JPS58152887A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビＩＪ　ｉジン誘導体、それらの製造
法、それらを含む製薬組成物及びそれらの抗アレルギー
剤としての使用Ｋｌｌする。

本発明の一特楓に従えば、次の一般式■〔ここで、Ｒ１
はヒドロキシル基、Ｃ７１アル；キシ基、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルア２）基又はヒドラジノ基な表わし、 Ａは次式 （ここで、Ｒ２は水素原子又はＣ１−、アルキル若を表
わす） の基を表わし、ただしＲ４がＣ１−５アル：ＩｄＰシ基
を表わすときはＡは式−Ｎ−ＣＨ−〇基以外のものであ
や、 Ｒ３及びＲ４は、同−又は異なっていてよく、それぞれ
水素若しくはハロゲン原子又はＣ７−、アルキル若しく
はアルコキシ基を表わす〕 の化合物及びその塩類が樟供される。

Ｒ４、Ｒ３及びＲ４の１個又はそれ以上がＣ５−、アル
コキシ基を表わすときは、これはいずれも、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ及びブト
キシ基から選ぶことができる。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＣｔ−ｓアルキル基を表わすとき
は、これは、例えばメチル、エチル又はプロピル基であ
ってよい。Ｒ５及び（又は）Ｒ４がハロゲン原子を表わ
すときは、これはいずれも、例えばふっ素、塩基及び臭
素原子から選ぶことができる。

Ｒ７がヒト田キシル基以外のものである一般式Ｉの化合
物は、塩基性であり、したがって酸と付加塩を形成する
ことができる。好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸
、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、７マル酸、こ
はく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、メタンスルホン酸のようなアルカン
スルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸が含まれる。

Ｈ４がヒドロキシル基な表わす一般式Ｉの化合物は、金
属塩及び窒素塩基との塩を形成できる。

しかして、例えば、形成できる金属塩としては、例えに
ナトリウム、カリウム及びリチウム塩のようなアルカリ
金属塩；例えばカルシウム塩のようなアルカリ士金属塩
；そしてアル建ニウム及びマグネシウム塩が含まれる。

窒素塩基で形威し得る塩には、例えば、アンモニアや、
例えばト悶メタミン、リジン、アルギニン及びトリエタ
ノールアミンのようなアミンで形成される塩が含まれる
。

一般式■の化合物及びそれらの塩類は、有益な薬理学的
性質、特に抗アレルギー活性を持っている。製薬用には
上記の塩類は生理学的に許容できるものである。しかし
ながら、その他の塩も、一般式■の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる塩類の製造に用いることができる
。

本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ５及びＲ４がそれぞ
れ水素苦しくは塩素原子又はメチル苦しくはメトキシ基
を表わすもの、特（Ａが（ここでＲ２は水素原子又はメ
チル基を表わす） の基を表わすものである。

本発明に従う特に好ましい化合物は次のものである。

１−オキソ−１Ｈ−ピリミド（Ｒ２−ａ）キノキサリン
−２−カルボン酸及びその塩類、Ｎ−（５−テトラゾリ
ル）−１−オキソ−１Ｈ−ビリ建ド（Ｒ２−ａ）キノキ
サリン−２−カルＩキナミド及びその塩類、 Ｒ５−ジオキソ−１６−シヒドロビリミド〔Ｒ２−ａ〕
キノキナリン−２−カルボン酸及びその塩類。

一般式Ｉの化合物は、例えば下記の方法により製造する
ことができる。これらの方法は本発明の他の特色をなす
。

Ａ、　　）ｔ、　　がヒドロキシル基な表わす一般式■
の化合物の製造に対して。

次式■ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は前記の通りである）の化合
物を環化させて次式ＩＡ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は前記の通にである）の所望
化合物（Ｒ，がヒドロキシル基な表わす式■の化合物に
相当する）を得る。

環化け、加熱によ鰺、好ましくは反応混合物の還流温度
に加熱することによって具合よく行われ、この場合Ｅｌ
ｌ化は一般に１〜Ｓ時間で完了する。

Ｂ、　　Ｒ４がＣ１−！１アルーキシ基、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルアミノ基又はヒドラジノ基を表わす一
般式Ｉの化合物の製造に対して。

前記の式Ｉ　（Ｒ，がヒドロキシル基を表わす）の化合
物又はその反応性誘導体を次式■Ｈ−Ｒ’、　　　　　
　　　　　　　（ｌ［Ｉ）（ここでｌ（ｌ、はＣ４−５
アルコキシ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イルア建〕基
又はヒドラジノ基を表わす） の化合物と反応させて次式ＩＢ （ここでＡ％Ｒ３、Ｒ４及びｌ（ｌ、は前記の通りであ
る） の所望化合物（Ｒ，がＣ７−、アルコキシ基、ＩＨ−ナ
ト２ゾールー５−イルアミノ基又はヒドラジノ基を表わ
す式Ｉの化合物に相当する）を得る。

