炔基”指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中1-5个、在另一个实施方案中含有1个碳三键，其中炔基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。例如，C_2-6炔基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案中，炔基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链的一价烃基，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链的一价烃基。炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括异构形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH₃)和炔丙基(-CH₂C≡CH))、丁炔基(包括所有异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如1-己炔-1-基)。

术语“环烷基”指环状一价烃基，其中环烷基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和或不饱和的但非芳族的、和/或螺、和/或非螺、和/或桥接、和/或非桥接的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。

术语“芳基”指含有至少一个芳族碳环的一价单环芳基和/或一价多环芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个本文在别处描述的取代基Q取代。在某些实施方案中，芳基具有6至20(C_6-20)、6至15(C_6-15)或6至10(C_6-10)个环原子。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。术语“芳基”还指其中一个环是芳族的且其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的二环或三环碳环，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。

术语“芳烷基”或“芳基烷基”指被一个或多个芳基取代的一价烷基，其中芳烷基或芳基烷基任选地被一个或多个本文在别处描述的取代基Q取代。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30(C_7-30)、7至20(C_7-20)或7至16(C_7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括，但不限于苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。

术语“杂芳基”指含有至少一个芳环的一价单环芳基或一价多环芳基，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通芳环与分子的其它部分键合。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、白啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。

术语“杂环基”或“杂环基团”指一价单环非芳族环系统或含有至少一个非芳环的一价多环环系统，其中非芳环原子的一个或多个独立选自O、S、N和P的杂原子；且其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。杂环基通过非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环基为单环、二环、三环或四环环系统，其可为螺的、稠合的或桥接的，且其中氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，一些环可以是部分和完全饱和的或是芳族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子上与主结构连接，这导致形成稳定化合物。这样的杂环基团的实例包括，但不限于氮杂卓基、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三硫杂环己烷基。某些实施方案中，所述杂环基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。

术语“烯基”指直链或支链烃，其含有一个或多个、在一个实施方案中一个至五个、在另一个实施方案中含有一个碳-碳双键，其中烯基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。术语“烯基”包括具有本领域普通技术人员理解的“顺式”或“反式”构型或其混合物，或者“Z”或“E”构型或其混合物的复合物(compound)。例如，C_2-6烯基指2至6个碳原子的直链不饱和烃或3至6个碳原子的支链不饱和烃。在一些实施方案中，烯基为具有2至20(C_2-20)、2至15(C_2-15)、2至10(C_2-10)或2至6(C_2-6)个碳原子的直链烃，或3至20(C_3-20)、3至15(C_3-15)、3至10(C_3-10)或3至6(C_3-6)个碳原子的支链烃。

术语“环烯烃”指环烃，其含有一个或多个、在一个实施方案中一个至五个、在另一个实施方案中含有一个碳-碳双键，其中所述环烯烃任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。在一个实施方案中，所述环烯烃可以是非芳族的、和/或螺、和/或非螺、和/或桥接、和/或非桥接的、和/或稠合的二环基团。在一些实施方案中，环烯烃具有3至20(C_3-20)、3至15(C_2-15)、3至10(C_3-10)或3至7(C_3-7)个碳原子。

术语“芳烃”指含有至少一个芳族碳环的单环芳族化合物和/或多环芳族化合物，其中所述芳烃任选地一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。在一些实施方案中，芳烃具有6至20(C_6-20)、6至15(C_6-15)或6至10(C_6-10)个环原子。术语“芳烃”还指二环或三环碳环，其中一个环是芳族的，其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。

术语“杂芳烃”指单环芳族和/或包含至少一个芳环的多环芳族化合物，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立地选自O、S、N和P的杂原子。杂芳烃的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在一些实施方案中，杂芳烃具有5至20、5至15或5至10个环原子。在一些实施方案中，杂芳烃任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。

术语“杂环”指单环非芳族环系统或非芳族多环环系统，其中一个或多个非芳族环原子是杂原子，其中每个杂原子独立地选自O、S、N和P；且其余环原子为碳原子。在一些实施方案中，杂环具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在一些实施方案中，杂环为单环、二环、三环或四环环系统，其可以为螺的、稠合的或桥接的，且其中氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，一些环可以是部分和完全饱和的。在一些实施方案中，杂环任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。

术语“醇”指烷基-OH、烯基–OH、炔基-OH、环烷基-OH、芳基-OH、芳烷基-OH、杂芳基-OH或杂环基-OH，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自为本文定义的。

术语“羧酸”指烷基–COOH、烯基-COOH、炔基-COOH、环烷基-COOH、芳基-COOH、芳烷基-COOH、杂芳基-COOH或杂环基-COOH，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自为如本文定义的。

术语“羧酸酯”或“酯”指烷基-COOR'、烯基-COOR’、炔基-COOR’、环烷基-COOR’、芳基-COOR’、芳烷基-COOR’、杂芳基-COOR’或杂环基-COOR’，其中每个R’独立地烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基；和其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基为如本文定义的。

术语“任选取代的”意味着指基团或取代基，比如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基可以被一个或多个取代基Q取代，其中各自独立地选自例如(a)氧代(＝O)、卤素、氰基(–CN)和硝基(–NO₂)；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–P(O)R^aR^d、–P(O)(OR^a)R^d、–P(O)(OR^a)(OR^d)、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代。除非另有说明，否则如本文使用的所有可以被取代的基团都是“任选取代的”。

