PT95560A - Processo para a preparacao de derivados da fenilpiridona e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados da fenilpiridona e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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William John Coates
Sean Thomas Flynn
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Smith Kline French Lab
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Description

71 575 CT/RJ3/ ffi rρ/220Φ8
4-
MEMÓRIA DESCRITIVA
J 0 presente invento refere-se a derivados da fenilpiridona. Este invento também se refere a processos para a sua preparação, á sua utilização como agentes terapêuticos e a composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos deste invento são inibidores de uma GMP-fosfodiesterase cíclica, insensível à cal-modulina, e são úteis no combate àqueles estados em que se pensa que tal inibição seja. benéfica. As principais actividades dos compostos deste invento são actividade anti-alérgica e broncodi-latação. Portanto, os compostos deste invento são úteis no combate a doenças pulmonares obstrutivas reversíveis, crónicas, tais como asma e bronquite, e no combate a doenças alérgicas, tais como asma alérgica, renite alérgica, urticária e sindroma do colon irritável. Para “além disso, os compostos deste invento slo vasotíilatadores e, portanto, são úteis no combate a angina de peito, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Os compostos deste invento também manifestam actividade anti-inflamatória.
J 0 pedido de patente BB 2O7Oé0é descreve compostos de fórmula <A) como sendo agentes cardiotónicoss 0
na qual Ra é, inter alia. íenilo, opcionalmente substituído por alcoxi Cj_4, e Rb é, inter alia, hidrogénio ou alquilo Cj-4. Nenhum dos compostos do presente invento é descrito esfecifica-mente. A patente US 3703582 descreve compostos de fórmula <B):
J na qual CArli é, inter alia,, fenilo, opcionalmente substituído, Rc-è, inter alia, hidrogénio, é carboxi, alcoxicarbonilo, carba-moílo, ou alcanoilamino, e Re é, inter alia, hidrogénio ou alquilo. Os compostos são descritos como tendo actividades anti-inflamatôrias, anti-piréticas, analgésicas, diuréticas, anti-fi-brinolíticas e hipoglicémicas ou como sendo intermediários na preparação daqueles.Os compostos de fórmula (B) que são especi-ficamente descritos, incluem compostos nos quais EAr3 é 2,6-dime-toxifenilo, Rc é hidrogénio, R^ é -CN, -CO2H ou -C02CH2CH3, e Re é hidrogénio ou 5-metilo. Nenhum dos compostos do presente invento é- descrito especificamente. A patente US 4530842 descreve compostos de fórmula <C) s
J
na qual
Rt é, inter alia, fenilo dissubstituído, por um grupo -ÍCH2)mX ou -(CH2>nY!> nos quais m é 0 a 4, n é 1 a 4, X é ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo ou alquilsulfonilo e Y é hidroxi, alcoxi ou halogéneo, e por alquilo, alcoxi ou halo, R^1 é hidrogénio ou alquilo e R9 é ciano, carbamoílo ou amino. Os compostos são descritos como tendo activitíade cardiotónica. Nenhum dos compostos do presente invento é descrito especifica-mente. 71 575 CT/RJS/mrp/22008
De acordo com o presente invento., são compostos de fórmula (i >,
proporc ionados
J
X
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual X é 0 ou. Sj R1 é alquilo alcenilo C-2-6? cicloalquiloC^-galquiloC}^ ou alquiloCj._4 substituído por 1 a 3 grupos fluoro; R2 é hidrogénio, -CN, -C0NR5R6, -fXbR7, 5-tetrazolilo, -NO2, -NH2 ou -NHCOR^, nos quais os R,J a R° s-S.o, uns independentemente dos outros, hidrogénio ou alquiloCi-^.; R3 é hidrogénio ou alquilo 0^-4: R4 é hidrogénio ou alquilo 0^-45 e
J R é halo, alquilo 0^-4, alcoxi 0^-4, ciano, -CONR^R1®, -CO2R11, -S(0)nalquiloC1_4, -N02, -NH2, -NHC0R*2 ou ~S02NR13R*4, nos quais n é 0, 1 ou 2 e R^ a R*4 são, uns independentemente dos outros, hidrogénio ou alquiloCj._4; com a condição de que R1 não seja meti lo quando R2 for -CQj-H, -CO2CH2CH3 ou -CN, X for 0, R0, fôr hidrogénio, R4 for hidrogénio ou meti lo e R for ó-metoxi.
Adequadamente X é S. É preferível que X seja 0.
Adequadamente R* é alquilo C2-6, por exemplo etilo, n-propilo, i-sopropilo, butilo, isobutilo, pentilo ou hexilo. fídequadamente R·*· é alceniloCj-g, por exemplo alilo, butenilo ou pen ten i1o.
Adequadamente R* é ciclopropilmetilo.
CT/RJS/mrp/22008
Um exemplo de alquiloC|-4 substituído por 1 a 3 grupos fluoro é ~Ci-bCF-.r.
Adequadamente R·^ é n-propilo.
Adequadamente R2 é hidrogénio, -CN, 5-tetrazolilo ou -NO2
Adequadamente R2 é -CGNR^R^ no qual -NR^Rfe é arnino. Adequadamente R2 é -CC^R^ no qu.al Ry é meti lo *
Adequadamente R,:' é hidrogénio ou meti lo.
Adequadamente R4 é hidrogénio ou meti lo.
Adequadamente R é halo, por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo
Adequadamente R é alquiloCj_4 ou alcoxi Cj_4, por exemplo metilo, etilo, metoxi, etoxi ou propoxi.
Adequadamente R é ciano, -CONR^R^·®, por exemplo -CONH2 -CONHCH3 ou -C0N(CH3)2j ou CC^R11 no qual R11 é alquilo 0^-4.
Adequadamente R é -NC^, -NH2 ou -NHCOR12 no qual Ri2 é alquilo cl~4·
Adequadamente R é -S(0)nalquiloCi_4, por exemplo metiltio, etiltio, rnetilsulf inilo, etilsulfinilo, meti 1 sulfonilo ou etil-sulfonilo.
Adequadamente R é SG^NR^R·^, por exemplo sulfamoílo, N-metil-sulfarnoílo ou Ν,Ν-dirnetilsulfamoí lo.
Compostos específicos deste invento sSo: 3-ciano-6- < 2-metox i-4-me ti 1 tiof eni 1) -2 (1H) -pirid inona, 3-ciano-6-(4-metiltio-2-propoxifenil)-2< il-D-piridinona, 1,2-di-hidro-6-{4-metiltio-2-propoxifenil)-2~oxo-3-piridinacar-boxamida, 3-ciano-6“<2-metoxi-4-metilsulfinilfenil)-2)1H)-piridinona, 3-ciano-6~(4-metilsulfinil-2-propoxifenil)-2(1H)-piridinona, 3-ciano-6~(4-metilsulfonil-2-propoxifenil)-2<1H)-piridinona, 71 575 é_ CT/RJS/mrp/22008
-8-
ϊ-ίΐϋίΠΧΟεί.
c i an o-ó- < 5-me to x i -2- p ro po κ i f en i 1) -2 < 1H) - p.i r i d i nona ,
3-c i an q-6- (5-c i an o-2- p ro po x i f en i 1) -2 < 1H) - p i r i d i n on a, 3-(3-carboxamidc~i ,2-di-hidro-2-oxo-è-piridini11-4-propoxi-benza-rnidaj, 3-(3~ciano-l,2-di-hidro-(2-oxo-ó-piridinil)-4-propoxibenzoato de metilo, 3- (3-c i ano-1,2-d i-hi d rο-2-οχ o-ó-p i r i d i n i1)-4-p ropox i-ben z amid a, N-meti1-3-(3-ciano-i,2-di-hidro~2-oxo-6-piridinil)-4-propoxiben-zamida, N-meti1-3-<3-carboxamido-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-pro-poxibenzamida, N,N-dimetil-3-(3-ciano-i ,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil )-4-propoxi- benzamida, N,N-dimetil-3-(3-carboxamido-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil5-4- propoxibenzamida, 4- (3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-3-propoxi-benzonitrilo, 4-(3-carboxamido-l,2-di"hidro-2-oxo-6-piridinil)-3-propoxibenza-rnida, 3-ciano-6-(5-metiltio-2-propoxifenil)-2(lH)-piridinona,
3-(3-ciano-l , 2-di-hidro-2-oxo-6-piridini 1) -4-propoxi-N, N-dimeti 1-benzenossu1f onam i d a, 3- (3-c a r bo x am i d o- i , 2-d i - h i d rο-2-ο x o-6- p i r i d i. n i 1 > -4- p ro pox i ~N , N-dimetilbensenosulfonamida, é>- (2-c i c 1 d ρ r d pi 1 me t o x i -5- f 1 uo ro í en i 1 > -! , 2~d i - h i d r ο-2-ο x o- pi r i d i -n a-3-ca rbo x am ida, 6-(5-fluoro-2-(2-meti1propoxi)feni1)-l,2-di-hidro-2-oxo-piridina- -3-carboxamida,
J 3-ciano-é-(5-ni tro-2-propoxi feni1)-2(í H)-piridinona, i ,2-di-hidro-é-(5-nitro~2-propoxifenil )-2-oxo-3-piridinona-car-boxamida, 3-ciano-é-(5-amino-2-propox i feni1)-2(i H)-piridinana , 1 , 2-di-hidro-è-(5-amino-2~propoxif enil )-2-oxo-3-piridinona-car-boxamida, 3-ciano-6-C5-acetamidQ-2-propoxifenil)-2(lH)-piridinona ou 1,2-di-hidro-é-(5-acetamido-2-propoxifenil>-2-oxo-3-piridina carboxamida, ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
J
Este invento abrange todas as formas tautoméricas e isoméricas de compostos de fórmula (1).