用いることのできる式■の酸の反応性誘導体としては、
例え社、酸無水物、混成酸無水物、エステル及び酸ハロ
ゲン化物が含まれるが、特に好ましいのは酸クロリドの
使用である。このような反応性誘導体は、通常の方法で
、場合によっては反応混合物中のその場所で製造するこ
とができる。

式１ｆ）＠自体が用−・られるときは、一般には、反応
をカルボニルジイミダゾールのような酸活性化剤及び（
又は）脱水剤の存在下で行うことが有益である０反応は
、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で
具合よく行われる。

Ｃ０Ｒ，がＣ１−５アルコキシ基を表わす一般式Ｉの化
合物の製造に対して。

次式■ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は前記の通りであり、Ａｌｅ
はＣ４−、アルコキシ基を表わす）の化合物を環化させ
て式Ｉの所望化合物を得る。

環化け、加熱するととにｉｂ又は例えばポリりん酸のよ
うな縮合剤を用いることによ如具合よく行われる。

□　　一般式■の化合物は、自業界で周知の方法によ隻
それらの塩−に変換することがで診る。しかして、Ｒ１
がヒドロキシル基以外のものである一般式■の化合物は
、所望ならは酸と反応させることができ、またＲ７がヒ
ドロキシル基を表わす一般式■の化合物は所望ならば塩
基と反応させることができる。

前記の方法Ａにおいて出発物質として用いられる一般式
■の化合物は、本発明の他の特色をなる新規な化合物で
ある。これらは、例えば次式Ｖ（ここでＡ％Ｒ５及びＲ
４は前記の通知である）の化合物を次式■ （ここでＡｌｅはＣ１−６アルキル基を表わす）の化合
物と反応させるととによ゛つて得ることができる１反応
は、好ましくは、例えｄメタノールのような有機溶媒の
存在下に行われる。

方法Ｃの出発物質として有用な一般式■の化金物は、一
般式Ｖの化合物から、好ましくはキシレンのような有機
溶媒の存在下に、エトキシメチレンマロン酸ジーＣアル
キルと反応させること−５ により得ることができる。

前述したように、一般式■の化合物及びそれらの生理学
的に許容できる酸付加塩は、有益な薬理学的性質を持っ
ている。試験したこれらの化合物は、顕著な抗アレルギ
ー活性を示す、したがって、このような化合物はアレル
ギー性喘息及びアレルギーによる喘息性気管支炎の治療
に有用である。

これらの活性を以下に示す。

ラットでの受身皮下アナフィラキシ−を体重１８０〜２
００ｇの雄のクイスメーラットで行った。これらのラッ
トの毛をそった背面の４個所に底内注射するととｋよ）
感作させて、Ｉｇ　Ｑ抗体で媒介される受身皮下反応を
生じさせた（４時間感作させ、続いて５６℃で１時間加
熱した抗血清を注射した）。

同じ方法で抗原を適用した。即ち、ａ５ｄの１−工゛パ
ンスプルー染料溶液と共に１１１９のオポアルプ建ンを
静脈内注射し、３０分後に動物を殺し、青色の各斑点の
ひどさ早び面積を皮膚の反対側から見て記録した。

被検化合物の経口投与後に観察された抑止率を表ＩＫ示
す。

表■ 本発明のさらに他の特色に従えば、前記のような一般式
Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容できる塩類の少
なくとも１種を活性成分として含有し、そして製薬用担
体又は補助剤を加えたｌｌｌＫ組成物が提供される。

製薬投与するためには、一般式■の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる塩類は、固体又は液体状の慣用の
調合剤中に、場合により他の活性成分と共に配合するこ
とができる０組成物は、例えば、経口、直腸、局所又は
非軽口投与に適した形態で提供できる。好ましい形態と
しては、例えば、無味錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル
、顆粒、生薬、シロップ、エーロゾル、クリーム、軟膏
、例えげ注射量のＩ！層液及び溶液があげられる。

活性成分は、製薬組成物に慣用されている補助剤、例え
に、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、コーアパター、水性又は非水性ビにクル
、動物又は植物起源の脂肪物質、パフフィン誘導体、グ
リコール、各種の温調、分散又は乳化剤及び（又は）保
存剤中に配合する□ことができる。

