JPH03145466A - フェニルピリドン誘導体 - Google Patents

フェニルピリドン誘導体

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JPH03145466A
JPH03145466A JP2275115A JP27511590A JPH03145466A JP H03145466 A JPH03145466 A JP H03145466A JP 2275115 A JP2275115 A JP 2275115A JP 27511590 A JP27511590 A JP 27511590A JP H03145466 A JPH03145466 A JP H03145466A
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JP
Japan
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cyano
dihydro
formula
oxo
propoxyphenyl
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Pending
Application number
JP2275115A
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English (en)
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William J Coates
ウイリアム・ジョン・コーテス
Sean Thomas Flynn
シーン・トーマス・フリン
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルピリドン誘導体に関する。さらに、本
発明はそれらの製造方法、治療剤としてのそれらの使用
およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の
化合物はカルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェス
テラーゼの抑制剤であり、かかる抑制が効果的であると
考えられるような症状の治療に有用である。本発明の化
合物の主な活性は気管支拡張および抗アレルギー活性で
ある。したがって、本発明の化合物は、喘息および気管
支炎のような慢性可逆閉塞性肺疾患の治療において、ア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹および刺
激反応性腸症候群のようなアレルギー疾患の治療におい
て有用である。さらに、本発明の化合物は血管拡張剤で
あり、したがって、アンギナ、高血圧症およびうっ血性
心不全の治療にて有効である。本発明の化合物はまた、
抗炎症活性を示す。
英国特許出願第２０７０６０６号は、強心剤として、式
（Ａ）； ［式中、Ｒ″は、特に、所望により、炭素数１〜４のア
ルコキシによって置換されていてもよいフェニルおよび
Ｒ′′は、特に、水素または炭素数１〜４のアルキルを
意味する］ で示される化合物を開示している。本発明のいずレノ化
合物も、特に、開示されていない。
米国特許第３７０３５８２号は、式（Ｂ）：［式中、［
Ａｒｌは、特に、所望により置換されていてもよいフェ
ニル　ＲＣは、特に、水素　Ｒｄはカルボキシ、アルコ
キシカルボニル、カルバモイルまたはアルカノイルアミ
ノおよびＲｏは、特に、水素またはアルキルを意味する
コ で示される化合物を開示している。該化合物は、抗炎症
性、解熱性、鎮痛性、利尿性、抗フィブリン溶解性およ
び低血糖性活性を有するか、またはその製造における中
間体であると記載されている。
特に開示されている式（Ｂ）の化合物は、［Ａ　ｒ　］
が２，６−シメトキシフエニル、Ｒｃが水素、Ｒ６が−
ＣＮ、−ＣＯ，Ｈ＊ｔ：、は−ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ３で、
Ｒ’が水素または５−メチルである化合物を包含する。
本発明のいずれの化合物も、特に開示されていない。
米国特許第４５３０８４２号は、式（Ｃ）ニー（ＣＨｔ
）ｎＹ　、ここにｍは０〜４、ｎは１〜４、Ｘはシアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルま
たはアルキルスルホニルおよびＹはヒドロキシ、アルコ
キシまたはハロゲンであり、およびアルキル、アルコキ
シまたはハロゲンによってジ置換されているフェニル、
Ｒｈは水素またはアルキル、およびＲ「はシアノ、カル
バモイルまたはアミノを意味する］ で示される化合物を開示している。該化合物は強心作用
活性を有すると記載されている。本発明のいずれの化合
物も、特に開示されていない。
本発明によれば、式（１）： ［式中、Ｒ１は、特に、基−（ＣＨ、）ｍＸまたは［式
中・、Ｘは酸素または硫黄、Ｒ＋は炭素数１〜６のアル
キル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜５の７ク
ロアルキルー炭素数１〜４のアルキルまたは１〜３個の
フルオロ基により置換されている炭素数１〜４のアルキ
ル；Ｒ２は水素、ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ８、−Ｃｏ、Ｒ
’、５−テトラシリ／ｌ／、−Ｎｏ２、−ＮＨ，まりｌ
；ｔ−Ｎ　ＨＣＯＲ”、ココにＲ５〜Ｒ”は独立して水
素または炭素数１〜４のアルキルであり：Ｒ３は水素ま
たは炭素数１〜４のアルキル；Ｒ４は水素または炭素数
１〜４のアルキル；およびＲはハロゲン、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、シアン、−Ｃ
ＯＮＲ１４　　−Ｃｏ、Ｒ”　　−Ｓ（Ｏ）ｎ−フルキ
ル（アルキルの炭素数１〜４）　、−Ｎｏ２、−ＮＨ，
、〜ＮＨＣＯＲ”または−８Ｏ！Ｎ　Ｒ１４、ここにｎ
はＯｌｌまたは２およびＲ９〜Ｒ１４は独立して水素ま
たは炭素数１〜４のアルキルを意味する；ただし、Ｒ１
が−ＣＯ，Ｈ，−ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ，または一〇Ｎ１ｘ
が酸素、Ｒ３が水素、Ｒ′が水素またはメチルおよびＲ
が６−メトキシである場合、Ｒはメチル以外の基である
］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。
好適には、Ｘは硫黄である。好ましくは、Ｘは酸素であ
る。
好適には、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルである。
好適には、Ｒ１は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
アリル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適には、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。
１〜３個のフルオロ基によって置換されている炭素数１
〜４のアルキルの例は、−ＣＨ，ＣＦ、である。
好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピルである。
好適には、Ｒ薯よ水素、−ＣＮ、５−テトラゾリルまた
は−Ｎ　Ｏ、である。
好適には、Ｒ’は−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、ここに−Ｎ
Ｒ’Ｒ”はアミノである。
好適には、Ｒ′は一〇〇、Ｒ’であり、ここにＲ７はメ
チルである。
好適には、Ｒ３は水素またはメチルである。
好適には、Ｒ４は水素またはメチルである。
好適には、Ｒはハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードである。
好適には、Ｒは炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１
〜４のアルコキシ、例えば、メチル、エチル、メトキシ
、エトキシまたはプロポキシである。
好適には、Ｒはシアノ、−ＣＯＮＲ＠Ｒ”、例えば、−
ＣＯＮ　Ｈ，、−ＣＯＮ　ＨＣＲ３またはＣＯＮ　（Ｃ
Ｈｓ）ｔテあるか、ｔたは−ＣＯ２Ｒ１１でアリ、ここ
にＲ目は炭素数１〜４のアルキルである。
好適には、Ｒは−ＮＯ２、−ＮＨ，または−ＮＨＣＯＲ
”ｔ’あり、ここにＲ１２は炭素数１〜４のアルキルで
ある。
好適には、Ｒは−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニ
ルまたはエチルスルホニルである。
好適ニハ、ＲＬｔＳＯ，ＮＲＩ３Ｒ”、ｆＰＩ、ｔ＋ｆ
、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルまたはＮ
、Ｎ−ジメチルスルファモイルである。
本発明の代表的化合物は： ３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチルチオフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−シアノ−６−（４−メチルチオ−２−プロポキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、１．２−ジヒドロ
−６−（４−メチルチオ−２−プロポキシフェニル）−
２−オキソ−３〜ピリジンカルボキンアミ　ド、 ３−シアノ−６−（２−メトキシ−４〜メチルスルフイ
ニルフエニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ
−６−（４−メチルスルフィニル−２−プロポキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（
４−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−２
（ＬＨ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（２−メトキ
シ−４−メチルスルホニルフェニル）−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、３−シアノ−６−（５−フルオロ−２−プロ
ポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（５−フルオロ−２−プロポキ
シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
ミ　ド、 ３−シアノ−６−（４−メトキシ−２−プロポキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １．２−ジヒドロ−６−（４−メトキシ−２−プロポキ
シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
ミド、 ３−シアノ−６’−（５−メトキシ−２−プロポキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １．２−ジヒドロ−６−（５−メトキシ−２−プロポキ
シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
ミド、 ３−シアノ−６−（５−シアノ−２−プロポキシフェニ
ル）−２（ＬＨ）−ピリジノン、 ３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−
オキソー６−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミ
ド、 ３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−（２−オキソ−
６−ピリジニル）−４−プロポキシ安息香酸メチル、３
−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−
ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミド、Ｎ−メチ
ル−３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−６−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミド、 Ｎ−メチル　３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキ
シベンズアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−シアノ−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシベ
ンズアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチル３−（３−カルボキシアミド−１゜２
−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロ
ポキシベンズアミド、 ４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
−ピリジニル）−３−プロポキシベンゾニトリル、４−
（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドｏ−２−オキ
ソ−６−ピリジニル）−３−プロポキシベンズアミ　ド
、 ３−シアノ−６−（５−メチルチオ−２−プロポキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−（３−シアノ
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−
４−プロポキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンア
ミド、 ３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシ−Ｎ、Ｎ−
ジメチルベンゼンスルホンアミド、 ６−（２−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロフェ
ニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−
カルボキシアミド、 ６−（５−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）フ
ェニル）−１，２−ジヒドロ−２〜オキソピリジン−３
−カルボキシアミド、 ３−シアノ−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １．２−ジヒド０６−（５−二トロー２−プロポキシフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピリジノンカルボキシアミ
　ド、 ３−シアノ−６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １．２−ジヒドロ−６−（５−アミノ−２−プロポキシ
フェニル）−２−オキソ−３−ピリジノンカルボキシア
ミド、 ３−シアノ−６−（５−アセトアミド−２−プロポキシ
フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、または１．２−
ジヒドロ−６−（５−アセトアミド−２−プロポキシフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシアミド またはその医薬上許容される塩である。
本発明は、式（１）の化合物のすべての互変異性体形お
よび光学異性体形を包含する。
式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムのような金属イオンと、またはアンモ
ニウムイオンと医薬上許容される塩を形成してもよい。
式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の哺乳動物の治療に用いるため、該化合物は、
通常、医薬組成物としての標準的薬理慣用に従って処方
される。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、指
摘された疾患の治療用に標準方法にて、例えば、経口的
、舌下的、非経口的、経皮的、直腸的に、吸入またはバ
ッカル投与を介して投与してもよい。
経口またはバッカル投与にて服用した場合に活性である
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
宜、液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジの
ような投与形に処方することができる。経口液体処方は
、一般に、液体担体中、例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中、該化合物または塩の懸濁液または溶液と
、フレーバー剤または着色剤とからなる。組成物が錠剤
形である場合、固体処方の製造に通常用いられるいずれ
の医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、澱粉、
セルロース、ラクトース、シュークロースおよびステア
リン酸マグネシウムを包含する。組成物がカプセル形で
ある場合、いずれの通常のカプセル化法、例えば、ハー
ドゼラチンカプセル殻において前記担体を用いることが
好適である。組成物がソフトゼラチン殻カプセル形であ
る場合、分散液または懸濁液の製造に通常用いられるい
ずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ンリ
ケートまたは油類を考慮し、ソフトゼラチンカプセル殻
に組み込んでもよい。
典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
される油または可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン、２ピロリドン、シクロデ
キストリン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有し
ていてもよい滅菌水性または非水性担体中、該化合物ま
たは塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な小側処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または滑剤、例えば、ボ１Ｊ７−グリ
コール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワ
・ノクスもしくは脂肪またはその合成類似体とからなる
。
典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル
、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなるか、または薬用プラスター　バッチまたはメン
プラン形である。
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いるエーロゾル形にて投与することのできる溶液、懸
濁液またはエマルジョン形であるか、または通気用粉末
形である。
該組成物は、患者が単一用量を自分自身に投与すること
ができるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセル
または計量エーロゾル用量であることが好ましい。
経口投与用の各投与単位は、好適には、０，００１ｍｇ
／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００５ｍｇ
／ｋｇ〜１５■／ｋｇの、非経口投与用の各投与単位で
は、好適には、Ｏ，ＯＯ１ｍｇ／ｋｇ−１０１１１ｇ／
ｋｇの式（１）の化合物または遊離塩基として換算した
その医薬上許容される塩を含有する。
経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、約０．　
ＯＯ１ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合
物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される
塩である。非経口投与用の１日の投与レジメは、好適に
は、約０．００１＋ｏｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例え
ば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０口ｇ／ｋｇの式（１
）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許
容される塩である。該活性成分は、要すれば、例えば、
−日に１〜８回または点滴により投与してもよい。本発
明の組成物は気管支拡張剤であり、慢性可逆閉塞性肺疾
患、例えば、喘息および気管支炎において有用である。
本発明のいくつかの組成物は抗アレルギー活性を有し、
したがって、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹および刺激反応性腸症候群のようなアレルギー疾
患の治療において有用である。本発明の組成物は血管拡
張活性を有しており、アンギナ、高血圧症およびうっ血
性心不全の治療において有用である。かかる症状は、経