在一个实施方案中，每个Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；和(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–P(O)R^eR^h、–P(O)(OR^e)R^h、–P(O)(OR^e)(OR^h)、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。

术语“溶剂化物”指由溶质(例如本文提供的化合物)的一个或多个分子和溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括，但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在一些实施方案中，溶剂为可药用的。在一个实施方案中，复合物或聚集体为结晶形式。在另一个实施方案中，复合物或聚集体为非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

术语“约”或“接近”指由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在一些实施方案中，术语“约”或“接近”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在一些实施方案中，术语“约”或“接近”指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。

术语“基本上不含”当针对组合物时，即“基本上不含”化合物指该组合物包含不大于约20％重量、不大于约10％重量、不大于约5％重量、不大于约3％重量、不大于约1％重量、不大于约0.5％重量、不大于约0.2％重量、不大于约0.1％重量、不大于约0.01％重量、不大于约0.001％重量或不大于约0.0001％重量的该化合物。

术语“基本上纯的”当针对化合物或组合物时指该化合物或组合物具有的纯度不小于约80％重量、不小于约90％重量、不小于约95％重量、不少于约96％重量、不小于约97％重量、不小于约98％重量、不小于约99％重量、不小于约99.5％重量、不小于约99.9％重量、不小于约99.95％重量、不小于约99.99％重量、不小于约99.995％重量、不小于约99.999％重量、不小于约99.9995％重量或不小于约99.9999％重量。

术语“过程(process)”和“方法(method)”可互换地用于指本文公开的用于化合物制备的方法。本发明也涵盖本领域普通技术人员所熟知的本文公开的过程和方法的改进(例如，起始原料、试剂、保护基、溶剂、温度、反应时间和/或纯化)。

术语“加入”、“反应”、“接触”和“混合”可互换地用于指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团接触另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂或反应基团。除非另有说明，否则反应物、试剂、溶剂、催化剂和反应基团可以分别、同时或分开加入，和/或可以以任何顺序加入。它们可以在存在或不存在加热下，并且可以任选地在惰性气氛(例如，N₂或Ar)下加入。在一些实施方案中，术语“反应”也可以指其中反应基团在同一分子中的原位形成或在内分子反应。

术语“基本上完成”当针对反应时，指该反应包含不大于约50％、不大于40％、不大于30％、不大于约20％、不大于约10％、不大于约5％、不大于约4％、不大于约3％、不大于约2％、不大于约1％、不大于约0.5％、不大于约0.1％或不大于约0.05％的起始原料剩余。

如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗线或虚线表示，则该结构或其部分解释为涵盖该结构的所有立体异构体。

短语“其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物”与短语“其中提及的化合物的对映异构体或对映异构体的混合物；其中提及的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；或其中提及的化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物或对映异构体的混合物”具有相同的含义。

B.制备方法

1.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的制备

本文提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。在一些实施方案中，本文提供的方法是安全的、有效的、成本有效的和/或容易可规模化。在一些实施方案中，本文提供的方法适于大规模生产或工业生产3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在一个实施方案中，本文提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤：在溶剂中，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，以形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在一个实施方案中，转移氢化是在氢供体的存在下进行的。在另一个实施方案中，转移氢化是在催化剂的存在下进行的。在仍然另一个实施方案中，转移氢化是在氢供体和催化剂的存在下进行的。

在一些实施方案中，氢供体为(i)C_1-14醇、C_1-14羧酸、C_1-14羧酸盐、C_1-14羧酸酯、C_2-14烯烃、C_3-14环烯烃、C_6-14芳烃、杂芳烃或杂环，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(ii)二氮烯(也称为二亚胺或二酰亚胺)、肼、羟胺或NaH₂PO₂。

在一些实施方案中，氢供体为C_1-14醇，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为伯或仲C_1-14醇，各自任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为伯C_1-14醇，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为仲C_1-14醇，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、薄荷醇或其混合物。

在一些实施方案中，氢供体为C_1-14羧酸，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为2-羟基-C_1-14羧酸，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为甲酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸或其混合物。在一些实施方案中，氢供体为甲酸。

在一些实施方案中，氢供体为C_1-14羧酸盐，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为芳族胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为吡啶。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为非芳族胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为伯胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为仲胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为叔胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为三(C_1-6烷基)胺。在一些实施方案中，氢供体为羧酸胺盐，其中所述胺为三甲胺、三乙胺、二(异丙基)乙胺、吡啶或其混合物。在一些实施方案中，氢供体为C_1-14羧酸铵盐。在一些实施方案中，氢供体为甲酸铵或甲酸钾。

在一些实施方案中，氢供体为C_1-14羧酸酯。

在一些实施方案中，氢供体为C_2-14烯烃，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为萜烯。

在一些实施方案中，氢供体为C_3-14环烯烃，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为环己二烯、环己烯、1-甲基环己烯或其混合物。