Os compostos de fórmula (1) podem formar sais farmaceutica-mente aceitáveis com i$es metálicos, tais como metais· alcalinos, por exemplo sódio e potássio, ou com um ião amónio.
Para se usar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farrna-ceuticamente aceitável no tratamento de seres Humanos e de outros mamíferos, aquele é normalmente formulado em conformidade com a prática farmacêutica padrão, na forma de uma composição farmacêutica.
Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados da maneira padrão, para o
/1 575
CT/RJS/mrρ/2200S -10- tratamento das doenças indicadas, por exemplo oralmente, sublingualmente, parentere. 1 rnente, transciermicamente, por via rectal, por inalação ou por administração bucal.
Os compostos de fórmula (1) © os seus sais farmaceutieamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente ou por administração bucal, podem ser formulados apropriadamente ern formas de dosagem tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas expectocantes. Em geral, uma formulação liquida oral consistirá de uma suspensão ou solução do composto ou sal num veículo líquido, por exemplo etanol, glicerina ou água, com um agente aromatizante ou corante. Nos casos em que a composição seja na forma de um comprimido,pode usar-se qualquer veículo fac— macêutico utilizado por rotina na preparação de formulações sólidas.Exemplos de tais veículos incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Nos casos em que a composição esteja na forma de uma cápsula,qualquer processo de encapsulação de rotina será adequado,por exemplo,utilizando os veículos supramencionados numa cápsula de protecção,de gelatina dura. Nos casos em que a composição esteja na forma de uma cápsula de protecção de gelatina mole,pode ser considerado qualquer veículo farmacêutico utilizado por rotina para preparar dispersões ou suspensões, por exemplo,celuloses,silicatos, óleos ou gomas aquosas,sendo incorporados numa cápsula de protecção, de gelatina mole.
As composições parenterais típicas consistem de uma solução ou suspensão de composto ou sal, num veículo aquoso ou não aquoso estéril, contendo, opcionalmente, um agente solubilizante ou um óleo parenteralmente aceitáveis, por exemplo polietilenogli— col, polivinilpirrolidona, 2-pirrolidona, ciclodextrina, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.
Uma formulação de supositório típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja activo quando administrado desta maneira, com um agente li-qante ou lubrificante, por exemplo glicois poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras gorduras ou cêras vegetais com pontos de fusão baixos, ou seus análogos sintéticos. veícu.lo
As formulações transdérmicas típicas compreendem um aquosa ou não aquoso convencional, por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um emplastro, penso ou membrana medicados.
As composições para inalação típicas estarão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que possa ser administrada na forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional, tal como di~ clorodifluorometano ou triclorofluorometano, ou estarão na forma de um pó para insuflação. é preferível que a composição esteja numa forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida, para que o paciente possa auto-administrar uma dose singular. é adequado que, cada unidade de dosagem para administração oral contenha de 6,661 mg /kg a 36 mg /kg e, preferivelmente, de 6,005 mg/kg a 15 mg/kg, e que cada unidade de dosagem para administração parenteral contenha de 6,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente a-ceitável, calculado como base livre. É adequado que, o regime de dosagem diário para administração oral seja de cerca de Θ,0Θ1 mg/kg a 126 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre, é adequado que o regime de dosagem diário para administração parenteral seja de cerca de 6,661 mg/kg a 46 mg/kg, por exemplo cerca de 6,665 mg/kg a 16 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre. 0 ingrediente activo pode administrar—se como se pretenda, por exemplo de 1 a 8 vezes por dia ou por infusão. As composições do invento são broncodilatado-ras e são úteis em doença pulmonar obstrutiva reversível, crónica, por exemplo asma e bronquite. Algumas das composições do presente invento t‘ê'm activida.de antialérgica e, portanto, são ú-teis no combate a doenças alérgicas, tais como asma alérgica, rinite alérgica, urticária e sindroma do cólon irritável. As 71 575 CT/RJS/mrp/22008 -12- composições do presente inventa têm actividade vasodilatadora e são úteis no tratamento de angina de peito, hipertensão e insuficiência cardiaca congestiva» Tais estados podem tratar-se por administração oral, sublingual, tópica, rectal, parenteral ou por inalação» Para a administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula, administram-se como se pretenda e, para um adulto,estão,convencionalmente, na gama de €>,1-0,5 mg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
J
Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencialmente»
J
é conveniente que os compostos deste invento e os outros compostos ou compostos activos sejam formulados numa composição farmacêutica. Broncodilatadores, tais como aminas simpatomiméti-cas, por exemplo isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenile-frina e efedrina ou derivados da xantina, por exemplo teofilina e aminofilina,agentes anti-alérgicos, por exemplo cromoglicato dis-sódico,antagonistas da histamina Hj, yasodilatadores, por exemplo hidralazina, inibidores da enzima conversora de angiotensina, por exemplo captopril, agentes anti-angina de peito, por exemplo nitrato de isossorbido, trinitrato de glicerilo e tetranitrato de pentaeritritol, agentes anti—arrítmicos, por exemplo quinidina, procaínamida e linhocaína,. antagonistas do cálcio, por exemplo verapamil e nifedipina, diuréticos, tais como tiazidas e compostos relacionados, por exemplo bendrofluazida, ciorotiazida, clorotalidona, hidroclorotiaz.ida, e outros diuréticos, por exemplo frusemida e triamtereno, e sedativos, por exemplo nitrazepam, flurazepam e diazepam, são exemplos de compostas que podem incluir-se em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1).
Por outro lado, o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo esse que compreende: a) reagir um composto de fórmula (2):
na qual R1, R3 e R^ são como definidos anteriormente, Ry ê um grupo R como definido anteriormente ou um seu precursor e Y ê um grupo removível,
J com um composto de fórmula (3)s
X
(3) na qual X é como defido anteriormente e é um grupo R'"~ como definido anteriormente ou um seu precursor5 (4)
J
b) reagir um composto de fórmula (4)5 X
15 na qual Ry, X, R^, R^ e R·*·'-’ são como definidos anteriormente, com um agente que proporcione um grupo R1 e, em seguida, nos casos em que fôr necessário: converter um grupo R*·3 num grupo R^; converter um grupo R® num grupo R, formar, opcióhalmente, um sal farmaceuticamente aceitável, é adequado que Y seja hidroxi ou um seu derivado, por exemplo Y ser hidroxi protegido, tal como sililoxi, um resíduo de ácido (por exemplo, alcanoiloxi Cj-^) ou um resíduo éter (por exemplo, metoxi ou etoxi). Em alternativa, Y è um grupo amino secundário, por exemplo dialquilCj-^aminD, tal corno dimetilamino, ou um grupo amino cíclico, tal como piperidino, pirrolidino ou morfolino. Preferivelmente, Y é hidroxi ou dimetilamino. 71 575 CT/RJS/mrp/22008 -14- é adequado tratar-se um sal de metal alcalino (por exemplo, sódio) de um composto de fórmula (2), na qual Y é hidroxi, com um composto de fórmula (3), sob cohdiçSes aquosas alcalinas moderadas, por exemplo em água, na presença de piperidina e de ácido a-cético glacial, a uma temperatura elevada, por exemplo 3©-20Ô°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
J
Em alternativa, trata-se um composto de fórmula (2), na qual Y é um grupo amino secundário, por exemplo dimetilamino, com um composto de fórmula (3), num solvente adequado, tal como dimetil-formamida, um alcanolCi_4 ou piridina, a uma temperatura elevada, por exemplo 3<3-20®DC, preferivelmente á temperatura de refluxo da mistura reaccional e opcionalmente na presença de uma base, tal como piridina ou um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metó-xido de sódio. É adequado tratar-se um composto de fórmula (4) com um reagente que proporcione um grupo R1, num solvente orgânico, tal como acetona, dimetilformamida, dimetiIsulfóxido ou um
J
alcanolCj_4, tal como metanol ou etanol, na presença, de uma base, tal como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, á temperatura ambiente ou eleveda, por exemplo 30-100°C. Um exemplo de um reagente que proporciona um grupo R1 é um composto de fórmula R^Z, na qual R1 é como definido anteriormente e Z é um grupo a remover, é adequado que Z seja um grupo halo <tal como cloro ou bromo), tosilo, mesilo ou OSO3R1 no qual R1 é como definido anteriormente.