口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入による投与に
より治療することができる。吸入による投与の場合、投
与量は、バルブにより調節され、必要な時に投与され、
成人では、０１〜５．０ｏｇの範囲の式（１）の化合物
またはその医薬上許容される塩であることが都合がよい
。
本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、
例えば、同時にまたは連続して組み合わせて共同投与し
てもよい。有利には、本発明の化合物と他の活性化合物
または化合物類を医薬組成物に処方する。式（１）の化
合物と一緒に医薬組成物中に配合させることのできる化
合物の例は、交感神経作用性アミノ、例えば、イソブレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール（ｓｕｌｂｕｔ
ａｍｏｌ）、フェニレフリンおよびエフェドリンまたは
キサンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノ
フィリンのような気管支拡張剤、抗アレルギー剤、例え
ば、ジナトリウムクロモグリケート（ｄｉｓｏｄｉｕｍ
　ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ヒスタミンＨ２−拮抗
剤、血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、アンジオテン
シン変換酵素抑制剤、例えば、カプトプリル、抗狭心剤
、例えば、インソルビドニトレート、グリセリル　トリ
ニトレートおよびペンタエリトリトールテトラニトレー
ト、抗不整脈剤、例えば、キニジン、プロ力インアミド
およびリグノカイン、カルシウム拮抗剤、例えば、ベラ
パミルおよびニフェジピン、チアジドおよび関連化合物
、例文ば、ペンゾロフルアジド、クロロチアジド、クロ
ロタリドン、ヒドロクロロチアジドのような利尿剤、お
よび他の利尿剤、例えば、フルセミドおよびトリアムテ
レン、および鎮痛剤、例えば、ニトラゼパム、フルラゼ
バムおよびジアゼパムである。
他の態様において、本発明は； ａ）式（２）： ［式中、ＲＩＳＲ３およびＲ４は前記と同じ、ＲＯは前
記の基Ｒであるかまたはその先駆体、およびＹは置換可
能な基を意味するコ で示される化合物を、式（３）： ％式％（３ ［式中、Ｘは前記と同じ、ＲＩ５は前記の基Ｒ２である
かまたはその先駆体を意味する］ で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）式（４）： Ｅ式中、Ｒｏ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲＩ５は前記と同
じコ で示される化合物を、Ｒ１基を付与する試薬と反応させ
、その後、要すれば、基ＲＩＳを基Ｒ２に変え、基ＲＯ
を基Ｒに変え、所望により、医薬上許容される塩を形成
させることを特徴とする式（１）の化合物またはその医
薬上許容される塩の製造方法を提供する。
好適には、Ｙはヒドロキンまたはその誘導体、例えば、
Ｙはシリルオキシ、酸残基（例えば、炭素数１〜６のア
ルカノイルオキシ）またはエーテル残基（例えば、メト
キシまたはエトキシ）のような保護ヒドロキシである。
また、Ｙは第２級アミ７基、例えば、ジメチルアミノの
ようなジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜６）ま
たはピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノのような
環状アミ７基である。好ましくは、Ｙはヒドロキシまた
はジメチルアミノである。
好適には、Ｙがヒドロキシである式（２）の化合物のア
ルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩を、温和なアルカ
リ性水性条件下、例えば、ピペリジンおよび氷酢酸の存
在下、水中にて、高温、例えば、３０〜２００℃、好ま
しくは、反応混合物の還流温度にて、式（３）の化合物
と反応させる。
また、Ｙが第２級アミノ基、例えば、ジメチルアミノで
ある式（２）の化合物を、ジメチルホルムアミド、炭素
数１〜４のアルカ／−ルまたはピリジンのような好適な
溶媒中、高温、例えば、３０〜２００’Ｃ１好ましくは
、反応混合物の還流温度にて、所望により、ピリジンま
たはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメ
トキシドのような塩基の存在下にて式（３）の化合物と
反応させる。
好適には、式（４）の化合物を、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはメタノールま
たはエタノールのような炭素数１〜４のアルカノールの
ような有機溶媒中、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化
ナトリウムのような塩基の存在下、室温または高温、例
えば、３０〜１００’Ｃにて、Ｒ１基を付与する試薬と
反応させる。Ｒ１基を付与する試薬の例は、式：Ｒ’Ｚ
（式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｚは脱離基を意味する）で
示される化合物である。好適には、２は７％ロゲン（例
えば、クロロまたはブロモ）、トンル、メシルまたはＯ
ＳＯ，Ｒ’基（ここに、Ｒ’は前記と同じ）である。
基Ｒ″の先駆体であるＲＩ５の例は、Ｒ１５がシア７基
の場合である。かかる基は、常法にて、例えば、中程度
の温度にて濃硫酸と反応させることにより、または水性
過酸化水素および水酸化カリウムと反応させることによ
り、またはシリカゲル上の二酸化マンガンで処理するこ
とによってカルボキシアミド基に加水分解することがで
きる。前記のようなＲ１がシアノである式（１）の化合
物の製造は　Ｒ１がカルボキシアミドである対応する化
合物の形成を伴ってもよい。好適には、該生成混合物を
常法にて分離し、Ｒ２がシアンまたはカルボキシアミド
である対応する化合物を得る。
Ｒ″がシアノ基である式（１）の化合物は、例えば、高
温、例えば、反応混合物の還流温度にて、水性水酸化カ
リウムを用いるか、または圧力容器中、１００−１６０
’ｃにて加水分解することによってＲ１がカルボキシで
ある対応する化合物に変えることができる。
Ｒ２がシアン基である式（１）の化合物は、常法、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチルピロリジン−２−オンまたはテトラヒドロフラ
ンのような好適な有機溶媒中、高温、例えば、４０〜２
００°Ｃ１好ましくは、反応混合物の還流温度にて、ア
ンモニウム、ナトリウム、カリウムまたはアルミニウム
アジドのような好適なアジド塩と反応させることにより
、Ｒ１が５−テトラゾリルである式（１）の化合物に変
えることができる。
Ｒ″がカルボキシである式（１）の化合物は、酸触媒の
存在下、Ｒ’ＯＨ（ここに、Ｒ７は前記と同じ）と反応
させることにより、Ｒ１が一〇〇、Ｒ’である式（１）
の化合物にエステル化することができる。
Ｒ１が−ＣＯＮＲ’Ｒ”である式（１）の化合物は、Ｒ
ｚが−ＣＯ，Ｒ’である式（１）の化合物を、アミノＨ
ＮＲ’Ｒ”　（ここに、Ｒ５およびＲ６は前記と同じ）
と反応させることにより製造することができる。
Ｒ′が水素である式（１）の化合物は、Ｒ２がカルボキ
ンである式（１）の化合物を、例えば、溶媒の不在下、
またはキノリンのような溶媒の存在下、高温にて加熱す
ることによって脱カルボキシル化することにより製造す
ることができる。
基Ｒ１の先駆体であるＲ”のもう一つの例は、ＲＩ６が
ニトロ基の場合である。かかる基は、常法にて、例えば
、接触水素化を介し、例えば、水素気体または接触移動
水素化を用いてアミノ基に還元することができる。
Ｒ１がアミノである式（１）の化合物は、従来のアシル
化法により、例えば、酸ハライド、酸無水物または活、
性化エステルを用いることにより、Ｒ２が−ＮＨＣＯＲ
＠である式（１）の化合物に変えることができる。
基Ｒの先駆体であるＲＯの例は、Ｒｏが炭素数１〜４の
アルキルチオまたは炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
ル基の場合である。
好適には、炭素数１〜４のアルキルチオ基は、１モル当
量の過酸化水素または過ヨウ素酸カリウムのような酸化
剤と反応させることにより炭素数１〜４のアルキルスル
フィニル基に変換することができる。さらに１モル当量
の過酸化水素または過マンガン酸カリウムのような酸化
剤を用いて、ｌｉｔ　１〜４のアルキルスルフィニル基
を炭素数１〜４のアルキルスルホニル基に変換すること
ができる。
ｆｆ１ｉ数１〜４のアルコキシカルボニル基は、アミノ
ＨＮＲ’Ｒ１０（ここ１こ、ＲｅおよびＲｌＯｉま前ｇ
己と同じ）と反応させることによりＣ０ＮＲｅＲ”基に
変換することができる。
Ｒが水素である式（１）の化合物は、発煙硝酸と硫酸の
ような好適なニトロ化剤と反応させることにより、Ｒが
５−二トロである対応する化合物に変えることができる
。
Ｒがニトロである式（１）の化合物は、還元剤と反応さ
せることにより、例えば、パラジウム／炭素を用いる接
触水素化を介して、Ｒがアミノである対応する化合物に
変えることができる。要すれば、該アミ７基は、炭素数
１〜４のアルカノイル化剤、例えば、無水酢酸と反応さ
せることにより、炭素数１〜４のアルカ／イルアミノ基
に変えることができる。
また、Ｒがアミノである式（１）の化合物は、亜硝酸ナ
トリウムおよび硫酸のような無機酸と反応させてジアゾ
ニウム塩を形成させることができ、それをシアン化第１
銅またはハロゲン化第１銅と反応させることにより、Ｒ
がシアノまたはハロゲンである式（１）の化合物に変え
ることができる。
Ｒがシアノである式（１）の化合物は、濃硫酸と反応さ
せることにより、または過酸化水素および水酸化カリウ
ムと反応させることにより、Ｒがカルボキンアミドであ
る対応する化合物に加水分解することができる。
Ｒが水素である式（１）の化合物は、クロロスルホン酸
と、その後にアミノＨＮＲ１４（ここに、Ｒ１３および
Ｒ１４は前記と同じ）と反応させることにより、Ｒが５
−３ｏ、ＮＲ１３ＲＩ４である対応する化合物に変える
ことができる。
その分野における当業者によって容易に理解できるよう
に、基ＲおよびＲ２を前記のように変換する前に、分子
の他の部分の反応基を保護することができる。
Ｙがヒドロキシである式（２）の化合物は、好適には、
塩基性条件下、式（５）： ［式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ４は前記と同じ］で示され
る化合物を、式　Ｒ３Ｃ０Ｌ ［式中、Ｒ３は前記と同じ、Ｉ５は脱離基を意味するコ で示される化合物と反応させることにより製造する。
好適には、しはエトキシまたはメトキシである。