在一些实施方案中，氢供体为C_6-14芳烃，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为四氢萘。

在一些实施方案中，氢供体为杂芳烃，任选地被一个或多个取代基Q取代。

在一些实施方案中，氢供体为杂环，任选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方案中，氢供体为二氢呋喃。

在一些实施方案中，氢供体为二氮烯、肼、羟胺或NaH₂PO₂。

在一些实施方案中，氢供体为甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、薄荷醇、甲酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸、甲酸铵、甲酸钾、环己二烯、环己烯、1-甲基环己烯、四氢萘、二氢呋喃、萜烯、二氮烯、肼、羟胺或NaH2PO2或其混合物。在一些实施方案中，氢供体为甲酸、甲酸铵、甲酸钾、环己烯、1-甲基环己烯、NaH₂PO₂或其混合物。

在一些实施方案中，催化剂为氢化催化剂。在一些实施方案中，催化剂为多相氢化催化剂。在一些实施方案中，催化剂为拉尼镍、钯、钯黑、钯碳(Pd/C)、氧化钯、Lindlar催化剂、铂、铂黑、铂碳(Pt/C)或二氧化铂(也称为Adam催化剂)。在一些实施方案中，催化剂为均相氢化催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为铱基催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为钯基催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为铂基催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为铑基催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为氯-三(三苯基膦)铑(I)(也称为Wilkinson催化剂)。在一些实施方案中，均相催化剂为铱基催化剂。在一些实施方案中，均相催化剂为Crab tree催化剂。

在一些实施方案中，催化剂为贵金属催化剂。在一些实施方案中，催化剂为铱、钯、铂、铑或钌催化剂。在一些实施方案中，催化剂为铱催化剂。在一些实施方案中，催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，催化剂为钯、钯黑、钯碳(Pd/C)、氧化钯、Lindlar催化剂。在一些实施方案中，催化剂为铂催化剂。在一些实施方案中，催化剂为钯。在一些实施方案中，催化剂为钯黑。在一些实施方案中，催化剂为钯碳(Pd/C)。在一些实施方案中，催化剂为氧化钯。在一些实施方案中，催化剂为Lindlar催化剂。在一些实施方案中，催化剂为铂催化剂。在一些实施方案中，催化剂铂、钯黑、钯碳(Pd/C)或二氧化铂。在一些实施方案中，催化剂为铂。在一些实施方案中，催化剂为铂黑。在一些实施方案中，催化剂为铂碳(Pt/C)。在一些实施方案中，催化剂为二氧化铂。在一些实施方案中，催化剂为铑催化剂。在一些实施方案中，催化剂为钌催化剂。

在一些实施方案中，催化剂为非贵金属催化剂。在一些实施方案中，催化剂为镍催化剂。在一些实施方案中，催化剂为拉尼镍。

在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫化碳、水或其混合物。

在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环已烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳或、水；或其混合物。

在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为羧酸。在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为羧酸和水的混合物。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约5、约0.5至约2或约0.8至约1.5。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.1至约10。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.2至约5。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.5至约5。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.5至约2。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.8至约1.5。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.8、约0.9、约1、约1.1或约1.2。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比范围为约0.8。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比为约0.9。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比为约1。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比为约1.1。在一些实施方案中，羧酸相对于水的体积比为约1.2。

在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为甲酸。在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为水。

在一些实施方案中，转移氢化中的溶剂为甲酸和水的混合物。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约5、约0.5至约2或约0.8至约1.5。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.1至约10。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.2至约5。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.5至约5。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.5至约2。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.8至约1.5。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.8、约0.9、约1、约1.1或约1.2。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比范围为约0.8。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比为约0.9。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比为约1。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比为约1.1。在一些实施方案中，甲酸相对于水的体积比为约1.2。

在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约1至约100、约2至约50、约5至约50、约5至约25、约10至约25或约15至约25。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约1至约100。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约2至约50。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约5至约50。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约5至约25。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约10至约25。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约15至约25。在一些实施方案中，甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约25。

在一些实施方案中，转移氢化是在约0至约100℃、约5至约90℃、约5至约80℃、约10至约70℃或约10至约60℃的温度范围下进行的。

在一些实施方案中，当氢供体为甲酸时，转移氢化进一步包括水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺形成如本文在别处描述的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的步骤。

在另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤的方法；包括步骤(a)在偶联剂的存在下，在溶剂中使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(b)在溶剂中，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐不含3-氨基哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，步骤(a)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐为3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐。在一些实施方案中，步骤(a)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中的偶联剂为碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、双(2-氧代-3-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PyAOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP试剂)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)-脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸酯(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-双(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸酯、PCl₃、PCl₅或1-丙烷膦酸环酐。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联试剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC甲碘化物)，1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺对-甲苯磺酸酯(metho-p-toluenesulfonate)或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联试剂为PCl₃、PCl₅、1-丙烷膦酸环酐、POCl₃或POCl₃和水的混合物。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂包含PCl₃、PCl₅、1-丙烷膦酸环酐、乙酸酐、磷酸、POCl₃或POCl₃和水的混合物。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂为1-丙烷膦酸环酐。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂包含乙酸酐。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂包含乙酸酐和磷酸。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂为乙酸酐和磷酸的混合物。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂包含POCl₃。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂包含POCl₃和水。在一些实施方案中，步骤(a)中的偶联剂为POCl₃和水的混合物。在一些实施方案中，POCl₃相对于水的摩尔比范围为约0.5至约5；约0.7至约4；或约1至约3。在一些实施方案中，POCl₃相对于水的摩尔比为约1、约1.5、约2或约3。