Um exemplo de como precursor do grupo R2 é quando é um grupo ciano. Tal grupo pode hidrolisar-se num grupo carboxami-do, de um modo convencional, por exemplo, por tratamento com ácido sulfúrico concentrado, a temperaturas moderadas, ou por tratamento com peróxido de hidrogénio e hidróxido de potássio aquosos ou por tratamento com dióxido de mangan'ê's sobre sílica-gel. A preparação de um composto de fórmula (1), na qual R2 é ciano, como descrita anteriormente, pode ser acompanhada pela formação do composto correspondente no qual R2 é carboxamido. É
adequado que a mistura de produtos seja separada de maneira convencional5originando os compostos correspondentes,nos quais R2 é ciano ou .carbox amido.
Pode converter-se um composto de fórmula íi), na qual R2 é um grupo ciano, no composto correspondente no qual R2 é carboxi, por hidrólise, utilizando por exemplo, hidroxido de potássio aquoso a temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo da mistura reaccional ou. num recipiente sob pressão a 1€»0~160°C.
Pode-se converter um composto de fórmula Cl), na qual R2 é um grupo ciano, num composto de fórmula (1) na qual R2 é 5-tetra-zolilo, de maneira convencional, por exemplo por tratamento com um sal de azida adequado,'tal como azida de amónio, sódio, potássio ou alumínio, num solvente orgânico adequado, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidin-2-ona ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada, por exemplo 4Θ-20©°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Pode esterificar-se um composto de fórmula Cl), na qual R·* é carboxi, num composto de fórmula Cl) na qual R2 é -CC^R^.·. por tratamento com R^OH, no qual R? é como definido anteriormente, na presença de um catalisador ácido.
Pode preparar-se um composto de fórmula (1), na qual R·*· é -CONR5R^, por reacção de um composto de fórmula Cl), na qual R2 é -C02R7, com uma amina HNIR^R^, nõ qual R^ e R& são como definidos anteriormente.
Pode preparaf—se um composto de fórmula (1), na qual R-^ é hidrogénio, descarboxilando um composto de fórmula (1), na qual R2 é carboxi, por exemplo por aquecimento a temperatura elevada, na ausfncia de solvente ou na presença de um solvente tal como a quinolina.
Outro exemplo de R-^ como precursor do grupo R2 é quando RlS for um grupo nitro. Tal grupo, pode reduzir-se num grupo amina de modo convencional, por exemplo através de hidrogenação 4 -16- -16- 008 uT/RJa/ fn r ρ / catalítica, drogenação Podem aminoji gím processoos halogeneto utilizando, por exemplo, hidrogénio gasoso ou hi-por transferência catalítica» converter-se compostos de fórmula <i), na qual é compostos de fórmula íi) na qual R·^ é -NHCOR®, por convencionais de acilação, usando, por exemplo, um de ácido, um anidrido de ácido ou um éster activado.
Exemplos de R0 como precursor de um grupo R são quando R0 fôr um grupo alquilCi_4tio ou. alcoxiCj_4carbonilo» É adequado converter um grupo alquilC^-^tio num grupo alquilCji_4sulfinilo, por tratamento com um equivalente molar de um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio ou periodato de potássio» Pode usar-se mais um equivalente molar de um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio ou permanganato de potássio, para converter um grupo alquilCj_4sulfinilo num grupo alquilCj[_45Ulfonilo.
Pode converter-se um grupo alcoxiC-L-^carbonilo num grupo CONR^R*0 por reacção com uma amina HNR^R*0, na qual R^ e R*0 são como definidos anteriormente.
Pode converter—se um composto de fórmula (1), na qual - R é hidrogénio, no composto correspondente no qual Ré 5-nitro, por reacção com um agente nitrante adequado, tal como ácido nítrico fumante em conjunto com ácido sulfúrico.
Pode converter—se um composto de fórmula (1), na qual R é nitro, no composto correspondente no qual R é amina, por reacção com um agente redutor, por exemplo através de hidrogenação catalítica com paládio, sobre carbono» Se desejado, pode converter-se o grupo num grupo alcanoilCj.-gemino, por tratamento com um agente alcanoilante Cj_4, por exemplo anidrido acético.
Em alternativa, pode tratar-se um composto de fórmula (l),na qual R é amino,com nitrito de sódio e com um ácido inorgânico,tal como ácido sulfúrico, para formar um sal de diazónio, que pode converter-se em compostos de fórmula (1), na qual R é ciano ou halo, por reacção com cianeto cuproso ou halogeneto cuproso. 71 575 CT/RJS/ffirp/22008
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Pode hidrolisar-se uro composto de fórmula \1), na qual R έ ciano, no composto correspondente no qual R é carboxamido, por tratamento com ácido sulfúrico concentrado ou por tratamento com peróxido de hidrogénio e hidróxido de potássio.
Pode converter-se um composto de fórmula < 1), naqua.l R é hidrogénio, no composto correspondente no qual R é S-SC^NR^R*^, por reacção com ácido clorossulfónico e, a. seguir, com uma amina HNR^R·^', na qual R^·-' e são como definidos anteriormente.
Como será rapidamente entendido pelos peritos na arte, podem proteger-se grupos reactivos em outras partes da molécula, antes de se converterem os grupos R e R·^ como descrito anteriormente.
Podem preparar-se adequadamente compostos de fórmula (2), na qual Y é hidroxi, por reacção, sob condições básicas, de um composto de fórmula Í5)s
na qual Ry, R1 e R4 são como defenidos anteriormente, com um composto de fórmula R--’COL, na qual R--· é como definido anteriormente e L é um grupo a remover. É adequado que L seja etoxi ou metoxi. é conveninte tratar--se uma solução de um composto de fórmula (5) e de um composto de fórmula R3C0L, num solvente orgânico adequado, tal como éter dietílico, com uma base adequada, tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio, á temperatura ambiente. É preferível extrair—se a mistura reaccional com água, tratando--se a seguir o extracto aquoso, que contém o sal de metal alcalino de um composto de fórmula (2), no qual Y é hidroxi, com um 71 575 CT/RJS/m rp/22008 -18·
composto de fórmula (3), como descrito anteriormente.
Podem preparar-se adequadamente compostos de fórmula (2>, na qual Y é um grupo amino secundário (por exemplo, dimetilamino), por reacção de um composto de fórmula (5) com um composto de fórmula R3C(0R)2Y? na qual R3 é como definido anteriormente, R é alquiloCj_4 e Y é um grupo amino secundário (por exemplo, R-'C(0R)yY á N,Ν-dimeti 1 formamida-dimeti 1 (ou dieti1)acetal.
Pode preparar-se um composto de fórmula (4), por reacção de um composto de fórmula <é>);
na qual Y, R®, R3 e R4 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula (3), como definida anteriormente, de uma maneira semelhante â descrita anteriormente para a preparação de um composto de fórmula (1),
J
Podem preparar-se sais de adição de base, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula 1, através de processos padrão, por exemplo, reagindo uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução de base.