有利１ｍ　＋！、ジエチルエーテルのような好適な有機
溶媒中、式（５）の化合物と式：Ｒ’ＣＯＬの化合物の
溶液を、アルカリ金属アルコキンド、例えＩｆ、ナトリ
ウムメトキ／ドのような好適な塩基と、室温にて反応さ
せる。得られた反応混合物を、好ましくは、水で抽出し
、ついで、Ｙがヒト′ロキシである式（２）の化合物の
アルカリ金属塩を含有する水性抽出液を前記の式（３）
の化合物と反応させる。
Ｙが第２級アミ７基（例えば、ジメチルアミ／）である
式（２）の化合物は、好適には、式（５）の化合物を、
式・Ｒ’Ｃ（ＯＲ）、Ｙ ［式中、Ｒ３は前記と同じ、Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル、Ｙは第２級アミ７基を意味する（例えば、Ｒ２Ｏ（
ＯＲ）、ＹはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルま
たはジエチルアセクールである）］で示される化合物と
反応させることにより製造することができる。
式（４）の化合物は、式（６） ［式中、Ｙ１ＲＯ１Ｒ？およびＲ４は前記と同じ］で示
される化合物を、式（１）の化合物の製造に記載されて
いるのと同様の方法にて、前記の式（３）の化合物と反
応させることにより製造することかできる。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、（
票準方法、例えば、式（１）の化合物の溶液を塩基溶液
と反応させることによって製造してもよい。
もう一つの態様において、本発明は、医薬として用いる
、前記の式（１）の化合物およびその医薬上許容される
塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、気管支拡張性および
／または抗アレルギー活性ををする医薬の製造において
、式（７）； ［式中、Ｘ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ’
り＜−ＣＯ，Ｈ，−ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ３ｔ：たは−ＣＮ
。
Ｘが酸素、Ｒ３が水素、Ｒ４が水素またはメチルおよび
Ｒが６−メトキシである場合、Ｒ’は水素とすることが
できる以外、式（１）の化合物の記載と同じ］ で示される化合物の使用を提供する。
式（７）の化合物は、式（１）の化合物用に前記されて
いるように、製造され、医薬組成物として処方され、療
法における医薬として使用することができる。
以下の生物学的試験方法、データおよび例は、本発明を
説明するのに供する。
気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。
ダンキン・ハートレー（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ
）系の雄のモルモット（５００〜６００ｇ）を、サガタ
ール（Ｓ　ａｇａｔａｌ）　（ベンドパルビタール・ナ
トリウム）　（６０ｍｇ／　ｋｇ）で麻酔した。気道抵
抗を、古典的コンゼットーロッセラ−（Ｋ　ｏｎｚｅｔ
ｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変法を用いて測定した（ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジカル・メン・イズ（Ｊ。
Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１旦、３０９〜３
１５．１９８５）。ｔＪ４６６１９である（９．１１〜
メタノエポキシ−Ｐ　Ｇ　Ｈ、）を２．５ナノモル／分
の速度にて静脈内に注入し、これにより安定状態の気管
支収縮（基底気道抵抗より約１２０％増加）を得た。
試験化合物を静脈内ポーラス注射により投与し、その後
の気管支収縮のピーク抑制を記録した。
Ｕ４６６１９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に要する化合物の用量をＢＤ、。とじて示す。実施例２
（ａ）、７．８．９（ｂ）、１１，１３．１９．２３（
ｂ）、２４および２５の化合物は、０゜２９〜９．１μ
モル／ｋｇの範囲にてＢＤ、。値を有した。これらの結
果は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて抗−気管支収縮性活性で
あることを示す。
抗アレルギー活性 雄のダンカン・ハートレー（Ｄｕｎｃａｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）系モルモット（２５０〜３００　ｇ）を、５０ｍ
ｇ／−の２ｍｆ２ｉ、ｐ、およびＱ、２Ｍ１ｓ、ｃ、の
ｉ、Ｉ）、注射によってオボアルブミンに感作させた。
３週間後、該動物をナトリウム・ペンタバルビトン６０
Ｉｌ１ｇ／ｋｇで麻酔した。気管にカニニーレーを挿入
し、１分間に４０回の呼吸数で、かつ１６ｍｍＨｇの初
期気管膨張圧で該動物を呼吸させた。呼吸サーキ。
トの側腕に連結した変換器により、気管膨張圧を測定し
た。血圧測定用のカニユーレ−を頚動脈に挿入し、シグ
ナルを用いて瞬時レートメーターを作動させた。薬剤お
よびアレルゲンの投与用のカニユーレ−を頚静脈に挿入
した。手術後、動物を安定させ、薬剤をポーラスとして
静脈内投与した。
この後、抗原攻撃として、オボアルブミン１ｍｇ／−を
、薬剤処理の２．１５または３０分後のいずれかにて静
脈内注射し、ピーク気管支収縮性応答を記録した。対照
群には、オボアルプミンのみを投与した。モルモット１
匹当たり１回のオボアルブミン攻撃を行い、各時点につ
いてはｎ＝６であった。気管膨張圧の％増加を算定した
。
実施例２５の化合物は、１７μモル／ｋｇの用量にて、
抗アレルギー活性を示す薬剤投与の３０分後に対照の気
管支収縮性応答の４０％抑制を引き起こした。
ホスホジェステラーゼ活性 カルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼ
の抑制剤としての本発明の化合物の活性は、欧州特許出
願公告番号第２９３０６３号に記載されている操作を用
いて測定した。実施例２（ａ）、２（ｂ）、４．５．７
〜９および２１〜２５の化合物は、０．４〜２５μＭの
範囲にて、ＩＣ，。
値（酵素活性の５０％抑制に要する抑制剤濃度）を有し
た。本発明の化合物は、環状ＡＭＰホスホジェステラー
ゼ（タイプ■）を抑制することな（、選択的であるとい
う利点を有する。
自然発生的結腸活性の抑制−ｉｎ　ｖｉｔｒ。
雄のアルピノ（ａｌｂｉｎｏ）モルモ・ノド（３００〜
４００ｇ）を、後頭部を強打することにより殺して放血
した。遠位結腸の近位部の下腹ループの２ｃｍの長さの
セグメントを速やかに切開し、酸素処理（９５％Ｏ１，
５％　ＣＯり　Ｆ５［ｍ’）’ＩＮ　フレ７”　ス溶液
中に入れた。該組織をクレーブスで洗浄し、付いている
腸間膜を除去した。ついで、綿糸を各末端に結び、該結
腸を、３７°Ｃにて修飾酸素化クレーブス溶液含有の組
織浴（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中の組織ホルダーに取り
付けた。該組織の別の末端を同長性変換器に結び、１ｇ
張力下に置いた。筋肉によって生じた応力を変換器によ
り検出し、マルチトレース・ペン・レコーダー（ｍｕｌ
ｔｉｔｒａｃｅ　ｐｅｎｒｅｃｏｒｄｅｒ）上に記録し
た。５分間にわたる収縮長さによって検定された自然発
生的結腸活性をコンピューター分析に供した。
該組織を１ｇのレスティング張力（ｒｅｓｔｉｎｇｔｅ
ｎｓｉｏｎ）にて１時間安定させ、その間に１５分間隔
で洗浄した。３回の試料の投与前活性を調べて平均とし
た。ついで、該組織に投薬し、２回の試料の投与後活性
を調べた。最低値を用いて弛緩％を算定し、ｌｏｇ用量
応答曲線を構成した。該組織を投与の１０分後に洗浄し
、１５分間放置し、次のコントロール期間の前に安定さ
せた。
自然発生的結腸活性を５０％まで減少させるのに要する
化合物の濃度をＩＣ６゜とする。
実施例９（ｂ）および１３の化合物は、各々、３および
１．１ｇＭのＩＣ２゜値を有した。
実施例１ ３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチルチオフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン ２−メトキシ−４−メチルチオアセトフェノン７ｇ１ジ
メチルホルムアミド・ジメチルアセクール５．９ｍｌお
よびジメチルホルムアミド２１１Ｍ１の撹拌混合物を１
６時間加熱還流し、ついでシアノアセトアミド４．５ｇ
を加え、加熱をさらに１２時間続けた。該混合物を水１
００ｍ１で希釈し、塩酸で酸性化し、得られた固体をエ
タノールで温浸させ、粗製生成物３．９４ｇを得た。ク
ロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンおよびジク
ロロメタン−メタノール混合物）による精製、つづいて
アセトニトリルから再結晶し、純粋な表記化合物２３４
ｇを得た。融点２４５〜２４７°Ｃ０実施例２（ａ）お
よび２（ｂ） ２（ａ）：３−シアノ−６−（４−メチルチオ−２−プ
ロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ビリジノン ２（ｂ）：　１．２−ジヒドロ−６−（４−メチルチオ
−２−プロポキシフェニル）−２オキソ−３−ピリジン
カルボキシアミド 実施例１の方法と同様の方法にて、４−メチルチオ−２
−プロポキシアセトフェノン９．３５　ｇで混合物を得
、それを分離して３−シアン−６−（４メチルチオ−２
−７’ロボキンフエニル）−２（１１〜（）ビリジノン
、３．２４ｇ、融点１９６〜１９７℃（アセトニトリル
から）および１．２−ジヒドロ−６−（４−メチルチオ
−２−プロポキシフェニル）Ｌ２オキソ−３−ピリジン
カルボキシアミド、０．２５ｇ、融点２５４〜２５５°
Ｃ（水性エタノールから）を得た。
該出発物質は以下の方法にて製造した；１〜ブロモプロ
パン１８．１９ｍＲを、室温にて、ジメチルホルムアミ
ド１８０　ｍ１２中、０−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモチオエート
１６ｇおよび水素化ナトリウム（５０％、３．６５　ｇ
）からのナトリウム塩の撹拌溶液に加えた。２４時間後
、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および希水酸化ナトリウムで洗浄した。蒸発後に
得られた残渣を水および石油エーテルで洗浄し、０−（
４アセチル−３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモチオエートを得、水性エタノールを熱するト
リチュレーションに付した後、融点８６〜８８°Ｃを得
た。該中間体１８．３５ｇを２３０〜２４０°Ｃで２時