好ましくは組成物は、各単位が一定薬量の活性成分を供
給するように適合されている服用単位として処方するこ
とができる。成人用の好ましい服用単位はα１１ｖ〜１
０００■、好ましくは１哩〜１００ダの活性成分を含有
する。毎日の経口投与量は、用いる化合物、治療対象及
び患者によって変り得るが、例えば、成人の場合１日当
り（１２５智〜１００智であろう。

下記の例は本発明を例示するためのものである。

例１ メトキシメテレンイソグロビリデンマロネート（２，ｒ
Ｊｌ）をＭｅＯ）ｉ（４ｏｍ）Ｋ溶解Ｌ　”（ｔＫ　６
１１液を、２−７建ツキツキ夛リン（２，ＯＩｉ）をＭ
ｅＯＨ（４１Ｏｋ溶解してなる溶液に加えた。白色沈殿
が生じたが、これをＰ遇し、　ＭｅＱＨで洗った。

２８ｇのＮ−（２’−キノキサリンル）アミノメチレン
イソグロビリデンマロネートを得た（６ｅ嚢り働）　１
−オヤソー１Ｈ−ビＩＪンド（１２−ａ）キＮ−（２”
−キノキナリニル）ア電ノメチレンイ／プａビ９ｆｙ−
ｖｏ＊−）　（１４Ｎ）をＣＨ，ＣＩ。

（５ｏｄ）Ｋ溶解し、これにポリクん酸（ｓｏＩＩｊ）
を加えた。得られた混合物を６０℃の水蒸気浴での開口
フラスコ内で加温して溶媒を除去し、次いでさらに１時
間６０℃に加熱して反応を終了させた。冷却した後、生
じた溶液を水で薄め、得られた沈殿な濾過し、水洗し、
クロロホルム／メタノールよ〉再結晶した。　ｔ２１５
１の１−オキソ−１人−ピリオド〔鬼２−ｍ〕キノキナ
リンー２−カルボン酸を得た（９２％）ｓｍＰ謳２１°
４〜８℃。

例２ キナミド １−オキソ−１Ｈ−ピリミド（ｔ、２−４）キノキサリ
ン−２−カルメン酸（２ｓ　ｏｗＩＩ？）及びカルボニ
ルジイミダゾール（２００岬）と乾燥ＤＭＦ（５１１／
）との混合物を水蒸気浴で１５分間かきまぜ、次いでこ
れに５−アミノテトラゾール（１ｏ。

Ｑ）を加えた。得られた混合物を水蒸気浴でさらに５０
分間加熱し１次いで水中に注ぎ、室温に１時間放置させ
た。得られた固体を濾過し、水洗し、エーテルで洗い、
乾燥した。２４０ＭｇのＮ−（５−テトラゾリル）−１
−オキソ−１Ｈ−ピリミド（Ｘ２−ａ）キノキナリン−
２−カルボキサミドを得た（ｔｓｌｌｌ）。ｍ　ｐ　）
　５００　”Ｃ０例３〜１０ （ｍｌ　　Ａ、　Ｒ２、Ｒ５及びＲ４が下記の表ＵＫ示
す意味を有する式Ｖの対応化合物よシ出発することを除
いて、例１で用いた方法とＩｉ領の方法を用いて、例３
．４．６．７，８及び１０の化合物を製造した（表■を
参照）。

（ｂ）　　Ａ％Ｒ５及びＲ４が表■に示す意味を有する
式■の対応酸から出発することを除き、例２で用いた方
法と類似した方法を用いて、例５及び９の化合物を製造
した（表■を参照）。

例１１ ｔ５−ジオキソ−鬼６−シヒドロビリ叱ド〔ｔ２−ａ〕
キノキナリン−２−カルプン酸（５００ＩＩｖ）及びカ
ルボニルジイミダゾール（４０ａｌｌ）とＤＭＦ　（２
ｏｓ’）との混合物を水蒸気浴で１ｓ分間加温し、次い
で水浴で冷却し、ヒドラジン水和物（ｔｌｐ／１Ｇ−を
含むＤＭＦ溶液（ｔｏｓｓ）で終夜処理した。生じた混
合物を濾過した。５０６ダの嶌５−ジオキソー嶌６−ジ
ヒドｉビＶｔド（１２−暑〕キノキナリンー２−カルが
ヒドラジドを得た０Ｍｇ）！ｉｏｏ℃。

例１２ 王妃の処方に従う錠剤を調製した。

例８の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−一−−１５呼補助剤　−−−−−−
−−−−−−−１錠１００キまでとするに十分な量（補
助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリ
／酸マグネシウム） 例１！Ｉ 投与量ごとに放出するエーロゾルを調製した。