Num outro aspecto,este invento proporciona a utilização como medicamento de um composto de fórmula (1), como definido anteriormente, e de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional, este invento proporciona a utilização de um composto de fórmula <7)s
X
na qual R, F;1, R·*-, R·-' e R4 são como definidas anteriormente para um composto de fórmula (1), excepto em que R* pode ser meti lo quando R·^ fôr -CO2H5 -CO2CH2CH3 ou -CN, X fôr 0, R'-:‘ fôr hidrogénio, R4 fôr hidrogénio ou meti lo e R fôr ó-metoxij no fabrico de um medicamento com actividade broncodilatadora e/ou antialérgica.
Os compostos de fórmula (7) podem ser preparados, formulados na forma de composições farmacêuticas e utilizados como medicamentos em processos de terapia, como descrito anteriormente para & os compostos de fórmula (1).
Os processos de teste biológicos, dados e Exemplos seguintes servem para ilustrar este invento.
Broncodilatacão - In vivo
Anestesiaram-se cobaias macho da estirpe Dunkin Hartley (5Θ0--600g) com Sagatal (pentobarbital de sódio),(60 mg/kg>.Mediu-se a resistência das vias respiratórias, utilizando uma modificação da técnica clássica de Konzett-Rossler (J. Pharm. Methods, 13,, 309- -315, 1985).Infundiu-se i.v. U46619 (9,1l-metanoepoxi-P6H2),à razão de 2,5 nmol/min,o que produziu um estado estacionário de broncoconstrição (aproximadamente 1207. de aumento em relação à resistência basal das vias respiratórias). 0 composto sob teste foi administrado por injecção i.v. de bolus, e registou-se o pico de inibição da broncoconstrição subsequente. A dose de composto necessária para reduzir em 50% a bronco-constrição induzida por 1)46619, é dada na forma de DB50. Os compostos dos Exemplos 2(â), 7, 8, 9(b), 11, 13, 19, 23<b>, 24 e 25 tiveram DB50 na gama 0,29 a 9,1 umol/kg. Estes resultados demonstram actividade anti-broncoconstritora in vivo.
Actividade antialérqica
Sensibilizaram-se cobaias macho Duncan Hartley (250-3ΘΘ g) è albumina do ovo, através de injecção i.p. de 2 ml de 50 mg.ml-*· e 0,2 ml s.c. Três semanas depois, foram anestesiadas com 60 mg.kg-1 de pentabarbitona de sódio. Introduziu-se uma cânula na traqueia e o animal respirava a uma cadência de 40 inalações por
minuto, a uma pressão de inflação traqueai inicial de ié> mmHg» Mediu-se a pressão de inflação traqueai com um transductor conectado a um ramo lateral do circuito de respiração» Introduziu-se uma cânula na artéria carótide., para a medição da pressão sanguínea e o sinal foi usado para disparar um medidor instantâneo de caudal. Introduziu-se uma cânula numa veia jugular, para a administração de droga e alergeno. Depois da cirurgia, permitiu-se que os animais estabilizassem e administrou-se i.v. a droga, na forma de um b.olus. A seguir a. isto, injectou-se i.v» lmg kg-1 de albumina do ovo, como provocador do antigénio, quer a 2, quer a 15, quer a 30 minutos a seguir ao tratamento com a droga e registou-se o pico da resposta broncoconstritora. Ao grupo de controlo apenas se deu albumina do ovo» Usou-se um provocador de albumina de ovo por cobaia e n=6 em cada ponto--tempo. Calculou-se o aumento percentual na pressão de inflação traqueai.
Numa dose de 17 umol/kg, o composto do, Exemplo 25 provocou uma inibição de 40% da resposta broncoconstritora do controlo, 3Θ minutos após administração da droga, indicando uma actividade anti-alérgica» fictividade da fosfodiesterase
Mediu-se a actividade dos compostos do presente invento como inibidores de uma GMP-fosfodiesterase cíclica, insensível à calmodulina, usando o procedimento descrito no Pedido de Patente Europeia nQ de publicação 293€)ó3. Os composto dos Exemplos 2(a), 2(b), 4, 5, 7 a 9 e 21 a 25 tiveram valores de Cl 50 (a concentração de inibidor requerida para inibir em 50% a actividade da enzima) na gama 0,4 a 25 uM. Os compostos do presente invente* tâm a vantagem de serem selectivos, não inibindo AMP-fosfodiesterase cíclica (tipo III),
Inibição de actividade colónica espontânea-in vitro
Mataram-se cobaias-macho albinas (30Θ-400 g) com uma pancada na nuca e dessangraram-se. Dissecou-se rapidamente um segmento com 2 cm de comprimento, da parte proximal da curva hipogástrica do cólon distai e colocou-se em solução de Krebs modificada
oxigenada (95% de 02? 5% de C02>? tépida» Limpou-se o tecido com solução de Krebs e deitou-se fora o mesentério adjacente» Pôs-se algodão em cada extremidade e fixou-se o cólon num suporte de tecido, num banho para orgãos contendo solução de Krebs modificada, a 37°C. A outra extremidade do tecido foi ligada a um transductor isométrico e colocada sob uma tensão de 1 g» ft força desenvolvida pelo músculo foi detectada pelo transductor e registada num registador de caneta de traços múltiplos» Submeteu-se a activi-dade espontânea, tal como foi avaliada pela distância de con-tracção ao longo de um período de cinco minutos, a análise em computador.
Permitiu-se que os tecidos estabilizassem a uma tensão de repouso de 1 g, durante 1 hora, tempo durante o qual foram lavados a intervalos de 15 minutos. Recolheram-se tr'ê's amostras de actividade pré-dose e fez-se a média, Dosearam-se então os tecidos e recolheram-se duas amostras de actividade pós-dose» 0 valor mais baixo, foi usado para calcular a percentagem de relaxação e construiram-se curvas de resposta em função do log da dose. Lavaram-se os -tecidos 1® minutos depois de doseados e deixaram-se 15 minutos a estabilizar, antes do período de controlo seguinte. A concentração de composto requerida para reduzir a actividade colónica espontânea em 5Θ% ê dada na forma de CI^çj.
Os compostos dos Exemplos 9(b) e 13 tiveram valores de Cl50 de 3 e 1,1 uM, respectivamente. 7 i
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Exemplo í S-Ciano-é·- (2--met.ox.l~4-“inetil tlofenl 1 )~2( lH)-oiridinona
Aqueceu-se uma mistura agitada de 2-metoxi-4~metiltioa^ceto-fenona (7 g), dimetilformamida-dimetilacetal (5,9 ml) e dimet.il- formamida (21 ml), sob refluxo, durante 16 horas, apôs o.que se adicionou cianoacetamida (4,5 g) e se continuou o aquecimento durante 12 horas. Diluiu-se a mistura com água <100 ml), acidificou-se com ácido clorídrico e digeriu-se o sólido resultante com etanol, para dar 3,94 g de um produto bruto. A purificação por cromatografia (sílica, diclorometano e misturas de diclorometano-metanol), seguida de recristalizaçlo a partir de acetonitrilo, rendeu 2,34 g do composto em título puro, com p.f. de 245-247°C.
Exemplos 2(a) e 2(b) 2<a> 3-Ciano-á-(4-metiltio-2-propoxifenil)-2(iH)~piridinona 2(b) 1.2-Di-hidro-6-(4-rnetil tio-2-propoxifenil )-2-OKO-3-piridina carboxamida
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, a 4-metiltio-2-propo-xiacetofenona (9,35 g) produziu uma mistura, que se separou para dar 3,24 g de 3-ciano-6-(4-metiltio-2-propoxifenil)-2(1H)- piridinona, com p.f. de 196-I97°C (de acetonitrilo) e £,25 g de 1,2-di-hid rc<~6- (4-meti 1 tio-2-propoxif eni 1) -2-oxo-3*-piridinacarbo-xamida, com p.f. de 254-255°C (de metanol aquoso). 0 material de partida foi preparado pelo processo seguinte:
Adicionou-se 1-brornopropano (18,19 ml), à temperatura ambiente, a uma solução agitada do sal de sódio de 0-(4-acetil~3-hidroxifenil )-l\l,N-dimetilcarbamotioato (16 g) e hidreto de sódio (5Θ 3,65 g), em dimetilformamida (18Θ ml).