間加熱した。メタノール１００ｍ＋２および５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液６４　ｍｒｌ中、得られた固体の溶液を
３時間加熱還流し、ついで酢酸エチルで希釈した。混合
物を希塩酸で抽出し、有機層を蒸発させて４−チオ−２
−プロポキシアセトフェノン９．５ｇ、融点８０〜８２
°Ｃを得た。石油エーテルから再結晶し、分析用物質を
得た。融点８３〜８５°Ｃ０ ヨウ化メチル７．７３ｍ１を、メタノール８６ｍ！中、
前記中間体９．０ｇおよび水酸化カリウム７゜１８ｇの
溶液に加えた。３０分後、該混合物を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。蒸発を行い、４−メチルチオ−２−
プロポキシアセトフェノン９゜３２ｇを得た。石油エー
テルから再結晶後、融点５５〜５７°Ｃ０ 実施例３ ３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチルスルフィ
ニルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンジクｏロメタ
ン５００　ｍ＋２中、３−シアノ−６−（２−メドキシ
ー４−メチルチオフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
１．２４ｇの溶液をｍ−クロロ過安息香酸（８５％、０
．９２ｇ）を反応させた。２時間後、該溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させて粗製生成物１．２
７ｇ（融点２３９〜２４１’ｃ）を得た。クロマトグラ
フィー（シリカ、ジ１）ｏｏｌフェノンより精製し、つ
づいて水性エタノールから再結晶して純粋な表記化合物
０．８１ｇを得た。融点２４３〜２４５°Ｃ０ 実施例４ ３−シアノ−６−（４−メチルスルフィニル−２−プロ
ポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン実施例３の
方法と同様の方法にて、３−シアノ−６−（４−メチル
チオ−２−プロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン０．９８ｇを用いて表記化合物０゜８３ｇを得た。
融点１８３〜１８４°Ｃ（アセトニトリルから）。
実施例５ ３−シアノ−６−（４−メチルスルホニル−２−プロポ
キシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンジクロロメタ
ン５〇−中、実施例３の生成物０６６ｇを、室温にてｍ
−クロロ過安息香酸０．４２ｇと反応させた。３時間後
、該溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、蒸発させた後
の残渣を水でトリチュレートして固体０．６１ｇを得た
。アセトニトリルから再結晶し、純粋な表記化合物０．
２ｇを得た。融点２４１〜２４２°Ｃ０ 実施例６ ３−シア／　−６−（２−メトキ／−４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン過剰のｍ−ク
ロロ過安息香酸を用いる以外は実施例３の方法と同様の
方法にて、３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチ
ルチオフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン０．６５ｇ
から表記化合物６．３４ｇを得た。融点２８０〜２８２
°Ｃ（アセトニトリルから）。
実施例７ ３−シアノ−６−（５−フルオロ−２−プロポキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン ジメチルホルムアミド２０ｍ１２中、３−ジメチルアミ
ノ−１〜（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）２
−プロペン−１〜オン２．４６ｇ、　　ンアノアセトア
ミド０．９３ｇ、ナトリウムメトキシド（５０％水素化
ナトリウム１．６９ｇおよびメタノール０．８５−から
）の撹拌混合物を７時間加熱還流した。該混合物を水１
５０−中に注ぎ、ｐＨ４まで酢酸を加えて粗製生成物を
得た。アセトニトリルから２回再結晶を行なって固体０
．６８　ｇを得、それを石油エーテルで洗浄し、アセト
ニトリルから再度再結晶を行い、純粋な表記化合物０．
１５ｇを得た。融点２４２〜２４３℃。
該出発物質は以下の方法にて製造した：５−フルオロー
２−ヒドロキシアセトフェ／ン１０ｇ、ヨウ化カリウム
０．７５ｇ、炭酸カリウム１０．５ｇ、１〜ブロモプロ
パン６１１Ｌ１！およびアセトン１００−の撹拌混合物
を３０分間加熱還流した。
濾過溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、
希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機溶液を蒸発
させて粗製生成物を得、それをクーゲルラー（Ｋ　ｕｇ
ｅｌｒｕｈｒ）蒸留（１叩、２３０〜２８０℃）に付し
て５−フルオロ−２−プロポキシアセトフェノン８．８
３ｇを得た。融点５８〜６０℃。
ジメチルホルムアミド２〇−中の上記アセトフェノン３
．５ｇを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２
．８６ｍ１と一緒に４８時間加熱還流した。さらにジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール１，５ｄを加え、
該混合物をさらに２７時間加熱した。酢酸エチル６０−
で希釈した後、該溶液を水で洗浄し、乾燥して蒸発させ
た。残渣を冷却下にて放置して固体を得、それを石油エ
ーテルでトリチュレートシ、粗製３−ジメチルアミ／１
〜（５−フルオロ−２−７’ロボキシフエニル）−２−
７’ロペン−１〜オン１．１７ｇを得た。融点４３〜４
６°Ｃ０さらに濾液から物質１．９ｇを回収した。
実施例８ １．２−ジヒドロ−６−（５−フルオロ−２−プロポキ
シフェニル１２−オキソ−３−ピリジンカルボキシアミ
ド 水１５−中、水酸化カリウム０．６７　ｇの溶液中の実
施例７の生成物１．３６ｇを、５５°Ｃにて、３０％過
酸化水素６．５−と４時間にわたって少しづつ反応させ
た。また、要すれば、さらに水酸化カリウム溶液を加え
てアルカリ性溶液を保持した。酢酸をｐＨ３まで加え、
粗製生成物をフラ、。
シュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム）で精
製し、固体１．１６ｇを得た。融点２２３〜２２４°Ｃ
０水性エタノールから再結晶して表記化合物１．０４ｇ
を得た。融点２２４〜２２５°Ｃ０実施例９（ａ）およ
び９（ｂ） ９（ａ）：３−シアノ−６−（４−メトキシ−２−プロ
ポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ビリジノン ９（ｂ）：　１．２−ジヒドロ−６−（４−メトキシ−
２−プロポキシフェニル）−２−オキソ−３＝ピリジン
カルボキシアミド 実施例１の方法と同様の方法にて、４−メトキシ−２−
プロポキシアセトフェノン７ｇを用いて混合物を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、３−
シアノ−６−（４−メトキシ−２プロポキシフエニル）
−２（１Ｈ）−ピリジノン２．６ｇ、融点１８３〜１８
３．５°Ｃ（アセトニトリルから）および１．２−ジヒ
ドロ−６−（４−メトキシ−２−プロポキシフェニル）
−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシアミド０．２２
ｇ、融点２６４〜２６６°Ｃ（アセトニトリルから）を
得た。
該出発物質は、実施例７に記載の方法と同様の方法によ
り、２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンから
油として製造した。
実施例１０ ３−シアノ−６−（５−メトキシ−２−プロポキシフェ
ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１の方法と同様の方法にて、５−メトキシ−２−
プロポキシアセトフェノン７．７ｇを用いて粗製生成物
３．０６ｇを得、そのうち１．４ｇをフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、表記化合物０．９ｇを得た
。融点２１４〜２１５°Ｃ（アセトニトリルから）。
該出発物質は、実施例７に記載の方法に類似する方法に
より、２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンか
ら固体（融点４１〜４３°Ｃ）として製造した。
実施例１１ １．２−ジヒドロ−６−（５−メトキシ−２−プロポキ
シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
ミド 実施例８の方法と同様の方法にて、実施例１０の粗製生
成物１．４２ｇを用いて表記化合物１．３１ｇを得た。
融点１９９〜２０１°Ｃ（アセトニトリルから）。
実施例１２ ３−シアノ−６−（５−シアノ−２−プロポキシフェニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１の方法と同様の方法にて、５−シアノ−２−プ
ロポキシアセトフェノン８．５３ｇを用いて反応混合物
を得、それを水２５０ｄおよびジクロロメタン３５０Ｉ
Ｉ１１２中に注いだ。濾過に付して固体１．６２ｇを得
た。融点２４８〜２５１°Ｃ０有機溶液の蒸発後に得ら
れた残渣をエーテル（３Ｘ１００ｄ）で温浸し、該温浸
物を冷却下にて放置し、さらに固体１．４５ｇを得た。
融点２４３〜２４６°Ｃ０該粗製生成物の一部（Ｉｇ）
を水性アセトニトリルから、ついでアセトニトリルから
再結晶して表記化合物０．６５ｇを得た。融点２５４〜
２５５°Ｃ０ 該出発物質は、実施例７に記載の方法と同様の方法にて
、５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノンから固体
、融点１２２〜＋２３°Ｃ（水性アセトニトリルから）
として製造した。
実施例１３ ３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２オ
キソ−６−ピリジニル）−４−プロポキノベンズアミド ベンゼン７５＋ｎｆ中、実施例１２の生成物Ｏｔ　６６
ｇの撹拌懸濁液を、二酸化マンガン／シリカ（１１，３
２ｇ、シンセシス（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８８
．７１５〜７１７）と−緒に１８時間加熱還流した。該
冷却混合物を濾過し、該固体をメタノール１００　ｍｌ