在一些实施方案中，步骤(a)的溶剂(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)为烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸盐、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、芳烃、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫化碳、水或其混合物。

在一些实施方案中，步骤(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中的溶剂为石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环已烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳或水；或其混合物。

在一些实施方案中，步骤(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中的溶剂为腈。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为羧酸酯。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为腈和羧酸酯的混合物。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为酰胺。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为环酰胺。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、THF或2-甲基-THF。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为NMP。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约10、约1至约5或约1到约2。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约0.1至约100。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约0.2至约50。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约0.5至约25。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约1至约20。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约1至约10。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约1至约5。在一些实施方案中，腈相对于羧酸酯的体积比范围为约1至约2。在一些实施方案中，乙腈和乙酸乙酯之间的体积比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2。

在一些实施方案中，步骤(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中的溶剂为乙腈。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为乙酸乙酯。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为乙腈和乙酸乙酯的混合物。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约0.1至约100、约0.2至约50、约0.5至约25、约1至约20、约1至约10、约1至约5或约1至约2。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约0.1至约100。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约0.2至约50。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约0.5至约25。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约1至约20。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约1至约10。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约1至约5。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比范围为约1至约2。在一些实施方案中，乙腈相对于乙酸乙酯的体积比为约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2。

在一些实施方案中，步骤(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)中偶联剂相对于的摩尔比范围为约1至约10、约1至约5或约1至约3。在一些实施方案中，偶联剂相对于2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约10。在一些实施方案中，偶联剂相对于2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约5。在一些实施方案中，偶联剂相对于2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约3。在一些实施方案中，偶联剂相对于2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1、约1.5、约2、约2.5或约3。

在一些实施方案中，步骤(a)(使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)是在约0至约150℃、约25至约120℃、约50至约100℃、约60至约100℃、约70至约90℃、约70至约85℃或约75至约80℃的温度范围下进行的。在一些实施方案中，步骤(a)是在约75至约80℃的温度下进行。

在一些实施方案中，在步骤(b)中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮还原为3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)是经由如本文在别处所述的转移氢化。在一些实施方案中，步骤(b)中的还原是经由催化氢化。在一些实施方案中，步骤(b)中的还原是在氢气氛下经由催化氢化。在一些实施方案中，步骤(b)中的还原是在氢气(H2)存在下经由催化氢化。在一些实施方案中，步骤(b)中的还原是在氢气和钯催化剂的存在下经由催化氢化执行的。在一些实施方案中，步骤(b)中的还原是根据如在美国专利No.7,635,700描述的方法经由催化氢化进行的，将其公开内容全文并入作为参考。

在一些实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮to 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的还原是在约0至约100℃、约5至约90℃、约5至约85℃、约10至约90℃或约10至约85℃的温度范围下进行的。

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(b)在溶剂中经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)是在如本文在别处描述的偶联剂的存在下进行的。在一些实施方案中，步骤(a)是通过使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在碱的存在下反应进行的。在一些实施方案中，碱为有机碱。在一些实施方案中，碱为无机碱。在一些实施方案中，碱为碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、二水合物、乙酸钠、咪唑或吡啶。在一些实施方案中，步骤(a)是根据如美国专利No.7,635,700(将其公开内容全文并入作为参考)描述的方法，通过使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在吡啶的存在下反应进行的。

在一些实施方案中，步骤(a)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)不含3-氨基哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，步骤(a)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐是3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐。在一些实施方案中，步骤(a)中的3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐是3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

在一些实施方案中，步骤(b)(即，转移氢化)是如本文在别处描述的进行的。

在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤：(a)在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(b)在溶剂中经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；其中步骤(a)和(b)各自为如本文在别处描述的。

在仍然另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(c)在溶剂中还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在一些实施方案中，步骤(b)(即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮反应)和(c)(即，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮)是如本文在别处描述的进行的。

在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰卤化物。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘或其混合物。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰氯。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰溴。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰碘。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酸酐。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酸的硫酯。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约5。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1.5至约5。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1.5至约2.5。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸i的摩尔比为约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.5。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.6。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.7。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.8。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.9。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.1。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.2。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.3。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.4。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.5。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.6。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.7。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.8。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2.9。在一些实施方案中，步骤(a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约3。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中的溶剂是烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、芳烃、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫化碳、水或其混合物。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)中的溶剂是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环已烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水；或其混合物。

在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)的溶剂为羧酸酯。在一些实施方案中，步骤(a)中的溶剂为乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，步骤(a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮)是在约50至约150℃、约75至约120℃、约75至约100℃、约80至约100℃、约80至约95℃或约85℃至约90℃的温度范围下进行的。在一些实施方案中，步骤(a)是在约85至约90℃的温度下进行。

在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(c)在溶剂中，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自为如本文在别处描述的。

在仍然另一个实施方案，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；和(c)在溶剂中，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。在所述实施方案的一个方面，活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10、约1至约5、约1.5至约5或约1.5至约2.5；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自如本文在别处描述的。