例８の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−２■乳化剤−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−（Ｌｌ　５ダ発射剤　　　−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−ｓ　Ｏ＃第１頁の続き ０発　明　者　イアン・ロバート・エイシャーイギリス
国ウィルドジャー・ス ウインドン・アシュトン・ケイ ンズ・スリー・ウイロウズ・ゴ スディッチ（番地なし） ０発　明　者　ディピッド・ポール・ケイイギリス国ウ
ィルドジャー・パ ー＋ン・チャーチ・パス４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式■ 〔ここで、Ｒ３はヒドロ今シル基％　Ｃ１−５アルコキ
   シ基、１Ｈ−ナト２ゾールー５−イルアミノ基又はヒド
   ラジノ基を表わし、 ムは次式 （ここで、Ｒ２は水素原子又はＣ＋−ｓアルキル基を表
   わす） の基を表わし、ただしＲ７がＣ１−５アルコキシ基を表
   わすときは人は式−Ｎ＝ＣＨ−の基以外のものであり、 Ｒ３及びＲ４は、同−又は異なっていてよく、それぞれ
   水′ｌＡ若しくはハロゲン原子又はＣ１−１アルキル若
   しくはアルコキシ基を表わす〕 の化合物及びその塩−類。 （２１Ｒ，及びＲ４がそれぞれ水素若しくは塩素原子又
   はメチル若しくはメトキシ基を表わす特許請求の範囲第
   １項記−の式Ｉの化合物及びその塩類。 （３）Ａが次式 （ここでＲ２は水素原子又はメチル基な表わす） の基を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の式■の
   化合物及びその塩類。 （４）　　１−オキソ−１Ｈ−ピリミド〔嶌２−１〕ヤ
   ノキナリンー２−カルゼン駿及びその塩類である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １５１Ｎ−（５−テトラゾリル）−１−オキソ−１Ｈ−
   ビリミド（１，２−、ｉ〕キノキすりノー２−カルｌキ
   ＋１ド及びその塩類である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （６）＄５−ジオキソー１６−シヒドロビリ曙ドＣ＄２
   −１）キノキナリン−２−カルボン酸及びその塩類であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （７）特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩類
   を製造するＫあた抄、次式Ｖ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は特許請求の範囲第１項記載
   の通抄である） の化合物を次式■ 四　　四 （ここでＡｌｃはＣ７−５アルキル基を表わす）の化合
   物と反応させて次式■ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は特許請求の範１ｆ＠１項記
   載の過にである） の化合物を得、式■の化合物を環化させて次式Ｉム（こ
   こでム、Ｒ５及びＲ４は特許請求の範囲第１項記載の通
   勤である） の化合物を得、そして式Ｉムの化金物を単一し、所望な
   らばこれを塩形成し、或いは弐ＩＡの化合物又はその反
   応性誘導体を次式弾 Ｈ−Ｒ１，（ｍ） （ここでＲ１はＣアルコキシ基、ＩＨ−テト１　　　　
   １−５ ツノ−ルー５−イルアンノ基又はヒト２ジノ基を表わす
   ） の化合物と反応させて次式ＩＢ （ここで人、Ｒ，、Ｒ４及びＲ’、は前記の通ｐである
   ） の轡望化合物を得、所望ならば式ＩＢの化合物な塩形成
   することを特徴とする一般式■の化合物及びその塩−の
   製造法。 （８１Ｒ，がＣ４−、アルコキシ基を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の一般式１．の化合物及びその塩類を製
   造するにあたｐ１次式１ｖ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は特許請求の範囲第１項記載
   の通りであり、ＡｌｃはＣ１−、アルコキシ基を表わす
   ） の化合物を環化させて式■の所望化合物を得、所望なら
   ばこれを塩形成することを４１１１とする骸式■の化合
   物及びその塩類の製造法。 （９）人又は動物の治療法に使用するための特許請求の
   範囲第１項記載の式Ｉの化合物及びその塩類。 （１１）　　人又は動物の抗アレルギー治療法に使用す
   るための特許請求の範囲第９項記載の化金物及び塩類。 ａｌｌ　　人又は動物におけるアレルギーに帰因するア
   レルギー性喘息及び喘息性気管支炎の治療に使用するた
   めの特許請求の範囲第９項記載の化合物及び塩類。 αこ　特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式
   ■の化合物及びその塩類の少なくとも１種を活性成分と
   して食有する製薬組成物。 （１３次式■ （ここでＡ、Ｒ，及びＲ４は特許請求の範囲第１項記載
   の通りである） の化合物。