および製水性アンモニア１５ｍ１の熱混合物で２回温浸
した。該温浸物を蒸発させて残渣を得、それを水でトリ
チュレートして固体０．６６ｇを得た。融点２７５〜２
７７°Ｃ０これをさらに同様の方法にて製造した０、２
ｇと合し、ジメチルホルミアミドから２回再結晶し、表
記化合物０．４５ｇを得た。融点２７９〜２８１℃。
実施例１４ ３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
−ピリジニル）−４−プロポキシ安息香酸メチル実施例
１の方法と同様の方法にて、３−アセチル−４−プロポ
キシ安息香酸メチル４．３ｇを用いて固体１．１ｇを得
た。融点２０１〜２０３°Ｃ０アセトニトリルから再結
晶して表記化合物０゜８６ｇを得た。融点２０３〜２０
４°Ｃ０該出発物質は以下のように製造した： （実施例１２に従って製造した）５−シアノ−２−プロ
ポキシアセトフェノン９．６ｇ、酢酸９０　ｍ＆および
濃塩酸９０ｍｆの混合物を１８時間加熱還流した。該混
合物を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートして３−ア
セチル−４−プロポキシ安息香酸９．７ｇを得た。融点
１６５〜１６９°Ｃ０上記の酸９．６ｇを、メタ７−ル
／硫酸でエステル化し、粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、３−アセチル−４−プロポ
キシ安息香酸メチル８．１７ｇを得た。融点４４〜４７
°Ｃ０ 実施例１５ ３−（３−ノアノー１，２−ジヒドロー２−オキソ−６
−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミド実施例１
４の生成物１ｇおよび飽和メタノール性アンモニア５０
ｍｆｆの混合物を、圧力容器中、１ｏｏ’ｃにて１６時
間加熱した。蒸発させて粗製生成物を得、その後、フラ
ッシュクロマトグラフィーおよび再結晶（水性エタノー
ル）に付し、いくらか未反応出発物質を含有する表記化
合物０２２ｇを得た。この固体を、さらに同様に製造し
た０、２８ｇと合し、フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、５％メタノール／クロロポルムおよび１〜
５％アンモニアを用いるグラジェント溶出）に付し、表
記化合物０．３１ｇを得た。融点２４６〜２４７°Ｃ（
水性エタ／−ルがら）。
実施例１６ Ｎ−メチル−３−（３−ノア７−１．２−ジヒドロ−２
オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミ
ド ３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
＝ピリジニル）−４−プロポキシ安息香酸メチル２．０
ｇおよびＩＮ水酸化すトリウム３０ｍ＆の混合物を４５
分間加熱還流し、得られた溶液を酸性化し、定収量の３
−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−
ピリジニル）−４−プロポキシ安息香酸を得た。融点２
７７〜２７９°Ｃ０この酸を塩化チオニル１０ｍ１２と
一緒に９０分間加熱し、該溶液を蒸発させ、該酸塩化物
をジクロロメタン６０−に溶かした。メチルアミノを該
撹拌溶液を介して４５分間にわたってゆっくりと通し、
得られた固体および溶液の両方を希塩酸および水で洗浄
した。該固体を、該溶液の蒸発後に得られた残渣と合し
て固体１．６６ｇを得た。融点２３４〜２３６°Ｃ０エ
タノールから再結晶して表記化合物を得た。融点２３５
〜２３７°Ｃ０ 該出発物質は以下のように製造した： ５−シアノ−２−プロポキシアセトフェノン２０３ｇ、
氷酢酸１５０ｍ１２および濃塩酸７０ｍ１２の撹拌混合
物を１６時間加熱還流した。ついで、該冷却混合物を濾
過し、該収集固体を水で洗浄し、ついで希水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶かした。該濾過溶液を酸性化して３−ア
セチル−４−プロポキシ安息香酸１５．５７ｇを得た。
融点１７７〜１７９℃。
上記の中間体１４．３４ｇを、メタノール２００ｄおよ
び硫酸２．０ｍｌ！２０時間加熱還流した。
蒸発後の残渣を水１５０ｍ１２およびジクロロメタン１
５０−の間に分配し、有機層を水、ついで水性炭酸水素
カリウムで洗浄した。該乾燥溶液の蒸発後に得られた残
渣を石油エーテルでトリチュレートし、３−アセチル−
４−プロポキシ安息香酸メチル１３．６ｇを得た。融点
５５〜５６°Ｃ０体１３．５ｇを用いて固体４．７７ｇ
を得、それを精製して３−（３−シアノ−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシ
安息香酸メチル４．１４ｇを得た。融点２０１〜２０３
℃、実施例１７ Ｎ−メチル−３−（３−カルボキンアミド−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキ
シベンズアミド 実施例１３の方法と同様の方法にて、Ｎ−メチル−３−
（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピ
リジニル）−４−プロポキシベンズアミド０．４５ｇを
用いて粗製生成物０．３８ｇを得た。フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、アセトニトリル／メタノー
ルから再結晶して表記化合物０２ｇを得た。融点２８６
〜２８８°Ｃ０実施例１８ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−シアノ−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシベ
ンズアミド 実施例１６の方法と同様の方法にて、３−（３−シアノ
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−
４−プロポキシ安息香酸メチル２．１４ｇをケン化し、
酸塩化物に変え、ジメチルアミノと反応させて固体２．
０ｇを得た。これを、さらに同様の方法にて得られた０
、２ｇと合し、フラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、固体１．９ｇを得た。融点２０１〜２０２℃。
この一部を再結晶して表記化合物を得た。融点２１４〜
２１５°Ｃ０ 実施例１９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−カルボキシアミド−１２
−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロ
ポキシベンズアミド 実施例８の方法と同様の方法にて、実施例１８の生成物
１，１ｇを用いて固体を得、それをフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、アセトニトリル／エタノール
から再結晶して表記化合物０゜４ｇを得た。融点２０３
〜２０４°Ｃ０実施例２０ ４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
ピリジニル）−３−プロポキシベンゾニトリル実施例１
の方法と同様の方法にて、４−アセチル−３−プロポキ
シベンゾニトリル３．６ｇを用い、約１０％の対応する
アミドを含有する表記化合物２．１７ｇを得た。該粗製
生成物の一部０．５５ｇを塩化ホスホリルｌｏｍ１と一
緒に９０分間加熱還流し、得られた溶液を蒸発させた。
残渣を氷／水（５０Ｍりで処理し、ついで該混合物を室
温にて３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、
濾過して固体０．４８ｇを得た。ジメチルホルムアミド
から２回再結晶し、表記化合物０．２ｇを得た。融点３
０４〜３０６°Ｃ０ 該出発物質は以下のように製造した 実施例７に記載されている方法に類似する方法にて、２
−ヒドロキシ−４−ヨードアセトフェノン９゜２７ｇを
用いて４−ヨード−２−プロポキシアセトフェノン６．
９７ｇを得た。融点９７．５〜９８５°Ｃ０ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５０ｍ１！中
、前記の中間体６．７９ｇおよびシアン化第１銅６゜０
ｇの撹拌混合物を１２０’Ｃにて４時間加熱し、ついで
冷却し、水性シアン化カリウム（水１５０ｉ中、２１．
７８ｇ）およびジクロロメタン２００ｍ１の撹拌混合物
中に注いだ。２時間後、有機層を水で洗浄し、乾燥させ
、蒸発させて固体３．９４ｇを得た。フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、４−アセチル−３−プロポ
キシベンゾニトリル３．７１ｇを得た。融点９９．５〜
１００°Ｃ０実施例２１ ４−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−６−ピリジニル）−３−プロポキシベンス′ア
ミド 実施例１３の方法と同様の方法にて、粗製４−（３−シ
アノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル
）−３−プロポキシベンゾニトリル０．３３ｇを用いて
固体０．３３ｇを得、それをジメチルホルムアミド た。融点２９６〜２９８°Ｃ０ 実施例２２ ３−シアノ−６−（５−メチルチオ−２−プロポキシフ
ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１の方法と同様の方法にて、５−メチルチオ−２
−プロポキシアセトフェノン７、７５ｇを用いて固体３
．２３ｇを得、それをアセトニトリル、エタノールおよ
びジメチルホルムアミドから順次再結晶し、表記化合物
０．２６ｇを得た。融点２０４〜２０５°Ｃ０ 該出発物質は以下のように製造した： 水８０ｍｆｆｉ，５ーアミノー２−ヒドロキシアセトフ
ェノン１１．９ｇおよび塩酸１３．５ｇから製造した塩
化３−アセチル−４−ヒドロキシフェニルジアゾニウム
の溶液を、水１５ｍ＋２中の亜硝酸ナトリウム５、５９
ｇと一緒に、７０〜７５°Ｃにて水４０ｍｌ中、キサン
トゲン酸カリウム１７．７ｇの撹拌溶液に４５分間にわ
たって滴下し、ついで温度を３０分間９０°Ｃまで昇温
した。水酸化ナトリウムｌＯ．Ｏｇを加え、撹拌混合物
を不活性雰囲気下にて１８時間加熱還流した。冷却混合
物を５０％硫酸で酸性化し、クロロホルムで抽出し、合
した抽出物を水および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
た。蒸発後に得られた残渣をエーテルでトリチニレート
し、濾過によりスルフィド２．　８　８　ｇを除去した
。濾液を蒸発させて固体７．８６ｇを得、それをさらに
該スルフィドの塩化第１スズ還元によって得られた粗製
生成物１．７６ｇと合した。
クーゲルラー蒸留（１２０−１３０°Ｃ，１．０〜０、