Depois de 24 horas, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e hidróxido de sódio diluído. Lavou-se o resíduo que ficou depois da evaporação, com água e éter de petróleo, para dar 0-(4-acetil-3-metoxifenil)-N,N-dimetilcarbamotioato, que tinha um
paf„ de 86-88DC» depois de maceração com metanol aquoso quente. Aqueceu-se o intermediário supra <18,35 g) a 230-240¾ ? durante 2 horas. Aqueceu-se uma solução do sólido resultante numa solução de hidróxido de sódio 5 normal <64 ml) e metanol <1#^ *Dj sob refluxo, durante 3 horas, e, a seguir, diluiu.-se com acetato de etilo. Extraiu-se a mistura com ácido clorídrico diluído e evaporou-se a fase orgânica, para dar 9,5 g de 4-tio-2-propoxiacetofenona, com p.f. de 80--82¾. A recristalização a partir de éter de petróleo produziu material de pureza analítica, com p.f» de 83—S5°C.
J
Adicionou-se iodeto de meti lo (7,73 ml) a urna solução do intermediário supra (9,0 q) e hidróxido de potássio (/,18 g), em metanol (86 ml).Depois de 30 minutos,diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água. A evaporação produziu 9,32 g de 4-metiltio-2-propoxiacetofenona,· com p.f. de 55-57°C, após recristalização a partir de éter de petróleo.
Exemplo 5 5-Ciano-6-(2-.metoxi-4-metilsulf inilfenil )-2( lH)-plridinona
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Tratou-se uma solução de 3-ciano-6-í2-metoxi-4-metiltiofe-nil >-2< ll-D-piridinona (1,24 g) em diclorometano (500 ml), com ácido m-cloroperbenzóicp (85 %, 0,92 g). Após 2 horas, lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio e evaporou-se, para dar o produto bruto (1,27 g, com p.f. de 239-241¾). A purificação por cromatografia (sílica, diclorometano), seguida por recristalização a partir de etanol aquoso, produziu 0,81 g do composto em título puro, com p.f. de 243-245°C.
Exemplo 4 3~Ciano-6-(4-metilsulfinil-2-propoxifenil)-2(lH)-piridinona
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, a 3-ciano-6-(4-metiltio-2-propoxifenil)2(lH)-piridinona (0,98 g) produziu 0,83 g do composto em título, com p.f. de 183-184¾ (a partir de aceto-nitrilD). 71 575
CT/RJS/mrp/22008 -24—
Exemplo 5 5-Ciano--6~ <4~met i 1 sul foni1-2-propox i f en 11) -2' (1H) -pi ridinona
Tratou-se o produto do Exemplo 3 (0,66 g), em diclorometano (50 ml), com ácido m-cloroperbenzóico (0,42 g), à temperatura ambiente. Após 3 horas, lavou-se a solução com bicarbonato de sódio e macerou-se com água o resíduo que ficou depois de evaporação, dando 0,61 g de um sólido. A recristalização a partir de acetoni-trilo rendeu Θ,2 g do composto em título puro, com p.f. de 241-242°C.
Exemplo 6 3-Ciano-6"(2-metoxi-4-metilsulfonilfenll)-2(lH)-piridinona
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, mas usando um excesso de ácido m-cloroperbenzóico,a 3-ciano-ó-(2-metoxi-meti1tiofenil)--2(lH)-piridinona <0,65 g), produziu 6,34 g do composto em título, com p.f. de 280-2S2°C (a partir de acetonitrilo).
Exemplo 7 3-Ciano-6-(5—fluoro-2—propQxifenil)—2(1H)—piridinona
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura agitada de 3-dimetila-mino-l-(5-fluoro-2-propoxifenil)-2-propeno-l-ona (2,46 g), cia-noacetamida (0,93 g) e metòxido de sódio (a partir de hidreto de sódio a 50 %, 1,69 g, e metanol, 0,85 ml), em dimetilformamida (20 ml)-, durante 7 horas. Verteu-se a mistura em água (150 ml) e adicionou-se ácido acético, até pH 4, para dar um produto bruto. Recristalizando duas vezes, a partir de acetonitrilo, obtiveram--se 0,68 g de um sólido, que se lavou com éter de petróleo e se recristalizou de novo de acetonitrilo, para dar 0,15 g do composto em título puro, com p.f. de 242-243°C. 0 material de partida foi preparado pelo processo seguinte:
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura agitada de 5-fluoro-2--hidroxiacetofenona (10 g), iodeto de potássio (0,75 g), carbonato de potássio (10,5 g), 1-bromopropano <6 ml) e acetona (100 ml), durante 30 horas. Evaporou-se a solução filtrada, e 71 575 CT/RJS/mrp/220€>9 dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavando-se com solução diluída de hidróxido de sódio. A evaporação da solução orgânica deu um produto bruto., cuja distilação de Kugelruhr (1 mm, 230-280°C) produziu 8,83 g de 5-fluoro-2-propoxiacetofenona, com p.f. de 58-60DC.
J
Aqueceu-se a acetofenona supra (3,5 g), em dimetilformamida (2Θ ml), sob refluxo., com dimetilformamida-dimetilacetal <2,86 ml)5 durante 48 horas. Adicionou-se mais dimetilformamida-dimetilacetal <1,5 ml) e aqueceu-se a mistura durante mais 27 horas. Depois de se diluir com acetato de etilo (60 ml), lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se. Deixou-se o resídiuo em repouso no frio, obtendo-se um sólido que se macerou com éter de petróleo, rendendo 1,17 g de 3-dimetilamino-l-(5-fluoro-2-propo-xifenil)-2-propeno—1-ona, com p.f. de 43-46°C. Recolheu-se mais material a partir do filtrado.
Exemolo 8 1.2-Di-hidro-6-(5-fluoro-2-proooxifenil)-2-oxo-5-PÍridina- carboxamida
Tratou-se o produto do exemplo 7 <1,36 g), numa solução de hidróxido de potássio (0,67 g) em água (15 ml) a 55°C, com porções de peróxido de hidrogénio ã 30% <6,5 ml), durante 4 horas. Também se adicionou mais solução de hidróxido de potássio, a necessária para se manter a solução alcalina. Adicionou—se ácido acético até pH 3 e purificou-se o produto bruto por cromato-grafia "flash" (sílica, clorofórmio), rendendo 1,16 g de um sólido com p.f, de 223-224°C» A recristalização, a partir de etanol aquoso, produziu 1,04 g do composto em título, com p.f. de 224-225°C.
Exemplos 8(a) e 9(h) 9(a) 3-Ciano-6-(4-mstoxi-2-proDoxifenil)-2(1H)-piridinona 9(b) 1,2-Di-hidro-6-(4-metoxi-2-propoxifeni1)~2-oxa-~3-piridina carboxamida a 4-metoxi-2-
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, 71 575 CT/RJS/mrp/22008
26- - ρ r ο ρ q x iacetofeno n a (7 g) produziu, urna mistura,, que se separou por cromatograf ia "flash" para dar 2,6 g de 3 - c i a η o --6--( 4 - m e t. ox i -
(a partir de acetonitrilo)« 0 material de partida foi preparado na forma de um óleo, a
De um modo semelhante ao do Exemplo i, a 5-metoxi-2-propo-xiacetofenona <7,7 g) deu 3,06 g de> um produto, 1,4 g das quais se purificaram por cromatografia "flash", para dar 0,9 g do composto em título, com p.f. de 214-2i5°C (a partir de acetoni-trilo). 0 material de partida foi preparado na forma de um sólido (p.f. de 41-43°C5, a partir de 2-hidroxi-5-metoxi-acetofenona, por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 7.
Exemplo 11
carhoxamida
De um modo semelhante ao Exemplo 8, 1,42 g do produto bruto do Exemplo 10 deram 1,31 g do composto em título, com p.f. de 199-201DC <a partir de acetonitrilo).
Exemplo 12 3-Ciano-6-(5-ciano-2-prQpoxifenil)--2(lH?-piridinona
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, a 5-ciano-2-propo-xiacetofenona (8,53 g) deu uma mistura reaccional, que se verteu, em égua (250 ml) e diclorometa.no (350 ml), ft filtração produziu 1,62 g de um sólido com p.f. de 248-251DC. Digeriu-se o resíduo que ficou depois da evaporação da solução orgânica, com éter (3 x
Sr
71 575 CT/RJS/mrp/22008 100 ml), e o digesto, permanecendo em repouso no frio, rendeu rnais 1,45 g de sólido, com p.f. de 243-246DC. Recristalizou-se uma parte do produto bruto (1 g), a partir de acetonitrilo aquoso e, depois, a partir de acetonitrilo, para dar 0,65 g do composto em titulo, com p.f» de 254~255DC» 0 material de partida foi preparado na forma de um sólido, com p.f» de 122-123°C (a partir de acetonitrilo aquoso), a partir de 5~-ciano-2~hidroxiacetofenona, por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 7.