在仍然另一个实施方案中，本文提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤：在溶剂中，水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺，以形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

在一些实施方案中，水解步骤是在脱甲酰基催化剂的存在下进行的。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为酸。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为有机酸。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为无机酸。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为盐酸盐。

在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫化碳、水或其混合物。

在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环已烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二苯醚、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃(THF)、二噁烷、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳或水；或其混合物。

在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含C_1-6醇。不受任何理论的束缚，醇在脱甲酰基步骤中起试剂作用。在一些实施方案中脱甲酰基步骤中的溶剂包含乙醇。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含C1-6醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含乙醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、C_1-6醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、C_1-6醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、乙醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为甲酸、C_1-6醇和水的混合物。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为甲酸、乙醇和水的混合物。

在一些实施方案中，脱甲酰基步骤是在约50至约120℃、约60至约100℃、约60至约90℃、约65至约85℃的温度范围下进行的。

在另一个实施方案中，本文提供一种制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)在溶剂中，在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(b)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；其中步骤(a)和(b)各自为如本文在别处描述的。

在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的还原是在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。

在仍然另一个实施方案，本文提供一种制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；(b)在溶剂中，在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(c)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自为如本文在别处描述的。

在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的还原是在在溶剂中在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。在另一个实施方案中，2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中的反应是在偶联剂的存在下进行的，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。

在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)在溶剂中，在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；(b)在溶剂中，在甲酸的存在下，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(c)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自为如本文在别处描述的。

在另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；(c)在溶剂中，在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自为如本文在别处描述的。

在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的还原是在在溶剂中在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。

在另一个实施方案中，2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在溶剂中在偶联剂的存在下进行的。

在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；(c)在溶剂中，在甲酸的存在下，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤(a)、(b)和(c)各自为如本文在别处描述的。

在一个实施方案中，活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10、约1至约5、约1.5至约5或约1.5至约2.5。

在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤(a)在溶剂中，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮；(c)在甲酸的存在下，在溶剂中经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺；和(d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；其中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10、约1至约5、约1.5至约5或约1.5到约2.5；并且其中步骤(a)、(b)、(c)和(d)各自为如本文在别处描述的。

在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物的可药用盐；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物的盐酸盐；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐或其溶剂化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的多晶型物或其溶剂化物或水合物多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A，其描述在2011年3月11提提交的美国临时专利No.61/451,806中；将其公开内容的全文并入本文作为参考。

在一些实施方案中，本文提供的用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法的总产率不小于约30％、不小于约40％、不小于约50％、不小于约55％、不小于约60％、不小于约65％、不小于约70％、不小于约75％、不小于约80％、不小于约85％、不小于约90％或不小于约95％，其中所述产率是基于起始材料计算的。

在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物是基本上纯的。在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物适用于人类，比如用于治疗、预防和/或控制疾病、障碍或病症。

在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95％重量、不小于约96％重量、不小于约97％重量、不小于约97.5％重量、不小于约98％重量、不小于约98.5％重量、不小于约99％重量、不小于约99.5％重量或不小于约99.9％重量。

在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的总杂质不大于约5％重量、不大于约4％重量、不大于约3％重量、不大于约2.5％重量、不大于约2％重量、不大于约1.5％重量、不大于约1％重量、不大于约0.5％重量或不大于约0.1％重量。

在一些实施方案中，杂质是由HPLC(高效液相色谱)可检测的。在一些实施方案中，杂质包括，但不限于2-乙酰氨基-6-硝基苯甲酸、N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺和3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，杂质为2-乙酰氨基-6-硝基苯甲酸。在一些实施方案中，杂质为N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺。在一些实施方案中，杂质为3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。

在一些实施方案中，杂质为金属基杂质。在一些实施方案中，杂质为钯。在一些实施方案中，杂质为挥发性有机化合物。在一些实施方案中，杂质为有机溶剂。在一些实施方案中，杂质为乙腈、甲酸、甲醇、乙醇或丙醇。在一些实施方案中，杂质为乙腈、甲酸、甲醇、乙醇或异丙醇。

在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的干燥重量损失(LOD)不大于约5％重量、不大于约4％重量、不大于约3％重量、不大于约2％重量、不大于约1％重量、不大于约0.9％重量、不大于约0.8％重量、不大于约0.7％重量、不大于约0.6％重量、不大于约0.5％重量、不大于约0.4％重量、不大于约0.3％重量、不大于约0.2％重量或不大于约0.1％重量。

2.N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺的制备

在一个实施方案中，本文提供一种用于制备3N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮以形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤，如本文在别处描述的。

在另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在溶剂中，在甲酸的存在下，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮以形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤，如本文在别处描述的。

C.化合物

在一个实施方案中，本文提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。在另一个实施方案中，本文提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺.