７ｍｍＨｇ）を行い、２−ヒドロキシ−５−チオアセト
フェノン７、１５ｇを得た。融点５０〜５２°Ｃ０ ヨードメタン２．６−を、ジメチルホルムアミド３５−
中、前記中間体７．１ｇと浦の５０％水素化ナトリウム
２．０３ｇから製造したナトリウム塩の撹拌した部分溶
液に滴下した。得られた混合物を水中に注ぎ、塩酸をｐ
Ｈ４まで加え、該混合物をクロロホルム（４Ｘ５０ｄ）
で抽出した。
洗浄し、かつ乾燥させた抽出液を蒸発させて油７。
９５ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付
し、淡黄色油として２−ヒドロキシ−５−メチルチオア
セトフェノン６、０５ｇを得た。
実施例７に記載の方法と同様の方法にて、前記中間体６
．７５ｇを用い、淡橙色油として５−メチルチオ−２−
プロポキシアセトフェノン７、９ｇを得た。
実施例２３（ａ）および２３（ｂ） ２３（ａ）：　３−（３−シアノ−１．２−ジヒドロ−
２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンゼンスル ホンアミド ２３（ｂ）：　３−（３−カルボキシアミド−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポ
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法と同様の方法にて、３−アセチル−４−
プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアラルホンアミ
ド１０．６ｇを用いて混合物を得、それを分離して３−
（３−シアノ−１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピ
リジニル）−４−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼ
ンスルホンアミド３．７４ｇ，融点２２５〜２２６℃（
アセトニトリルから）、および３−（３−カルボキシア
ミド−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル
）−４−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホ
ンアミド１．２ｇ，融点２５０〜２５２°Ｃ（水性エタ
ノールから）を得た。
該出発物質は以下の方法にて製造した：３−アセチル−
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸アンモニウム塩２９
．５ｇおよび塩化ホスホリル１５０ｄの激しく撹拌した
混合物を２時間加熱還流した。蒸発後に得られた残渣を
、Ｏ′Ｃに冷却した３３％ジメチルアミノ／エタノール
２００ｍ＋２に極めて注意して加えた。活発な反応が静
まった後、該混合物を室温にて２時間撹拌し、−夜装置
して、ついで蒸発させた。ジクロロメタン中、該残渣の
溶液を希塩酸で洗浄し、ついでＩＮ水酸化ナトリウム溶
１ｆｆｌ（３Ｘ７５ｄ）で抽出した。該抽出物を酸性化
し、粘性固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して３−アセチル−４−ヒドロキシ−ＮＮ
−ジメチルベンゼンスルホンアミド１４．０ｇを得た。
融点１１５〜１１６°Ｃ（シクロヘキサン／トルエンカ
ラ）。
実施例７に記載の方法と同様の方法にて、前記中間体１
０．０ｇを用い、３−アセチル−４−プロポ牛シーＮ、
Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド１０．９４ｇを得
た。融点９１．５〜９２℃（シクロヘキサン／トルエン
から）。
実施例２４ ６−（２−シクロプロピルメト牛シー５−フルオロフェ
ニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン３−カ
ルボキシアミド 実施例８の方法と同様の方法にて、３−シアノ−６−（
２−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロフェニル）
−２（１Ｈ）−ピリジノン１．７２ｇを用いて表記化合
物１．０８ｇを得た。融点１６９〜１７０℃（アセトニ
トリルから）。
該出発物質は以下の方法にて製造した；シクロプロピル
メチルプロミドを用いる以外、実施例７に記載の方法と
同様の方法にて、５−フルオロ−２−ヒドロキシアセト
フェノン８．５ｇから、淡橙色油として２−シクロプロ
ピルメトキシ−５−フルオロアセトフェノン７．９ｇを
得た。
実施例１の方法と同様の方法にて、前記中間体７．８ｇ
を用い、３−シアノ−６−（２−シクロプロピルメチル
−５−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン３
．０５ｇを得た。融点２３８〜２４０’Ｃ０実施例２５ ６−（５−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）フ
エ＝／１ｚ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン
−３−カルボキシアミド 実施例８の方法と同様の方法にて、３−シアノ−６−（
５−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル
）−２（１Ｈ）−ピリジノン１．８８ｇを用いて表記化
合物１．０５ｇを得た。融点１９３〜１９４°Ｃ（アセ
トニトリルから）。
該出発物質は以下の方法にて製造した：■−ブロモー２
−メチルプロパンを用いる以外、実施例７に記載の方法
と同様の方法にて、５−フルオロ−２〜ヒドロキシアセ
トフェノン８．１５ｇから、淡褐色半固体として５−フ
ルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）アセトフェノン
５．１ｇを得た。
実施例Ｉの方法と同様の方法にて、前記中間体７．０ｇ
を用い、３−シアノ−６−（５−フルオロ−２−（２−
メチルプロポキシ）フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン２．２８ｇを得た。融点５０〜５２°Ｃ０実施例２６ 経口投与用の医薬組成物は、以下の成分を配合すること
により製造する： ％ｗ／ｗ ３−（３−シフ／−１，２−ジ　　０．５　　３．０　
　７．１４ヒドロ−２−オキソ−６−ピ リジニル）−４−プロポキシ ベンズアミド 大豆油中の２％ｗ／ｗ　　　９０．４５　８ｇ、２　８
４．４１大豆レシチン 水素化植物ショートニング　９．０５　１１．８　　８
．４５および蜜ろう ついで、該処方を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。
実施例２７ 非経口投与用の医薬組成物は、実施例９（ｂ）の表記化
合物０．０２　ｇを加熱しながらポリエチレングリコー
ル３００（２！Ｍりに溶かすことにより製造する。つい
で、この溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、注射水で１００ｍ１２に
希釈する。ついで、この溶液を０゜２２μ膜フイルター
を介する濾過により滅菌し、滅菌容器に密封する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｘは酸素または硫黄；Ｒ＾１は炭素数１〜６の
    アルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数３〜５の
    シクロアルキル−炭素数１〜４のアルキルまたは１〜３
    個のフルオロ基により置換されている炭素数１〜４のア
    ルキル；Ｒ＾２は水素、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６
    、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、５−テトラゾリル、−ＮＯ＿２、
    −ＮＨ＿２または−ＮＨＣＯＲ＾５、ここにＲ＾５〜Ｒ
    ＾６は独立して水素または炭素数１〜４のアルキルであ
    り；Ｒ＾３は水素または炭素数１〜４のアルキル：Ｒ＾
    ４は水素または炭素数１〜４のアルキル；およびＲはハ
    ロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
    コキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯ＿
    ２Ｒ＾１＾１、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−アルキル（アルキルの
    炭素数１〜４）、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯ
    Ｒ＾１＾２または−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４、
    ここにｎは０、１または２およびＲ＾９−Ｒ＾１＾４は
    独立して水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する
    ；ただし、Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２ＣＨ＿２
    ＣＨ＿３または−ＣＮ、Ｘが酸素、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾
    ４が水素またはメチルおよびＲが６−メトキシである場
    合、Ｒ＾１はメチル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が炭素数２〜６のアルキルである請求項１ま
    たは請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が炭素数３〜５のアルケニルである請求項１
    または請求項２記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が水素、−ＣＮ、５−テトラゾリルまたは−
    ＮＯ＿２である請求項１〜請求項４記載のいずれか１つ
    の化合物。 ６、Ｒ＾２が−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６であって、−ＮＲ＾
    ５Ｒ＾６がアミノである請求項１〜請求項４記載のいず
    れか１つの化合物。 ７、Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｒ＾７であって、Ｒ＾７がメチ
    ルである請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化合
    物。 ８、Ｒ＾３が水素またはメチルである請求項１〜請求項