J
Exemplo 13 5-<5-Carboxamido-l.2-di-hidro-2-oxa-6-piridinil)-4- -propoxibenzamida
Aqueceu-se, sob refluxo, uma suspensão agitada do produto do Exemplo 12 <0,66 g), em benzeno <75 ml), com dioxido de manganês sobre sílica <11,32 g, Synthesis, 1988, 715-717), durante 18
J horas. Filtrou-se a mistura fria e digeriu-se o sólido duas vezes, com uma mistura quente de metanol (100 ml) e amónia aquosa concentrada <15 ml). A evaporação do digesto deixou um resíduo, que se macerou cdm água para dâr 0,66 g de um sólido, com p.f. de 275-277°C. Este, foi combinado com mais 0,2 g, produzidos de um modo semelhante, e foi recristalizado duas vezes a partir de dimetilformamida, para dar 0,45 g do composto em título, com p.f. de 279-281°C.
Exemplo 14 3~<5~ciano-l .2-di-hidrC'-(2-oxo-6-piridinil )-4-propoxibenzoato de metilo
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o 3-acetil-4-propoxi-benzoato de meti lo <4,3 g> produziu 1,1 g de um sólido com p.f. de 201-203°C. A recristalização, a partir de acetonitrilo, produziu 0,86 g do composto em título, com p.f. de 203-204°C. 0 material de partida foi preparado como se segue; ácido
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura de 5~ciano-2-propoxiacetofenona <9,6 g, preparada como no Exemplo 12),
clorídrico concentrado (9© ml), durante 18 horas. Evaporou-se a mistura e macerou-se o resíduo com água, obtendo-se 9,7 g de ácido 3-acetil-4-propoxibenEÓico, com p.f. de ié5~i69°C.
Esterificou-se o ácido supra (9,6 g), com metanol/ácido sulfúrico e purificou-se o produto bruto por cromatografia "flash", obtendo-se 8,17 g de ,3-aceti1-4-propoxibenzoato de meti lo, com p.f. de 44-~47°C»
Exemplo 15 •Ciano-1 di~hidro~2~oxo~6-piridinil )~4-propoxibenzamida
Aqueceu-se uma mistura do produto do Exemplo 14 (1 g) e amónia metanólica saturada (50 ml), num recipiente de pressão, a 100°C, durante 16 horas. Por evaporação, obteve-se um produto bruto, o qual, após cromatografia "flash" e recristalização (eta-nol aquoso), deu 0,22 g do composto em título, contaminado com algum material de partida, que não reagira. Combinou-se este sólido com mais 0,28 g, produzidas de um modo semelhante, e uma cromatografia "flash" (sílica, eluição de gradiente, utilizando metanol,a 5 % em clorofórmio,e amoníaco 1-5 %) produziu 0,31 g do composto em título, com p.f. de 246-247°C (a partir de etanol aquoso).
Exemplo 16
N-Metil-3-C3-ciano-l.2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4- -propoxibenzamida o
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3-(3~ciano-l,2-di--hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-propoxibenzoato de metilo (2,0 g) e hidróxido de sódio 1 Normal (30 ml), durante 45 minutos e acidificou-se a solução resultante, obtendo-se um rendimento quantitativo de ácido 3-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)--4-propoxibenzóico, com p.f. de 277-278DC. Aqueceu-se este ácido com cloreto de tionilo (10 ml), durante 90 minutos, evaporou-se a solução e dissolveu-se o cloreto ácido em diclorometano (60 ml). Passou-se lentamente metilamina através da solução agitada, durante 25 minutos e lavaram-se, o sólido e a solução resultante, com ácido clorídrico diluído e água. Combinou-se * 71 575 Ρ
CT/RJS/mrp/22008 -29- sólido com o resíduo que ficou depois de evaporação da solução, obtendo-se 1,66 g de um sólido, com p.f. de 234-236DC„ A recristalização, a partir de etanol, produziu o composto em título, com p.f. de 235-237°C. 0 material de partida foi preparado como se segues
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura agitada de 5-ciano”2~pro~ poxiacetofenona (20,3 g), ácido acético glacial (150 ml) e ácido clorídrico concentrado (70. ml), durante 16 horas. A seguir, filtrou-se a mistura . gelada e lavou-se com água o sólido recolhido, dissolvendo-se, depois, em solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. A acidificação da solução filtrada produziu 15,57 g de ácido 3~acetil-4-propoxibenzóico, com p.f. de 177--179DC«
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura agitada do intermediário supra (14,34 g), metanol (200 ml) e ácido sulfúrico (2,0 ml), durante 20 horas. Após' evaporação, distribuiu-se o resíduo entre água (150 ml) e diclorometano (15«3 ml) e lavou-se a fase orgânica com água e, depois, com bicarbonato de potássio a-quoso. Macerou-se o resíduo que ficou, depois da evaporação da solução seca, com éter de petróleo, obtendo-se 13,6 g de 3--acetil-4-propoxibenzoato de metilo, com p.f. de 55-56°C.
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o intermediário supra (13,5 g> produziu 4,77 g de·um sólido, que se purificou, dando 4,14 g de 3-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-propoxi-benzoato de metilo, com p.f. de 201-203DC.
Exemplo 17 N-Metll-3-(3-carboxamido-l.2-di-hidro-2-oxo-6-Piridinil)-4- -propQxibenzamida
De um modo semelhante ac* do Exemplo 13, a N-metil-3-(3--ciano-1,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)4-propoxibenzamida deu 0,38 g de um produto bruto. A purificação, por cromatografia "flash", e a recristalização, a partir de acetonitrilo/metanol, produziram 0,2 g do composto em título, com p.f. de 28á-28S°C. * 71 575 CT/RJ S/m r p /22008 —30—
Exemplo 18 N«M~d i me t i1-3-(5~c i an o-i,2-d i-hid rο-2-οκο-6-p1r1di η i1?-4- pí’ upoxxbenzaroida
J
De um modo semelhante ao do Exemplo 16« saponificou-se 3-(3--ciano-1 s2-di‘~hidro-2“OKo-6-piridinil )“4“propoxiben2oato de meti-lo (2,14 g), converteu-se no cloreto ácido e tratou-se com dime-tilamina, para dar 2,0 g de um sólido. Este, combinou—se com mais 0*2 q5 obtidos de um modo semelhante, e purificou-se, por cromatografia "flash”, dando 1,9 g de um sólido, com p.f. de 201--2ô2°C. A recristalizaçSo de parte daquele produziu o composto em título, com p.f. de 2i4-2i5°C.
Exemplo 19 N,N-d imeti1-3-(5-carboxamido-l,2-d i-hidro-2-oxo-6-pirid ini1)- -4 - ρ r o po x i ben z a m i d a
De um modo semelhante ao do Exemplo 8, o produto do Exemplo 18 (1,1 g) deu 0,79 g de um sólido, que se purificou, por cromatografia "flash"’, e se recristalizou, a partir de acetonitrilo/etanol, dando 0,4 g do composto em título, com p.f. de 203—204°C.
Exemplo 20
4-(3-Ciano-l ,2-d'i-hidro~2-oxo-6-piridinil ?-3-prQppxibenzonitrilo
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o 4-acetil-3-propoxi-benzonitrilo (3,6 g) deu 2,17 g do composto em título, contendo cerca de 10 7. da arnida correspondente. Aqueceu-se, sob refluxo, uma parte do produto bruto (0,55 g>, com cloreto de fosforilo (10 ml), durante 90 minutos e evaporou-se a solução resultante. Tratou-se o resíduo com gelo/água (5€^ ml) e, a seguir, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante· 30 minutos, neutrali-zou-se com bicarbonato de potássio e filtrou-se, dando Θ,48 g de um sólido. Recristalizando duas vezes, a partir de dimetilforma-mida, obtiveram-se 0,2 g .do composto em título, com p.f. de 304-306°C.
CT/RJ S/mr p/22&0S 0 material de partida foi preparado como se segues De urn modo semelhante ao apresentado no Exemplo 7, <=\ 2— -hidroxi-4-iodoacetofenona <9,27 g) deu 6,97 g de 4-iodo~2-propo-xiacetofenona, com p.f. de 97,5-98,5°C.