VI.实施例

通过下述非限制性实例来阐述某些实施方案。

在下述实施例中，除非另有说明，所有的温度都以摄氏温度给出，所有的份和百分数都以重量计。试剂可以购自商业供应商，比如例如Chemical Co.，并且可以使用而无需进一步纯化，除非另有说明。也可以按照本领域技术人员已知的标准文献方法制备试剂。溶剂可以例如从购买，并且可以按原样使用，或者可以使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有说明。

除非另有说明，否则下述反应通常都在环境温度或室温下进行。通过HPLC测定反应，并且根据起始材料的消耗判断终止反应。

通过一种或多种下述方法确认下述实施例中化合物的结构和纯度：质子核磁共振(¹H NMR)光谱、¹³C NMR光谱、质谱、红外光谱、熔点、X-射线晶体衍射和/或HPLC。使用NMR光谱仪测定¹H NMR光谱，在某些场强下操作。化学位移记录为标准例如内标准(比如TMS)的百万分率(ppm，δ)低磁场。可选地，¹H NMR光谱是参考氘代溶剂中其余质子的信号，如下：CDCl₃＝7.25ppm；DMSO_d6＝2.49ppm；C₆D₆＝7.16ppm；CD₃OD＝3.30ppm。峰多样性指定如下：s，单峰；d，二重峰；dd,双二重峰；t，三重峰；dt，三重峰的二重峰；q，四重峰；br，增宽；和m，多重峰。耦合常数以Hertz(Hz)给出。使用具有APCI或ESI离子化的质谱仪获得质谱(MS)数据。

实施例1

3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐4的形式A的制备

B.2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮2的制备

在反应器中，在85-90℃下，用在乙酸异丙酯(相对于化合物1的5×体积)中的乙酸酐(2.2当量)处理2-氨基-6-硝基苯甲酸1。在19小时之后，在70-80℃下，经1.5小时，加入作为抗溶剂的庚烷(相对于化合物1的5×体积)。然后，将反应混合物冷却至0-5℃。过滤得到的固体，并用庚烷(2.5×vol.)洗涤两次，得到2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮2：HPLC纯度：97.25-99.31％。

试剂选择。选择乙酸酐作为酰基化试剂和脱水试剂。最初，在无水乙酸酐(4.8当量)中回流化合物1，接着冷却和过滤，得到化合物2，其包含5wt％的乙酸，并在环境下贮存在玻璃瓶中，经3个月期间，其转化成乙酰化的化合物1,2-乙酰氨基-6硝基苯甲酸1a。为了提高化合物2的稳定性，将乙酸酐的量减少为2.2当量，并使用乙酸异丙酯作为可替代溶剂。

在室温或45℃下，在乙腈或四氢呋喃中，化合物1与乙酰氯和碱比如Et₃N、Hunig's碱或咪唑反应，得到化合物1a。

B.3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮4的制备

在75-80℃下，用在乙腈中的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3(1.1当量)和1-丙烷膦酸环酐(“T3P”)(2当量)在乙酸乙酯中的溶液处理化合物2的浆液。在3至5天之后，化合物1a和2的总量小于1％归一化面积(典型地，0.05％归一化面积)。将反应混合物冷却至55至65℃。经30分钟装入水，在整个加入期间保持温度60℃。在加入第一份水期间，观察到放热。经1小时，将该混合物进一步冷却至20至30℃。过滤得到的固体，并用乙腈和水(1:1)的混合物洗涤。将固体转移回反应器，并在20至30℃之间，用乙腈和水(1:1)的混合物搅拌1小时。过滤该混合物，并用乙腈和水(1:1)的混合物洗涤滤饼。将滤饼在真空烘箱中干燥，得到呈白色固体的化合物4。HPLC纯度∶98.9至99.2％；产率∶89至93％；MS(m/e):317(M+1)。

可选地，使用POCl₃和水的混合物获得2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮向3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的转化。在20-25℃下，将2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和1.1当量的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在NMP(10×体积)中的浆液装入反应器中，接着在不超过35℃的温度下，经30分钟加入3当量的水。然后，在不超过55-60℃的温度下，经30分钟将POCl₃(2.1当量)加入到反应器中。在55-60℃下1小时之后，在不超过55-60℃的温度下，经30分钟将1当量的DIPEA加入到反应器中。在55-60℃下搅拌该反应混合物。在1-2天之后，IPC显示2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和化合物1a的总和小于3.5％归一化面积(通常为2.5-3.5％归一化面积)。在不超过55-60℃的温度下，经30分钟加入水(5-10×体积)。经1-6小时，将反应混合物冷却至20-25℃；然后过滤。用NMP和水(1:1)(10×体积)的混合物洗涤反应器。用NMP:水(1:1)(5×体积)和水(5×体积)的混合物洗涤所述批料。在真空烘箱中干燥滤饼，得到3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，产率80％。

在相同反应条件下，其它磷试剂比如PCl₃和PCl₅以比T3P更低的溶液产率(2-25％产率)得到化合物4。用乙酸酐和磷酸的组合替代T3P，得到化合物4，溶液产率60％。

偶联剂比如EDCI与在DMF中的咪唑得到化合物4，溶液产率50％。在70℃下，在具有或不具有在乙腈中的碳酸氢钠下，各种酸比如TFA、聚磷酸、CSA、MsOH和甲酸不能得到化合物4。单独的碱比如碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、乙酸钠和咪唑与化合物2和3在70℃下20小时之后得到化合物4，通常小于20％面积，该反应混合物包含显著量的杂质峰。