    ７記載のいずれか１つの化合物。 ９、Ｒ＾４が水素またはメチルである請求項１〜請求項
    ８記載のいずれか１つの化合物。 １０、Ｒがハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまたは炭
    素数１〜４のアルコキシである請求項１〜請求項９記載
    のいずれか１つの化合物。 １１、Ｒがシアノ、−ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０または−
    ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１であって、Ｒ＾１＾１が炭素数１〜
    ４のアルキルである請求項１〜請求項９記載のいずれか
    １つの化合物。 １２、Ｒが−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２または−ＮＨＣＯＲ
    ＾１＾２であって、Ｒ＾１＾２が炭素数１〜４のアルキ
    ルである請求項１〜請求項９記載のいずれか１つの化合
    物。 １３、Ｒが−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−アルキル（アルキルの炭素
    数１〜４）または−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４で
    ある請求項１〜請求項９記載のいずれか１つの化合物。 １４、３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチルチ
    オフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−
    ６−（４−メチルチオ−２−プロポキシフェニル）−２
    （１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（４−メチルチオ−２−プロポ
    キシフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシ
    アミド、 ３−シアノ−６−（２−メトキシ−４−メチルスルフィ
    ニルフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ
    −６−（４−メチルスルフィニル−２−プロポキシフェ
    ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（
    ４−メチルスルホニル−２−プロポキシフェニル）−２
    （１Ｈ）−ピリジノン、３−シアノ−６−（２−メトキ
    シ−４−メチルスルホニルフェニル）−２（１Ｈ）−ピ
    リジノン、３−シアノ−６−（５−フルオロ−２−プロ
    ポキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（５−フルオロ−２−プロポキ
    シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
    ミド、 ３−シアノ−６−（４−メトキシ−２−プロポキシフェ
    ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（４−メトキシ−２−プロポキ
    シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
    ミド、 ３−シアノ−６−（５−メトキシ−２−プロポキシフェ
    ニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（５−メトキシ−２−プロポキ
    シフェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシア
    ミド、 ３−シアノ−６−（５−シアノ−２−プロポキシフェニ
    ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−
    オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミ
    ド、 ３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−（２−オキソ−
    ６−ピリジニル）−４−プロポキシ安息香酸メチル、３
    −（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−
    ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミド、Ｎ−メチ
    ル−３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
    −６−ピリジニル）−４−プロポキシベンズアミド、 Ｎ−メチル３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシ
    ベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−シアノ−１，２−ジヒド
    ロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシベ
    ンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（３−カルボキシアミド−１，２
    −ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジニル）−４−プロ
    ポキシベンズアミド、 ４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
    −ピリジニル）−３−プロポキシベンゾニトリル、４−
    （３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−６−ピリジニル）−３−プロポキシベンズアミド、 ３−シアノ−６−（５−メチルチオ−２−プロポキシフ
    ェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６
    −ピリジニル）−４−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
    ンゼンスルホンアミド、 ３−（３−カルボキシアミド−１，２−ジヒドロ−２−
    オキソ−６−ピリジニル）−４−プロポキシ−Ｎ，Ｎ−
    ジメチルベンゼンスルホンアミド、 ６−（２−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロフェ
    ニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−
    カルボキシアミド、 ６−（５−フルオロ−２−（２−メチルプロポキシ）フ
    ェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３
    −カルボキシアミド、 ３−シアノ−６−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニ
    ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（５−ニトロ−２−プロポキシ
    フェニル）−２−オキソ−３−ピリジノンカルボキシア
    ミド、 ３−シアノ−６−（５−アミノ−２−プロポキシフェニ
    ル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジヒドロ−６−（５−アミノ−２−プロポキシ
    フェニル）−２−オキソ−３−ピリジノンカルボキシア
    ミド、 ３−シアノ−６−（５−アセトアミド−２−プロポキシ
    フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、または１，２−
    ジヒドロ−６−（５−アセトアミド−２−プロポキシフ
    ェニル）−２−オキソ−３−ピリジンカルボキシアミド またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
    合物。 １５、医薬として用いる請求項１〜請求項１４記載のい
    ずれか１つの化合物。 １６、請求項１〜請求項１５記載のいずれか１つの化合
    物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 １７、ａ）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１の記載
    と同じ、Ｒ＾０は請求項１に記載の基Ｒであるかまたは
    その先駆体、およびＹは置換可能な基を意味する］ で示される化合物を、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、Ｘは請求項１の記載と同じ、Ｒ＾１＾５は請求
    項１に記載の基Ｒ＾２であるかまたはその先駆体を意味
    する］ で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｒ＾０、Ｘ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾１＾５
    は前記と同じ］ で示される化合物を、Ｒ＾１基を付与する試薬と反応さ
    せ、その後、要すれば、基Ｒ＾１＾５を基Ｒ＾２に変え
    、基Ｒ＾０を基Ｒに変え、所望により、医薬上許容され
    る塩を形成させることを特徴とする請求項１記載の式（
    １）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法
    。 １８、請求項１７記載の式（２）の化合物。 １９、請求項１７記載の式（４）の化合物。 ２０、気管支拡張性および／または抗アレルギー活性を
    有する医薬の製造において、式（７）：▲数式、化学式
    、表等があります▼（７） ［式中、Ｒ＾２が−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿３または−ＣＮ、Ｘが酸素、Ｒ＾３が水素、Ｒ＾４
    が水素またはメチルおよびＲが６−メトキシである場合
    、Ｒ＾１をメチルとすることができる以外、Ｘ、Ｒ、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１の記載と
    同じ］で示される化合物の使用。
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