Aqueceu-se uma mistura agitada do intermediário supra (6,79 g) e cianeto cuproso (6,0 g), em 1,3-dimetil”2-imidazolidinona (50 ml), a 120°u, durante 4 horas, arrefecendo—a, a seguir, e vertendo-a numa mistura agitada de cianeto de potássio aquoso (21,78 g em água, 150 ml) e diclorometano (2ΘΘ ml). Após 2 horas, lavou—se a íase orgânica com água, secou—se e evaporou—se, para dar 3,94 g de u.m sólido.A purificação, por cromatoqrafia "flash", deu 3,71 g de 4-acetil-3-propoxibenEonitrilo, com p.f. de 99,5--100°C.
Exemplo 21 4-(5—Carboxamido—1.2-di—hidro—2—o>:o—6—piridinil)—5— -proppxibenzamida
De um modo semelhante ao do Exemplo 13, o 4-(3-ciano-i,2-di--hidro-2-oxo“6“piridinil)-3-propoxibenzonitrllo bruto <0,33 g) deu €’,33 g de um sólido,que se recr is ta lizou. a partir de dimetil-formamida, parai dar 0,22 g do composto em título,com p.f. de 296-—298°C.
Exemplo 22 5-Ciano~6~(5-metlltio-2-propoxifenil)-2(lH)-piridinona
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, a 5-metiltio-2-propo-xiacetofenona (7,75 g) deu 3,23 g de um sólido, que se recrista-lizou. a partir de acetonitrilo, etanol e dimetilformamida , sucessivamente, para dar 0,26 g do composto em título, com p.f. de 204-205°C. 0 material de partida foi preparado como se segue;
Adicionou-se, gota a gota, ao longo de 45 minutos, uma solução de cloreto de 3-acetil-4-hidroxifenildiazónio, preparado a partir de 5—amino-2-hidroxiacetofenona <11,9 g) e ácido clorídrico <13,5 ml), em água (80 ml 5 com nitrito de sódio (5,59 g), em água (15 ml), a uma solução agitada de xantato de potássio (17,7 g) em água (40 ml), a 70-75°C, após o que se elevou a temperatura até 90DC, durante 30 minutos. Adicionou-se hidróxido de sódio (10,0 g) e aqueceu-se a mistura agitada, sob refluxo,
numa atmosfera inerte, durante 18 horas» Acidificou-se a mistura fria, com ácido sulfLírico a 56 extraiu-s lavaram-se os extracios combinados, com bicarbonato de sódio» Macerou-se o resíduo e, com c1orofórmio, água e solução que ficou depois de e de e~
V
J vaporação, com éter, e .removeu-se algum dissulfureto (2,88 g) por filtração,, A evaporação do filtrado deu 7,86 g de um sólido, que se combinou com mais 1,76 g de produto bruto, obtido por redução do dissulfureto com cloreto estanoso. Uma destilação de Kugelruhr (12Ô-130°Cp 1,0-0,7 mrnHg) , produziu 7,15 g de 2-hidroxi-5-tioacetofenona, com'p.f. de 50-52°C.
Adicionoti-se, gota a gota, iodometano (2,6 ml), a um,a solução parcial agitada do sal de sódio preparado a partir do intermediário supra (7,1 g) e de hidreto de sódio a 50 7., em óleo (2,03 g), em dimetilformamida (35 ml). Verteu-se a mistura resultante em água, adicionou-se ácido clorídrico até pH 4 e extraiu-se a mistura com clorofórmio (4 x 50 ml). A evaporação do extrato lavado e seco, deu 7,95 g de um óleo, cuja cromatografia "flash" produziu 6,05 g de 2-hidroxi-5-metiltioacetofenona, na forma de um óleo amarelo-pálido.
De um modo semelhante ao apresentado no Exemplo 7, o intermediário supra (6,75 g), deu 7,9 g de 5-meti1tio-2- propoxiacetofenona, na forma de um óleo de côr laranja-pálido.
Exemplos 23(a) e 23(b) 23(a) 5-(3-Ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-propoxi--NiN-dimeti lbenzenossu.1 fonamida 23(b) 3-(5-Carboxamido-l,2-di-hidro-g-oxo~6-piridinil)-4--pro pox i-N,N.-d ime t i1ben z enossu1f on am i d a
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, a 3-acetil~4-propoxi--Ν,Ν-dimetilbenzenossulfonamida (10,6 g) produziu uma mistura, que se separou para dar 3,74 g de 3-(3-ciano-l,2-hidro-2-oxo-6--piridinil)-4-propoxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida, com p.f. de 225-226DC (a partir de acetonitrilo) e 1,2 g de 3-<3-carboxamido--1,2-di-hidro-2-oxo-6-piridini1)-4-propoxi-N,N-dimeti1benzenos--sulfonamida, com p.f. de 250-252°C (a partir de etanol aquoso).
71 575 CT/RJS/mrp/22008 0 material de partida foi preparado pelo processo seguintes
Aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura vigorosamente agitada de sal de amónio do ácido 3—aceti1—4—hidroxibenzenossulfónico (29,5 g) e de cloreto de fosforilo (150 ml), durante 2 horas. Adicionou—se muito cuidadosamente o residuo que ficou, depois de evaporação, a dimetilamina, a 33 % em etanol (20€s ml), arrefecida a 0°C. Depois de a vigorosa reacçlo ter diminuído de intensidade, agitou-se a mistura, durante 2 horas, à temperatura ambiente, deixou-se em repouso de um dia para o outro e, depois, evaporou-se. Lavou—se uma solução do resíduo em dielorometano, com ácido clorídrico diluído e, a seguir, extraiu-se com solução 1 Normal de hidróxido de sódio (3 x 75 ml). A acidificação do extrato produziu um sólido pegajoso, que se purificou por cromatografia "flash", rendendo 14,0 g de 3-acetil-4-hidroxi-N,N-dimetilbenze-nossulfonamida, com p.f. de ÍÍ5-lió°C (a partir de ciclo— he x an o/1o1uen o)»
De um modo semelhante ao apresentado no Exemplo 7, o intermediário supra <10,0 g) deu 10,94 g de 3-acetil-4-propoxi--Ν,Ν-dimetilbenzenossulfonamida, com p.f. de 91,5-92°C <a partir de ciclo-hexano/tolueno).
Exemplo 24 6-( 2-Cic lopropl Imetoxi-5-fluorofenil) -~1.2-dl-hidro-2-oxo- —piridina-3-carboxamida
De um modo semelhante ao do Exempla 8, a 3-ciano--ó-(2--ciclopropilmetoxi-5-f luorof enil )-2< iH)-p.iridinona (1,72 g), rendeu 1,08 g do composto em título, com p.f. de ló9-170°C (a partir de acetonitrilo). 0 material de partida foi preparado pelo processo seguinte;
De um modo semelhante ao apresentado no Exemplo 7, mas usando brometo de ciclopropilmetilo, a 5-fluoro-2-hidroxiacetofe-nona <8,5 g) rendeu 7,9 g de 2-ciclopropilmetoxi-5-fluoroacetofe-nona, na forma de um óleo laranja-pálido.
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o intermediário supra 71 575 CT/RJS/mrp/22098 -34- (7,8 g) rendeu 3,05 g de 3,05 g de 3 -5-f1uorofeni1-2(1H)-piridinona 5 com
Exemplo 25 6-(5-Fluoro-2-(2-meti 1 proooxi ) f eni 1) -1,2-di-hidro-2-oxo-piridina- -3-c a r bo x am ida
De um modo semelhante ao do Exemplo 8, a 3-ciano-6-(5--f luoro-~2-(2-metilpropoxi)fenil )-2(lH)-piridinona (1,88 g) rendeu 1,05 g do composto em título, com p.f. de 193-194°C (a partir de acetonitrilo). 0 material de partida foi preparado pelo processo seguintes
De um modo semelhante ao apresentado no Exemplo 7, mas usando l-bromo-2-metilpropano, a 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona (8,15 g> rendeu 5,1 g de 5-fluoro-2<2-metilpropoxi)acetofenona, na forma de um semi-sólido castanho-pálido.
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o intermediário supra (7,0 g) rendeu 2,28 g de 3-ciano-6-(5-fluoro-2-(2-metilpropoxi) fenil)-2<1H)-piridinona, com p.f. de 50-52°C.
c iano-6-(2-cic1opropi1meti 1-p.f. de 238“240°C.