C.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐5的制备

使用甲酸介导的硝基向胺的转移氢化，将化合物4转化成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮5。将化合物和10％Pd-C(50％水分，0.05×wt.)装入反应器中，接着装入2.5体积的水。经2小时，将反应混合物冷却至10至20℃，同时加入2.5体积的甲酸。经2小时，反应混合物上升至35至40℃。在35至40℃下搅拌该反应混合物，直到还原反应完成，通常花费3至5小时。

在这些条件下，在反应期间也检测到N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺5a。不受任何理论的限制，在反应混合物中如此形成的化合物5被存在的过量甲酸通过酰基化部分转化成化合物5。¹H NMR(DMSO-_d6)δ2.23(s,1H),2.66(s,5H),5.16-5.53(m,1H),7.22-7.41(m,1H),7.66-7.87(m,1H),8.47-8.68(m,1H),11.09(s,1H),11.60(br s 1H)。

一旦测定还原完成，将反应混合物在35至45℃之间过滤以除去催化剂，然后升温至50至60℃。然后，加入6N HCl(1×体积)，接着加入10体积的乙醇。HCl充当脱甲酰基的催化剂，也形成化合物5的盐酸盐。不受任何理论的限制，乙醇与存在的甲酸反应，形成甲酸乙酯，其容易被蒸馏掉。这具有平衡向化合物5推进和促进期望的脱甲酰基反应的净效应。将反应混合物加热回流(68至70℃)且蒸馏。作为溶剂成分变化的结果，在蒸馏期间沸点上升，允许反应混合物的温度达到78至82℃。当温度达到该设定点时，停止蒸馏，并且使反应混合物保持回流1至3小时。

然后，将反应混合物冷却至20至30℃，并陈化1至2小时。将得到的固体过滤，用乙醇(2×2体积)洗涤，并在真空下干燥，得到化合物5，产率约90％。

还原方法的选择。期望该还原方法不需要使用氢气，其具有安全性考虑且需要使用特定专用设备。因此，转移氢化相对于使用氢气是优选的。除了甲酸之外，也考察了其它的转移氢化，包括使用环己烯、1-甲基环己烯、NaH₂PO₂、甲酸铵和甲酸钾。当在DMF或NMP中进行时，这些替代转移氢化是成功的。

D.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐

5的重结晶

在50％乙腈水溶液中进行化合物5的重结晶。将化合物5在19.2体积的50％乙腈水溶液中的浆液加热至60至70℃，同时搅拌以进行溶出。使用在线过滤器(0.45μm)将该溶液过滤到第二反应器中，保持温度在60至70℃。用1体积的50％乙腈水溶液洗涤第一反应器，并通过在线过滤器将洗涤液转移到第二反应器中。然后，将该混合物冷却至45℃，并用化合物5晶种(0.03×wt)进行引晶。然后，将浆液在45℃下陈化30分钟。之后，经3小时，经由在线过滤器将HCl(6N，1.71体积)加入到浆液。经4小时，以线性梯度将批料冷却至0℃。在0℃下，将该混合物陈化1小时，并且可以保持在该温度过夜。

将浆液过滤，并用乙腈(2×3体积)洗涤滤饼。在40℃下，在真空烘箱中干燥滤饼，得到呈非常浅黄色至黄白色固体的化合物5。晶体具有针形形态学，通常长度为50-200微米。

本文描述的实施方案仅预期为示例性的，本领域技术人员应当认识到或将仅使用常规实验就能确定特定化合物、材料和操作的许多等同物。所有这样的等同物都被认为在本发明的范围之内。

将本文参考的所有专利、专利申请和出版物的全文并入本文。本申请中的任何参考文献的引用或识别并非承认这样的参考文献是本申请可用的现有技术。参考所附的权利要求书，将更好地理解本发明的全部范围。

Claims

1.N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺。

2.N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物。

3.N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。

4.制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤：经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮，以形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。

5.权利要求4的方法，其中所述转移氢化是在氢供体的存在下进行的。

6.权利要求5的方法，其中所述氢供体为为(i)C_1-14醇、C_1-14羧酸、C_1-14羧酸盐、C_1-14羧酸酯、C_2-14烯烃、C_3-14环烯烃、C_6-14芳烃、杂芳烃或杂环，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或(ii)二氮烯、肼、羟胺或NaH₂PO₂；

其中每个取代基Q独立地选自：(a)氧代、卤素、氰基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代；和(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(＝NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–P(O)R^aR^d、–P(O)(OR^a)R^d、–P(O)(OR^a)(OR^d)、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c和–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q^a取代；

其中每个取代基Q^a独立地选自(a)氧代、氰基、卤素和硝基；和(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(＝NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–P(O)R^eR^h、–P(O)(OR^e)R^h、–P(O)(OR^e)(OR^h)、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g和–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。

7.权利要求6的方法，其中所述氢供体为甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、薄荷醇、甲酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸、甲酸铵、甲酸钾、环己二烯、环己烯、1-甲基环己烯、四氢萘、二氢呋喃、萜烯、二氮烯、肼、羟胺或NaH₂PO₂或其混合物。