Exemolo 26 Preparam-se composições farmacêuticas oral combinando o seguintes para administração 3-<3~Ciano-ls2-di-hidro-2-oxo-6--piridinil)-4-propoxibenzamida 0,5 7. p/p 3,0 7,14 Lecitina de soja a 27., p/p, em óleo de soja 90,45 88,2 84,41 Cêra de abelhas e gordura vegetal hidrogenada "shortening" 9,05 8,8 8,45 A seguir, encheu-se cápsulas com as formulações. individuai s de gelatina mole, Exemplo 27 Prepara-se uma composição farmacêutica para administração
parenteral dissolvendo o composto do título do Exemplo 9(b) (θ,Θ2 g) em polietilenoglicol 3ΘΘ (25 ml), com aquecimento. A seguir5 diluiu-se esta solução com água para injecção Rh. Eur. (até 1ΘΘ ml)» A seguir5 esteriliza-se a solução, por filtração através de um filtro de membrana de .€>,22 mícron, e sela-se em recipientes estéreis» <)

Claims (16)

  1. REI VI N D I C A COES
    na qual X é 0 ou S? Ri é alquilo C^, alcenilo C2_6, cicloalquilC2-5alquiloC1-4 ou alquiloCj__4 substituído por 1 a 3 grupos fluoro? R2 é hidrogénio, -CN, -C0NR5R6, -CQ2R7, 5-tetrazolilo, -N02, ~NH2 ou -NHCOR^, nos quais R^ a R^ são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo Cj-45 R3 é hidrogénio ou alquilo Ci_4; R4 é hidrogénio ou alquilo Cj_4; e R é halo, alquilo Ci_4, alcoxi Cj—4, ciano, -CONR^Ri®, -CC^R·^, -S(0)nalquiloC1_4, -N02, -NH2,'-NHC0R12 ou -S02NR13R14, onde n é 0,1 ou 2 e R7 a R^4 sSo, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquiloCi_45 corn a condição de que R não seja rnetilo quando R^ for -C02H, ~C02CH2CH3 ou -CN, X for 0, R·-’ for hidrogénio, R4 for hidrogénio ou rnetilo e R for 6-metoxijj ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender; a) reagir um composto de fórmula (2); 71 575 CT/RJS/mrp/22008 37
    0 Y (2) O na qual R* , R-' e R^ são definidos como anteriormente, Ry é um grupo R, definido como anteriormente, ou um seu precursor, e Y é um grupo removível, com um composto de fórmula (3): X NH R15 (3)
    na qual X é definido como anteriormente e R*3 é um grupo definido como anteriormente, ou um seu precursor? b) reagir um composto de fórmula(4>s X
    (4) na qual R0, X, R3, R^ e R13 são definidos como anteriormente, com um reagente que proporciona um grupo R* e, a seguir, quando necessários converter um grupo R*3 num grupo R^; converter um grupo R® num grupo R; 71 575 CT/RJS/mrp/22008 -„*7p*. opcionalmente, formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado X ser 0.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por no composto preparado R* ser alquiloC2-£·
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por no composto preparado R1 ser alceniloCg-g. 5 -· Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por no composto preparado R2 ser hidrogénio -CN, 5-tetrszolilo ou -NO2.
  5. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por no composto preparado ser -CONR^R^, no qual HMR5R6 é amino.
  6. 7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por no composto preparado R- ser -CC^R'* no qual é meti lo.
  7. 8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por no composto preparado R3 ser hidrogénio ou metilo.
  8. 9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por no composto preparado R^ ser hidrogénio ou metilo.
  9. 10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações Ί a 9, caracterizado por no composto preparado R ser halo, alquiloCj_4 ou alc0Mi.Cj._4.
  10. 11 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por no composto preparado R ser ciano, -COMR9R10 ou -CO2R11., no qual R11 é alquiloCj^.
  11. 12 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por no composto preparado R ser —NO2, -NH2 ou -NHCOR^, no qual φ alquil081-4. · 71 575 CT/RJS/mr p/2ΞΘΘ8 -39- 13 _ processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçSes 1 a 9S caracterizado por no composto preparado R ser -S(0)n a1qu i1oCi-4 ou -SQ2NR13R14. ·
  12. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser; 3-ciano-6-(2-metoxi-4-metil tiofenil >-2( lH)-piridinona, 3-ciano~6~í4-meti1tio-2-propoxifeni1)-2(1H)-pi ridinona, 1.2- di-hidro-6-<4-meti1tio-2-propoxifeni1>-2-oxo-3~piridinacarbo-xarnida, J / 3-c i an 0-6- (2-me to x i -4-me t i1su1f i n i1fen i1)-2(1H)-pi rid i nona, 3~c iano-6-< 4-meti1su1f ini1-2-propox if eni1)-2 (lH)-piridinona, 3-ciano-6-(4-meti1sulfoni1-2-propoxifeni1)-2(1H)-piridinona, 3-ciano-6-(2-metoxi-4-metiIsulfoni1 f eni1)-2(1H)-piridinona, 3-ciano-6-(5-fluoro-2~propoxiíenil)-2(lHJ-pirídinona, 1.2- di-hidro-6-(5—f luoro-2-prapoxifenil>-2-oxo~3-piridinacarboxa~ mida, 3-ciano-6-(4-metoxi-2-propoxifenil)2Í1H)-piridinona,
    1.2- di-hidro-6-(4-metoxi-2-propoxifenil)-2-oxo-3-piridinaearboxa-mida, 3-c iano-6-(5-metoxi-2-propox i fen i1)-2(1H)-pi rid inona, 1.2- di-hidro-6-(5-metoxi-2-propoxifenil)-2-oxo-3-piridinacarboxa-mida, 3-c iano-6-< 5-ciano-2-propoxi feni1)-2(1H)-piridinona, 3-(3-carboxamido-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-propoxibenza-mida, 3-<3-ciano-l,2-di-hidro-(2-oxo-6-piridinil )*-4-propoxibenzoato de metilo, 3-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil>-4-propoxibenzamida, N-meti1-3-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4-propoxiben-
    -4Ô- 71 575 CT/RJS/rnrp/22008 zamida, N-metil-ó-(3-carboxamido-l j2-di"hidro-2-oí{o 6 piridinil 4 propo xibenzamida, N,N-dimetil-3-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-4~propa-xibenzamida, N., N-dimeti 1—3—(3—carboxamido—1, 2—di-hidro—2-oxo—6—piridinil 3-4- “propOKibenzamiuâ, 4-(3-ciano-l,2-di-hidro-2-oxo-6-piridinil)-3-prcpoxi-benzoni- trilo, 4-(3-carbo xam i d o-1,2-di-h idrο-2-ο xa-ó-p i r i d i n i1)-a-pro po xi-ben za jLclcã, if 3-c i an o-6-í 5-me t i11i o-2-p ro pox i f en i1-2(1Ή)-p i r i d i nona, 3-(3-ciano-l ,2~di-hidro-2-os-!0-6-piridvinil)-4~propoxi-N,N-bifnetil benzenossulfonamida, 3-(3-c a r bo x am i do-i,2-d i —h i d ro-2-oxo-6-piridihil)-4-propoxi-N,N--dimetilbenzenossulfonamida, 6-(2-ciclopropi1metoxi-5-ΐ1uorofeni1)1,2-di-hidro-2-oxopiridina- -3-carboxamida, 6-í5-fluoro-2-(2-metilpropoxi> fenil3-1,2-di-hidro-2-oxopiridina--3-carboxamida, 3-c iano-é>-(5-nitro-2-propoxi fenil3-2(iH)-piridinona, 1.2- di-hidro-6-(5-nitro-2-propoMifenil )-2-o>;o-3-piridinonacarbo-xarnida, 3~ciano-6-(5-amino-2-propoxifenil)-2(lH)-piridinona, 1.2- di—hidro-6—(5-amino—2-propoxifenil)—2-oxo—3-piridinonacarbo-xamida, 3-c iano-6--(5-ace tarai do-2-propoxifeni13-2(1H)-piridinana, ou 1.2- di-hidro-ó-í5-acetamido-2-propoxifenil)-2—οχο-3-piridinacar-boxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável -41- CT/RJS/mr p /220Φ3
  13. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser hidroxi ou um seu derivadb ou ser um grupo amino secundário .
  14. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente que proporciona um grupo ser um composto de fórmula R1!, na qual R* é definido como na reivindicação 1 e Z é um grupo que se despede»
  15. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por Z ser um grupo halo, tosilo, mesilo ou -OSO3R·*·, no qual R^ é definido como na reivindicação 16»
  16. 18 - Processo para preparar uma composição farmacfutica, caracterizado por compreender associar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 com um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, , 11 oui 1990 Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED -Ο ΑΘΕΝΤΕ OFICIAL-
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