8.权利要求6的方法，其中所述氢供体为C_1-14羧酸。

9.权利要求8的方法，其中所述氢供体为甲酸。

10.权利要求9的方法，其中甲酸相对于3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔比范围为约1至约100。

11.权利要求4的方法，其中所述转移氢化是在催化剂的存在下进行的。

12.权利要求11的方法，其中所述催化剂为贵金属催化剂。

13.权利要求12的方法，其中所述催化剂为钯、钯黑、钯碳(Pd/C)、氧化钯或Lindlar催化剂。

14.权利要求12的方法，其中所述催化剂为钯碳(Pd/C)。

15.权利要求4的方法，其中所述转移氢化是在溶剂中进行的。

16.权利要求15的方法，其中所述溶剂包括水。

17.权利要求15的方法，其中所述溶剂包括羧酸。

18.权利要求17的方法，其中所述羧酸为甲酸。

19.权利要求17的方法，其中所述羧酸相对于水的体积比范围为约0.1至约10。

20.权利要求4的方法，其中所述转移氢化是在约0至约100℃的温度范围下进行的。

21.权利要求9的方法，其中形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺。

22.权利要求21的方法，进一步包括将N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺水解为3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤。

23.权利要求22的方法，其中所述N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)甲酰胺的水解是在酸催化剂的存在下进行的。

24.权利要求23的方法，其中所述酸催化剂为盐酸盐。

25.权利要求22的方法，其中所述水解是在溶剂中进行的。

26.权利要求25的方法，其中所述溶剂包括C_1-6醇。

27.权利要求26的方法，其中所述溶剂包括乙醇。

28.权利要求22的方法，其中所述水解是在约50至约120℃的温度范围下进行的。

29.权利要求4的方法，进一步包括在还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮之前使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在适于形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮的条件下反应的步骤。

30.权利要求29的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是使用3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐进行的。

31.权利要求30的方法，其中所述3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

32.权利要求29的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在碱的存在下进行的。

33.权利要求32的方法，其中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、二水合物、乙酸钠、咪唑或吡啶。

34.权利要求29的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在偶联剂的存在下进行的。

35.权利要求34的方法，其中所述偶联剂包含N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺、PCl₃、PCl₅、1-丙烷磷酸环酐、乙酸酐、磷酸、POCl₃或POCl₃和水的混合物。

36.权利要求34的方法，其中所述偶联剂为1-丙烷磷酸环酐。

37.权利要求34的方法，其中所述偶联剂相对于2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约10。

38.权利要求34的方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在溶剂中进行的。

39.权利要求38的方法，其中所述溶剂包括乙腈。

40.权利要求34的方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在约60至约100℃的温度范围下进行的。

41.权利要求29的方法，进一步包括在使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应之前，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的步骤。

42.权利要求41的方法，其中所述活化的乙酸为乙酰氯或乙酸酐。

43.权利要求41的方法，其中所述活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10。

44.权利要求4的方法，进一步包括将3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐重结晶为3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A的步骤。

45.权利要求44的方法，其中3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐基本上不含杂质。

46.制备3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物的方法；包括步骤：将2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐以及1-丙烷磷酸环酐在选自酰胺、六甲基磷酰胺、二甲亚砜、环丁砜或其混合物的溶剂中反应，以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。

47.权利要求46的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是采用3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐进行的。

48.权利要求47的方法，其中所述3-氨基哌啶-2,6-二酮的盐是3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

49.权利要求46的方法，其中1-丙烷磷酸环酐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约10。

50.权利要求49的方法，其中1-丙烷磷酸环酐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约1至约3。

51.权利要求49的方法，其中1-丙烷磷酸环酐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比范围为约2。

52.权利要求46的方法，其中所述溶剂是酰胺。

53.权利要求52的方法，其中所述溶剂是甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

54.权利要求46的方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在约60至约150℃的温度下进行的。

55.权利要求46的方法，进一步包括步骤：在使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应之前，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙酸在溶剂中反应以形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮。

56.权利要求55的方法，其中述活化的乙酸为乙酰氯。

57.权利要求55的方法，其中所述活化的乙酸为乙酸酐。

58.权利要求55的方法，其中所述活化的乙酸相对2-氨基-6-硝基苯甲酸摩尔比范围为约1至约10。

59.权利要求58的方法，其中所述活化的乙酸相对2-氨基-6-硝基苯甲酸摩尔比范围为约1.5至约2.5。

60.权利要求52的方法，其中所述酰胺是环酰胺。

61.权利要求52的方法，其中所述酰胺是N-甲基吡咯烷酮。

62.权利要求46的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在约80、约90、约100或约120℃的温度下进行的。

63.权利要求62的方法，其中所述2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在约100℃的温度下进行的。

64.权利要求46的方法，其中3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比为约1.1。

65.制备3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物的方法；包括步骤：使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐以及1-丙烷磷酸环酐在环酰胺中反应，以形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮。

66.权利要求65的方法，其中所述环酰胺是N-甲基吡咯烷酮。

67.权利要求65的方法，其中3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比为约1.1。

68.权利要求65的方法，其中1-丙烷磷酸环酐相对2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的摩尔比为约2。

69.权利要求65的方法，其中2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的反应是在约100℃的温度下进行的。